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SciELO Books / SciELO Livros / SciELO Libros SILVA, A., SANTANA, LB., and JESUS, AR. A resposta imune na forma aguda da Esquistossomose mansoni. In: CARVALHO, OS., COELHO, PMZ., and LENZI, HL., orgs. Schitosoma mansoni e esquistossomose: uma visão multidisciplinar [online]. Rio de Janeiro: Editora FIOCRUZ, 2008, pp. 687-700. ISBN 978-85-7541-370-8. Available from SciELO Books <http://books.scielo.org>.

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Parte III - Esquistossomose 21 - A resposta imune na forma aguda da Esquistossomose mansoni

Angela Silva Luciana Barros de Santana

Amelia Ribeiro de Jesus

A Resposta Imune na Forma Aguda da Esquistossomose Mansoni | 687

Angela Silva

Luciana Barros de Santana

Amelia Ribeiro de Jesus

Lagoa do Abaís – estado de Sergipe.(fonte hídrica natural infestada

pelo Schistosoma mansoni)

21A Resposta Imune na

Forma Aguda da

Esquistossomose Mansoni

A infecção por Schistosoma mansoni produz quatro formas clínicas: a forma aguda e três formas crônicas

(intestinal, hepatointestinal e hepatoesplênica) (Bina, 1981; Pessoa & Martins, 1977). Embora as formas

crônicas sejam as mais prevalentes e mais associadas à morbidade em áreas endêmicas, a forma aguda é

potencialmente mais grave, sendo relatadas altas taxas de mortalidade na China em pacientes infectados por

S. japonicum (Rabello, 1995; WHO, 1993; WHO/Unicef, 1995). Segundo estudo mais recente, no qual foram

avaliados 31 pacientes no período pré-patente (período mais sintomático), a forma aguda se caracteriza por

uma predominância de sintomas sistêmicos, porém apresenta achados respiratórios de insuficiência

ventilatória restritiva e alterações radiológicas de infiltrado intersticial pulmonar, além de pericardite, condições

associadas a doenças mediadas por deposição de complexos imunes (Jesus et al., 2002). A patogênese da

forma aguda é ainda controversa, porém esses dados mais recentes têm associado as suas manifestações

clínicas à presença de citocinas pró-inflamatórias como TNF- no soro e à presença de imunocomplexos

circulantes (Lawley et al., 1979; Hiatt et al., 1979; Jesus et al., 2002). A eosinofilia e a elevação de

concentrações de IgE específica para os antígenos do parasito no soro são bons parâmetros clínicos para o

diagnóstico, porém não estão comprovadamente associados à patogênese da doença (Lambertucci, 1993).

Neste capítulo serão descritos os aspectos clínicos encontrados em indivíduos com a forma aguda de

esquistossomose, visando focalizar os aspectos temporais e lesões teciduais importantes para a compreensão

da patogênese da doença, além de ressaltar os principais achados imunológicos relacionados com esta

sintomatologia clínica.


APRESENTAÇÃO CLÍNICA DA ESQUISTOSSOMOSE AGUDA

A forma aguda da esquistossomose ou febre de Katayama é uma síndrome similar à doença do soro,

que ocorre entre trinta e sessenta dias após o contato com fontes hídricas naturais e de água doce suspeitas

de estarem infestadas pelo parasito (Bogliolo & Neves, 1965). O quadro clínico é diversificado, podendo

ser assintomático ou oligossintomático (forma não toxêmica), com presença de eosinofilia em sangue

periférico e reação cutânea imediata na fase inicial do contato. A forma sintomática pode apresentar-se

com sintomas inespecíficos como febre, calafrios, urticária, diarréia, emagrecimento e até um quadro

semelhante ao de sepse e que pode ser causa de óbito (Neves, 1986). A forma sintomática é observada em

indivíduos residentes em áreas não endêmicas (Lambertucci et al., 1993; Rabello, 1995; Montenegro et al.,

1999; Jesus et al., 2002), que se expõem pela primeira vez ao parasito ao visitarem áreas endêmicas.

Já em residentes de áreas endêmicas, a forma aguda pode passar despercebida, pela pobreza de sintomas

e pela inespecificidade do quadro clínico, o qual é similar ao de outras doenças infecciosas agudas

(Neves, 1986; Prata, 1997; Barbosa et al., 2001).

Independentemente da apresentação clínica da fase aguda, são reconhecidos dois períodos evolutivos:

o pré-patente (fase evolutiva pré-postural) e o pós-patente (fase evolutiva pós-postural). O período pré-

patente ocorre, em média, de trinta a sessenta dias após a infecção, quando ainda não há oviposição.

Num estudo recente, em que se avaliou 31 pacientes, com a forma aguda de esquistossomose, expostos

à infecção na Lagoa do Abaís, localizada no município de Estância, na região sul do estado de Sergipe, a

55 km de Aracaju, observou-se que as manifestações clínicas se iniciaram entre 21 e 28 dias após o

contato com a água, com média de 24,5 (± 3,5 dias) (Jesus et al., 2002). Os indivíduos tinham entre

quatro e 43 anos (21,9; ± 10,5), com 51,6% na faixa etária de vinte a 29 anos. Os sinais e sintomas mais

precoces foram febre e astenia. Dermatite cercariana ao contato imediato com a água contaminada foi

relatada em 13 pacientes (42,0%). Os dados clínicos observados nos 31 pacientes avaliados num período

de 33 a 60 dias (média ± DP 46,5 ± 19,1) após a infecção são mostrados no Gráfico 1.

Os principais achados clínicos relatados nesse estudo foram: astenia (100%); mialgia (n = 23; 74,2%);

febre contínua com duração variando de três a quarenta dias (n = 28; 90,3%); calafrios (n = 25; 80,6%);

perda de peso (n = 26; 83,9%) variando de um a 13 kg em trinta dias; tosse (n = 25; 80,6%), com intensidade

de leve a moderada; dispnéia aos médios e grandes esforços (n = 16; 51,6%); dor torácica (n = 12; 38,7%);

edema (n = 15; 48,4%), tendo predomínio palpebral e nas extremidades, com níveis de albumina sérica,

uréia e creatinina normais em 100% dos pacientes; dor abdominal (n = 29; 93,5%) de caráter difuso, com

predomínio em fossa ilíaca esquerda, correspondendo ao segundo sintoma mais freqüente; diarréia com

presença de muco e até mesmo de rajas de sangue nas fezes (n = 25; 80,6%), não havendo associação com

infecção por outros parasitos intestinais. O baço foi palpável, sem manobras respiratórias, em oito pacientes

(25,8%) e o fígado, em 16 pacientes (51,6%), com aumento difuso, sem predomínio de lobos.

Eosinofilia foi o achado laboratorial mais freqüente, presente em trinta pacientes (97,0%), sendo que

um paciente não realizou o exame. A contagem total de eosinófilos variou de 540 a 7380 cel/mm3 (1.712,6;

± 1.660,7 eosinófilos/mm3). Evidenciaram-se alterações urinárias em cinco pacientes (16%), manifestadas

por piúria, com uroculturas negativas e sem outras condições que explicassem essa anormalidade.

Observou-se elevação de enzimas hepáticas, predominantemente de fosfatase alcalina FA (n = 12; 38,7%),

g-GT (n = 10; 32,0%), ALT (n = 6; 19,4%), AST (n = 6; 19,4%). Pericardite, caracterizada por espessamento

690 | Schistosoma mansoni E ESQUISTOSSOMOSE: UMA VISÃO MULTIDISCIPLINAR

do pericárdio com ausência de derrame, foi detectada em seis pacientes (19,0%). As alterações radiológicas

nos raios X do tórax foram descritas como infiltrado intersticial em sete pacientes (22,6%), e a avaliação

da função pulmonar pela espirometria mostrou padrão restritivo em oito pacientes (25,8%), tendo cinco

destes referido dispnéia, não havendo tabagistas nos casos estudados. Cooke et al. (1999) descreveram

quatro casos de esquistossomose aguda, em turistas que viajaram pela África, com grave comprometimento

pulmonar, clínico e radiológico. Os achados clínicos foram de insuficiência respiratória, não evidenciando

alterações significativas nas radiografias de tórax, mas o principal achado nesse estudo foi a presença de

infiltrado intersticial pulmonar, diagnosticado via tomografia computadorizada. Em 2000, Schwartz,

Rozenman e Perelman, estudando manifestações pulmonares de pacientes com esquistossomose aguda,

sendo seis por S. haematobium e dois por S. mansoni, observaram múltiplos micronódulos nos raios X do

tórax de sete deles, com quatro tendo o achado radiológico de nódulos pela tomografia computadorizada e

um deles um infiltrado intersticial difuso. Em uma análise de 25 indivíduos que tiveram exposição simultânea

às cercárias de S. mansoni, mostrou-se que a doença é mais grave em crianças do que em adultos,

independentemente do grau de contato com a água, e também é mais grave em indivíduos com elevada

carga parasitária, independendo da idade (Pedroso et al., 1987, 1991; Rabello, 1995).

Gráfico 1 – Principais manifestações clínicas e alterações na avaliação complementar em indivíduos com

esquistossomose aguda, infectados na lagoa do Abaís, Sergipe, 1999

* A eosinofilia esteve presente em todos os pacientes avaliados (30), sendo que um paciente, do total dos 31, não realizou o leucograma no tempo zero (0).

Fonte: Jesus et al. (2002).


O segundo período da doença é o pós-patente (fase evolutiva pós-postural), quando há positivação do

exame parasitológico de fezes e que, habitualmente, se inicia em torno de 45 a noventa dias após a

infecção. A carga parasitária é relativamente elevada para uma primeira infecção; no estudo citado

anteriormente, o número de ovos por grama de fezes variou de 96 a 216 (172,7; ± 32,45 ovos/g de fezes).

Nesse período, pode haver persistência dos sintomas descritos, os quais freqüentemente desaparecem

após cerca de 120 dias, segundo dados prévios (Neves, 1986, 1992; Montenegro et al., 1999). Porém, no

estudo citado anteriormente, mesmo após cinco meses 11 pacientes (35,5%) ainda apresentavam astenia e

dois (6,4%), esplenomegalia (Jesus et al., 2002). A eosinofilia persistiu em 29 pacientes (93,5%), a alteração

da espirometria em três (9,7%), persistindo leve padrão restritivo, e a pericardite no ecodopplercardiograma

persistiu em quatro indivíduos (12,9%), sendo que dois destes tiveram franca regressão em relação à

primeira avaliação.

Como regra geral, a forma aguda evolui para cura, com ou sem tratamento. Raros casos evoluem

para as formas hepatoesplênica ou cardiopulmonar. Conseqüências e complicações mais comuns são o

abdome agudo, enterorragia, choque, polirradiculite e síndrome semelhante à de Guillain-Barré, insuficiência

respiratória aguda (Neves, 1986; Davis, 1997; Junker, Eckardt & Husstedt, 2001).

PATOGÊNESE DA ESQUISTOSSOMOSE AGUDA

Ainda não estão bem estabelecidos os mediadores imunológicos da patogênese da forma aguda, nem a

que antígenos essa resposta está dirigida. Como os sintomas muitas vezes ocorrem antes do amadurecimento

do verme adulto e oviposição, acredita-se que os antígenos de esquistossômulos sejam importantes mediadores

(Hiatt et al., 1979; Butterworth, 1993; Capron & Dessaint, 1985; Butterworth et al., 1994).

Em camundongos, principal modelo experimental utilizado em diversas doenças humanas e também

na esquistossomose, foram descritos dois subtipos de linfócitos T CD4+, Th1 e Th2 com funções distintas.

As células Th1 são produtoras das citocinas IFN-, IL-2 e TNF- e auxiliam principalmente a resposta

imune celular. As células Th2 são produtoras das citocinas IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13 e auxiliam a resposta

imune humoral (Malaquias et al., 1997; Mosmann & Moore, 1991; Chiaramonte et al., 1999). Como estas

células exercem uma modulação entre si, por intermédio do IFN-³, que suprime a resposta Th2, e da IL-

10, que suprime a resposta Th1, muitos autores buscam o entendimento dos mecanismos de resistência

às doenças, bem como da patogênese pela imunomodulação entre esses dois tipos celulares. No curso da

infecção por S. mansoni em camundongos, inicialmente há uma resposta imune tipo Th1, substituída por

Th2 após a oviposição, mostrando que a IL-10 tem um papel importante no controle do processo inflamatório

da infecção (Mosmann & Moore, 1991; Pearce et al., 1991, 1998; Wynn et al., 1998; Hoffmann, Cheever &

Wynn, 2000). Adicionalmente, a injeção de antígenos do ovo de S. mansoni no animal com infecção

recente também induz a uma mudança da resposta imune para Th2 (Pearce et al., 1991, 1998).

No homem, a resposta imune em indivíduos com a forma crônica da doença, residentes em áreas

endêmicas, apresenta-se com um padrão Th2, com uma elevada produção de IL-5 e IL-10, e é caracterizada

por eosinofilia e produção de IgE (Gazzinelli & Colley, 1992; Gazzinelli et al., 1987; Butterworth, 1998;

Correa-Oliveira et al., 1998; Araújo et al., 1996; Jesus et al., 2000). Dados recentes mostram também que

a resposta imune predominante no período pré-patente da forma aguda é do tipo Th1, com grande


produção de IFN- e baixa produção de IL-5, sendo a produção de IL-10 baixa nesse período e elevada

120 dias após a infecção, no período pós-patente (Jesus et al., 2002; Montenegro et al., 1999).

Adicionalmente, a forma aguda é considerada rara em indivíduos cronicamente infectados de áreas

endêmicas da doença. Sabendo-se que estes indivíduos de área endêmica têm uma resposta imune

predominantemente Th2, é possível considerar que a resposta tipo Th1 seja mediadora de lesão tecidual e

responsável pelo quadro clínico na esquistossomose aguda. Fortalece esta hipótese os dados da literatura

da infecção por S. mansoni em camundongos knockout de IL-4 e IL-10, nos quais há morte dos

camundongos por um quadro de hemorragia intestinal, caquexia e lesão hepática, sem haver um aumento

do número de parasitas ou ovos. Considerados reprodutíveis da forma aguda da esquistossomose, esses

animais apresentam uma falta de resposta Th2, moduladora de inflamação tissular, sendo a resposta

inflamatória responsável pelo quadro clínico apresentado. As lesões hepáticas, por exemplo, foram

associadas ao TNF- (Brunet et al., 1997; Hoffman, Cheever & Wynn, 2000). Apesar desses dados, poucos

estudos mostram uma associação entre sintomatologia clínica da forma aguda com marcadores

imunológicos que expliquem sua patogênese.

Um dos pontos ainda obscuros é se saber quais antígenos desencadeiam a forma aguda. Segundo

Bogliolo (1959), como a forma toxêmica ocorre antes da maturação dos vermes e da postura dos ovos, esse

quadro seria devido à destruição maciça dos esquistossômulos. Contudo, muitos aspectos da patogênese

da esquistossomose aguda ainda não estão bem estabelecidos. Por exemplo, destruição maciça de

esquistossômulos ocorre principalmente na pele e nos pulmões, que em camundongos se dá tão cedo

quanto de cinco a sete dias após a infecção (Andrade & Azevedo, 1987). No entanto, a sintomatologia clínica

mais exuberante do período pré-patente se inicia entre 21 e 28 dias após a infecção, coincidindo com o

período de transformação dos esquistossômulos em vermes adultos, os quais são detectados nos tecidos

após 26 dias da infecção, podendo esta transformação ser uma fonte de antígenos circulantes. Ovos são

detectados a partir de 37 dias após a infecção, sendo o único produto do parasito associado a lesão de

hepatócitos, seguida de resposta inflamatória exsudativa exuberante, associada a infiltração de eosinófilos

e macrófagos, podendo ser os antígenos do ovo os indutores da liberação de mediadores inflamatórios,

importantes na patogênese da forma aguda (Andrade & Azevedo, 1987; Jesus et al., 2002). Mais recentemente,

Okano et al. (1999) demonstraram a indução de resposta tipo 2 e IgE por carboidratos presentes na parede

dos ovos de S. mansoni. Assim, não está muito claro como os antígenos do ovo podem induzir uma

resposta inflamatória exuberante. A hipótese é que a resposta Th1 induzida pelos antígenos de esquistossômulo

numa primeira exposição à infecção levaria à indução de uma resposta inflamatória exuberante a algum

antígeno liberado pelo ovo. Com o passar do tempo, a indução da produção de IL-10 pelos carboidratos da

parede do ovo levaria à modulação da resposta imune e dos sintomas, como é observado no período pós-

patente. Assim, a produção de citocinas tipo Th2 nos pacientes crônicos pode ser um fator importante para

explicar a proteção que estes apresentam para desenvolver os sintomas da forma aguda da doença (Correa-

Oliveira et al., 1998; Jesus et al., 2000; Araújo et al., 1996; Gazzinelli et al., 1987).

A hipersensibilidade imediata sempre foi citada como um dos mecanismos imunopatogênicos da

forma aguda na maioria dos estudos, com base nos sintomas respiratórios apresentados e na presença de

eosinofilia (Hiatt et al., 1979; Lambertucci, 1995; Rocha et al., 1996; Lambertucci et al., 1997; Kager &

Schipper, 2001). Essa suspeita de que a sintomatologia da forma aguda é relacionada à hipersensibilidade


tipo 1 ou mediada por IgE é também baseada no conhecimento de que nas infecções por helmintos,

principalmente na esquistossomose, há uma predominância de resposta Th2, com produção de IL-4 e IL-5,

havendo elevada produção de IgE (mediada por IL-4) e de eosinofilia (mediada por IL-5).

A reação de hipersensibilidade imediata é mediada por anticorpos IgE ligados à superfície de mastócitos,

causando rápida degranulação destes, liberando produtos dos grânulos dessas células, mediadores

inflamatórios, no tecido, que ativam a inflamação local, recrutando células e proteínas necessárias para

a defesa do hospedeiro aos locais de infecção. O conteúdo dos grânulos de mastócitos possui diversas

substâncias vasoativas e quimioatraentes que levam à vasta sintomatologia, as quais são bem conhecidas

nos estados de alergia cutânea (urticária) e na asma. Os eosinófilos, atraídos a este sítio pelos produtos

liberados por mastócitos, exercem o papel protetor na infecção, por meio da citotoxidade celular dependente

de anticorpos IgE (Butterworth, 1993; Butterworth et al., 1996; Rocha et al., 1996). Contudo, caso a forma

aguda fosse mediada por uma resposta Th2, seria esperado que os indivíduos de área endêmica tivessem

uma forma aguda mais grave do que os primariamente infectados.

Assim, considerando que os indivíduos residentes de área endêmica não apresentam um quadro

clínico exuberante, para esclarecer o tipo de resposta imune associada às manifestações clínicas da

forma aguda da esquistossomose, no estudo recente que avaliou os 31 pacientes com a forma aguda, foi

feita uma comparação de diversos parâmetros imunológicos entre os pacientes com a de pacientes com a

forma crônica intestinal ou hepatointestinal, residentes na área endêmica de Caatinga do Moura, pareados

por idade e grau de infecção.

Comparando-se os níveis de IgG e IgE total e específica para SEA e Swap em pacientes agudos com os

de pacientes crônicos não foram observadas diferenças significantes entre os grupos (Gráfico 2). Apesar

de as concentrações de IgE sérica serem semelhantes, pode haver diferenças na quantidade de IgE ligada

a mastócitos, os quais estão ricamente distribuídos nos tecidos das mucosas. Contudo, as manifestações

clínicas encontradas na forma aguda de esquistossomose não parecem ser mediadas por fenômenos de

hipersensibilidade tipo I, pois os pacientes não apresentam broncoespasmo, apresentando a espirometria

uma insuficiência ventilatória restritiva e os raios X de tórax um infiltrado intersticial. Não houve também

correlação entre os níveis de IgE e a gravidade do quadro clínico ou as manifestações respiratórias.

Hiatt et al. (1979, 1980) detectaram imunocomplexos no soro de pacientes com a forma aguda de

esquistossomose e sugeriram que os sinais e sintomas da fase aguda da doença poderiam ser mediados

por depósitos nos vasos, promovendo ativação do sistema complemento e lesão de endotélio com

extravasamento de fluidos para os tecidos, sugerindo a importância dos imunocomplexos circulantes na

patogênese da esquistossomose aguda, comparando com a presença de baixos níveis de imunocomplexos

em esquistossomose crônica. Posteriormente, Hiatt et al. (1980) confirmaram a presença de complexos

imunes circulantes em 13 de 15 pacientes estudados com esquistossomose aguda, além de correlacionar

os altos níveis com a intensidade da infecção e a gravidade da doença. Também se evidenciou correlação

inversa entre níveis de imunocomplexos no soro e o número de eosinófilos nos pacientes com

esquistossomose aguda.

No estudo descrito anteriormente, realizado nos 31 pacientes com esquistossomose aguda de Aracaju,

complexos imunes circulantes (IC) foram detectados em vinte pacientes (64,5%), variando de 3,3 a

26,7g Eq/ml (11,8 ± 7,8g Eq/ml), sendo níveis abaixo do cut off (3,2g Eq/ml) em todos os pacientes

com a forma crônica e controles sadios (Gráfico 3).


Gráfico 2 – Concentrações séricas de IgE total (A) e IgE específicas para os antígenos solúveis de vermes

adultos (Swap) (B) e de ovos (SEA) (C) de Schistosoma mansoni em pacientes com as formas aguda e

crônica de esquistossomose, pareados por idade e grau de infecção

* Teste de Mann Whitney.


Gráfico 3 – Concentrações de imunocomplexos no soro de pacientes com as formas aguda e crônica de

esquistossomose, pareados por idade e grau de infecção e controles sadios não residentes em área

endêmica de esquistossomose. Cut off de acordo com o kit (3,2 mg Eq/ml)

* p = 0,0001 Mann Whitney.


Dos 25 pacientes que apresentaram tosse, em 17 (68,0%) foram detectados IC, e em quatro destes

(16,0%) foi diagnosticado pericardite no ecocardiograma. Dos 12 pacientes com queixa de dor torácica, em

nove (75,0%) foi detectado IC e, dos 16 pacientes com sintoma de dispnéia, em 12 (75,0%) também foi

detectado IC. Foi observada uma relação estatisticamente significante entre altos níveis de IC e dispnéia (p =

0,04; 2= 3,91 por Mantel-Haenszel); e IC e infiltrado intersticial nos raios X do tórax (p= 0,03; 2= 4,81


por Mantel-Haenszel). Dos pacientes com alteração radiológica (n = 7), todos apresentaram altos níveis

de IC. Pericardite foi diagnosticada em seis pacientes (30,0%) dos 31, todos com IC em níveis elevados.

Houve associação significante entre pericardite e a detecção de imunocomplexos no soro (p= 0,05; 2=

3,96 por Mantel-Haenszel). Os níveis de IC foram mais elevados nos pacientes com pericardite (média ±

DP = 14,3; ± 8,5g Eq/ml) do que nos pacientes sem pericardite (9,5; ± 7,3g Eq/ml).

Concentrações elevadas de TNF- foram detectadas nos soros de 26 dos 31 pacientes (87%) com

esquistossomose aguda (média ± DP = 13,4 ± 20,5) e em nenhum paciente com a forma crônica (6,9

± 3,9) ou em controles sadios (1,7 ± 0,6). Foi encontrada uma associação entre concentrações elevadas

de TNF- e dor abdominal (p = 0,02, teste de Fisher) e uma tendência a associação com perda de peso

(Gráfico 4).

Gráfico 4 – Concentrações de TNF- no soro de pacientes com as formas aguda e crônica de

esquistossomose, pareados por idade e grau de infecção e controles sadios não residentes em área

endêmica de esquistossomose

* p = 0.002, Teste de Mann Whitney.


As concentrações das citocinas pró-inflamatórias (TNF-, IL-1 e IL-6) em sobrenadantes de cultura de

células mononucleares do sangue periférico (PBMC) não estimuladas foram bastante elevadas em todos os

pacientes com esquistossomose aguda, estando ausentes ou baixas nos pacientes com a forma crônica da

doença. Na reavaliação de dez pacientes, cinco meses após a avaliação inicial, houve uma redução das

concentrações dessas citocinas em relação às iniciais, apesar de ainda persistirem elevadas (Tabela 1).

Quando a resposta imune específica a antígenos do parasito (Swap e SEA) foi comparada entre os

pacientes com as formas aguda e crônica da esquistossomose, foi observada uma produção predominante

de IFN- nos pacientes com a forma aguda, com baixa produção de IL-5, havendo uma resposta inversa

nos pacientes com a forma crônica, com produção elevada de IL-5 e baixa de IFN- (Gráfico 5).

Concluindo, a esquistossomose aguda pode ser uma doença grave e os mecanismos patogênicos

envolvidos em suas manifestações clínicas ainda não estão completamente esclarecidos. Antígenos do

parasito, liberados no período pré-patente (possivelmente de esquistossômulos ou vermes adultos), são


importantes para induzir uma resposta imune tipo Th1 nesses indivíduos, os quais respondem a produtos

antigênicos liberados pelo ovo ou por esquistossômulos em transformação para vermes adultos com a

produção de complexos imunes circulantes e de citocinas pró-inflamatórias como IL-1, IL-6 e TNF-,

sendo este último detectado mesmo no soro dos pacientes. Diante desse perfil de resposta imune, há uma

deposição de complexos imunes nas paredes dos vasos, ativação do sistema complemento, passagem de

fluidos e células para os tecidos, mediadas por produtos da clivagem do complemento e pelas citocinas

IL-1 e TNF-, levando aos sintomas sistêmicos descritos e lesões em pulmão (infiltrado intersticial com

insuficiência respiratória restritiva), pericardite e hepatite.

Tabela 1 – Concentrações das citocinas pró-inflamatórias IL-1, IL-6 e TNF- no soro e em sobrenadantes

de PBMC não estimuladas, em pacientes de Aracaju com esquistossomose aguda, na primeira avaliação

clínica e cinco meses após o tratamento

a Análise realizada apenas com os dez pacientes com esquistossomose aguda que foram reavaliados após cinco meses do tratamento,

Teste de Mann-Whitney.

b A amostra (n) de pacientes testados neste item foi de trinta.


Gráfico 5 – Concentrações de IFN- em sobrenadantes de células mononucleares do sangue periférico

(PBMC) estimuladas por Swap de pacientes com as formas aguda e crônica de esquistossomose,

pareados por idade e grau de infecção

Concentrações de IFN- e IL-5 no soro de pacientes agudos e crônicos, p=0,01, Teste de Mann Whitney.


Média DP

Citocinas (pg/ml) Primeira observação clínica

n= 31

Cinco meses após tratamento

n= 10 “p” a

IL-1 2683,2 270,1 1456 2205,9 0,13

IL-6 381,8 52,3 587,8 683,2 0,093

TNF- 1349,3 767,6 576,0 782,0 0,002

TNF-soro b 13,4 20,5 1,7 1,0 0,002


A eosinofilia é o principal achado laboratorial dos pacientes com esquistossomose aguda, sendo um

bom marcador para o diagnóstico. Contudo a eosinofilia persistiu por cinco meses, mesmo após diminuição

dos sintomas clínicos, embora com redução em relação aos níveis iniciais. Mesmo assim, não se pode

negar o papel do eosinófilo como mediador de lesão tecidual, por liberação do conteúdo de seus grânulos

nos tecidos. De fato, estudo prévio de Andrade & Azevedo (1987), em camundongos, mostra que após 33

dias da infecção há uma lesão necrótica de hepatócitos, em torno dos ovos de S. mansoni, com uma

infiltração de eosinófilos e macrófagos, sugerindo que estas células da resposta imune inata podem

participar das lesões teciduais na forma aguda.

O quadro clínico sintomático não é observado em pacientes com a forma crônica da esquistossomose,

possivelmente devido ao background de resposta Th2, demonstrado por produção mais elevada de IL-5

em resposta aos antígenos do parasito nesses pacientes, ou mesmo pela indução de células T reguladoras,

descritas mais recentemente em outras doenças crônicas. A produção de citocinas antiinflamatórias como

IL-10, protegeria os pacientes crônicos de desenvolverem a forma aguda da esquistossomose. Por fim, os

dados atuais reforçam a descrição da forma aguda como um quadro de sepse, conforme descrito por

Neves (1986), sendo as citocinas pró-inflamatórias e os complexos imunes considerados mediadores

importantes da síndrome. Na Figura 1 observa-se o tempo após infecção, as formas do parasito e suas

localizações nos tecidos, bem como mecanismos patogênicos para a esquistossomose aguda.

Figura 1 – Evolução da infecção por Schistosoma mansoni, associando as formas do parasito e sua

localização com a resposta imune identificada

PERSPECTIVAS

Os mecanismos patogênicos envolvidos nas manifestações clínicas da fase aguda da esquistossomose,

bem como a que antígenos a resposta imunológica está dirigida, ainda não estão bem estabelecidos.

Estudos detalhados enfocando esses aspectos contribuirão para elucidar tais questões.


REFERÊNCIAS

ANDRADE, Z. A. & AZEVEDO, T. M. A contribution to the study of acute schistosomiasis (an experimental

trial). Memórias do Instituto Oswaldo Cruz, 82(3): 311-317, 1987.

ARAUJO, M. I. et al. Evidence of a T helper type 2 Activation in human schistosomiasis. European Journal

of Immunology, 26: 1.399-1.403, 1996.

BARBOSA, C. S. et al. An outbreak of acute schistosomiasis at Porto de Galinhas beach, Pernambuco,

Brazil. Caderno de Saúde Pública, 17(3): 725-728, 2001.

BINA, J. C. Influência da terapêutica específica na evolução da esquistossomose mansônica. Revista

Patologia Tropical, 10: 221-267, 1981.

BOGLIOLO L. Subsídios para o Estudo da Anatomia Patológica da Forma Toxêmica da Esquistossomose

Mansônica, 1959. Tese de Doutorado, Belo Horizonte: Faculdade Medicina da Universidade de Minas Gerais.

BOGLIOLO, L. & NEVES, J. Ocorrência de hepatite na forma aguda ou toxêmica da esquistossomose

mansônica, antes da maturação dos vermes e da postura dos ovos, com algumas considerações sobre

a forma aguda ou toxêmica da esquistossomose. Anais da Faculdade de Medicina da Universidade de

Minas Gerais, 22: 47-74, 1965.

BRUNET, L. R. et al. Il-4 protects against TNF-alpha- mediated cachexia and death during acute

schistosomiasis. Journal of Immunology, 159: 777-785, 1997.

BUTTERWORTH, A. E. Immunology of Schistosomiasis. In: JORDAN, P.; WEBBE, G. & STURROCK, R. F.

(Eds.) Human Schistosomiasis. Londres: William Heinemann Medical Books, 1993.

BUTTERWORTH, A. E. Immunological aspects of human schistosomiasis. Brazilian of Medicine Bulletin,

54(2): 357-368, 1998.

BUTTERWORTH, A. E. et al. Immunity and morbidity in human schistosomiasis. Tropical Geographical

Medicine, 46: 197-208, 1994.

BUTTERWORTH, A. E et al. Immunity and morbidity in Schistosoma mansoni infection: quantitative

aspects. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 55: 109-115, 1996.

CAPRON, A. & DESSAINT, J. P. Effector and regulatory mechanisms in immunity to schistosomes: a heuristic

view. Annals Review of Immunology, 3: 455-476, 1985.

CHIARAMONTE, M. G. et al. IL-13 is a key regulatory cytokine for Th2 cell-mediated pulmonary granuloma

formation and IgE responses induced by Schistosoma mansoni eggs. Journal of Immunology, 162:

920-930, 1999.

COOKE, G. S. et al. Acute pulmonary schistosomiasis in travelers returning from Lake Malawi, sub-

Saharan Africa. Clinical Infectious Diseases, 29(4): 836-839, 1999.

CORREA-OLIVEIRA, R. et al. Cytokines as determinants of resistance and pathology in human Schistosoma

mansoni infection. Brazilian Journal of Medicine and Biological Research, 31: 171-177, 1998.

DAVIS, A. Schistosomiasis. In: COOK, G. C. (Ed.) Manson’s Tropical Diseases. Londres: Saunders, 1997.

GAZZINELLI, G. & COLLEY, D. G. Human immune responses during schistosomiasis mansoni. Revista da

Sociedade Brasileira de Medicina Tropical, 25: 125-134, 1992.


GAZZINELLI, G. et al. Immune response in different clinical groups of schistosomiasis patients. Molecular

Biochemical and Parasitology, 82: 95-100, 1987.

HIATT, R. A. et al. Factors in the pathogenesis of acute schistosomiasis mansoni. Journal of Infectious

Diseases, 139: 659-666, 1979.

HIATT, R. A. et al. Serial observations of circulating immune complexes in pacients with acute

schistosomiasis. Journal Infectious Diseases, 142(5): 665-670, 1980.

HOFFMANN, K. F.; CHEEVER, A. W. & WYNN, T. A. Il-10 and the dangers of immune polarization: excessive

type 1 and type 2 cytokine responses induce distinct forms of lethal immunopathology in murine

schistosomiasis. Journal of Immunology, 164: 6.406-6.416, 2000.

JESUS, A. R. et al. Human immune responses to Schistosoma mansoni vaccine candidate antigens.

Infectious Immunology, 68(5): 2.797-2.803, 2000.

JESUS, A. R. et al. Clinical and immunologic evaluation of 31 patients with acute schistosomiasis mansoni.

Journal of Infectious Diseases, 185: 98-105, 2002.

JUNKER, J.; ECKARDT, L. & HUSSTEDT, I. Cervical intramedullar schistosomiasis as a rare cause of acute

tetraparesis. Clinical Neurology and Neurosurgical, 103(1): 39-42, 2001.

KAGER, P. A. & SCHIPPER, H. G. Acute schistosomiasis: fever and eosinophilia, with or without urticaria,

after a trip to Africa. Ned Tijdschr Geneeskd, 145(5): 220-225, 2001.

LAMBERTUCCI, J. R. Acute schistosomiasis: clinical, diagnostic and therapeutic features. Revista do Instituto

de Medicina Tropica de São Paulo, 35(5): 399- 404, 1993.

LAMBERTUCCI, J. R. Treatment of schistosomiasis: gathering stones together. Memórias do Instituto Oswaldo

Cruz, 90(2): 161-164, 1995.

LAMBERTUCCI, J. R. et al. Acute schistosomiasis: report on five singular cases. Memórias do Instituto

Oswaldo Cruz, 92: 631-635, 1997.

LAWLEY, T. J. et al. Circulating immune complexes in acute schistosomiasis. Clinical Experimental

Immunology, 37: 221-227, 1979.

MALAQUIAS, L. C. et al. Cytokine regulation of human immune response to Schistosoma mansoni: analysis

of the role of IL-4, IL-5 and IL-10 on peripheral blood mononuclear cell responses. Scandinavian

Journal of Immunology, 46 (4): 393-398, 1997.

MONTENEGRO, S. M. et al. Cytokine production in acute versus chronic human schistosomiasis mansoni: the

cross-regulatory role of interferon-gamma and interleukin-10 in the responses of peripheral blood mononuclear

cells and splenocytes to parasite antigens. Journal of Infectious Diseases, 179(6): 1.502-1.514, 1999.

MOSMANN, T. R. & MOORE, K. W. The role of IL-10 in crossregulation of Th1 and Th2 response.

Immunoparasitology Today, 12: A49-A53, 1991.

NEVES, J. Esquistossomose Mansônica: clínica da forma aguda ou toxêmica. Rio de Janeiro: Medsi, 1986.

NEVES, J. Forma aguda ou toxêmica da esquistossomose mansônica / Acute or toxemic form of mansoni’s

schistosomiasis. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz; 87, supl. 4: 321-324, 1992.

OKANO, M. et al. Introduction of Th2 responses and IgE is largely due to carbohydrates functioning as

adjuvants on Schistosoma mansoni egg antigens. Journal of Immunology, 163(12): 6.712-6.717, 1999.


PEARCE, E. J. et al. Downregulation of Th1 cytokine production of Th2 responses to a parasitic helminth,

Schistosoma mansoni. Journal of Experimental Medicine, 173: 159-166, 1991.

PEARCE, E. J. et al. The inhibition and function of Th2 responses during infection with Schistosoma

mansoni. Advances in Experimental of Medicine and Biology, 452: 67-73, 1998.

PEDROSO, E. R. P. et al. Bowel X-ray alterations in acute human schistosomiasis. Revista da Sociedade

Brasileira de Medicina Tropical, 20(3): 159-162, 1987.

PEDROSO, E. R. P. et al. Avaliação clínico-patológica de pacientes com esquistossomose mansônica aguda,

toxêmica. Revista Médica de Minas Gerais, 1(1): 6-8, 1991.

PESSOA, S. B. & MARTINS, A. V. Trematódios parasitas do sistema snaguíneo-Schistosoma mansoni. In:

KOOGAN, G. (Ed.) Parasitologia Médica. 10. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1977.

PRATA, A. Esquistossomose mansônica. In: VERONESI, R. & FOCACCIA, R. (Eds.) Tratado de Infectologia.

São Paulo: Atheneu, 1997.

RABELLO, A. Acute human schistosomiasis mansoni. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz, 90(2):

277-280, 1995.

ROCHA, M. et al. Pathogenetic factors of acute schistosomiasis mansoni: correlation of worn burden,

IgE, blood eosinophilia and intensity of clinical manifestations. Tropical Medicine International Health,

1(2): 213-220, 1996.

SCHWARTZ, E.; ROZENMAN, J. & PERELMAN, M. Pulmonary manifestations of early schistosome infection

among nonimmune travelers. American Journal of Medicine, 109(9): 718-722, 2000.

WORLD HEALTH ORGANIZATION (WHO). Second Report of the WHO Expert Committee: the control of

schistosomiasis. Geneva: WHO, 1993. (WHO Technical Report Series, 830)

WORLD HEALTH ORGANIZATION (WHO)/THE UNITED NATIONS CHILDREN’S FUND (UNICEF). Joint Programme

on Data Management and Mapping for Public Health. Geneva: WHO, 1995. (Health Map brochure)

WYNN, T. A. et al. IL-10 regulates liver pathology in acute murine schistosomiasis mansoni but is not required

for immune down-modulation of chronic disease. Journal of Immunology, 160: 4.473-4.480, 1998.

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