29-11-2017

1

Immunologie en spoed?

Snapper cursus 23 november 2017

Helen Leavis, internist-immunoloog

Dept. Rheumatology and Clinical immunology UMC Utrecht

Nascholing acute immunologie

• Casus 1 cutane lupus en gestoorde leverintegraal

• Casus 2 progressieve trombose en trombopenie

• Casus 3 snel progressieve malaise, BSE, leucoytose en

hypoalbuminemie

Casus 1

Cutane lupus en gestoorde

leverintegraal

Cutane lupus en gestoorde leverintegraal

• Mevr. L. , 40 jaar

• Voorgeschiedenis:

1997: subacute cutane lupus erythematoides (SCLE); geen aanwijzingen voor

SLE, wv HCQ

2013: 4 april cholecystectomie

1e presentatie:

2013 3 juli: spoedafspraak dermatoloog i.v.m. forse opvlamming SCLE

– Malaise klachten

– Klinisch geen verdenking SLE

– Echter:

• Trombopenie en leucopenie

• leverenzymstoornissen

Toch SLE ?

DD bijwerking hydroxychloroquine; auto-immuun hepatitis

– Beleid: prednison 1dd 60 mg en controle a 1 week

Casus

• Controle na 1 week poli dermatologie: – Huidbeeld duidelijk verbeterd met prednison

– Wel malaise en misselijkheid

– Sinds enkele dagen gele sclerae:

Totaal bilirubine 283 umol/L

• PA huidbiopt 4/7: – Meest verdacht voor erythema multiforme of TEN

DD ernstig verlopende SCLE

• Echo lever 10 en 14/7:

– Hepatosplenomegalie. Verder geen afwijkingen

organen bovenbuik, m.n. geen galstuwing; normale

portale flow

• 11/7 spoedpoli MDL: opname ter analyse

– Analyse hepatitis: lab: auto-immuun, infectieus; biopsie

Casus - diagnostiek

• 1e week opname: analyse afwijkingen – Betrokken specialisten: MDL, hematologie, infectiologie,

reumatologie, cardiologie, oogheelkunde

Afwijkingen:

1. Stijgende leverenzymstoornissen + hyperbilirubinemie – Herhaaldelijk geen aanwijzingen galstuwing

– Vasculair: Normale portale flow

– Infectieus: uitgebreide virologische screening negatief; lues en leptospirose negatief

– Auto-immuun: serologie geen aanwijzingen auto-immuun hepatitis; geen reactie hoge dosering

prednison

– Geen aanwijzingen voor hemochromatose en M. Wilson

– Toxisch-medicamenteus: HCQ

PA leverbiopt: onsteking rondom portale velden, enkele plasmacellen, veel eosinofiele

granulocyten

-> meest passend bij toxisch medicamenteus. Viraal of auto-immuun minder waarschijnlijk.

29-11-2017

2

Casus - diagnostiek

2. Oplopende koorts tot 40.7C • Kweken negatief; geen aanwijzingen endocarditis

3. Hb-daling zonder macroscopisch bloedverlies • Coombs-positieve hemolyse, complement positief, IgG-negatief, aspecifieke koude- en warme

antistoffen

DD bij auto-immuunziekte

DD medicamenteus

DD infectieus: CMV neg; EBV doorgemaakt; Parvo-B19 volgt; Mycoplasma PCR neg

DD lymfoom

4. Trombopenie • DD medicamenteus, infectieus, post-transfusie, ITP, TTP/HUS, DIS

Casus - diagnose

• 17/7: klinische achteruitgang met hypoxie, tachypnoe, koorts en traagheid

Hb daling in 1dag van 5.2 naar 2,4

overplaatsing acute unit

• Aanvullende diagnostiek:

– Lab:

• ferritine 21.335 ug/L

• soluble-IL2 receptor: 43.900 pg/ml (0-3000)

• NK-cel functie: normaal

• Verhoogde triglyceriden

– CT-hals/thorax/abdomen 19/7: Multipele niet pathologisch vergrote lymfklieren cervicaal en axillair. Geen duidelijke oorzaak

leverfunctiestoornissen.

– Beenmergpunctie 18/7: Geen lymfoominfiltratie. Sporadisch macrofaag en fagocyterende reticulumcel.

– Revisie PA leverbiopt 12/7: centrilobulaire cholestase, tekenen hemofagocyterend syndroom met erytrocyten in Kupffercellen. DD toxische medicamenteus. CMV en EBV kleuringen negatief

– Lymfeklier biopten (3x) axillair: gedeeltelijke depletie B-cel gebieden, hyperplasie paracortex, passend bij corticosteroiden. Geen

lymfoom

Casus

• 17/7: klinische achteruitgang met hypoxie, tachypnoe, koorts en traagheid Hb daling in 1dag van 5.2 naar 2,4

overplaatsing acute unit

• Aanvullende diagnostiek:

– Lab:

• ferritine 21.335 ug/L

• soluble-IL2 receptor: 43.900 pg/ml (0-3000)

• NK-cel functie: normaal

– CT-hals/thorax/abdomen 19/7: Multipele niet pathologisch vergrote lymfklieren cervicaal en axillair. Geen duidelijke oorzaak leverfunctiestoornissen.

– Beenmergpunctie 18/7: Geen lymfoominfiltratie. Sporadisch macrofaag en fagocyterende reticulumcel, maar geen aanwijzingen voor HLH

– Revisie PA leverbiopt 12/7: centrolobulaire cholestase, tekenen haemofagocyterend syndroom met erytrocyten in Kupffercellen. DD toxische medicamenteus. CMV en EBV kleuringen negatief

– Lymfeklier biopten (3x) axillair: gedeeltelijke depletie B-cel gebieden, hyperplasie paracortex, passend bij corticosteroiden. Geen lymfoom

Vanaf 22/7 werkdiagnose: Secundair hemofagocytair syndroom/macrofagen-

activatie syndroom/HLH

Secundair aan SLE? Infectie? Andere auto-immuun aandoening? Toch lymfoom?

Casus - beloop

Behandeling:

– T.a.v. SLE: initieel anakinra + HD steroiden (22-7 t/m 24-7), daarna ciclosporine (24-7 t/m 29-7,

gestaakt ivm leverproefstoornis) en cyclofosfamide (24-7) (switch vanwege suboptimale

verbetering)

– T.a.v. HLH: etoposide (29/7-9/8), dexamethason, eenmalig methotrexaat i.t. (29/7)

– T.a.v. AIHA: plasmaferese, steroiden, rituximab

Beloop:

– Aanvankelijk alleen behandeling SLE

– Later ook primaire behandeling HLH/MAS

– Response op therapie zeer moeilijk te evalueren vanwege plasmaferese

– Ondanks behandeling klinische achteruitgang:

• 23/7 IC opname ivm dreigende respiratoire insufficientie, oligurie, toenemende sufheid;

24/7-31/7: intubatie

• Aanhoudende hemolyse en trombopenie: in totaal 44 x erytrocytenconcentraat, 128 x FFPs,

43x erytrocytenconcentraat

• Nierinsufficientie waarvoor CVVH: PA

• Diepe leukopenie waarvoor neupogen

• Multipele infectieuze complicaties waaronder huidbeeld bij PA meest passend bij SSSS, met

alleen CNS in kweken (oksel biopt)

• met als gevolg herhaaldelijk uitstel etoposide giften, uiteindelijk nog eenmaal op proef

anakinra

• Somberheid/uitputting

Casus - beloop

27/8: opnieuw respiratoir insufficient

• Op verzoek patiente start palliatieve sedatie

• 28/8 overleden

• i.o.m. familie: obductie

29-11-2017

3

Macrofaag met hemofagocytose in beenmerg

HenterJI,HorneA,AricoM,etal.HLH-2004: diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2007;48:124-131.

HLH/MAS: probleem

• verstoorde CTL / NK cel functie

– genetisch: FHL

– non-genetisch: infectieus, maligniteit, autoimmuunziekte

(MAS: sJIA, SLE, SpA, Kawasaki)

• onvermogen van klaren van antigene stimulatie >>>

hypercytokinemie (sIL2R, ferritine)

• Acquired Adult onset: 14% ook mutaties in FHL genen

• 20% onderliggende oorzaak onduidelijk

29-11-2017

4

Voorkomen adult HLH en oorzaken

Ramos Casals et al. Lancet Volume 383, Issue 9927, 26 April–2 May 2014, Pages 1503-1516 Ramos Casals et al. Lancet Volume 383, Issue 9927, 26 April–2 May 2014, Pages 1503-1516

HLH/MAS

• zeldzaam

• doch waarschijnlijk onderdiagnose in kritisch zieke

patienten

• onbehandeld bijna 100% lethaal

• Prognostische factoren early death 162 HLH ptn in FA:

British Journal of Haematology Volume 168, Issue 1, pages 63-68, 26 AUG 2014 DOI: 10.1111/bjh.13102 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjh.13102/full#bjh13102-fig-0001

mortaliteit

• Overall in volwassenen 41%

• sJIA: 8-22%

• verworven MAS: >50%

• toevoeging etoposide Th1 : IFNγ, TNFα, GM-CSF > stimulatie:

macrofagen, NK, CTL

• NK cell: release granulae met granzymes en perforine

• perforine: key cytolytisch eiwit; inserteert in membraan

targetcel > porien > osmotische lysis

• porie vorming: opname van granzymes in target cell >

catalyseren eiwit degradatie

• inductie apoptose targetcel, verwijdering van antigene

stimulatie, terminatie inflammatoire response

Rosado FG, Kim AS. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: an update on diagnosis and pathogenesis. Am J Clin Pathol. 2013 Jun;139(6):713-27.

T cel/ NK cel

target cel perforines: - pore in target cel > osmotische lysis - opname granzymes > eiwit degradatie

doel inductie apoptose target cel - verwijderen Ag stimulatie - terminatie inflammatie

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjh.13102/full#bjh13102-fig-0001http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjh.13102/full#bjh13102-fig-0001http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjh.13102/full#bjh13102-fig-0001http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjh.13102/full#bjh13102-fig-0001http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjh.13102/full#bjh13102-fig-0001http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjh.13102/full#bjh13102-fig-0001http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjh.13102/full#bjh13102-fig-0001http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjh.13102/full#bjh13102-fig-0001http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjh.13102/full#bjh13102-fig-0001http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjh.13102/full#bjh13102-fig-0001http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjh.13102/full#bjh13102-fig-0001http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjh.13102/full#bjh13102-fig-0001http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjh.13102/full#bjh13102-fig-0001http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjh.13102/full#bjh13102-fig-0001http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjh.13102/full#bjh13102-fig-0001http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjh.13102/full#bjh13102-fig-0001http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjh.2014.168.issue-1/issuetochttp://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjh.13102/full#bjh13102-fig-0001http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjh.13102/full#bjh13102-fig-0001http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjh.13102/full#bjh13102-fig-0001http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjh.13102/full#bjh13102-fig-0001http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjh.13102/full#bjh13102-fig-0001http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjh.13102/full#bjh13102-fig-0001

29-11-2017

5

HLH/MAS: immuundysregulatie

• onvoldoende klaring antigene stimulatie door CTL/NK

cel dysfunctie

• Ag stimulus > Th1 : IFNγ, TNFα, GM-CSF > stimulatie:

macrofagen, NK, CTL

• hypercytokinemie met continue macrofagen

stimulatie en weefsel infiltratie (lymfohistiocytose)

• [IFNγ/TNFα] >

– apoptose hematopoiese > pancytopenie

– inh lipoproteine lipase > triglyceriden

HLH/MAS: immuundysregulatie

• geactiveerde macrofagen

– ferritine

– IL1/IL6 > koorts

– Hemofagocytose (BM, reticuloendotheliale organen)

• hepatosplenomegalie/CNS: infiltratie geactiveerde CTL

en histiocyten

• CTL activatie > sIL2R

HLH: therapie

HLH-2004 studie protocol

doel therapie:

• dexamethason: onderdrukken cytokine release

• CsA: inhibitie T cell activatie

• etoposide: blokkade celdeling en proliferatie

• altijd z.s.m. onderliggende ziekte behandelen!

Take Home Message

• bij ernstig zieke patient met koorts, cytopenieen,

progressief beeld en geen goede verklaring denk ook

aan HLH

• beeld van massale immuunactivatie

• snelle diagnose en therapie kan mortaliteit reduceren

Casus 2

progressieve trombose en

trombopenie

29-11-2017

6

Progressieve trombose en trombopenie

66 j man

Voorgeschiedenis (ingekort)

2004 PTA rechter been

2010 PTA AFS rechts

2011 claudicatio been links, wv looptraining

2011 PTA arteria femoralis rechts

2011 heropname ivm Fontaine III obv afsluiting arteria femoralis rechts,

herstel na trombolyse --> toen enkele petechiën en purpura op rechter

onderbeen.

2014 episode van tijdelijke blauwe verkleuring tenen rechts wv

expectatief beleid gezien spontaan herstel

2014 primair antifosfolipidensyndroom o.b.v. trombose en bij herhaling

positief anti-cardiolipine en lupus anticoagulans. Bij herhaling positief

anti-dsDNA

2015-06 begin wond teen rechts

2015-08 angiografie: R stent open

2015-11 opname; necrose en blaarvorming tenen en hak, guillotineamputatie

tenen, WD fasciitis necroticans (obv PA), geen duidelijke verwekker

2015-11 (24) onderbeensamputatie R

2015-11 (30) IVIG vw diepe trombopenie, deels AB geassocieerd?

2015-12 (25) bovenbeensamputatie

2015-12 (30) acuut coronair syndroom

Gecompliceerd klinisch beloop

SV

- Bovenbeensamputatie R bij eerdere WD fasciitis

necroticans

- Acuut coronair syndroom bij anemie + SIRS/sepsis (?)

- Blauwe en koelere dig I en II linker hand en ischaemie li

hemithorax

- wederom dalend tr getal

decursus:

- langdurig suboptimale anticoagulatie vanwege

nabloedingen OK

- chirurg start heparine pomp op geleide APTT vanwege

onvoldoende verbetering kliniek na start LMWH

Klinische vragen

1. Wat is de diagnose?

2. Hoe moet ik (be)handelen?

3. waarom is varen op de APTT bij instellen op heparine in

deze patient niet adequaat?

DUS

• patient met progressieve ischaemie….

• catastrofaal verlopende trombotische ischaemie…

DD:

Thomas L. Ortel et al. Blood 2015;126:1285-1293

Diagnostic approach to the patient with a catastrophic thrombotic presentation.

Thomas L. Ortel et al. Blood 2015;126:1285-1293

©2015 by American Society of Hematology

29-11-2017

7

definities….

• APS: venous and arterial thromboses, often multiple, and

recurrent fetal losses, frequently accompanied by a

moderate thrombocytopenia, in the presence of

antiphospholipid antibodies (aPL), namely lupus

anticoagulant (LAC), anticardiolipin antibodies (aCL), or

anti-β2 glycoprotein-I (β2GPI) antibodies

• primair vs secundair bij autoimmuunziekten (mn bij SLE)

• CAPS: multiorgan failure originated by widespread

thrombotic disease, which usually affects small vessels

over a short period of time and is associated with high

mortality rates

Thomas L. Ortel et al. Blood 2015;126:1285-1293

APS

• meest voorkomende verworven trombofilie?

• incidentie 4-5/100.000

• prevalentie 40-50/100.000

• breed spectrum kliniek:

– alleen zwangerschapsgerelateerde morbiditeit

– livedo reticularis, thrombocytopenia, hemolytic anemia,

skin ulcers, aPL-associated nephropathy, and heart valve

disease (non-criteria manifestations)

– catastrofaal APS

• “aPL syndrome is the cause of 14% of all strokes, 11% of

myocardial infarctions, 10% of deep vein thromboses, 6% of

pregnancy morbidity, and 9% of pregnancy losses”

Thomas L. Ortel et al. Blood 2015;126:1285-1293 Barbhaiya et al. Curr Rheumatol Rep 2013

Pathogenese

• niet volledig opgehelderd

• aPL leidt tot endotheel, monocyten en plaatjes activatie

> procoagulant state, via:

– anti coagulant factor inactivatie

– activatie

complement cascade

from: Nature Reviews Rheumatology 7, 330-339; Meroni et al.

XII intrinsic route

VII extrinsic route

XaV

prothrombin

calcium

phospholipids

thrombin

fibrinfibrinogen

peptide

II

II

++

XII intrinsic route

VII extrinsic route

XaV

prothrombin

calcium

phospholipids

thrombin

fibrinfibrinogen

peptide

II

II

++

The lupus anticoagulant phenomenon:

Antibodies hamper Ca++ dependent

binding of coagulation factors Xa and II to

phospholipids

The prothrombin activator complex

Spontaan verlengde APTT

• Lupus anticoagulans

– Antistoffen die een verlengde stoltijd geven van fosfolipide-

afhankelijke stoltesten ZONDER de activiteit van

individuele stolfactoren te beïnvloeden

– Correctie van de stoltijd door toevoeging van extra

fosfolipiden aan het testsysteem

Revised Sapporo criteria = Sydney criteria(‘06)

S. Miyakis et al, International status on an update of the classification criteria for definite APS.

J Thromb Haemost 4 (2) 2006

29-11-2017

8

Warfarin (INR ≥ 3) with

or without aspirin

Warfarin (INR < 3) with

or without aspirin

no treatment

during 6 months after

cessation of any

warfarin treatment

aspirin only

The landmark study

Khamashta et al. N Engl J Med 1995;332: 993-7

“Thrombotic APS”

should be treated with

high-intensity

anticoagulation for life

Table 1 Current treatment of patients with definite APS

Espinosa, G. & Cervera, R. (2015) Current treatment of antiphospholipid syndrome: lights and shadows

Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2015.88

http://www.med.ub.es/MIMMUN/FORUM/CAPS.HT

M

• 1% CAPS (Asherson's Disease)

• 46% CAPS 1e manifestatie van APS

• 72% vrouw; mean age 37y

• 46% prim APS, 40% SLE, 5% LLD, 9% other

• 46% trombopenie; 1/3 hemolyse, incl TMA; 15% DIC

• lagere aantallen schistocyten

• evidence: geen RCTs

• wel expert richtlijn / consensus statement (2003)

• descriptief CAPS registry (n=280) tot 2008

• voor overleving: essentieel is vroegtijdige

herkenning om adequaat te kunnen behandelen Oscar-Danilo Ortega-Hernandez, Nancy Agmon-Levin, Miri Blank, Ronald A. Asherson, Yehuda Shoenfeld Journal of Autoimmunity, Volume 32, Issue 1, 2009, 1–6

trigger en eerste kliniek….

Ricard Cervera et al CAPS registry; J Autoimmun. 2009 May-Jun;32(3-4):240-5.

andere orgaan betrokkenheid….

Ricard Cervera et al CAPS registry; J Autoimmun. 2009 May-Jun;32(3-4):240-5.

29-11-2017

9

R.A. Asherson, CAPS; international consensus statement on classification and treatment

guidelines; Lupus 12(7) 2003

CAPS registry (eerste 176 pt): sens 90.3%; spec 99.4%; PPV 99.4%; NPV 91.1%

D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 10 (2010) 74–79

Behandeling CAPS

• anticoagulantia: heparine/LMWH

• immuunsuppressie: HD steroiden

• plasmaferese / IVIG

Tenti et al. Intravenous immunoglobulins and antiphospholipid syndrome:

How, when and why. Auto-immunity reviews 15 (2016) 226-235

hoe te behandelen….

Ricard Cervera et al CAPS registry; J Autoimmun. 2009 May-Jun;32(3-4):240-5.

recovery rate AC+CS+PE/IVIG vs AC 69% vs 54% (p=0.089)

AC+CS+PE 77.8% (n=7)

mortaliteit 44% gedurende CAPS recovery: AC vs geen: 63% vs 22%; OR 6

Behandeling

• anticoagulatie: heparine iv/LMWH 7-10 d gevolgd door

OAC (streef INR 3)

• CS: inhibitie cytokine release en mediatoren SIRS en aPL-

gemedieerde trombose; minimaal 3d

• PE: verwijderen van pathogeen aPL en cytokines (IL-1, IL-

6, TNFa) en complement?

• IVIG: 0.4 g/kg/d gedurende 4-5 d; mn bij diepe

trombopenie, ook mogelijk reductie Ab synthese en

verhoging catabolisme circulerende immuuncomplexen

• Cyclofosfamide: alleen mogelijk zinvol bij SLE, mn ttv

flare

• rituximab in descriptieve pilot NY AC-resistente

manifestaties van aPL n=19 > veilig, in deel effectief

• eculizumab?...

29-11-2017

10

Cervera et al, Catastrophic Antiphospholipid Syndrome, Rheum Dis Clin North Am. 2006 Aug;32(3):575-90.

en na CAPS…?

• 1 study follow-up na 6y:

– 66% trombose vrij

– 17% verdere APS gerelateerde manifestaties

– geen relapse CAPS in dit cohort (wel beschreven in enkele

cases, mn tgv infectie of AC gerelateerde problemen)

Erkan et al, Ann Rheum Dis 2003.

Terug naar de casus

• B/ IVIG, methylprednisolon, LMWH obv aXa activiteit

• Wonderwel herstel van purpura thorax en onderbenen

• Ilomedine vanwege livedo vingers linker hand

• Ontslag naar huis met LMWH

• later start ascal en tevens switch VKA (target INR 2,5-3,5)

• wond been geneest super

• cave: nierinsufficientie en proteinurie

TAKE HOME MESSAGE

• denk altijd aan atypische / minder voor de hand

liggende presentatie van 'typische diagnose’

• patroonherkenning essentieel voor vroege diagnose en

meer kans op herstel

• ontbreken van evidence ≠ evidence van ontbreken

• bij heparine pomp pas op bij alleen varen op APTT

Casus 3

snel progressieve malaise, BSE,

leucoytose en hypoalbuminemie

Snel progressieve malaise, BSE, leucoytose

en hypoalbuminemie

Man 78 j

Voorgeschiedenis

2006 symmetrische polyartritis (anamnestisch), reuma serologie neg.

Spontaan herstellend.

2007 nierfunctiestoornis, geduid als wrsch o.b.v. contrastnefropathie en

NSAIDs

2016 (09) totaal AV block wv. DDD pacemaker

2016 (11) rode plek laterale zijde re knie/bovenbeen wv. via HA

behandeld als Lyme met doxycycline 2 wkn

2017 (02) opname i.v.m. febris eci, verhoogde BSE. Geen verklaring

gevonden, verwezen naar poli infectie UMCU

DMARD geschiedenis:

2006 Prednison geen effect, sulfazalazine veel klachten, indometacine

geen effect en gestoorde nierfunctie

29-11-2017

11

A/

• sinds jan progressief alg malaise, T in de middag (max

38.8), anorexie, wsch gewichtsverlies

• Stramheid in de handen, passagere pijn enkels en re-

schouder

• Passagere vlekkerige afw bovenbenen wv biopsie

dermatoloog

LO

• RR 117/65mmHg, pols 106pm, temp 37.4, VAS Pijn 0,

gewicht 84kg

• Zwak, helder en adequaat

• Niet dyspnoisch in rust, spreekt volzinnen

• Extr: pitting oedeem ++ t/m knie

• Passagere rode vlekkerig livide afw handpalm en

voetzool

• Handen diffuus gezwollen, geen volledig vuistslot

• ONO; sens symm en intact. Kracht bovenste extr 4/5,

onderste extr 3/5, van zowel de prox als distale

spiergroepen

• Wat is de DD?

• Welk aanvullend onderzoek?

Echo cor

Parasternaal zeer matige beeldkwaliteit. Voor zover te

beoordelen niet gedilateerde, niet hypertrofische linker

kamer. Apicaal hypokinetisch. LVEF 49%. Goede syst. RV

functie. LA is gering (35-41 ml/mA2). De AoV is triscupide.

Geen AoI. Geen MI. VCI normale dimensie, collaps > 50%.

Geen vegetaties op de kleppen ook niet TV te zien, voor

zover te beoordelen geen vegetaties op de PM-lead.

C: Geen vegetaties gezien, maar bij slechte beeldkwaliteit

beoordeeld

PET jan 2017

• (infectiedetectie) d.d. 30-01-17 met van tevoren 12 uur

nuchter / koolhydraatarm dieet en zou van goede

kwaliteit en goed te beoordelen zijn) :

• 1) Geen aanwijzingen voor infectiefocus, PMR of

vasculitis.

• 2) Subsolide nodus LOK, DD infectieus of beginnende

maligniteit. Advies: controle met CT na 6-9 mnd. Dan

ook aandacht voor de minder verdachte subpleurale

solide nodus in de LBK.

• 3) Beeld passend bij frictiesyndroom van de tr. iliotibialis

li

29-11-2017

12

Beenmerg dd. 20-02-17:

* Celrijke aspiraten met toegenomen granulopoiese . Het

aanatal eo's is licht verhoogd (7%, ref 0-4). Er worden

enkele dubbele en meerkerninge plasmacellen gezien,

maar het aantal plasmacellen is niet toegenomen (2%, ref.

0-3%). Er is veel kleurbaar ijzer, maar geen inbouw passend

bij anemie der chronische ziekte. Met IF geen aanw. voor

een afw. celpopulatie. Relatief weinig lymfo's aantoonbaar.

C: Geen aanw. voor lymfoom of andere hematologische

maligniteiten. Beeld meest passend bij infectie.

MMB

- EBV VCA IgG pos, VCA IgM pos, EBNA pos, CMV IgG en IgM neg.

- C. burnetii IgM F1< 16, F2

29-11-2017

13

Decursus

Pt krijgt koorts, dyspneu, tachypneu, relatieve hypoxemie

En nu?

• Geen weefseldiagnose, infectie of LE voldoende

uitgesloten?

• Voorkeur huid spier fascie biopt; echter wachtlijst tot na

lang weekend

• VP scan: geen LE

• Na 2d AB start prednison 60 mg op zondag >ANCA

associated vasculitis, orgaanbetrokkenheid?

• Maandag HSF biopt en BAL

Huidbiopt: overzicht

Spierbiopt: overzicht Interstitiele vaatbundel

Capillairen, venule en arteriole Clustering rond capillairen, arteriole

onaangeroerd

29-11-2017

14

Vasculitis: focaliteit/selectiviteit

Vergelijkbare kalibers bloedvaten: gespaard versus geviseerd (CD163)

• Selectieve aantasting kleiner kaliber bloedvaten (CD3), met nagenoeg geen uitdijen in de spiercomponent

Vasculotropie Cuffs van T-lymfocyten (CD3) met selectieve voorkeur voor kleine bloedvaten

• Concentratie van macrofagen (CD163) rond bloedvaten en in de wand

Vaataantasting: 1 arteriole uitgelicht

Alpha-SMA CD68

CD3 CD163

ANCA associated vasculitis (AAV)

• Necrotiserende vasculitis kleine vaten

• Granuloom vorming

• Vooral

– KNO

– Long

– Nier

ANCA

• Antistoffen gericht tegen enzymen in granula in

granulocyten

• Proteinase 3 Pr3

• Myeloperoxidase MPO

• Granulomatosis met polyangiitis (GPA, voorheen

Wegener)

• Microscopische polyangiitis (MPA)

ANCA: Indirecte IF

granulocyt

TESTSERUM

hu-antistof ?

Fluoresceine

gelabelde anti-hu-

antistof

Aankleuring ?

?

1

2

3 4

29-11-2017

15

Detectie ANCA

IF substraat: in ethanol gefixeerde neutrofiele granulocyten

C-ANCA P-ANCA

• grof granulair • cytoplasmatisch • centrale en interlobulaire accentuatie

• cytoplasmatisch, perinucleair

0 2 4 6 8

10 12 14

arte

ritis

tem

p

GPA

PAN

MPA

EGPA

H-S

ch. p

urpu

ra

Ess

mix

ed c

ryo

incid

en

tie

/mil

joe

n

vo

lwa

ss

en

en

Incidentie systemische vasculitis in de UK

McLaren et al. Clin Exp Rheumatol 2002; 20:854

sin

usi

tis

nas

al

dis

ease

oti

tis

med

ia

hea

rin

g lo

ss

sub

glo

ttic

st

eno

sis

ear

pai

n

ora

l les

ion

s

0

25

50

75

100

onset

total

Pe

rce

nt

KNO-gebied

Granulomatosis met polyangiitis AAV longen

Asymptomatisch

Sluipend

Fulminant

infiltrates nodules hemoptysis pleuritis0

20

40

60

80

100onset

total

pe

rcen

tinfiltrates nodules hemoptysis pleuritis

0

20

40

60

80

100onset

total

pe

rcen

t

Large to

medium-sized

artery

small artery arteriole capillary

venule vein

AAV

Necrotiserend

granuloom

Longvat. long

Granulomateuze necrotiserende ontsteking

Lymfo’s, histiocyten, reuscellen

Necrotiserende glomerulonefritis

Pathogenese AAV

Geen immuuncomplexziekte !

Rol T cel: granuloomvorming

Rol B-cel: ANCA productie

ANCA

EC schade via ROS en

proteolytische enzymen PR3

Hypothese: EC schade door geactiveerde granulocyt

Rol van Pr3 expressie en ANCA in granulocyt

agressie

http://ntp-server.niehs.nih.gov/lesions/liver/mlvr/mlvrgall/mgall.htm#gapic5http://www.eyemac.com/healthlinks/disease/scleritis.jpghttp://www.zdrowie.med.pl/krew/pic/2.jpghttp://www.atlas-dermato.org/images1/behcet2.jpg

29-11-2017

16

Prognose en behandeling

• Onbehandeld: dodelijk (90% in 2 jaar)

• Hogere mortaliteit bij ouderen en ernstige orgaanschade

longen/nieren

• mortaliteit 2.7x toegenomen (1960 – nu) en morbiditeit

tgv

• Tan et al. Ann Rheum Dis 2017

– Actieve vascultiis: orgaanfalen

– Complicaties behandeling: infecties, malignitieiten (CFM:

huidkanker, blaaskanker, lymfoom, leukemie)

• Doel behandeling: voorkomen relapse

• Monitor ziekteactiviteit BVAS

Behandeling

BSR and BHPR guideline for the management of adults with ANCA vasculitis Ntatsaki et al, Rheumatology 2014

Casus

• AB gestopt

• Na prednison herstel; start CFM

• heden pulsen

TAKE HOME MESSAGE

• Systemische inflammatie kan enige presentatie van

ANCA vasculitis zijn

• PET niet per definitie ondersteunend voor kleine vaten

vasculitis

• Huid spier fascie biopt kan weefsel diagnose opleveren

• Onbehandeld potentieel lethaal

• Bij kritische betrokkenheid organen: plasmaferese

Dank voor uw aandacht!