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Common Pharmacologic Interactions in Palliative Care Video Transcript

Interacciones farmacológicas comunes en los cuidados paliativos Transcripción del video

Professional Oncology Education Common Pharmacologic Interactions in Palliative Care Time: 33:41

Educación Oncológica Profesional Interacciones farmacológicas comunes en los cuidados paliativos Duración: 33:41

Holly M. Holmes, M.D. Associate Professor Department of General Internal Medicine The University of Texas MD Anderson Cancer Center

Dra. Holly M. Holmes Profesora Asociada Departamento de Medicina Interna General MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas

Hi. My name is Holly Holmes, and I’m an Associate Professor in the Department of General Internal Medicine at The University of Texas MD Anderson Cancer Center. I am going to talk about common pharmacologic interactions in palliative care.

Hola, mi nombre es Holly Holmes y soy profesora asociada del Departamento de Medicina Interna General en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas. Hoy hablaré de las interacciones farmacológicas más comunes en los cuidados paliativos.

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First, I want to mention that I have no financial relationships, arrangements, or affiliations. And this presentation will not include discussion of investigational or off-label use of any product. I would like to acknowledge the use of my slides from Dr. Mary Lynn McPherson who is a Professor in Pharmacy at The University of Maryland.

En primer lugar, quiero mencionar que no tengo relaciones financieras, acuerdos o afiliaciones. Esta presentación no incluirá ninguna discusión del uso experimental o con fines de investigación de ningún producto. Me gustaría agradecer el uso de las diapositivas a la Dra. Mary Lynn McPherson, quien es profesora de Farmacia en la Universidad de Maryland.

Upon completing this module, participants will be able to define the cytochrome P450 system and identify what is a substrate, an inhibitor, and an inducer; understand the role of cytochrome P450 enzymes in drug interactions; and identify clinically relevant drug interactions that involve medications commonly used in palliative care.

Al completar este módulo, los participantes podrán definir el sistema del citocromo P450 e identificar qué es un sustrato, un inhibidor y un inductor; comprender la función de las enzimas del citocromo P450 en las interacciones entre medicamentos; e identificar las interacciones clínicamente relevantes entre medicamentos que involucran los que comúnmente se utilizan en cuidados paliativos.

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We are really going to be focusing mostly on pharmacokinetic interactions in this lecture. That includes absorption, distribution, metabolism, and excretion. But we’re going to be focusing mostly on metabolism. And pharmacokinetic really pertains to what the body does to a drug. We will also talk a little bit about pharmacodynamic interactions and that’s what the drug does to the body. So the action of the drug once it reaches its target or receptor in the body. And we’re really not going to talk at all about pharmaceutical interactions, but those are important interactions related to the preparation of a drug including inactive components, solvents, etc.

En esta disertación nos concentraremos en las interacciones farmacocinéticas, que incluyen absorción, distribución, metabolismo y excreción, pero principalmente en el metabolismo. La farmacocinética se refiere al efecto del organismo sobre un fármaco. También hablaré brevemente de las interacciones farmacodinámicas, que son los efectos de los fármacos sobre el organismo, es decir, la acción del medicamento una vez que alcanza su objetivo o receptor en el organismo. No me referiré a las interacciones farmacéuticas, aunque son importantes porque están relacionadas con la preparación de un medicamento, incluidos sus componentes inactivos, disolventes, etc.

So drug metabolism in the liver is characterized by two phases of enzymatic reactions. And the purpose of these reactions is to make the drug more water soluble to facilitate its elimination from the body. Phase I or biotransformation interactions involve oxidation, hydroxylation, reduction, and hydrolysis. And these are the ones we’re going to be focusing on with the cytochrome P450 enzyme system. It involves chemical modification to add a functional group after which the drug could either be eliminated or further metabolized in Phase II reactions. Phase II reactions involve conjugation where a functional group is added. Those functional groups could involve acetylation, glucuronidation, sulfation, methylation, and after that happens the drug gets eliminated.

El metabolismo del medicamento en el hígado se caracteriza por dos fases de reacciones enzimáticas. El propósito de estas reacciones es hacer el medicamento más soluble en agua a fin de facilitar su eliminación del organismo. La fase I o interacciones de biotransformación incluyen oxidación, hidroxilación, reducción e hidrólisis. Nos concentraremos en estas en referencia al sistema enzimático del citocromo P450. La biotransformación incluye una modificación química a fin de agregar un grupo funcional para que el medicamento pueda ser eliminado o metabolizado ulteriormente en las reacciones de la fase II. Estas reacciones incluyen la conjugación, en donde se añade un grupo funcional. Los grupos funcionales son acetilación, glucuronidación, sulfatación y metilación. Después de estas reacciones, el medicamento es eliminado.

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Cytochrome P450 is a super family of enzymes that is the terminal oxidase of this whole oxidation system for Phase I drug reactions. These enzymes are part of a cascade that shuttles electrons from molecular oxygen to a drug to oxidize the drugs. Cytochrome means colored cell and the enzymes --- Cytochrome P450 enzymes contain iron which gives the liver its red color. The P450 refers to the fact that Cytochrome P450 enzymes absorb a very characteristic wave length, 450 nanometers of UV light, when exposed to carbon monoxide. You don’t really need to know that for drug interactions but it is interesting. So as shown in the figure the enzymes function in the cascade of oxidation reduction --- reduction reactions that depends on ox --- oxygen being present as well as NADPH and Cytochrome reductase. And at the end the drug has a hydroxylated group in this example.

El citocromo P450 es una superfamilia de enzimas que es la oxidasa terminal de este sistema de oxidación para las reacciones entre medicamentos en la fase I. Estas enzimas son parte de una cascada que transporta electrones de oxígeno molecular a un medicamento para oxidarlo. “Citocromo” significa “célula coloreada” y las enzimas del citocromo P450 contienen hierro, que otorga al hígado su color rojo. “P450” se refiere al hecho de que las enzimas de este citocromo absorben una longitud de onda muy característica —luz UV de 450 nanómetros— cuando son expuestas al monóxido de carbono. No necesitamos saber esto para comprender la interacción entre medicamentos, pero es interesante. Tal como se muestra en la figura, las enzimas funcionan en la cascada de reacciones de oxidación y reducción que dependen de la presencia de oxígeno, así como de NADPH y citocromo reductasa. En este ejemplo, al finalizar el proceso, el medicamento tiene un grupo hidroxilado.

So as I mentioned, the P450 system is a very large, diverse super family of those iron containing proteins. And it’s found in anything from mammals, birds, fish, sea squirts, sea urchins, all the way to bacteria and archaea. So even the most --- the most simple single cellular organisms have cytochrome P450 enzymes. The P450 system is the bulk of drug metabolizing enzymes. So most drugs are metabolized through this system. But the P450 enzymes are also used to make cholesterol, steroids, and other lipids like prostacyclins or thromboxane A2.

Como ya mencioné, el sistema P450 es una amplia y diversa superfamilia de proteínas que contienen hierro. Se encuentra en cualquier organismo, desde mamíferos, aves, peces, ascidias y erizos de mar hasta bacterias y arqueas. Incluso los organismos celulares individuales más simples tienen enzimas del citocromo P450. El sistema P450 constituye la mayor parte de las enzimas que metabolizan medicamentos. Esto quiere decir que la mayoría de los medicamentos se metabolizan a través de este sistema. Las enzimas P450 también se utilizan para sintetizar colesterol, esteroides y otros lípidos como prostaciclinas y tromboxano A2.

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Cytochrome P450s were named by molecular biologists and protein chemists. Their name really does not have a functional implication. The enzymes are named according to families that are defined primarily by the similarity in their amino acid sequence. So for example, to look at the naming for cytochrome P450 2D6. Cytochrome CYP is the root in --- implying that it’s a cytochrome P450 enzyme, 2 is the genetic family, D is the genetic sub-family, 6 is the specific gene and all of the isoenzymes in the same family have at least 40% structural similarity. And then the same sub-family have 60% structural similarity. But again the amino acid sequence and structural similarity has no functional implication. So for example, cytochrome P450 2C19 is the principal enzyme that metabolizes omeprazole and it is very closely related to 2C9 but 2C9 has no activity to metabolize omeprazole.

Los citocromos P450 fueron denominados por biólogos moleculares y químicos de proteínas, y su nombre no tiene ninguna implicación funcional. Las enzimas reciben sus nombres de acuerdo a las familias, que son definidas principalmente por la similitud en su secuencia de aminoácidos. Por ejemplo, analicemos la nomenclatura del citocromo P450 2D6. El citocromo CYP es la raíz, lo que implica que se trata de una enzima del citocromo P450; 2 es la familia genética; D es la subfamilia genética y 6 es el gen específico. Todas las isoenzimas de la misma familia tienen por lo menos un 40% de similitud estructural y una misma subfamilia tiene 60% de similitud estructural. La secuencia de aminoácidos y la semejanza estructural no tienen ninguna implicación funcional. Por ejemplo, el citocromo P450 2C19 es la enzima principal que metaboliza el omeprazol y está muy estrechamente relacionado con la 2C9, pero esta no tiene actividad para metabolizar el omeprazol.

More than 90% of drug metabolism is due to these six cytochrome P450 enzymes. So if there were six enzymes you’d really want to know and which drugs are their substrates, inhibitors, and inducers these are the six: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, and 3A4.

Más del 90% del metabolismo de los medicamentos se debe a estas seis enzimas del citocromo P450. Las seis enzimas más importantes son 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4, y debemos conocer qué medicamentos actúan como sus sustratos, inhibidores e inductores.

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What’s challenging is the relative quantity of the enzyme does not necessarily relate to the relative importance in drug metabolism. So on the left in this side --- slide you can see the relative importance of individual cytochrome P450 enzymes in drug metabolism with cytochrome P450 3A being the most important metabolizing about 60% of prescription drugs. And when you look on the right, this is the relative quantities of the P450s in the liver and, yes, cytochrome P450 3A is most common. But if you look here at 2D6, it’s in some people 2% of the quantity of P450 enzymes in the liver. So it’s very difficult to anticipate the importance just by the quantity. It does not relate.

La dificultad radica en que la cantidad relativa de enzima no se identifica necesariamente con su importancia relativa en el metabolismo de los fármacos. A la izquierda de esta diapositiva se puede ver la importancia relativa de las enzimas individuales del citocromo P450 en el metabolismo de los medicamentos. El citocromo P450 3A es el más importante, metabolizando cerca del 60% de los medicamentos recetados. La gráfica de la derecha muestra las cantidades relativas de enzimas P450 en el hígado, donde el citocromo P450 3A es el más común. En algunas personas, la 2D6 constituye el 2% de las enzimas P450 del hígado. Es muy difícil anticipar la importancia sólo por la cantidad, ya que no están relacionadas.

So just a brief recap. We’ve talked about the cytochrome P450 enzyme system. We’ve talked about how it’s named. We’ve talked about --- We’ve talked about the importance of it in drug metabolism and in Phase I reactions. So let’s talk about drug metabolism itself and what would be the consequences of affecting drug metabolism. When a drug is metabolized multiple things can happen. The vast majority of drugs that are metabolized are converted to inactive metabolites. That’s the most common fate for most drugs. Of the remaining drugs, some are converted to metabolites that are the same as the parent drug. So they have the same activity, same action in the body. Some actually are converted to metabolites that have the same activity at one receptor, but different activity at another receptor. An example of this is fexofenadine. It is the active metabolite of terfenadine and they are both used as antihistamines for allergic rhinitis. Fexofenadine is the active metabolite of terfenadine. It has equal potency at the histamine receptor, but fexofenadine is more than 50 times less active in blocking potassium channels in the heart. So unlike terfenadine, fexofenadine does not cause torsade de pointes. In some cases the metabolites are actually more potent than the parent. So for example, enalapril is actually a pro drug that has to

Resumiendo, hemos hablado del sistema enzimático del citocromo P450, de cómo adquiere su denominación y de su importancia en el metabolismo de los medicamentos y en las reacciones de la fase I. Hablemos ahora del metabolismo de los medicamentos en sí y cuáles son las consecuencias de alterarlo. Cuando se metaboliza un medicamento, pueden suceder muchas cosas. La gran mayoría de los medicamentos que se metabolizan se convierten en metabolitos inactivos. Ese es el destino más común de la mayoría de los medicamentos. De los restantes, algunos se convierten en metabolitos que son lo mismo que el fármaco base. Tienen la misma actividad y la misma acción en el organismo. De hecho, algunos se convierten en metabolitos que tienen la misma actividad en un receptor, pero una diferente en otro receptor. Un ejemplo es la fexofenadina, que es el metabolito activo de la terfenadina y ambas se utilizan como antihistamínicos para la rinitis alérgica. La fexofenadina es el metabolito activo de la terfenadina. Tiene la misma potencia en el receptor de la histamina, pero es más de 50 veces menos eficaz para bloquear los canales de potasio del corazón. Y, a diferencia de la terfenadina, no causa taquicardia con torsade de pointes. En algunos casos, los metabolitos hasta son más potentes que

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get co --- converted to enalaprilat to become active and work as an antihypertensive medication. And in some cases the metabolites have entirely new actions that are not seen with the parent drug. The metabolites could even be toxic, such as the metabolism of acetaminophen which can cause liver failure or meperidine, the metabolite can cause seizures. So it’s important to keep in mind as we move forward that inhibiting metabola --- metabolism could result in potentially toxic concentrations of the parent compound. On the other hand if the parent drug needs to become active then failu --- therapeutic failure could result if there is a change in metabolism of the drug to its more active metabolite.

el fármaco base. Por ejemplo, el enalapril es en realidad un profármaco que debe ser convertido a enalaprilato para activarse y actuar como antihipertensivo. En algunos casos, los metabolitos tienen acciones totalmente nuevas que no ocurren con el fármaco base. Pueden incluso ser tóxicos, como el metabolito del acetaminofeno, que puede causar insuficiencia hepática, o el caso de la meperidina, cuyo metabolito puede causar convulsiones. Es importante tener en cuenta que inhibir el metabolismo puede resultar en concentraciones potencialmente tóxicas del compuesto base. Por otro lado, si el fármaco base necesita activarse, podría derivar en un fracaso terapéutico si hay un cambio en el metabolismo del medicamento a su metabolito más activo.

So again any alteration in drug metabolism could alter --- alter the consequences of that drug metabolism. And it’s important to know what the metabolite does. The altered activity in drug metabolism could be due to interacting drugs which is what we are going to focus on quite a bit. It can also be due to inter-individual variability in enzyme capability. So there are genetic differences in enzyme activity. There are people who are poor metabolizers anywhere to ultra-rapid metabolizers and we’ll talk about that in a moment. Also some individual characteristics actually pertain to how active their enzymes are, such as gender, hormonal status, age – infants compared to older adults, pre-existing comorbid conditions like liver impairment or people who already have a prolonged key --- QT interval, infections. Those things can alter drug metabolism as well.

Cualquier alteración en el metabolismo de un medicamento podría alterar las consecuencias de metabolizarlo. Es importante saber qué función cumple un metabolito. La modificación de la actividad en el metabolismo de los medicamentos podría deberse a la interacción entre medicamentos, que describiré más adelante. También podría deberse a la variabilidad interindividual en la capacidad de la enzima. Existen diferencias genéticas en la actividad enzimática. Hay personas que en general son metabolizadores lentos y otras que son metabolizadores ultrarrápidos; hablaré de ellos en un momento. Asimismo, algunas características individuales se refieren a cuán activas son sus enzimas, como sexo, estado hormonal y edad: los bebés en comparación con los adultos mayores, las condiciones médicas comórbidas preexistentes, como insuficiencia hepática, o personas que ya tienen un intervalo QT prolongado o infecciones. Estos factores pueden alterar el metabolismo de los fármacos.

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So we’ve talked about metabolism and the importance in it --- the importance of drug metabolism and the consequences of it. So now let’s talk about how we can start to anticipate what would happen to a drug if there is an interacting drug present. So first, “What’s a substrate?” A substrate is a compound that is metabolized by a given enzyme. So for example, fluoxetine is a substrate that is metabolized by two different P450 enzymes, 2D6 and 3A4. So it’s important to note that more than one enzyme can metabolize a single drug. And if one enzyme system is shut down it’s possible that the other enzyme system could still metabolize fluoxetine.

Hemos hablado del metabolismo y de la importancia del metabolismo de los fármacos y de sus consecuencias. Veamos ahora cómo anticipar qué puede suceder con un medicamento si se produce una interacción con otro medicamento. En primer lugar, ¿qué es un sustrato? Es un compuesto metabolizado por una enzima determinada. Por ejemplo, la fluoxetina es un sustrato metabolizado por dos enzimas P450 diferentes, la 2D6 y la 3A4. Es importante tener en cuenta que varias enzimas pueden metabolizar un mismo medicamento. Si un sistema enzimático está inactivado, es posible que otro sistema enzimático aún pueda metabolizar la fluoxetina.

“What’s an inhibitor?” An inhibitor is a compound that slows down the metabolism of a substrate by an enzyme. So fluoxetine is another example of an inhibitor. It inhibits 2D6 and slows down the metabolism of desipramine. Desipramine is a substr --- substrate of 2D6. So if fluoxetine is given in the presence of desipramine, desipramine levels will rise because the metabolism has slowed down. So the adverse consequences there could be arrhythmias that could be possibly fatal.

¿Qué es un inhibidor? Es un compuesto que ralentiza el metabolismo de un sustrato realizado por una enzima. La fluoxetina es otro ejemplo de un inhibidor, pues inhibe la 2D6 y ralentiza el metabolismo de la desipramina. La desipramina es un sustrato de 2D6. De este modo, si la fluoxetina se administra en presencia de desipramina, los niveles de desipramina se elevarán debido a que el metabolismo se ha ralentizado. La consecuencia adversa es que podrían presentarse arritmias potencialmente mortales.

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“What’s an inducer?” An inducer is a compound that speeds up the metabolism of a substrate by an enzyme. So a common example is carbamazepine. It speeds up the metabolism of clozapine by both 1A2 and 3A4. So if you give carbamazepine in the setting of clozapine, then clozapine levels will fall. If carbamazepine is stopped in someone taking clozapine then clozapine levels will rise because you’ve removed the enzyme induction. One thing to --- to really remember is that there are a number of drugs that are potent inducers of multiple cytochrome P450 enzymes across the board. So they induce several different enzymes and thus they actually will induce the metabolism of many, many drugs that are substrates of P450 enzymes. These drugs include rifampin, barbiturates, carbamazepine, griseofulvin, primidone, and phenytoin. And a common pneumonic to remember this list is “Roy’s Black Car Goes Putt Putt”. So rifampin, barbiturates, carbamazepine, griseofulvin, primidone, and phenytoin. If you can remember this list you will remember most of the inducers that you need to know when prescribing drugs in palliative care.

¿Qué es un inductor? Es un compuesto que acelera el metabolismo de un sustrato realizado por una enzima. Un ejemplo común es la carbamazepina, que acelera la metabolización de la clozapina por la 1A2 y la 3A4. Si se administra carbamazepina en presencia de clozapina, los niveles de esta disminuirán. Si se interrumpe la administración de carbamazepina en un paciente que toma clozapina, los niveles de clozapina se elevarán, ya que se ha interrumpido la inducción enzimática. Hay una serie de fármacos que son potentes inductores de múltiples enzimas del citocromo P450 en todo el espectro. Inducen varias enzimas diferentes y por lo tanto inducirán el metabolismo de muchísimos medicamentos que son sustratos de las enzimas P450. Estos medicamentos son rifampicina, barbitúricos, carbamazepina, griseofulvina, primidona y fenitoína, que pueden recordarse con la regla nemotécnica “Rebeca, gracias por felicitarme”. Rifampicina, barbitúricos, carbamazepina, griseofulvina, primidona y fenitoína. Si puede recordar esta lista, tendrán la mayoría de los inductores que necesitan conocer al recetar medicamentos para cuidados paliativos.

So let’s just show what happens when inducers or inhibitors are given in the presence of substrates. So in situation A here, there is a drug X that a patient is taking. It has a narrow therapeutic window so a very limited range between subtherapeutic and toxic. And in this situation, a drug Y is given and the levels of drug X went down. So drug Y was an inducer. It induced the metabolism of drug X and it became subtherapeutic. In situation B here, drug Z is added to drug X and drug Z is an inhibitor. When the inhibitor is added to drug X, the metabolism is inhibited and, therefore, levels rise and it becomes toxic. An important pearl here is that inducers take several days or even a week or so to have their action whereas inhibitors are immediate, within about 48 hours.

Veamos qué ocurre cuando se administran inductores o inhibidores en presencia de sustratos. En la situación A, hay un medicamento X que un paciente está tomando. Tiene una ventana terapéutica estrecha o un rango muy limitado entre subterapéutico y tóxico. En esta situación, se administra un medicamento Y y los niveles de X disminuyen. El medicamento Y era un inductor, pues indujo el metabolismo del medicamento X y lo convirtió en subterapéutico. En la situación B, se agrega el medicamento Z al medicamento X, y Z es un inhibidor. Cuando el inhibidor se incorpora a la droga X, el metabolismo es inhibido y, por lo tanto, sus niveles se elevan y lo hacen tóxico. Una dato importante es que los inductores tardan varios días o incluso una semana o más en actuar, mientras que los inhibidores son inmediatos y actúan dentro de las 48 horas.

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So we’ve talked about substrates, inhibitors, and inducers and the effect of tho --- them being in the presence of each other. But let’s also talk about inter-individual variability which I alluded to earlier in P450 enzyme activity. So P450 enzymes have some interesting properties. One of them is that it’s a polymorphic trait. And a polymorphic trait is a trait that has differential expression in more than 1% of the population. So most people are what’s considered extensive metabolizers. That’s sort of the --- the usual phenotype. Some people are ultra-rapid metabolizers and some people are poor metabolizers. Some people have mutations in nucleic acids in their DNA sequence changing the effect of their P450 enzymes and that is what causes them to be ultra-rapid or poor metabolizers. So they may have a slightly different sequence which then could affect, for example, their 2D6 activity. People that have usual drug metabolizing ability, extensive metabolizers, can actually become poor metabolizers if they’re given a substance that inhibits this enzyme. So as I talked about before if you have a substrate and then you --- you are taking an inhibitor that basically turns that person into a poor metabolizer.

Hemos hablado de sustratos, inhibidores e inductores y su efecto en presencia de cada uno de los otros. Hablemos ahora de la variabilidad interindividual a la que me referí en la actividad de las enzimas P450. Estas enzimas tienen algunas propiedades interesantes. Una de ellas es su rasgo polimórfico. Un rasgo polimórfico tiene una expresión diferencial en más del 1% de la población. La mayoría de las personas se consideran metabolizadores rápidos. En cierto modo es el fenotipo normal. Algunas personas son metabolizadores ultrarrápidos y otras son metabolizadores lentos. Otras tienen mutaciones en los ácidos nucleicos de su secuencia de ADN, que cambian el efecto de las enzimas P450 y hace que sean metabolizadores ultrarrápidos o lentos. Por ello, pueden tener una secuencia ligeramente diferente que podría afectar, por ejemplo, la actividad de la 2D6. Las personas con una capacidad normal para metabolizar medicamentos y quienes los metabolizan rápidamente pueden convertirse en metabolizadores lentos si se les administra una sustancia que inhiba esta enzima. Si una persona tiene un sustrato y luego toma un inhibidor, se convierte en un metabolizador lento.

I want to talk about the likelihood of poor metabolizers and ultra-rapid metabolizers in the population. This is a trait that has been found in various different racial and ethnic groups. And it has significant implications in the treatment of these patients particularly with medications used in palliative care. So for example, 12% of Caucasians are poor metabolizers for cytochrome P450 1A2. So if they receive a drug that depends on this enzyme for metabolism, they are effectively inhibited. A really important recent example is 20% of Ethiopians are ultra-rapid metabolizers for 2D6. That has substantial implications in palliative care which I’ll talk about in just a moment.

Quiero referirme a la probabilidad de encontrar metabolizadores lentos y metabolizadores ultrarrápidos en la población. Este es un rasgo que ocurre en grupos raciales y étnicos variados y diversos, que tiene consecuencias relevantes en el tratamiento de los pacientes, particularmente con los medicamentos utilizados en los cuidados paliativos. Por ejemplo, el 12% de las personas caucásicas tienen una metabolización lenta con el citocromo P450 1A2. Si reciben un fármaco que depende de esta enzima para su metabolismo, es inhibida eficazmente. Un importante ejemplo reciente es que el 20% de los etíopes tienen una metabolización ultrarrápida con la enzima 2D6. Eso tiene consecuencias importantes en los cuidados paliativos, de las que hablaré luego.

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So codeine is metabolized by 2D6 and people who are poor metabolizers are unable to convert codeine to morphine. Morphine is the active component that is necessary for codeine to be metabolized to in order for people to have pain relief. So if people do not have adequate 2D6 activity, they will not be able to convert codeine to morphine.

La codeína es metabolizada por la 2D6 y los metabolizadores lentos no pueden convertir la codeína en morfina. La morfina es el componente activo necesario para que la codeína se metabolice a fin de lograr alivio del dolor. Si una persona no tiene una actividad adecuada de 2D6, no podrá convertir la codeína en morfina.

And backing up for a moment, as I mentioned, 12% of Caucasians are poor metabolizers for 1A2. But if you look at 2D6, 3-10% of Caucasians are poor metabolizers for 2D6.

Como ya he mencionado, el 12% de las personas caucásicas tienen una metabolización lenta con la enzima 1A2, pero si consideramos la enzima 2D6, del 3 al 10% de ellas tienen una metabolización lenta.

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So it is --- has been reported that around 10% of the population will report that when they receive codeine they do not get analgesic relief. This is possibly because they’re poor metabolizers not because they’re exhibiting drug-seeking behavior. And as I mentioned there is a substantial number of people who are ultra-rapid metabolizers and, thus, they will rapidly convert codeine to morphine and may have toxic effects. Hydrocodone and oxycodone are also metabolized by 2D6. They’re structurally similar to codeine and their metabolism could be under genetic control as well and --- however, there has not been as much report of variability in clinical response.

Se ha informado que en un 10% de la población, la codeína no proporciona alivio analgésico. Esto posiblemente se deba a que son metabolizadores lentos y no porque manifiesten conductas de ansiedad por drogas. Una cantidad considerable de personas son metabolizadores ultrarrápidos y, por lo tanto, convierten rápidamente la codeína en morfina y tal vez manifiesten efectos tóxicos. La hidrocodona y la oxicodona también son metabolizadas por la enzima 2D6. Son estructuralmente similares a la codeína y su metabolismo podría estar bajo control genético. Sin embargo, no ha habido muchos informes de variabilidad en la respuesta clínica.

So some other examples in palliative care where being a poor metabolizer or ultra-rapid metabolizer could have significant consequences for treatment. Phenytoin is metabolized by multiple enzymes. And, again, remember that it’s one of those inducers that potently induces cytochrome P450 enzymes across the board. Phenytoin is metabolized by 1A2, 2C9, and 2C19. So poor metabolizers will have toxicity when given phenytoin, if they’re poor metabolizers for these enzymes. Ultra rapid metabolizers will have low levels of drug if they are ultra-rapid metabolizers for these three enzymes. Diazepam, a benzodiazepine, is metabolized by 2C19 and 3A4 and in poor metabolizers they will have unacceptably prolonged sedation. This is very common in Asian populations who are poor metabolizers for the --- these enzymes.

Veamos otros ejemplos de cuidados paliativos donde la metabolización lenta o ultrarrápida podría tener consecuencias considerables sobre el tratamiento. La fenitoína es metabolizada por múltiples enzimas. Recuerde que es uno de los inductores que inciden poderosamente sobre diversos factores en las enzimas del citocromo P450. La fenitoína es metabolizada por 1A2, 2C9 y 2C19. Los metabolizadores lentos manifestarán toxicidad cuando se les administre fenitoína si tienen una metabolización lenta con estas enzimas. Las personas con metabolismo ultrarrápido tendrán bajos niveles del medicamento si presentan una metabolización ultrarrápida con estas tres enzimas. El diazepam, una benzodiacepina, es metabolizado por las enzimas 2C19 y 3A4, y las personas con metabolización lenta manifestarán una sedación inaceptablemente prolongada. Esto es muy común en las poblaciones asiáticas, que son metabolizadores lentos con estas enzimas.

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More examples in palliative care: Venlafaxine, an antidepressant metabolized by 2D6 will be slower in those who don’t have functional 2D6 activity. Nortriptyline, 2D6 as well as 1A2 and ultra-rapid metabolizers have been reported to require up to 500 mg per day to reach a therapeutic dose which is a very high dose.

Más ejemplos en cuidados paliativos: la venlafaxina, un antidepresivo metabolizado por 2D6, será más lenta en quienes no tienen actividad 2D6 funcional. Para la nortriptilina, metabolizada por 2D6 y 1A2, los pacientes con metabolización ultrarrápida han requerido hasta 500 mg/día para alcanzar una dosis terapéutica, la cual es muy alta.

So we talked about substrates, inducers, inhibitors and then we talked about the consequences of being a poor metabolizer, ultra-rapid metabolizer, particularly for individual enzymes and in some examples that are commonly used in palliative care. But what do we even know about the epiden --- epidemiology of drug interactions in palliative care? There are very few studies of drug/drug interactions in many settings but particularly in palliative care. This study that was conducted in Toronto enrolled 372 patients and found 250 potential drug/drug interactions in 115 of those patients. So 31% of their patients had dru --- drug interactions. The most common interactions were actually among warfarin and phenytoin not necessarily other drugs used in palliative care. Another study found that up to 75% of patients in palliative care settings had drug/drug interactions. The --- One of the other studies was on an inpatient hospice unit in Germany and involved 364 patients, 61% of whom had drug/drug interactions. Only the one study conducted in Toronto attempted to identify the factors that were associated with drug/drug interactions. And they found that older patients who had more comorbidities, which makes sense, they are on increasing number of medications therefore they have a higher likelihood of having drug/drug interactions but also people

Hemos hablado de sustratos, inductores, inhibidores y de las consecuencias de ser un metabolizador lento o ultrarrápido, en particular de enzimas individuales y en algunos ejemplos de medicamentos utilizados comúnmente en los cuidados paliativos. ¿Qué sabemos de la epidemiología de las interacciones medicamentosas en los cuidados paliativos? Son numerosos los entornos en los que se cuenta con pocos estudios de interacciones entre fármacos y esto es particularmente cierto en el campo de los cuidados paliativos. Este estudio realizado en Toronto, en el que participaron 372 pacientes, halló 250 interacciones potenciales entre medicamentos en 115 de dichos pacientes. El 31% de ellos tenían interacciones medicamentosas. Las más comunes fueron entre warfarina y fenitoína, y no necesariamente entre otros fármacos utilizados en los cuidados paliativos. Otro estudio reveló que hasta el 75% de los pacientes en entornos de cuidados paliativos habían tenido interacciones medicamentosas. Otro de ellos se realizó en Alemania, en una unidad de cuidados paliativos para pacientes hospitalizados y participaron 364 pacientes, 61% de los cuales habían tenido interacciones medicamentosas. Sólo el estudio llevado a cabo en Toronto trató de identificar los factores asociados a las interacciones entre

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who have tumors of the central nervous system. The likelihood is that they’re at higher risk of drug/drug interactions because they’re more likely to be taking phenytoin, anti-epileptic drugs that have drug interactions, and other chronic disease medications that interact.

medicamentos. Se encontró que los pacientes de edad avanzada, que lógicamente presentan más comorbilidades y son los que más medicamentos toman, tienen una mayor probabilidad de padecer interacciones medicamentosas, así como las personas con tumores del sistema nervioso central. Lo más probable es que corran un mayor riesgo de interacciones farmacológicas, ya que son más propensos a tomar fenitoína, medicamentos antiepilépticos y otros fármacos para enfermedades crónicas.

Somewhat reassuring is a study that showed which drugs had the highest potential and the lowest potential to interact. And despite the fact that opiates are among the most commonly prescribed drugs in palliative care and despite the differences that I’ve already talked about in cytochrome P450 activity for certain opiates, I already mentioned codeine, hydrocodone, oxycodone, but in addition fentanyl which is highly metabolized by P450 enzymes and morphine which is glucuronidated. So despite the fact that there is quite a variation in the way opiates are metabolized they are not commonly implicated in serious drug/drug interactions. And they have not been shown to cause significant harm due to drug/drug interactions. So in this study they identified drugs in palliative care that have the high potential to interact. And that includes anticonvulsants, anticholinergics, which we will talk about in a moment, methadone, and warfarin we will also talk about as well as NSAIDs, nonsteroidal anti-inflammatory drugs. NSAIDs had the high potential to interact because they were often used with other drugs that had antiplatelet activity and they were also u --- commonly used in settings of therapeutic duplication. So two different NSAIDs used together. Drugs with low potential to interact included benzodiazepines, although I will add that those have strong anticholinergic effects, so they are important in pharmacodynamic interactions. Low molecular weight heparins have a low potential to interact. Morphine, proton pump inhibitors, and gabapentin. And as I mentioned opiates on the whole had a very low potential to

Resulta alentador que un estudio haya revelado los medicamentos con mayor y menor potencial de interacción. Los opiáceos son los fármacos más comúnmente recetados para cuidados paliativos y existen diferencias en la actividad del citocromo P450 para ciertos opiáceos, como codeína, hidrocodona y oxicodona. Además, el fentanilo es altamente metabolizado por las enzimas del citocromo P450 y la morfina es glucuronizada. Si bien hay una gran variación en la forma en que los opiáceos se metabolizan, por lo general no han sido asociados a interacciones medicamentosas graves. No se ha demostrado que causen daño considerable por interacciones medicamentosas. En este estudio se identificaron los medicamentos utilizados en cuidados paliativos que poseen un alto potencial de interacción. Se incluyeron anticonvulsivos, anticolinérgicos, metadona y warfarina, así como antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Los AINE tienen un alto potencial de interacción, ya que a menudo se utilizan con otros medicamentos que tienen actividad antiplaquetaria y también se utilizan en entornos de duplicación terapéutica. Son dos antiinflamatorios no esteroideos diferentes que se utilizan conjuntamente. Los medicamentos con bajo potencial de interacción incluyen las benzodiacepinas, aunque debo añadir que tienen fuertes efectos anticolinérgicos, por lo que son importantes en las interacciones farmacodinámicas. Las heparinas de bajo peso molecular también tienen bajo potencial de interacción. La morfina, los inhibidores de la bomba de protones y la gabapentina. Asimismo, mencioné los opiáceos en

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interact despite their heterogeneity in metabolism. su conjunto que tienen muy bajo potencial de interacción a pesar de su heterogeneidad metabólica.

Methadone is a commonly used medication in palliative care. And for those who are going to prescribe methadone, it is important to feel very comfortable with its metabolism as well as its potential drug interactions as methadone can be very toxic. Methadone is primarily metabolized by N-demethylation to an inactive metabolite. But it’s also metabolized by cytochrome P450s 3A4, 2B6, and 2C19. To a lesser extent, it is metabolized by 2C9 and 2D6. So there would be substantial implications with drug interactions with methadone amongst other inhibitors and inducers when prescribing methadone.

La metadona se utiliza con frecuencia en entornos de cuidados paliativos. Al recetar metadona es importante conocer bien su metabolismo, así como sus posibles interacciones medicamentosas, ya que puede ser muy tóxica. La metadona es metabolizada principalmente por N-desmetilación a un metabolito inactivo, pero también es metabolizada por los citocromos P450 3A4, 2B6 y 2C19 y, en menor medida, por los 2C9 y 2D6. Al recetar metadona habría entonces consecuencias importantes por interacciones farmacológicas con otros inhibidores e inductores.

Methadone is also inhibited by a number of drugs including amiodarone, cimetidine, ciprofloxacin, erythromycin, etc. And in fact when we talked about P450 inhibitors earlier cimetidine, ketoconazole, and erythromycin are common P450 inhibitors that inhibit multiple different drugs. But methadone has multiple different drugs that inhibit its metabolism.

La metadona también es inhibida por una serie de fármacos, como amiodarona, cimetidina, ciprofloxacina, eritromicina, etc. De hecho, cuando hablamos de los inhibidores del P450, la cimetidina, el ketoconazol y la eritromicina son inhibidores comunes del P450 que actúan sobre una diversidad de medicamentos, pero la metadona tiene numerosos medicamentos diferentes que inhiben su metabolización.

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When methadone metabolism is inhibited, it results in increased methadone concentrations. And it’s important to know when you are prescribing a drug that will inhibit its metabolism one approach would be to reduce the calculated methadone dose by about 25% when prescribing those drugs together. And as I mentioned before, keep in mind that when an inhibitor is added to a substrate the effect will be about 48 to 72 hours so it’s important to make that change rather immediately.

Cuando se inhibe el metabolismo de la metadona, la consecuencia es un aumento de sus concentraciones. Al recetar otro medicamento, es importante saber si inhibirá su metabolismo, por lo que un enfoque sería reducir la dosis calculada de metadona alrededor de un 25%, si ambos se recetan de forma conjunta. Hay que tener en cuenta que cuando se agrega un inhibidor a un sustrato, el efecto se manifiesta en 48 a 72 horas aproximadamente, por lo que es importante implementar el cambio de inmediato.

Methadone also has a number of inducers so don’t forget “Roy’s Black Car Goes Putt Putt”. So the inducers of methadone include rifampin, barbiturates, carbamazepine, glue, glue, gisseofolvin --- sorry griseofulvin (it’s a mouthful), phenobarb, and primidone as well as phenytoin. Methadone autoinduces its own metabolism, so that makes it very complicated to use over time. So any inducer of methadone will result in reduced methadone concentrations and will cause increased pain or less pain relief with the same doses that have been used in methadone. So when you’re adding an inducer to methadone, it’s important to encourage use of a breakthrough opioid whether it’s methadone or another opioid as needed and know that you may need to increase methadone dose.

La metadona también tiene una serie de inductores. Recuerde la frase nemotécnica “Rebeca, gracias por felicitarme”. Los inductores de la metadona son rifampicina, barbitúricos, carbamazepina, griseofulvina, fenobarbital y primidona, además de fenitoína. La metadona autoinduce su propio metabolismo y esto la hace difícil de administrar por mucho tiempo. Cualquier inductor de la metadona se traducirá en una reducción de las concentraciones del fármaco y causará un aumento del dolor o menos alivio con las mismas dosis de metadona. Por ello, si se agrega un inductor a la metadona, es importante fomentar el uso de un opioide de rescate, ya sea metadona u otro opiáceo, según sea necesario, y tener en cuenta que tal vez sea necesario aumentar la dosis de metadona.

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Warfarin is very problematic in terms of drug interactions. There are several hundred interacting drugs, foods, herbs, and supplements. And the list that we currently have is around 700 drugs that we know of that affect warfarin’s metabolism. Drugs that potentiate warfarin and would cause a high INR include acetaminophen, amiodarone, ciprofloxacin, fenofibrate, fish oil, sertraline, metronidazole. Inducers that would cause a low INR include vitamin K containing foods. It’s not a P450 inducer. It’s important to remember that. Avocado which acts by an unknown mechanism, sucralfate, and then, of course, all inducers which includes that list of Roy’s Black Car Goes Putt Putt.

La warfarina es muy problemática por sus interacciones medicamentosas. Hay varios cientos de medicamentos, alimentos, hierbas y suplementos que interactúan con ella. La lista que actualmente tenemos es de alrededor de 700 medicamentos que afectan el metabolismo de la warfarina. Los fármacos que potencian la warfarina y causan un alto INR son acetaminofeno, amiodarona, ciprofloxacina, fenofibrato, aceite de pescado, sertralina y metronidazol. Los inductores que podrían causar un bajo INR incluyen los alimentos que contienen vitamina K, que no es un inductor del P450, es importante recordarlo. El aguacate, que actúa por un mecanismo desconocido, afecta la acción del sucralfato. Y, por supuesto, todos los inductores incluidos en la frase mnemotécnica “Rebeca, gracias por felicitarme”.

When prescribing warfarin, it’s important to always look for drug interactions when a new drug is added. Food-drug interactions are fairly common although the most well-known and most problematic is probably grapefruit juice. It’s difficult but my generic recommendation to my patients is just to never drink grapefruit juice or eat grapefruits. I think patients have the misunderstanding that it’s the juice that’s the problem and not the grapefruit. Of course, the juice is usually more concentrated than the fruit itself. But grapefruit juice is a selective inhibitor of inteb --- intestinal P450 enzymes. So it actually inhibits 3A enzymes in intestinal cells. It has a minimal effect on the hepatic enzymes, but this has substantial implications. One of the most commonly described is non-dydra --- dihydropyridine calcium channel blockers, such as felodipine that its levels increased up to 14.2% with water but to 25.3% after grapefruit juice. So you can see it doubles the increase in felodipine. So one glass of grapefruit juice per day for 3 days would double serum concentrations of lovastatin and that could have significant implications on muscle side effects and other --- other adverse effects of statins. Three glasses of grapefruit juice per day caused a 15-fold increase in lovastatin as well as simvastatin.

Cuando se receta warfarina, es importante buscar siempre las interacciones entre medicamentos al incorporar un nuevo medicamento. Las interacciones entre alimentos y medicamentos son bastante comunes, si bien la más conocida y problemática probablemente sea con el jugo de pomelo o toronja. Sé que es difícil, pero la recomendación general a mis pacientes es que nunca beban jugo de pomelo o toronja. Creo que los pacientes tienen el malentendido de que es el jugo el que causa el problema y no el pomelo o toronja. Por supuesto, el jugo es generalmente más concentrado que la fruta y este jugo en particular es un inhibidor selectivo de las enzimas P450 intestinales. Inhibe las enzimas 3A en las células intestinales. Tiene un efecto mínimo en las enzimas hepáticas, pero conlleva implicaciones sustanciales. Una de las más comúnmente descritas es sobre los bloqueadores de los canales de calcio no dihidropiridínicos, como el felodipino, cuyos niveles aumentan hasta un 14.2% con agua pero a 25.3% después de beber jugo de pomelo o toronja. El aumento de felodipino se duplica. Un vaso diario de este jugo durante tres días duplica las concentraciones séricas de lovastatina y puede tener consecuencias considerables sobre los efectos secundarios musculares y otros efectos adversos de las estatinas. Tres vasos de jugo por

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día causan un aumento 15 veces superior de lovastatina y desimvastatina.

So we’ve talked about a number of pharmacokinetic interactions mostly involving the P450 enzyme system. I want to move on to pharmacodynamic interactions. And as mentioned before that is what happens when the drug gets into the body and acts at its receptor. So it’s what the drug does to the body. So pharmacodynamic interactions are not about metabolism or the C --- cytochrome P450 enzyme system. Anticholinergics commonly prescribed in palliative care and the list that are commonly prescribed is provided here. They are among the most commonly used medications and in healthier community dwelling elderly, the use of anticholinergic medications has been linked to the development of falls, functional impairment, cognitive impairment as well as short-term anticholinergic side effects. Short-term meaning delirium, sedation, dry mouth, constipation, urinary retention. And this is dose-related, so the higher the dose and the higher the number of anticholinergic drugs the more the problem. When prescribing a medication, it’s useful to know how anticholinergic the medication is and if possible choose a medication that is less anticholinergic. So for example, instead of using paroxetine – an SSRI, a selective serotonin reuptake inhibitor – choose one that is less anticholinergic such as sertraline. Rather than using amtri --- amitriptyline, a tricyclic antidepressant, choose nortriptyline which is less anticholinergic. Dromperidone instead of metoclopramide for GI effects. Maybe low dose Haldol (haloperidol) as a less anticholinergic choice than other antipsychotic medications. And moving on to serotonergic drugs which are very important in terms of pharmacodynamic interactions. First, there is some controversy whether serotonergic drugs increase the risk of gastrointestinal hemorrhage. There is still debate in the literature as to what the recommendations are when giving a serotonergic drug such as a selection serotonin reuptake inhibitor in the presence of patients who are

Hemos hablado de una serie de interacciones farmacocinéticas, especialmente las relacionadas con el sistema enzimático P450. Hablemos ahora de las interacciones farmacodinámicas, que se refieren a lo que sucede cuando el medicamento ingresa al organismo y actúa en su receptor, es decir, el efecto de un fármaco sobre el organismo. Las interacciones farmacodinámicas no se relacionan con el metabolismo ni con el sistema enzimático del citocromo P450. Esta es una lista de los anticolinérgicos más comúnmente recetados en los cuidados paliativos. Son los medicamentos más utilizados. En personas de edad avanzada saludables, residentes en la comunidad, el uso de medicamentos anticolinérgicos se ha relacionado con caídas, deterioro funcional y cognitivo, así como con efectos secundarios anticolinérgicos de corta duración, tales como delirio, sedación, sequedad bucal, estreñimiento y retención urinaria. Esto está asociado con la dosis: a mayores dosis y a mayor número de medicamentos anticolinérgicos, tanto más grave será el problema. Al recetar un medicamento, es útil saber cuán anticolinérgico es y tal vez sea posible elegir otro menos anticolinérgico. Por ejemplo, en lugar de utilizar paroxetina —un inhibidor selectivo de recaptación de serotonina—, optar por otro fármaco menos anticolinérgico, como la sertralina. En lugar de utilizar amitriptilina, un antidepresivo tricíclico, recetar nortriptilina, que es menos anticolinérgica. Optar por dromperidona en lugar de metoclopramida, por sus efectos gastrointestinales. Tal vez una dosis baja de Haldol (haloperidol) como alternativa menos anticolinérgica que otros medicamentos antipsicóticos. Veamos ahora los medicamentos serotoninérgicos, que son muy importantes en términos de las interacciones farmacodinámicas. En primer lugar, hay cierta controversia acerca de si los medicamentos serotoninérgicos aumentan o no el riesgo de hemorragia gastrointestinal. Existe todavía debate en la literatura médica respecto a qué recomendaciones hacer al recetar un medicamento serotoninérgico, tal como un inhibidor selectivo de

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already taking antiplatelet agents like aspirin or clopidogrel. It is possible that there is a higher risk of GI hemorrhage and it is a serotonergic mechanism in the gut. The current recommendation is that if a patient is considered to be higher risk for gastrointestinal hemorrhage and is receiving an antiplatelet agent along with a serotonergic drug, such as an SSRI, that it would be good to co-prescribe a proton pump inhibitor. Of course, those are not without side effects as well. There is very little information about serotonin syndrome in palliative care. And there is currently no epidemiologic data about the incidence or prevalence of serot --- serato --- serotonin syndrome. The serotonin syndrome is increasingly recognized in patients who have received combination serotonergic drugs and, of course, those are very common in palliative care.

recaptación de serotonina en presencia de pacientes que ya toman antiagregantes plaquetarios, como aspirina o clopidogrel. Es posible que exista un mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal y que haya un mecanismo serotoninérgico en el intestino. La recomendación actual es que si se considera que un paciente tiene mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal y está recibiendo un agente antiplaquetario juntamente con un medicamento serotoninérgico, como un inhibidor SSRI, es una buena medida recetar también un inhibidor de la bomba de protones. Por supuesto, estos también tienen sus propios efectos secundarios. Hay muy poca información sobre el síndrome serotoninérgico en los cuidados paliativos y actualmente no hay datos epidemiológicos sobre la incidencia o prevalencia de este síndrome. El síndrome serotoninérgico se reconoce cada vez más en pacientes que han recibido una combinación de medicamentos serotoninérgicos y, por supuesto, son muy comunes en los cuidados paliativos.

Serotonin syndrome is characterized by a constellation of symptoms, such as agitation, sweating, diarrhea, hyperreflexia, ataxia, etc. and the diagnostic criteria are not very clear. It is currently recommended that if a patient has three of these following ten that they may have serotonin syndrome. Of course, it cannot be stressed enough that the most important factor in the development of serotonin syndrome is getting an accurate drug history and timing of drug administration to understand whether serotonin syndrome is likely. And as you can see, there is quite an overlap with anticholinergic syndrome as well as malignant hyperthermia and neuroleptic malignant syndrome. So some of these other syndromes have similar symptoms that characterize their presentation but, again, getting an accurate drug history is key.

El síndrome serotoninérgico se caracteriza por una variedad de síntomas, como agitación, sudoración, diarrea, hiperreflexia, ataxia, etc., y los criterios de diagnóstico no son muy claros. Actualmente se advierte que si un paciente presenta tres de los diez síntomas de la lista, puede tener el síndrome serotoninérgico. No podemos dejar de destacar que el factor más importante en el desarrollo del síndrome serotoninérgico es la obtención de un preciso historial de medicamentos y su calendario de administración para comprender la probabilidad de esta enfermedad. Como puede observarse, existe un gran solapamiento con el síndrome anticolinérgico, la hipertermia maligna y el síndrome neuroléptico maligno. Algunos de estos otros síndromes tienen síntomas similares que caracterizan su presentación, pero repito, la clave reside en obtener un preciso historial farmacológico.

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Many medications could contribute to serotonin syndrome. Any one medication alone is usually not the cause. It is usually a combination of drugs used at high dose. So, for example, amphetamines and their derivatives, analgesics, particularly tramadol has been implicated, antidepressants and other mood stabilizers, buspirone as well as bupropion which is not listed here, but it has been implicated in serotonin syndrome. Monoamine oxidase inhibitors are well-known to cause serotonin syndrome but they are very infrequently used now. And, again, selective serotonin reuptake inhibitors and serotonin norepinephrine reuptake inhibitors can cause serotonin syndrome.

Muchos medicamentos pueden contribuir al síndrome serotoninérgico. Ningún medicamento por sí mismo suele ser la causa. Por lo general, es una combinación de medicamentos administrados en altas dosis. Por ejemplo, las anfetaminas y sus derivados, los analgésicos —particularmente el tramadol—, los antidepresivos y otros estabilizadores del ánimo, como la buspirona. El bupropión no aparece en esta lista, pero ha sido implicado en este síndrome. Los inhibidores de la monoaminooxidasa son bien conocidos por causarlo, pero actualmente se utilizan muy rara vez. Los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina y los inhibidores de recaptación de serotonina y noradrenalina pueden causar el síndrome serotoninérgico.

Antiemetics like metoclopramide or ondansetron, anti-migraine drugs, and then other medications, dexomethorphan, linezolid, tho --- these are important to keep in mind.

Es importante tener en cuenta antieméticos como la metoclopramida y el ondansetron, los medicamentos antimigrañosos y otros como el dexometorfano y el linezolid.

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So we’ve talked a little bit about pharmacodynamic interactions particularly anticholinergic and serotonergic interactions. I also want to mention that it’s important when thinking about drug interactions that you have to acknowledge that you cannot memorize all of these interactions. It’s not possible to even memorize all of the P450 enzymes, their substrates, their inducers, and inhibitors. So when looking for drug interaction information, there is a very useful cytochrome P450 drug interaction table that is produced by The Indiana University/Purdue University School of Pharmacy. That link is right down here and it is updated regularly. The benefit of this chart is that it actually lists different P450 enzymes, substrates, inducers, and inhibitors and whether their activity is strong, moderate, or weak. I also recommend using some kind of proprietary online software that can help you determine whether a drug interaction is likely. Keep in mind this has been shown in a number of settings that across several different reference software there is actually quite a bit of disagreement about the likelihood and implication of drug interactions. So when possible particularly when prescribing something like warfarin or methadone consult more than one source.

Hemos hablado brevemente de las interacciones farmacodinámicas, particularmente las anticolinérgicas y serotoninérgicas. Al analizar las interacciones medicamentosas, es importante reconocer que no se pueden memorizar por completo, ni es posible memorizar todas las enzimas P450, sus sustratos, inductores e inhibidores. Por ello, para buscar información acerca de interacciones con otros medicamentos, hay una tabla muy útil. Presenta la interacción del citocromo P450 con los fármacos y ha sido formulada por la Facultad de Farmacia de la Universidad de Indiana/Universidad de Purdue. El vínculo se muestra al pie de la diapositiva y la tabla se actualiza periódicamente. Su ventaja es que enumera las diferentes enzimas P450, sustratos, inductores e inhibidores y clasifica su actividad en fuerte, moderada o débil. También recomiendo el uso de algún tipo de software en línea, que puede ayudar a determinar si es probable una interacción con otros medicamentos. Tenga presente que los datos provienen de una serie de entornos por lo que, entre los diversos programas de referencia existe bastante desacuerdo sobre la probabilidad y la consecuencia de algunas interacciones medicamentosas. Cuando sea posible, particularmente al recetar medicamentos como la warfarina o la metadona, se debe consultar más de una fuente.

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So as I mentioned, The Indiana University/Purdue University chart lists interactions in this way, so you can anticipate a little bit better whether your interaction is likely to be weak and have a very small effect on your drug or strong causing more than a 5-fold increase in the drug. So knowing this information could help you anticipate what changes you might need to make when prescribing.

El cuadro de la Universidad de Indiana/Universidad de Purdue indica las interacciones con este formato, por lo que se puede anticipar bastante fácilmente si es probable que la interacción sea débil y tenga un efecto muy pequeño sobre el medicamento, o fuerte y provoque un aumento de cinco veces en el efecto del medicamento. Esta información podría ayudar a anticipar qué cambios es necesario hacer al recetar medicamentos.

And as mentioned the chart is divided by P450 enzymes and you can see the substrates, inhibitors, and inducers.

El cuadro está dividido según las enzimas del citocromo P450 y se pueden ver los sustratos, inhibidores e inductores.

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These are inhibitors. Todos estos son inhibidores.

Other helpful reading, this article us --- is still quite helpful. Both of these articles, although not in the last few years, have not really been improved upon since that time. This first article lists actual and potential drug interactions associated with methadone and it is a very comprehensive review of methadone drug interactions. And this article from 2000 drug interactions in palliative care still represents one of the most thorough looks at drug interactions in drugs likely to be prescribed in palliative care.

Hay otras lecturas útiles, como estos dos artículos, aunque no han sido actualizados durante los últimos años. El primero enumera las interacciones reales y potenciales asociadas con la metadona y brinda un análisis muy completo de las interacciones medicamentosas de la metadona. El segundo es del año 2000 y cubre las interacciones farmacológicas en los cuidados paliativos. Sigue siendo uno de los análisis más completos de estas interacciones para fármacos recetados a pacientes en cuidados paliativos.

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To --- So to summarize, drug interactions are very common particularly among older patients who have comorbidities and other medications, although we don’t really know the epidemiology of drug interactions in palliative care. The vast majority of medications are metabolized by cytochrome P450 enzymes which are implicated in most potential drug interactions. And I want to stress potential because we have very few studies that actually tell us the true real-world implications of those potential interactions. But it’s important to be particularly vil --- vigilant about drug interactions when prescribing drugs like me --- warfarin, methadone, anticonvulsants, and anticholinergics. I thank you for your attention and welcome your feedback.

Para resumir, las interacciones medicamentosas son muy comunes, particularmente en pacientes de edad avanzada que tienen comorbilidades y toman otros medicamentos, si bien se desconoce la epidemiología de estas interacciones en los cuidados paliativos. La gran mayoría de los medicamentos son metabolizados por enzimas del citocromo P450, que intervienen en gran parte de las interacciones potenciales entre fármacos. Quiero hacer hincapié en la naturaleza potencial, ya que contamos con muy pocos estudios que nos indiquen las verdaderas implicaciones en el mundo real de dichas interacciones. Es importante estar particularmente atentos a las interacciones medicamentosas al recetar fármacos como warfarina, metadona, anticonvulsivos y anticolinérgicos. Gracias por su atención. Agradeceremos sus comentarios.