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Quality by Design: innovazione per il life-cycle del
prodotto
Quality by Design: innovazione per il life-cycle del
prodotto
Paolo MazzoniPaolo Mazzoni
Giornata di studio Applicazione del Quality by Design (QbD) ai processi
farmaceutici
22 Aprile 2013
Giornata di studio Applicazione del Quality by Design (QbD) ai processi
farmaceutici
22 Aprile 2013
� Cosa è il Quality by Design– Il framework del QbD
– Benefici di un approccio QbD
� Lo sviluppo secondo QbD– CQAs
– CQAs e Risk Management
– Design space
– Control strategy
� Life-cycle management in approccio QbD
� Le difficoltà del QbD
Agenda
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“A systematic approach to development
that begins with predefined objectives
and emphasizes product and process
understanding and process control, based on sound science and quality risk
management.”
QbD secondo ICH Q8(R2)
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� E’ un approccio sistematico allo sviluppo.
� Si sviluppa con obiettivi pre-determinati.
� Enfatizza la comprensione e la conoscenza del prodotto / processo e la capacità di. controllare il processo.
� E’ basato sulla sound science e il Quality Risk
Management.
Cosa è il Quality by Design
5ICH Q8(R2) Step 5 “Pharmaceutical Development”
La visione FDA di Qualità e QbD
6Yubing Tang, FDA/CDER/ONDQA, 2011
� ICH Q8(R2) – Pharmaceutical development– Definisce e descrive i principi dello sviluppo farmaceutico.
– Fornisce i razionali di un approccio enhanced (QbD) per lo sviluppo e il manufacturing.
– Introduce e definisce i concetti di Design space e la flessibilità regolatoria.
� ICH Q9 (II) – Quality Risk Management
– Descrive un approccio sistematico per la valutazione, il controllo, la comunicazione e la review dei rischi.
– Descrive i principi e gli strumenti del QRM proponendo degli esempi di applicazione.
– L’approccio descritto si applica all’intero life-cycle del prodotto: sviluppo, produzione e distribuzione.
I pilastri del QbD (I)
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� ICH Q10 – Phamaceutical quality system– Descrive sistemi che permettono l’implementazione e il mantenimento della qualità e della performance di prodotto / processo nel life-cycle.
– Facilita il miglioramento continuo.
– Coniuga i concetti espressi nella Q8 e Q9 integrandole nel sistema qualità per il life-science.
I pilastri del QbD (II)
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Sviluppo farmaceutico
Il nuovo paradigma della Qualità
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Technologytransfer
Produzione commerciale
Sviluppo
farmaceutico
ICH Q8 + ICH Q11
Quality Risk
Management
ICH Q9
Pharmaceutical
Quality System
ICH Q10+ +
Riduzione Rischi & Costi operativiStimolazione dell’Innovazione & del Continuous Improvement
Ottimizzazione del Change Management Introduzione di Flessibilità Regolatoria
Strategia Win-Win-Win: Industria – Enti regolatori – Pazienti
L’innovazione del QbD: approcci a confronto
10ICH Q8(R2) Step 5 “Pharmaceutical Development”
� Dovrebbe prevedere almeno:– la definizione del Quality Target Product Profile (QTPP) che stabilisce i target di safety, qualità ed efficacia,
– l’identificazione dei Critical Quality Attributes (CQAs) del prodotto in modo che le caratteristiche che impattano su di essi possano essere investigate,
– l’identificazione degli attributi critici di qualità delle materie prime (DS, eccipienti,..) in modo da poterli ottimizzare nella formulazione,
– la selezione di un processo di manufacturing appropriato,
– la definizione della control strategy.
Lo sviluppo farmaceutico secondo QbD ICH Q8(R2) (I)
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� Può inoltre contenere:– La valutazione sistematica, l’investigazione continua e la rifinitura della formulazione tramite il risk assessment al fine di:
• identificare l’impatto degli attributi delle materie prime e dei parametri di processo rispetto ai CQAs del DP,
• identificare i Critical Process Parameters (CPP) intesi come i parametri di processo la cui variazione modifica la qualità del prodotto,
• identificare la relazione funzionale che esiste tra gli attributi delle materie prime/ parametri di processo e CQAs del DP.
– Proporre un design space o una strategia di real time release testing definiti sulla base dell’incrementata conoscenza del prodotto.
Lo sviluppo farmaceutico secondo QbDICH Q8(R2) (II)
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� CQA secondo ICH Q8 (R2):
– “A physical, chemical, biological or microbiological
property or characteristic that should be within an
appropriate limit, range, or distribution to ensure the
desired product quality”
� I CQAs sono normalmente definiti nel QTPP e rappresentano le caratteristiche guida dello sviluppo del prodotto.
� Possono essere modificati durante lo sviluppo sulla base della conoscenza incrementale che viene acquisita tramite il processo di Quality Risk Management.
Critical Quality Attributes (CQAs)
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Forma di dosaggio Potential CQAs
DP inalatorioCaratteristiche aereodinamiche (FPM, MMAD)
DP solido per via orale Purezza, stabilità,…
DP transdermici Caratteristiche di permeazione
� Il processo di Risk management è fondamentale per caratterizzare in maniera qualitativa le relazioni esistenti tra i CQAs di prodotto e:
– i CQAs delle materie prime, API in primis ma anche eccipienti,
– e i parametri di processo intesi come parametri critici di processo (CPPs: a process parameter whose
variability has an impact on a critical quality attribute
and therefore should be monitored or controlled to
ensure the process produces the desired quality, ICH Q8(R2)).
� In questo modo il prodotto e le sue caratteristiche di qualità vengono legate con il processo che è in sviluppo per verificare quali sono le operazioni maggiormente critiche.
Risk Management e QbD
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� The multidimensional combination and
interaction of input variables (e.g., material
attributes) and process parameters that have
been demonstrated to provide assurance of
quality. Working within the design space is not
considered as a change. Movement out of the
design space is considered to be a change
and would normally initiate a regulatory post
approval change process. Design space is
proposed by the applicant and is subject to
regulatory assessment and approval.
Design space: definizione di ICH Q8(R2)
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� A planned set of controls, derived from current
product and process understanding that
ensures process performance and product
quality. The controls can include parameters
and attributes related to drug substance and
drug product materials and components,
facility and equipment operating conditions,
in-process controls, finished product
specifications, and the associated methods
and frequency of monitoring and control.
Control strategy: definizione ICH Q10
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La roadmap indicata dalla Q8
17Mock P2 for “Examplain” Hydrochloride Discussion Paper, EFPIA
� Il QbD non si ferma con lo sviluppo
� Il QbD continua con il manufacturing:– La conoscenza acquisita durante lo sviluppo si traduce nel manufacturing con la definizione della control strategy nella routine produttiva
– Il trasferimento della conoscenza deve essere la base per monitorare prodotto e processo in maniera continua
– La validazione del processo deve essere la continua verifica del prodotto nel suo life-cycle.
Life-cycle
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La visione globale fornita dal QbD
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QualityBy
Design
� Assicura un migliore sviluppo del prodotto con minori problemi nella successiva fase di produzione
� Riduce il numero di sovra-produzioni richieste in caso di cambiamenti post-market, studi di affidabilità del processo e di comprensione del rischio, azioni di mitigazione del rischio.
� Permette l'implementazione di nuove tecnologie per il miglioramento della produzione senza necessità di valutazione e approvazione regolatoria.
� Permette una possibile riduzione del costi generali di produzione (meno sprechi).
Benefici di un approccio QbD (I)
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� Assicura meno "inconvenienti" durante le attività di review, riducendo eventuali mancanze e permettendo un'approvazione più rapida.
� Migliora i rapporti con gli enti regolatori, portando le discussioni dal livello di processo a un livello scientifico.
� Permette il miglioramento continuo dei prodotti e dei processi.
� Permette una migliore conoscenza di come API e eccipienti, e quindi il prodotto nel suo insieme, influiscono sulla produzione.
� Fornisce un migliore modello generale di business.
Benefici di un approccio QbD (II)
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� Al momento le registrazioni effettuate in QbD non sono così numerose in quanto un approccio QbD presenta comunque insidie:– Richiede un forte cambio culturale in tutta l’azienda.
– Le autorità regolatorie hanno un’esperienza limitata riguardo alla valutazione di questi dossier
– Devo essere molto bravo a definire per cosa voglio fare QbD:
• Per aumentare la conoscenza?
• Per sottomettere un DS?
• Per avere la flessibilità regolatoria?
• Per garantire competitività al mio prodotto?
Le difficoltà del QbD
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