12 | La Lettre du Pharmacologue • Vol. 24 - n° 1 - janvier-février-mars 2010 DOSSIER THÉMATIQUE Pharmacologie des troubles du sommeil Sommeil et mélatonine : une nouvelle approche ? Sleep and melatonin: a new way? R. Bordet* * Département de pharmacologie médicale, institut de médecine prédic- tive et de recherche thérapeutique, université Lille-Nord-de-France, centre hospitalier et universitaire de Lille. L es organismes vivants sont soumis à de nombreuses variations rythmiques pour lesquelles la synchronisation chronobiologique est indispen- sable au bon fonctionnement physiologique (1). Sur le plan cérébral, la rythmicité veille/sommeil est un des meilleurs exemples de rythme biologique, pour lesquelles la perturbation conduit à des altérations physiologiques et psychologiques notables (2). La mélatonine constitue la base neurobiologique princi- pale du contrôle et de la synchronisation des rythmes biologiques (3). Au-delà de son effet de contrôle des rythmes circadiens de l’organisme, la mélatonine exerce également des effets de neuromodulation par le biais de son action sur ses récepteurs centraux. Les troubles du sommeil font intervenir la mélatonine par deux types d’action : l’implication dans la désor- ganisation des rythmes biologiques et ses effets de neuromodulation (4). La mise en lumière des interac- tions physiologiques et physiopathologiques entre les rythmes biologiques, la mélatonine et les troubles du sommeil explique le développement de traitements modulant la mélatonine dans la prise en charge des troubles du sommeil (5). Il existe également des liens évidents ou démontrés entre l’humeur et les troubles du sommeil, liés en particulier à des anomalies du rythme veille/sommeil, ce qui explique les liens étroits dans la prise en charge de ces deux syndromes, avec également un rôle de la modulation de la mélato- nine (6-8). Rythmes circadiens et sommeil La régulation du sommeil repose sur un processus homéostatique et un processus circadien (9). Schéma- tiquement, le processus homéostatique ou endogène régule le sommeil lent, alors que le processus circadien régule le sommeil paradoxal. Ces deux processus inter- agissent pour induire et maintenir le sommeil pendant toute la période nocturne. Le rôle du processus circa- dien a été mis en évidence par des expériences de désynchronisation forcée, comme le jet lag ou le travail posté. On peut définir, sur le plan comportemental, des chronotypes qui s’expriment sous deux rythmes psychocomportementaux extrêmes : les sujets “mati- naux” et les sujets “vespéraux”, dont la typologie peut varier dans des circonstances pathologiques. Chez les sujets de type “vespéral”, le risque de parasomnies à type de cauchemar est plus élevé (10). Le rythme veille/sommeil est lié à d’autres rythmes biologiques, comme ceux de température ou du cortisol. Une partie des troubles du sommeil est associée à une désorgani- sation complète de la rythmicité circadienne avec des avances ou des retards de phase. Les rythmes sociaux et environnementaux (alternance jour/nuit), les zeitge- bers, influencent également le rythme veille/sommeil. Les insomnies peuvent être directement liées à des pathologies du rythme circadien, en particulier géné- tiquement déterminées, comme les syndromes fami- liaux d’avance ou de retard de phase. Ces pathologies sont caractérisées par des durées de périodes circa- diennes exceptionnellement longues ou courtes. Elles s’accompagnent d’épisodes d’insomnie transitoires mais périodiques (5). L’insomnie liée au vieillissement, qui s’accompagne souvent de réveils nocturnes et/ ou précoces, ainsi que d’une somnolence diurne, est également en partie liée à une altération du processus circadien de sommeil intriqué à celle du processus homéostasique (11). Les troubles du sommeil peuvent également s’intégrer à des pathologies neurodégé- nératives, comme la maladie d’Alzheimer, au cours de laquelle il existe une désorganisation des rythmes circadiens (12). Certains patients déprimés ont des anomalies documentées de la rythmicité circadienne
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DOSSIER THÉMATIQUEPharmacologie
des troubles du sommeil
Sommeil et mélatonine : une nouvelle approche ?Sleep and melatonin: a new way?
R. Bordet*
* Département de pharmacologie médicale, institut de médecine prédic-tive et de recherche thérapeutique, université Lille-Nord-de-France, centre hospitalier et universitaire de Lille.
Les organismes vivants sont soumis à de nombreuses variations rythmiques pour lesquelles la synchronisation chronobiologique est indispen-
sable au bon fonctionnement physiologique (1). Sur le plan cérébral, la rythmicité veille/sommeil est un des meilleurs exemples de rythme biologique, pour lesquelles la perturbation conduit à des altérations physiologiques et psychologiques notables (2). La mélatonine constitue la base neurobiologique princi-pale du contrôle et de la synchronisation des rythmes biologiques (3). Au-delà de son effet de contrôle des rythmes circadiens de l’organisme, la mélatonine exerce également des effets de neuromodulation par le biais de son action sur ses récepteurs centraux. Les troubles du sommeil font intervenir la mélatonine par deux types d’action : l’implication dans la désor-ganisation des rythmes biologiques et ses effets de neuromodulation (4). La mise en lumière des interac-tions physiologiques et physiopathologiques entre les rythmes biologiques, la mélatonine et les troubles du sommeil explique le développement de traitements modulant la mélatonine dans la prise en charge des troubles du sommeil (5). Il existe également des liens évidents ou démontrés entre l’humeur et les troubles du sommeil, liés en particulier à des anomalies du rythme veille/sommeil, ce qui explique les liens étroits dans la prise en charge de ces deux syndromes, avec également un rôle de la modulation de la mélato-nine (6-8).
Rythmes circadiens et sommeil
La régulation du sommeil repose sur un processus homéostatique et un processus circadien (9). Schéma-tiquement, le processus homéostatique ou endogène régule le sommeil lent, alors que le processus circadien
régule le sommeil paradoxal. Ces deux processus inter-agissent pour induire et maintenir le sommeil pendant toute la période nocturne. Le rôle du processus circa-dien a été mis en évidence par des expériences de désynchronisation forcée, comme le jet lag ou le travail posté. On peut définir, sur le plan comportemental, des chronotypes qui s’expriment sous deux rythmes psychocomportementaux extrêmes : les sujets “mati-naux” et les sujets “vespéraux”, dont la typologie peut varier dans des circonstances pathologiques. Chez les sujets de type “vespéral”, le risque de parasomnies à type de cauchemar est plus élevé (10). Le rythme veille/sommeil est lié à d’autres rythmes biologiques, comme ceux de température ou du cortisol. Une partie des troubles du sommeil est associée à une désorgani-sation complète de la rythmicité circadienne avec des avances ou des retards de phase. Les rythmes sociaux et environnementaux (alternance jour/nuit), les zeitge-bers, influencent également le rythme veille/sommeil.Les insomnies peuvent être directement liées à des pathologies du rythme circadien, en particulier géné-tiquement déterminées, comme les syndromes fami-liaux d’avance ou de retard de phase. Ces pathologies sont caractérisées par des durées de périodes circa-diennes exceptionnellement longues ou courtes. Elles s’accompagnent d’épisodes d’insomnie transitoires mais périodiques (5). L’insomnie liée au vieillissement, qui s’accompagne souvent de réveils nocturnes et/ou précoces, ainsi que d’une somnolence diurne, est également en partie liée à une altération du processus circadien de sommeil intriqué à celle du processus homéostasique (11). Les troubles du sommeil peuvent également s’intégrer à des pathologies neurodégé-nératives, comme la maladie d’Alzheimer, au cours de laquelle il existe une désorganisation des rythmes circadiens (12). Certains patients déprimés ont des anomalies documentées de la rythmicité circadienne
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RésuméLe sommeil est la conséquence d’un double processus homéostatique et circadien. La mélatonine, à travers ses récepteurs MT1 et MT2, intervient dans le développement de la propension au sommeil, en inhibant l’activité électrique du noyau supra-chiasmatique. Elle régule également le rythme veille/sommeil. Elle peut être modifiée dans des circonstances physiologiques ou pathologiques au cours desquelles surviennent des troubles du sommeil. Son administration exogène favorise l’endormissement. Ces observations expliquent le développement d’agents pharmacologiques mélatoninergiques capables de reproduire l’effet de la méla-tonine : forme à libération prolongée de mélatonine, agonistes des récepteurs de la mélatonine. Compte tenu des intrications entre dépression et troubles du sommeil, les effets sur le sommeil de l’agomélatine, premier antidépresseur mélatoninergique, ont été particulièrement étudiés.
SummarySleep is the consequence of a double process: homeostatic process and circadian process. Melatonin is involved in the propensity to sleep through the MT1 and MT2 receptors and inhibition of suprachi-asmatic nucleus. Melatonin regulates also sleep/wake rhythm. Melatonin is modified in physiological and patho-physiological conditions char-acterized by sleep disorders. Exogenous administration of melatonin induces a decrease in sleep latency. It explains the development of melatoninergic drugs such as sustained-release melatonin or melatoninergic receptor agonists. Because of relationship between depres-sion and sleep disorders, the effects on sleep of agomelatin, the first melatoninergic antide-pressant, have been particularly explored.
KeywordsSleep/wake rhythm
Depression
Melatonin
Agonist
de l’activité du sommeil, de la température et des sécrétions neuroendocriniennes (1). Il existe une profonde désorganisation de la rythmicité veille/sommeil au cours des troubles de l’humeur (2, 8). Ces troubles du sommeil sont le plus souvent des difficultés d’endormissement et de maintien du sommeil ou des réveils précoces. Plus rarement, ces troubles se manifestent par une hypersomnie, en particulier au cours de la dépression saisonnière (13). Ces anomalies subjectives du rythme veille/sommeil sont également objectivée par des enregistrements polysomnographiques : la latence entre le début du sommeil et le premier épisode de sommeil paradoxal est diminuée chez le patient déprimé ; la durée du sommeil paradoxal est augmentée alors que la quan-tité de sommeil lent est réduite (1). Ces troubles du sommeil sont associés à un plus mauvais pronostic : dépression majeure plus fréquente ; risque suicidaire accru (8). Une désynchronisation entre les rythmes psychosociaux et les rythmes endogènes semble également impliquée dans la physiopathologie des troubles du sommeil (14). Sur le plan anatomo-fonctionnel, les liens sont étroits entre le noyau suprachiasmatique, l’oscilla-teur central de l’horloge biologique et les centres de régulation du sommeil, en particulier le noyau dorso-médian de l’hypothalamus, dont la destruction provoque une désorganisation du rythme veille/sommeil (15). Plus globalement, le noyau supra-chiasmatique exerce une influence sur l’ensemble des états de veille et de sommeil par ses liens avec le cortex ou les noyaux mésopontins, impliqués dans la régulation de la vigilance ou du sommeil paradoxal. Il est capable d’inhiber ou d’activer les fonctions d’éveil ou de sommeil (16). Si l’action pharmaco-logique directe sur le noyau suprachiasmatique est difficile, son contrôle peut en revanche être indirect, via la mélatonine, neurohormone synthétisée par la glande pinéale exerçant des fonctions régulatrices du noyau suprachiasmatique avec des conséquences sur la régulation du rythme veille/sommeil.
Mélatonine et sommeil
Compte tenu des interactions entre mélatonine et rythmes biologiques, le rôle de cette neuro-
hormone a été observé dans la physiopathologie des troubles du sommeil comme un acteur majeur de la désorganisation de la rythmicité biologique. Cependant, l’implication de la mélatonine pourrait également être plus directement liée aux anoma-lies de la neurotransmission, en particulier mono-aminergique, qui sont également impliquées dans la physiopathologie des troubles du sommeil. Les liens entre mélatonine et sommeil sont à la base d’une nouvelle approche pharmacologique des troubles du sommeil, en particulier l’insomnie, impliquant la modulation du système mélatoninergique. Cette approche pharmacologique peut être intimement liée au traitement de la dépression, tant les liens entre sommeil et dépression sont étroits et en partie liés à la mélatonine.
Mélatonine : le médiateur neurobiologique de la rythmicité
La mélatonine est une hormone synthétisée par la glande pinéale à partir de la sérotonine qui joue le rôle de précurseur (17). Cette synthèse est sous la dépendance de la 5-HT-N-acétyltransférase, qui est l’enzyme limitante de la synthèse de mélato-nine. La synthèse et la libération de la mélatonine sont soumises à un rythme circadien contrôlé par le noyau suprachiasmatique situé dans l’hypotha-lamus. Le niveau de synthèse de mélatonine est contrôlé par une oscillation rythmique d’un facteur de transcription contrôlant l’enzyme de synthèse de la mélatonine (3). Le rythme de libération de la mélatonine est synchronisé sur un rythme de 24 heures par l’alternance jour/nuit (18). En effet, le pic de libération de mélatonine se fait pendant la nuit : les concentrations de mélatonine augmentent progressivement en fin de journée jusqu’à un pic de libération situé entre 1 h et 3 h du matin pour décroître en deuxième partie de nuit. La lumière est capable d’inhiber cette sécrétion nocturne de méla-tonine. Cette synthèse et cette libération rythmiques sont également contrôlées par d’autres facteurs, en particulier la transmission noradrénergique qui les stimule. Chez tous les mammifères, la production de mélatonine est régulée par la libération nocturne de noradrénaline par les fibres sympathiques, qui
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des troubles du sommeil Sommeil et mélatonine : une nouvelle approche ?
innervent la glande pinéale. La noradrénaline active la voie de l’adénylate cyclase par des récepteurs bêta-adrénergiques, provoquant l’activation de la protéine kinase A (PKA) via l’adénosine monophos-phate cyclique (AMPc). La PKA ne stimule pas la synthèse de l’arylalkylamine N-acétyltransférase (AANAT), qui est elle-même synthétisée tout au long de la journée par la glande pinéale, mais assure une phosphorylation nocturne évitant sa dégradation et provoquant une augmentation des quantités de l’enzyme et donc de la mélatonine (19). Enfin, la quantité de mélatonine est variable en fonction des saisons et du rapport des durées de jour et de nuit. Ces modifications de la sécrétion de mélatonine servent d’indicateur de modification de la photo-période qui contrôle la rythmicité circannuelle des fonctions physiologiques, tels la reproduction ou le sommeil (20).La mélatonine peut agir par des mécanismes directs indépendants de récepteurs membranaires ou par le biais de récepteurs membranaires. La mélatonine peut activer ou inhiber des cascades de transduction cellulaire indépendamment d’un récepteur membra-naire en raison de sa petite taille et de sa grande lipo-philie (3). La mélatonine agit également par le biais de trois types de récepteur : MT1, MT2 et MT3. Les isoformes MT1 et MT2 sont des récepteurs couplés aux protéines G et régulent de nombreuses voies de transduction. Le récepteur MT1 régule négativement la voie dépendante de l’adénylate cyclase et module les facteurs de transcription CREB et AP1. Il est associé à d’autres signaux de transduction (PKC, canaux potassiques, acide arachidonique). Ce recepteur est exprimé au niveau du noyau suprachiasmatique et intervient dans la régulation des rythmes biologiques ; il pourrait également jouer un rôle dans la différencia-tion cellulaire. Le récepteur MT2 est couplé négative-ment avec la voie de l’adénylate cyclase et participe également au contrôle des rythmes biologiques en raison de son expression dans le noyau suprachias-matique. Le récepteur MT3 appartient, quant à lui, à la famille des quinones réductases : il présente 95 % d’homologie avec la quinone réductase humaine de type 2, une enzyme de détoxification. L’expression du récepteur MT3 est ubiquitaire et pourrait intervenir dans la régulation microvasculaire.
Mélatonine et contrôle de la rythmicité biologique
Les rythmes circadiens impliquent l’expression pério-dique de gènes qui contrôlent différentes voies au
niveau cellulaire et dont la synchronisation dans le temps est hiérarchiquement contrôlée par le noyau suprachiasmatique de l’hypothalamus. L’activité de cette structure de synchronisation est régulée par des facteurs chimiques, appelés chronobiotiques. La mélatonine est un de ces chronobiotiques en agissant également par le biais des récepteurs (MT1 et MT2) qui sont exprimés au niveau du noyau suprachiasma-tique. Les effets de la mélatonine sur le contrôle des rythmes résultent de sa capacité à moduler l’activité électrique neuronale du noyau suprachiasmatique, comme l’attestent son inhibition ou son décalage dans le temps sous l’effet de la mélatonine, et ce, de manière dépendante des récepteurs MT1 et MT2 (3). La mélatonine intervient en renseignant l’organisme sur les durées respectives de jour et de nuit, ainsi que sur la variation du rapport jour/nuit tout au long de l’année, contrôlant ainsi différents rythmes biologiques (20). La détermination du rythme de la mélatonine par son dosage plasmatique ou salivaire ou le dosage urinaire de son principal métabolite (la 6-sulphatoxymélatonine) est un des meilleurs témoins du bon fonctionnement de l’horloge interne.Celle-ci régule les variations circadiennes ou annuelles des fonctions de la glande hypophysaire, par le biais d’une action sur les récepteurs MT1 (3). La rythmicité saisonnière de la libération de gona-dotrophine et de prolactine est régulée par la durée de sécrétion nocturne de mélatonine. Celle-ci régule le rythme saisonnier des cycles de reproduction. Cette photopériode, déterminée par la mélatonine, influence donc la synthèse et la libération de LH et de FSH ainsi que celle de la prolactine. La mélatonine régule le rythme circadien de libération du cortisol. Une altération de son rythme de sécrétion de la mélatonine provoque une avance du pic de sécrétion de cortisol. Elle contrôle également le rythme saison-nier de poids corporel. L’augmentation nocturne de la libération de mélatonine régule le rythme circa-dien de libération d’ocytocine et de vasopressine, par la régulation des neurones du noyau supra-optique. L’organisation circadienne d’autres fonctions physiologiques pourraient également dépendre de la mélatonine : fonctions immunitaires, défenses anti-oxydantes, homéostatie et régulation du méta-bolisme glucidique (17, 18).Le caractère rythmique de nombreuses fonctions cérébrales est également contrôlée par la mélato-nine (3). Elle intervient ainsi dans la régulation du rythme veille/sommeil en diminuant la latence d’en-dormissement et en augmentant l’effet réparateur du sommeil par la prolongation du sommeil lent profond (8). La mélatonine augmente la suscepti-
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bilité au sommeil par un accroissement de l’ampli-tude des oscillations de l’horloge circadienne via les récepteurs MT1 et par une meilleure synchronisation de l’horloge circadienne via les récepteurs MT2 (21). Elle régule parallèlement le rythme de température corporelle, en particulier la diminution en deuxième partie de journée. La vigilance, l’attention, les processus d’apprentissage et de mémorisation, qui sont déterminés par la rythmicité des oscillations de l’activité électrique neuronale, sont également régulés par la mélatonine.
Mélatonine et rythme veille/sommeil
Le fait que sa sécrétion débute le soir, quelques heures avant l’endormissement, a conduit à penser que la mélatonine serait impliquée dans la physio-logie du sommeil. De fait, l’augmentation de la sécrétion endogène participe à la régulation du cycle veille/sommeil, en inhibant les systèmes d’éveil (5, 9). La période d’éveil qui précède immédiatement la période de propension à l’endormissement est une période dite “interdite au sommeil” (figure). Pendant cette période, l’activité du noyau supra-chiasmatique est maximale en raison de l’absence de sécrétion de mélatonine. Dès que la sécrétion de mélatonine augmente, on peut considérer que l’inhibition du sommeil est levée. Ce phénomène résulte de l’inhibition de l’activité électrique du noyau suprachiasmatique par le biais de l’activation du récepteur MT1. Les interactions entre mélatonine et noyau suprachiasmatique se font dans les deux directions, puisque le noyau suprachiasmatique contrôle lui-même la sécrétion de mélatonine par la glande pinéale, par le biais d’afférences nora-drénergiques. La mélatonine exerce un effet sur le sommeil par le biais d’autres structures cérébrales, tel le thalamus, qui exprime des récepteurs à la mélatonine. Elle participe également à la régulation de l’archi-tecture du sommeil, puisqu’elle régule la transition entre sommeil lent et sommeil paradoxal, par le biais d’une modulation de l’activité du noyau supra-chiasmatique via les récepteurs MT2. En revanche, contrairement aux benzodiazépines et à leurs apparentés, elle ne modifie pas le rythme ultradien d’environ 90 minutes que l’on observe au cours du sommeil, bien qu’elle tende à augmenter la durée du sommeil paradoxal.Une preuve supplémentaire de son rôle dans la physiologie du sommeil est apportée par la démons-tration de l’effet hypnotique de l’apport exogène
chez le volontaire sain. Administrée en prise unique dans l’après-midi, elle a un effet sédatif avec sensa-tion de fatigue, allongement du temps de réaction, diminution de la latence d’endormissement et une modification de l’activité électrique cérébrale au cours des premiers stades de sommeil (22). L’effet de la mélatonine administrée à 21 heures est supérieur à celui d’une mélatonine administrée à 12 heures. Diverses circonstances ou pathologies qui s’accom-pagnent de troubles du sommeil se caractérisent par des anomalies de la sécrétion de mélatonine. Ainsi, la prise de bêtabloquants peut induire des perturba-tions du sommeil, le décalage horaire peut conduire à une discordance entre le rythme endogène de sécré-tion de la mélatonine et les rythmes sociaux et le vieillissement, s’accompagnant d’une baisse de la sécrétion de mélatonine, peut, en partie, expliquer les difficultés de sommeil observées avec l’âge. L’effet de la mélatonine dans les syndromes d’avance ou de retard de phase traduit sa capacité à resynchro-niser les rythmes biologiques, dont le rythme veille/sommeil. Le syndrome de Smith-Magenis, qui est caractérisé par une inversion du rythme de la méla-tonine, en raison d’anomalies neurodéveloppemen-tales et neurobiologiques, provoque des troubles du sommeil importants. Les pathologies neurologiques et psychiatriques au cours desquelles surviennent des perturbations du sommeil sont fréquemment liées à des anomalies du rythme de la mélatonine.
Figure. Relations entre glande pinéale et noyau suprachiasmatique au cours du nycthèmère.
Glande pinéale mélatonine
Éveil Sommeil
Noyau suprachiasmatique
Glande pinéale mélatonine
Noyau suprachiasmatique
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des troubles du sommeil Sommeil et mélatonine : une nouvelle approche ?
La dépression en est l’exemple le plus démonstratif et le plus étayé sur les plans médical et scientifique.
Mélatonine, dépression et troubles du sommeil
Les troubles du sommeil sont un des symptômes importants du syndrome dépressif, puisque 80 % des patients déprimés en présentent, que ce soit des troubles d’endormissement, des réveils fréquents ou un sommeil globalement jugé de mauvaise qualité. Par ailleurs, plusieurs études concordent pour dire qu’il existe des anomalies de la mélatonine au cours de la dépression (8, 9). Cependant, il reste difficile à établir, comme pour les autres rythmes biologiques, si les anomalies de sécrétion de la mélatonine sont un facteur causal dans la cascade physiopathologique des troubles de l’humeur ou si elles ne sont qu’un épiphénomène, éventuellement lié aux modifications du rythme veille/sommeil (18). La diminution de la transmission mono-aminergique (sérotonine, nora-drénaline), observée au cours de la dépression et qui contrôle la synthèse et la libération de mélatonine, pourrait également rendre compte des modifica-tions de la rythmicité de la mélatonine : le déficit en sérotonine pourrait ainsi expliquer une baisse de la synthèse et le déficit noradrénergique, une moindre libération. Cependant, l’importance des modifications de la mélatonine dans la physiopa-thologie de la dépression saisonnière fait soupçonner un rôle plus important de cette neurohormone dans l’étiopathogénie et dans la physiopathologie de la dépression. Certains postulent qu’une perturbation de la rythmicité biologique endogène sous-tendue par une susceptibilité génétique pourrait constituer un facteur de vulnérabilité empêchant l’adaptation de l’individu aux changements environnementaux et provoquant une désynchronisation conduisant à un épuisement psychique du sujet. Dans ce scénario, les altérations de la mélatonine auraient un rôle primordial, tant cette neurohormone est essentielle dans la synchronisation des rythmes biologiques,
puisqu’une altération du rythme de la mélatonine est associée à des variations des rythmes de cortisol, de température et de rythme veille/sommeil, voire des rythmes circadiens des principaux neurotrans-metteurs. Sur le plan thérapeutique, cette hypo-thèse conduit à penser qu’une modulation globale du système mélatoninergique pourrait améliorer à la fois l’humeur et les troubles du sommeil au cours de la maladie dépressive.
Modulation pharmacologique des voies de la mélatonine et troubles du sommeilToutes ces données mettent en relief l’intérêt poten-tiel de la modulation des voies de la mélatonine dans le traitement des troubles du sommeil (5). Cette hypothèse a conduit au développement de la méla-tonine, en tant que telle, comme un médicament possible des troubles du sommeil. Elle a également conduit à développer des agonistes des récepteurs de la mélatonine (tableau). Elle explique égale-ment, compte tenu des intrications entre sommeil et dépression par le biais de la mélatonine, les effets de l’agomélatine sur les troubles du sommeil au cours de la dépression.
Mélatonine à libération prolongée (Circadin®)
Des méta-analyses ont permis de mettre en évidence l’intérêt potentiel de la prise de mélatonine pour réduire le délai d’endormissement et augmenter, légèrement, la qualité et la durée de sommeil (23). Ces résultats ont cependant été jugés insuffisants pour conduire à une approbation de la mélatonine en tant que telle. La discordance des résultats de diffé-rentes études s’explique en partie pour des raisons pharmacocinétiques, en particulier la courte demi-vie plasmatique, et a permis de concevoir une forme à libération prolongée de mélatonine. La formulation galénique du Circadin® permet d’obtenir un pic plas-matique de mélatonine moins ample, mais un temps de présence plasmatique prolongé, plus proche de la courbe physiologique de sécrétion de mélatonine que celle obtenue avec une forme à libération immé-diate (22). Plusieurs études randomisées, contrôlées, en double aveugle et contre placebo réalisées chez le sujet âgé de plus de 55 ans et présentant une insomnie ont permis de montrer une réduction de latence d’endormissement, une amélioration de la
Tableau. Affinités de différents agents mélatoninergiques pour les récepteurs MT1 et MT2 (d’après [5]).
MT1 MT2
Mélatonine 80,7 pM 383 pM
β-méthyl-6-chloromélatonine 81 pM 42 pM
Rameltéon 14 pM 112 pM
Tasimeltéon 350 pM 170 pM
Agomélatine 61,5 pM 268 pM
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qualité de sommeil et de sa fonction réparatrice. La prise de mélatonine à libération prolongée entraîne également une amélioration de la vigilance matinale. Des données semblent indiquer que la mélatonine à libération prolongée pourrait avoir un intérêt dans le décalage horaire, mais non pas pour le travail posté. Des améliorations ont aussi été obtenues en cas de syndromes d’avance ou de retard de phase. Les résultats sont actuellement plus discordants dans les troubles du sommeil liés à une pathologie neurologique (absence d’effet au cours de la maladie d’Alzheimer) ou psychiatrique (amélioration en cas de dépression ou de trouble psychotique). Cependant, des études plus conséquentes sont nécessaires avant de pouvoir conclure. Le métabolisme de la mélatonine empruntant différentes isoformes du cytochrome P450 (CYP1A2, CYP1A1, CYP2C19), des interactions de nature pharmacocinétique peuvent exister avec les inducteurs ou les inhibiteurs enzymatiques. Compte tenu des effets périphériques ciblant le système immunitaire, la mélatonine à libération prolongée doit être utilisée avec précaution en cas de pathologie auto-immune en raison du risque d’aggravation.
Agonistes de la mélatonine
Parmi les analogues synthétiques de la mélatonine, seule la β-méthyl-6-chloromélatonine semble avoir un potentiel thérapeutique et est en cours d’inves-tigation (Eli Lilly). Cet analogue synthétique induit un effet agoniste plus important à l’échelon du récepteur MT2 que du récepteur MT1, en raison de son caractère chloré. Cet effet préférentiel sur le récepteur MT2 pourrait expliquer l’efficacité dans les syndromes avec avance ou retard de phase, compte tenu du rôle de ce récepteur dans la synchronisation des rythmes. Cependant, l’effet sur le maintien du sommeil a été jugé trop marginal pour aboutir à un développement complet et à une approbation de ce produit.Deux agonistes synthétiques, structurellement diffé-rents de la mélatonine, ont été ou sont actuellement développés : le rameltéon (Takeda Pharmaceuticals) et le tasimeltéon (Vanda Pharmaceuticals) [5, 23]. Le rameltéon est un agoniste d’affinité plus importante que celle de la mélatonine pour les récepteurs MT1 et MT2, avec un effet préférentiel pour le récepteur MT1. En dehors d’une faible affinité pour le récepteur 5-HT1A, le rameltéon n’interagit pas avec les autres principaux systèmes de neurotransmission, en parti-culier le système GABAergique, le système opioïde ou le système histaminergique. Sa demi-vie plasmatique
est de 1 à 2 heures et il est métabolisé par différentes isoformes du cytochrome P450 (CYP1A2, CYP2C, CYP3A). Un de ses métabolites (le M-II) participe à ses effets pharmacologiques. Il a une demi-vie plus longue (2 à 5 heures) et atteint des concentrations plasmatiques 20 à 100 fois supérieures à celles de la molécule-mère, mais avec un effet agoniste qui ne représente que 10 % de l’effet du rameltéon. Des études de pharmacologie expérimentales ont montré que le rameltéon induit un effet hypnotique sans modifier l’architecture du sommeil. Des études cliniques ont permis de conclure à une réduction de la latence d’endormissement et à une amélioration de la qualité du sommeil chez des patients présen-tant une insomnie, et ce sans effet sur la vigilance matinale. En revanche, le rameltéon n’a pas d’effet sur le maintien du sommeil. Si la molécule a été approuvée par la FDA, avec cependant plusieurs demandes d’informations complémentaires, elle n’a pas été autorisée par l’EMEA, qui a jugé le niveau de preuve insuffisant. Des études cliniques complé-mentaires seraient en cours. Le tasimeltéon, qui est structurellement proche du rameltéon, présente un profil pharmacologique assez proche. Il est actuel-lement en cours de développement.L’agomélatine (Euthérapie) est un agoniste des récepteurs MT1 et MT2 qui possède également un effet antagoniste du récepteur 5-HT2C (8, 9). Elle a été approuvée comme antidépresseur, cet effet résultant de la conjonction des effets mélatoniner-giques et sérotoninergiques. Cependant, elle n’a pas été développée spécifiquement comme agent hypnotique mais, compte tenu des intrications entre troubles du sommeil, dépression et mélato-nine, il est intéressant de considérer l’impact de la prise d’agomélatine sur les troubles du sommeil chez les patients déprimés. Elle exerce un effet chronobiotique, puisqu’elle est capable d’induire une avance de phase chez le sujet sain âgé. Chez le patient déprimé, elle réduit les plaintes concernant le sommeil, augmente la durée de sommeil lent profond et améliore l’architecture du sommeil. Ces effets semblent précoces et précèdent l’amélioration de l’humeur, ce qui suggère que l’amélioration du sommeil peut contribuer à l’effet antidépresseur. En revanche, elle ne modifie pas le sommeil para-doxal : l’effet prédominerait alors sur la composante homéostatique du sommeil. Les conséquences béné-fiques sur le sommeil semblent supérieures à celles d’autres antidépresseurs sérotoninergiques, telle la venlafaxine, avec une amélioration plus rapide de la latence d’endormissement et de la qualité de sommeil couplée à une meilleure vigilance diurne.
18 | La Lettre du Pharmacologue • Vol. 24 - n° 1 - janvier-février-mars 2010
DOSSIER THÉMATIQUEPharmacologie
des troubles du sommeil Sommeil et mélatonine : une nouvelle approche ?
Conclusion
Même si une partie des effets reste encore discutée, la mise sur le marché de la forme à libération prolongée de mélatonine, telle celle d’agonistes mélatoninergiques, a ouvert la voie à une nouvelle
approche des troubles du sommeil. Compte tenu des effets globaux de la mélatonine et de ses agonistes, tant sur le plan cérébral que sur le plan systémique, il semble nécessaire de poursuivre une évaluation plus générale de ces produits afin d’en affiner les indications et les champs d’application. ■
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Références bibliographiques
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