Robert Delage, MD, MSc, FRCPHématologue, CHU de Québec,Hôpital de l’Enfant-JésusProfesseur titulaire, Université Laval, Québec

Presentation includes discussion of the following off- label use of a drug or medical device: N/A

Research Support/P.I. Novartis, Roche, BMS

Employee N/A

Consultant N/A

Major Stockholder N/A

Speakers Bureau N/A

Honoraria See adboard

Scientific Advisory Board Novartis, BMS , Roche, CelGene

In compliance with accreditation, we require the following disclosures to the session audience:

� Usine de production du sang

� Globules rouges

� Globules blancs

� Plaquettes

� Moëlle des os plats� eg: bassin, strenum

L'hématopoïèse

Érythropoïèse

Lymphopoïèse

Myélopoïèse etThrombopoïèse

CFU-

Lympho

Myélo

BFU-E CFU-EC.S.

Méga

Neutro

Mono

Éo

� Précurseur de toutes les cellules sanguines� Petit nombre dans la moelle

� Présentent 2 caractéristiques importantes :

uuAutorAutorééplicationplication

uuDiffDifféérenciationrenciation

� Processus continu

� Multiples intermédiaires avant cellules matures (terminales)

� Morphologie cellulaire distincte

Myéloblaste Métamyélocyte Neutrophile

� Leucémies myéloïdes et lymphoïdes� aiguë

� chronique

� Néoplasies myéloprolifératives� Thrombocythémie essentielle

� Polyglobulie de Vaquez

� Métaplasie myéloïde

� LMC

� Myélodysplasies�� CytopCytopéénies par hnies par héématopomatopoïèïèse inefficacese inefficace

Leucémie aiguë

Myélodysplasie(Pré-leucémie)

Arrêt de la différenciation

Prolifération excessive d’éléments matures

++++

Hématopoïèse inefficaceDysfonction

Néoplasies myéloprolifératives

� Homme 76 ans

� Consultation pour douleur thoracique vague, dyspnée au moindre effort

� Antcd: constipation chronique

GB: 4,1 x 109/L

Hb: 89 g/L

VGM 103 fL

Plaquettes: 242 x 109/L

Examen physique: normal sauf pâleur des muqueuses

Hémoglobine:(VGM)

Plaquettes:

Leucocytes:

•Stabs:

•Polys neutros:

•Lymphocytes:

•Monocytes:

•Éosinophiles:

•Basophiles:

89103

252

4,1

0.03

0.52

0.30

0.12

0.02

0.01

Différentielle normaleLignée granulocytaire normale au frottis

Anémie légèrement macrocytaire

Myélodysplasie?

B12FolatesTSHBilan hépatique

N

Ponction et biopsie de moelleMoelle hypercellulaire

Hyperplasie et dysplasie de la lignée érythroide

Absence de cellule immature

Coloration au bleu de prusse: siéroblastes en couronne

Diagnostic: Anémie réfractaire avec sidéroblaste en couronne

Faible risque de transformation en leucémie

Survie médiane de > 100 mois

Femme de 71 ans

Dirigée en hématologie pour dyspnée à l’effort et anomalie de la formule sanguine

Antcd: hypothyroidie, hypertension

Médication: Synthroid, Diovan

GB: 2,1 x 109/L

Hb: 89 g/L

VGM: 106 fL

Plaquettes: 116 x 109/L

Examen physique: normal sauf pâleur des muqueuses

B12: normal

Folate: normal

Réticulocytose: basse

Hémoglobine:(VGM)

Plaquettes:

Leucocytes:

•Blastes:

•Promyélocytes:

•Myélocytes:

•Métamyélocytes:

•Stabs:

•Polys neutros:

•Lymphocytes:

•Monocytes:

•Éosinophiles:

•Basophiles:

89106

116

2.1

0.02

0.0

0.0

0.0

0.01

0.22

0.60

0.12

0.02

0.01

0.44 x 109/L Neutropénie sévère

Significatif dans un contexte de pancytopénie

Pancytopénie

Myélodysplasie probable

Examen du frottis

Ponction et biopsie de moelleMoelle hypercellulaire

Dysplasie de la lignée érythroide

Présence de cellules immatures (blastes)

Diagnostic: Anémie réfractaire avec excès de blastes

Risque très élevé de transformation en leucémie aiguë

Survie médiane de 24-36 mois

Même présentation cliniquePronostic très différent

Survie médiane de > 100 moisPeu de risque de transformation

Survie médiane de 24 moisFort risque de transformation

� Regroupement hétérogène de diverses néoplasies hématologiques caractérisées par:

� Hématopoïèse inefficace

� Une ou plusieurs cytopénies

� Moelle habituellement riche

� Anémie 90%, thrombopénie 30%, leucopénie 30%

� Risque de transformation vers une leucémie myéloïde aiguë

� de novo (8 5%) ou secondaire (15 %) après exposition à un

agent mutagène (chimiothérapie, radiation)

� Insuffisance médullaire� Insuffisance des lignées normales

▪ Anémie▪ Dyspnée

▪ Tachycardie

▪ Asthénie

▪ Neutropénie et dysfonction des neutrophiles)▪ Infection

▪ Thrombocytopénie▪ Purpura, saignement

� L’incidence augmente ave l’âge

Incidence/ 100,000

Âge

0,5 <50

5,3 50-59

15 60-69

49 70-79

89 >80

� Classification antérieure� Simple mais incomplète

� Anémie réfractaire

� Anémie réfractaire avec sidéroblastes en couronne

� Anémie réfractaire avec excès de blastes

� Anémie réfractaire avec excès de blastes en transformation

� Leucémie myélomonocytaire chronique

� Remplacée par la classification WHO

RCUDNeutropénie réfractaireThrombocytopénie réfractaire

Et autres lignées selon la cytopénie

� Groupes de pathologies très hétérogènes

� Antérieurement, peu à offrir, actuellement diversité de traitements

� Importance de bien caractériser la pathologie afin d’établir le pronostic

� Importance de bien établir le pronostic pour orienter le traitement

� Toujours dans le contexte de l’âge du patient et de ses co-morbidités

� Questionnaire complet et examen physique du patient

� Âge, état de performance,

� co-morbidités.

� Questionnaire et examen physique du patient� Âge, état de performance, co-morbidités.

� Exclure les autres causes de cytopénies (B12, folates etc)

� Examen de la formule sanguine et du frottis� Cytopénies, dysplasie, hypogranulation des

neutrophiles, Pelger-Huet, recherche de cellules immatures (blastes)

� Ponction et biopsie de moelle

� Morphologie

� Évaluation de la cellularité et de la fibrose

� Établissement du degré de dysplasie et de blastose

� Moëlle habituellement hypercellulaire témoignant d’apoptose intramédullaire

� Rarement hypocellulaire (SMD secondaire)

� Dysplasie atteignant 1,2 ou 3 lignées

�Autres examens essentiels

� Cytométrie de flux (blastose)

� Analyse cytogénétique: PRIMORDIAL

▪ Facteur pronostic majeur

� Anomalies dans 40 à 70% des patients

� Anomalies multiples

� Anomalies non spécifiques (sauf syndrome del 5q)

� Caryotypes complexes

souvent dans les MDS avancés

*Results from a database of 2,124 patients treated a t eight centres in Germany and Austria, 2,072 of whom underwent cy togenetic analysis

Patients with MDS (n=2,072)

Cytogenetic abnormalities found in a subset of patients (n=1,080 )

48%Normal

karyotype 52%Cytogenetic

abnormalities

5q–

–7/7q–

8Complex

–20/20q–

–17/17p–

–Y

–5

–18/18q–

abn3q 21+1/+1q

–21

Giagonidis, A. Haematologica Reports 2006;2:5–10

–12/12p–

� Bas risque

� Amélioration de la qualité de vie

� Haut risque

� Augmentation de la survie

� Objectifs variables selon le pronostic

Importance d’établir le pronostic

Variables 0 0,5 1,0 1,5 2,0

% blastes <5 5-10% - 11-20 21-30

Caryotype 1 bon int mauvais

# de cytopénies 2 0/1 2-3

• bon: -Y, del(5q), del(20q)• Intermédiaire: toutes les autres anomalies• Mauvais: > 3 anomalies, anomalies du ch 7

1 2• Hb <10 g/L• N< 1500• Plaq < 100,000

Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood. 1997;89(6):2079-2088.

Catégorie Score Survie (année)

Bas 0 5,7

Int-1 0,5-1 3,5

Int-2 1,5-2 1,2

Haut >2,5 0,4

� Applicable au diagnostic, pas au follow-up

� Pas assez d’importance aux diverses anomalies

cytogénétiques

� Ancienne classification de la blastose (LMA >20%)

� Pas de références aux besoins tranfusionnels

Importance de l’anémie et des besoins transfusionnels

Risk Group % Single Double Complex OS AML (time to)

Very Good 3 Del(11q), -Y - - 61 NR

Good 66 Normal, del(5q), del (12p), del(20q)

Including del(5q)

- 49 NR

Intermediate 19 Del(7q), +8, i(17q), +19, any other

clones

Any other - 26 78

Poor 5 Inv(3), t(3q), del 13q, -7

Including -7 or

del(7q)

3 16 21

Very Poor 7 - - >3 6 8.2

Schanz J et al. JCO 30:820-829, 2012

� 1. Caryotypes (5 catégories: score 0-8)

� 2. Quantitification de la blastose dans la moelle� < 5%: 0� 5-10%: 2� 11-20%: 4� 21-30%: 6

� 3. Cytopenies� Hg < 100: 2� ANC < 0.8: 1� Plts < 100: 1

+2

+4

+6

+8

0

Score

Médiane (année)

Catégorie 1Très bas

2Bas

3Intermédiaire

4Haut

5Très haut

Score 0-2 3-5 6-7 8-9 10-18

Survie 6.8 4.3 2.3 1.5 0.9

Transformation LMA

NR NR 15.7 4.8 2.6

IPSS-R s’imposera dans le futur

� Les systèmes vont évoluer

� La cytogénétique va se compliquer

� Analyses mutationnelles va complémenter la cytogénétique

Mutations in TP53 , EZH2 , ETV6 , RUNX1 , and ASXL1 are predictors of poor overall

survival in patients with myelodysplastic syndromes, independently of established risk

factors.

� Traitement de support� Transfusions

� Chélation : possible diminution des besoins transfusionnels et augmentation de la survie

� Facteurs de croissance (EPO, G-CSF)� EPO< 200

� Peu transfusé

� Environ 35%

� Survie globale non augmentée, survie augmentée si réponse

� Si non efficace, ajout de G-CSF

� Un seul traitement curatif: Greffe de moelle allogénique

� Immunomodulateurs (lenalidomide)� Syndrome 5 q-

� Traitement immunosuppresseur� Myélodysplasie hypoplasique

� Agents hypométhylants� 5 aza cytidine, decitabine

� Applicable à une minorité de patients (âge, comorbidités

� Morbidité et mortalité importante

� TRM 40-45%

� Survie globale à 3 ans: 30-40%

� Rechute 30-40%

Lenalidomide

Myélodysplasie ave del 5 q

List et al NEJM 2006: réduction des besoins tranfusionnels dans 76% des cas

Méthylation aberrante est un mécanisme pathophysiologique à la base des SMD

Fenaux et al., Lancet Oncol. 2009;10(3):223-32.

Amélioration de la survie

Retarde la transformation vers la LMA

Efficacité de la Decitabine aussi démontrée

� Diversités de pathologies� Nécessite un diagnostic précis� Individualisation du traitement

� Progrès majeurs:� Compréhension de la

pathophysiologie

� Traitement