Q

SAZETAK KARAKTERISTIKA LEKA

Inlyta® I mg film tableta

Pakovanje: uk up no 28 film tabl eta; blister, 2 x l4 film tableta

Pakovanje: ukupno 56 film tableta; bli ster, 4 x 14 film tableta

Inlyta® 5 mg film tableta

Pakovanje: ukupno 28 film tableta; bli ster, 2 x 14 film tableta

Pakovanje: ukupno 56 film tableta; blister, 4 x 14 film tableta

Proizvodac: Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH - Betriebsstatte Freiburg

Adresa: Mooswaldallee 1, Freiburg, Nemacka

Podnosilac zahteva: Pfizer H.C.P. Corporation - Predstavnistvo Beograd

Adresa: Tresnjinog cveta INI, 11 070 Novi Beograd, Srbija

l3 roj r<senja: SIS-O 1-0077S- 13-00 I od I J.I 0. 20 13. za lek Inlyta": film tableta: I mg: bl ister. 2x 14 fil m tableta Broj rcsenja: 515~O 1 ~00779 ~ 13-00 I od 11 . 10.2013 . za lek Inlyta b

; film tableta: 1 mg: bl ister, 4x 14 fil m tableta l3roj rdenja: SIS-01-00780- 13-001 od 11.10.2013 . za lek Inlyta · : film tableta: Smg: blister. 2xl 4 film tableta Broj rc.scnja: 515-01-00781- 13-001 od J 1. 10.2013. za lck Inlyta®; film tablcta; Smg; blister, 4x 14 fil m tableta

I od 22

1. IMELEKA

Inlyta' 1 mg film tableta

Inlyta® 5 mg film tableta

INN: aksitinib

2. KVALITA TIVNI I KV ANTIT A TIVNI SAST A V

Jedna film tableta ad I mg sadrzi I mg aksitiniba.

l edna film tableta ad 5 mg sadrzi 5 mg aksitiniba.

Pomocne supstance sa potvrtlenim dejstvom:

ledna film tableta ad I mg sadrii 33,6 mg laktoze, monohidrat.

ledna film tableta od 5 mg sadrii 58,8 mg laktoze, monohidrat.

Za listll svih pomocnih sllpstanci, videti odeljak 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tab leta.

lnlyta 1 mg film tableta: Ovalne fi lm tab lete crvene boje sa utisnutom oznakom "Pfizer" na jednoj strani i oznakama "I" i "XNB" na drugoj strani.

lnlyta 5 mg film tableta: Trollglaste film tablete crvene boje sa utisnutom oznakom "Pfi zer" najednoj strani i oznakama ,,5" i "XNB" na drugoj stran i.

4. KLINICKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lek Inlytaje ind ikovan za terapiju uznapredovalog karcinoma bubreznih celija CRCC) kod odraslih pacijenata nakon nellspeha prethodne terapije sunitinibom iii citokinom.

4.2. Doziranje i naCin primene

Samo lekar sa iskustvom 1I primeni lekova protiv karcinoma treba da sprovodi terapiju lekom Inlyta.

Doziranje

Preporucena pocetna doza aksitiniba je 5 mg dva puta dnevno.

Broj resonja: 515-01-00778-13 -001 od II 10.2013. za lek Inlyta' : film tableta: Img; blister, 2xl4 flIm tableta Brej resen;a: 515-01-00779-13-001 od II 10.2013. loa lek Inlyta": film tableta: Img: blister. 4xl4 flIm tableta I3roj rcs~nja: 5! 5-0 1-00780-13-00 I od 11 10.2013. za Ick Inlyta~'; film tableta: 5mg; blister, 2x 14 film tabJeta Broj rcscnja: 515-0 1-00781-13 -00 I od 11.10.20 13. za lek Inlyta6!; film tableta: 5mg: blister, 4x14 film tableta

2 od 22

~ ", _ ~ ,', ' C

Terapiju bi trebalo nastaviti sve dok postoji kl inicka korist iii dok ne nastupi neprihvatljiva toksicnost koja se ne moze kontrolisati istovremenom primenom drugih lekova iii podeSavanjem doze.

Ako pacijent povra"a iii propusti dozu, ne treba uzimati dodatnu dozu. Sledeeu propisanu dozu bi trebalo uzeti u predvideno vreme.

Prilagoaavanje doze

Poveeanje iii smanjenje doze se preporucuje na osnovu individualne bezbednosti i podnosljivosti.

Pacijentima koj i dobro pod nose pocetnu dozu aksit iniba od 5 mg dva puta dnevno, bez pojave nezeljenih reakeija iznad Gradusa 2 (tj. bez ozbilj nih neZeljenih reakeija prema Kriterijumima standardne terminologije za ndeljene dogadaje [Common Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE] verzija 3.0) tokom dye uzastopne nede lje, doza moze da se poveea na 7 mg dva puta dnevno, osim ako je krvni pritisak pacijenta > 150/90 mmHg iii pacijent prima antihipertenzivnu terapiju . Nakon toga, pacijentima koji prema istim kriterijum ima dobro podnose dozu aksitiniba od 7 mg dva puta dnevno, doza moze da se poveea do najvise 10 mg dva puta dnevno.

Kontrola nckih neZcljenih reakcija moze da zahteva privremeni ii i trajni prekid terapije aksitinibom i/i li smanjenje doze (videti odeljak 4.4). Kada je potrebno smanjenje doze ona moze da se smanji na 3 mg aksitiniba dva puta dnevno, i dalje, do 2 mg dva puta dnevno.

Nije potrebno prilagodavanje doze na osnOVll starosti pacijenta, rase, pola iii telesne mase.

!stovremena primena sajakim inhibitorima CYP3A415 Istovremena primena aksitiniba sa jakim inhib itorima CYP3A4/5 moze da poveea koneentraciju aksitin iba u plazmi (videti odeljak 4.5). Preporucuje se izbor alternativnog leka cija istovremena primena nema iii IIna minimalni poteneijal inhibieije CYP3A4/5.

lako prilagodavanje doze aksitiniba nije ispitivano kod paeijenata koji su na terapiji jakim inhib itorima CYP3A4/5, ukoliko je istovremena primena jakog CYP3A4/5 inhibitora neophodna, preporucuje se smanjenje doze aksitin iba na priblizno polovinu doze (npr. pocetnu dozu treba smanjiti sa 5 mg dva puta dnevno na 2 mg dva puta dnevno). Kontrola nekih neieljenih reakeija moze da zahteva privremeni iii trajni prekid terapije aksitinibom (videti odeljak 4.4). U sillcaju prekida terapije jakim inhibitorom, moze se razmotriti ponovno uvodenje aksitiniba u dozi koja je koriseena pre nego sto je zapoceta istovremena terapij a jakim inhibitorom CYP3A4/5 (videti odeljak 4.5).

!stoVl'emena primena sajakim induktorima CYP3A415 Istovremena primena aksitiniba sa jakim induktorima CYP3A4/5 moze da smanji koneentraeiju aksitiniba u plazmi (videti odeljak 4.5) . Preporucuje se izbor alternativnog leka cija istovremena primena nema iii ima minimalni potencijal ind llkcije CYP3A4/5.

lake prilagodavanje doze aksitiniba nijc ispitivano kod pacijenata koji primaju jake induktore CYP3A4/5, uko liko je istovremena primena jakog CYP3A4/5 induklOra neophodna, preporucuje se postepeno poveeavanje doze aksitiniba. Prijavljeno je da maksimalna indukeija nastupa u roku od jedne nedelje nakon

13roj rdonja: 515-01-00778-13-00 1 od 1l.IO.2013. za 10k Inl)'ta" : film tableta: Img: blister. 2x l4 fi lm tableta Broj rdonia: 515-01-00779-13-00 I od Il.l 0.20 13. za lek Inlyta': film tableta: I mg; blister_ 4x 14 fi lm tableta Broj rdcnja: 515-01-00780-1 3-001 od 11.10,2013, za lek Inlyta~: film tablcta: 5mg: blister, 2xl4 fil m tab leta Broj reSonja: 515-01-00781- 13-00 I od I I. 10.2013. za lek Inlyta"; film tab leta; Smg; blister, 4x 14 film tableta

3 od 22

terap ije visokim dozama jakih induktora CYP3A4/S. Ako se doza aksitiniba poveea, pae ij enta bi trebalo pazlj ivo pratiti da bi se uocila eventualna pojava toksicnosti. Kontrola nekih nezeljenih reakeija moze da zahteva privremeni iii trajni prekid terapije aksitinibom i/ ili smanjenje doze (videti odeljak 4.4). U slucaju prekida tcrapije jakim induktorom, dozu aksitiniba treba odmah vratiti na onu kojaje koriseena pre uvodenja jakog induktora CYP3 A4/S (videti odeljak 4.5).

Posebne populacije

Stariji pacijenti (~65 godina): Nije potrebno prilagodavanje doze (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Primena kod pacijenala sa o§tecel1om junkcijom bubrega: Nije potrebno prilagodavanje doze (videti odeljak 5.2). Nisu dostupni podaei 0 primeni aksitiniba kod paeijenata sa kl irensom kreatinina < IS mllmin.

Primena kod pacijenata sa oSlecenOIl1 jill1kcijoll1 jelre: N ije potrebno prilagodavanje doze kada se aksitinib primenjuje kod paeijenata sa blagim osteeenjem funkeije jetre (Child-Pugh klasa A). Preporucuje se smanjcnje doze kada se aksitinib primenjuje kod paeijenata sa umerenim osteeenjem funkeije jetre (Child­Pugh klasa B) (npr. pocetnu dozu treba smanj iti sa 5 mg dva puta dnevno na 2 mg dva puta dnevno). Primena aksitiniba nije ispitivana kod paeijenata sa teskim osteeenjem funkeije jetre (Child-Pugh klasa C) i ne bi ga trebalo kori stiti kod ove populaeije (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Primena kod dece i adolescenata N ije utvrdena bezbednost i efikasnost aksitiniba kod deee « 18 godina). Nema dostupnih podataka.

Nacin primene

Aksitinib treba uzimati oralno dva puta dnevno otprilike u 12-casovnim razmaeima sa iii bez hrane (videti odeljak 5.2). Aksitinib tablete treba progutati eele sa casom vode.

4.3. Kontraindikacijc

Preosetljivost na aks itinib iii na bilo koju od pomoenih supstane i navedenih u odeljku 6.1.

4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Pojedine bezbednosne dogadaje treba pratiti pre pocetka i periodicno tokom terapije aksitinibom, kao sto je opisano dalje u tekstu.

Hipertenzija U kontrolisanom kli nickom isp itivanju sa aksitinibom za lecenje paeij enata sa RCC, hipertenzija je prijavljivana veol11a cesto (v ideti odeljak 4.8). Medijana vremena nastupa hipertenzije (sistolni krvni pri tisak > I SO mmHg iii dijastolni krvni pritisak > 100 mmHg) bila je u prvih mesee dana od pocetka terapije aksitinibom, a poveeanja krvnog prit iska su uocena vee 4. dana nakon uvodenja aksitiniba.

Broj resonja: 515-01-00778-13-00 I od 11.10.20 13. 7.a lek Inlyta®: film tableta; I mg: blister. 2x 14 film tableta Broj resenja: 515-01-00779-13-001 od 11.10.2013. za lek Inlyta®; film tableta: I mg; blister, 4xl4 fihn tableta Broj rescnja: 515-01-00780-13-00 I od 11.10.2013. za lek Inlyta·; film tab leta: 5mg: blister, 2x 14 film tableta Broj resenja: 515-0 1-00781-13-00 I od 11.10.2013 . za lek Inlyta" ; film tableta; 5mg; blister, 4x 14 fi lm tableta

4 od 22

•

Pre uvodenja aksitiniba u terapiju potrebno je uspostaviti kontrolu krvnog pritiska. Pacij ente treba pratiti u odnosu na znake hipeltenzije i ako je neophodno leciti standardnom antihipertenzivnom terapijom. U slucaju perzistcntne hipertenzije uprkos kori!icenju antihipertenzivn ih lekova, dozu aksitiniba treba smanjiti . Kod pacijenata kod kojih se javi te!ika hipertenzija, primenu aksitiniba treba privremeno prekinuti i po novo poceti sa manjom dozom kada se postigne normotenzija. U slucaju prekida primene aksitiniba kod pacijenata koji primaju antihipeltenzivnu lerapiju treba pratiti znake hipotenzije (videti odeljak 4.2).

U s lucaju te!ike iii perzistentne arterijske hipertenzije i simptoma koji ukazuju na pojavu sindroma posteriome reverzibi lne encefa lopat ije (videti dalje u tekstu), treba razmotriti dijagnosticku primenu magnetne rezonance mozga (MRI).

Tireoidna dis[unkcija U kontrolisanom klinickom ispitivanju aksitiniba za lecenje pacijenata sa RCC, prijavljena je pojava hipotireoze i, u manjoj meri, hipertireoze (videti odeljak 4 .8).

Tireoid nu funkcijll bi trebalo pratiti pre zapoc injanja i povremeno tokom teparije aksitinibom. Hipotireozu iii hipeltireozu treba leciti u skladu sa standardnom medicinskom praksom da bi se odrzalo eutireoidno stanje.

Arterijski embolijski i tromboticni dogaaaji U klinickim ispitivanjima sa aksitinibom, prijavljeni su arterijski embolijski i tromboticni dogadaji (ukljucujllci tranzitomi ishemijski napad, infarkt miokarda, cerebrovaskulami insult i okluziju retinalne arterije) (v ideti odeljak 4.8).

Aksitinib treba koristiti sa oprezom kod paeijenata sa rizikom iii kod pacijenata sa ovim dogadajima u anamnezi. Aksitin ib nije ispitivan kod pacijenata koji Sll imali arterijski embolijski iii tromboticni dogadaj u prethodnih 12 meseei.

Venski emboli;ski i tromboticni dogaaaji U klinickim ispitivanjima sa aksitinibom, prijavljeni su venski embolij ski i tromboticni dogadaji (ukljucujuci pluenu emboliju, Irombozu dubokih vena i okl uziju/trombozu retinalne vene) (videti odelj ak 4.8).

Aksitinib treba koristiti sa oprczom kod pacijenata sa rizikom iii kod pacijenata sa ovim dogadajima u anamnezi. Aksitini b nije ispitivan kod pacijenata koji su imali vens ki embolijski iii tromboticni dogadaj u prethodnih 6 meseci.

Povisenje hemoglobina iii hematokrita Tokom Icccnja aksitinibom moze se javiti povecanje vrednosti hemoglobina iii hematokrita koje je posledica povecanja mase critrocita (videti odeljak 4.8 , policitemija). Povecanje mase eritrocita moze da poveca rizik od embolijskih i Iromboticnih dogadaja.

Vrednosti hemoglobina iii hematokrita treba pratiti pre zapocinjanja i povremeno tokom terapije aksitinibom. Ako sc vrednosti hemoglobina iii hematokrita povise iznad normalnog nivoa, pacijente bi trebalo leciti u skladu sa standardnom medicinskom praksom, da bi se vrednosti hemoglobina ii i hematokrita smanji le na prihvatljiv nivo.

I3roj resenja: 515-01 -00778-13-001 nd 11.10.2013. za Jek I nlyla~: film tableta: Img; blister, 2xl4 film tableta Broj resenja: 515-01 -00779-13-00 I od 11.10.20 \3 . za 10k Inlyt. ': fi lm tableta: I rng: blister, 4x 14 film tableta Braj reSenja: 515-01 -00780-13-001 ad 11.10.20\3. za lek Inlyta~; film tableta: 5mg: blister, 2xl4 film tableta Broj resenja: 515-01-0078 1- 13-00 I od 11. 10.2013. La lek Inlyta®; film tableta: 5mg; blister, 4x 14 film lableta

Sod 22

•

Krvarenje U klinickim ispitivanjima sa aksitinibom, prijavljeni su hemoragicni dogadaji (videti odeljak 4.8).

Aksitinib nije isp itivan kod pacijenata koji imaju nelecene metastaze na mozgu ii i nedavno aktivno gastrointestinalno krvarenje, i kod tih pacij enata ga ne bi treba lo primenjivati. Ako neko krvarenje zahteva lekarsku intervenciju , trebalo bi privremeno prekinuti primenu aksitiniba.

Gastrointestinalna perforaci;a i stvara,,;e fistula U klinickim ispitivanjima sa aksitinibom, prijavljene su gastrointestinalne perforacije i fi stlile (videti odeljak 4.8) .

SimplOme gastrointestinalne perforacije iii fi stule trebalo bi periodicno kontrolisati tokom terapije aksitinibom.

Komplikaci;e pri zaraslan;u rana Nisll sprovedena zvanicna ispitivanja 0 dej stvu aksit iniba na zarastanje rana.

Lecenje aks itinibom treba prekinuti najmanje 24 sata pre zakazane operacije. Odluka da se nastavi sa terap ijom aksitinibom posle operacije treba da se zasniva na klinickoj proceni adekvatnog zarastanja rane.

Sindrol1l posteriorne reverzibilne encefalopati;e U klinickim ispitivanjima sa aksitinibom, prijavljena Je pOJava sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) (videti odeljak 4.8).

PRES je nellrolo~ki poremecaj koji se moze manifestovati glavobolj om, konvulzijama, letargijom, konfuz ij om, slep ilom i drugim vizuel nim i neuroloskim poremecajima. Moze biti prisutna blaga do te~ka hipel1enzija. Magnetna rezonanca je potrebna da bi se potvrdila dijagnoza PRES. Kod pacijenata sa znacima iii si mptomima PRES, potrebno je privremeno prekinuti iii trajno obllstaviti terapiju aksitinibom. N ije poznata bezbednost ponovnog zapocinjanja terapije aksitinibom kod pacijenata koji su prethodno imali PRES.

Proteinuriia U klinickim ispltlvanjima sa aks itinibom, prijavljena je proteinurija, ukljucujuci proteinuriju Gradusa 3 (videti odeljak 4.8).

Kontrola proteinurije se preporucuje pre zapocinjanja i povremeno tokom terapije aksitinibom. Za pacijente kod koj ih se razvije umerena do teska proteinurija, treba smanjiti dozu iii privremeno prekinuti terapiju aksitinibom (videti ode ljak 4.2).

Neiel;e"i dogaaaji vezani za ;etru U klinickom ispitivanju sa aksitinibom za lecenje pacijenata sa RCC, prijavljeni su dogadaji vezani za jetru. Najcesce prijavljcni neZeljeni dogadaj i vezani za jetru su povecanje alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST) i bilirubina u krvi (videti odeljak 4.8). Nisll primecena istovremena povecanja ALT (> 3 puta od gornjc gran ice normalnih vrednosti) i bilirubina (> 2 puta od gornje gran ice normalnih vrednosti).

Broj re,cllja: 515-01 -00778-13 -00 I od 11.10.201 3.7.0 lek Inlyta~: film tablela: I mg: bl ister. 2x 14 film tab leta Broj resenja: 515-0 1-00779- 13-00 I od 11.10.20 13. 7.0 Ick Inl yta~: film tableta; I mg; blister, 4x 14 fi lm tableta Broj rcscnja: 515-01-00780-13-00 I od 11.1 0.20 13 . za Ick Inlyla~ ; fi lm tableta; 5mg: blister, 2x 14 film tableta Ilroj rcscnja: 515-01-00781 -1 3-00 I od 11.1 0.20 13. za lek Inlyta\ film tableta: 5mg; blister, 4x 14 film tableta

6 od 22

•

~ . : .;J ~ . "i 1M!<" , .,,~. , :~ <:.,

U klinickom ispitivanju za odredivanje doze, primeeena su istovremena poveeanja ALT (12 puta od gomje gran ice normalnih vrednosti) i bilirubina (2,3 puta od gomje gran ice normalnih vrednosti), za koje se smatra da su povezana sa hcpatotoksicnoseu izazvanu lekom, kod jednog pacijenta koji je primio aksitinib u pocetnoj dozi od 20 mg dva puta dnevno (doza cetvorostruko veea od pocetne).

Treba pratiti testove funkcije jetre pre zapocinjanja i povremeno tokom terapije aksitinibom.

asleoenj" funkcije jelre U klinickim ispitivanjima sa aksitinibom, sistemska izlozenost aksitinibu je priblizno dva puta veea kod ispitanika sa umerenim osteeenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa B) u odnosu na ispitanike sa norm alnom funkcijom j etre. Prcporucuj e se smanjenje doze kada se aksitinib primenjuje kod pacij enata sa umerenim osteeenj em fun kcije jetre (Child-Pugh klasa B) (videti odeljak 4.2).

Aksitinib nij e ispitivan kod pacijenata sa te!ikim osteeenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) i ne bi ga trebalo koristiti kod ove populacije.

Slariji pacijenli P 65 godina) i rasa U klinickom ispitivanju sa aksitinibom za lecenje pacijenata sa RCC, 34% pacijenata lecenih aksitinibom bilo j e starosti ~ 65 godina. Yeeina pacijenata su bili belci (77%) iii azijskog porekla (21 %). lake se veea osetljivost starijih pacijenata i pacijenata azijskog porek la za pojavu nezeljenih reakcija ne moze iskljuciti, sveukupno nisu uocene vel ike razlike u bezbednosti i efikasnosti aksitiniba izmedu pacijenata starosti ~ 65 godina i mladih, kao i izmedu belaca i pacijenata drugi h rasa.

Nije potrcbno prilagodavanje doze na osnovu starosti iii rase pacijenta (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Laktoza Ovaj lek sadrzi laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim poremeeajima netolerancije na galaktozu, deficij encije Lapp laktaze iii malapsorpcije g lukoze i galaktoze, ne treba da koriste ovaj lek.

4.5. Interakcijc sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

In vilro podac i ukazuj u da se aks itinib prvenstveno metabolise putem CYP3A4/5 u manJoJ meri putem CY P I A2, CYP2C 19 i uridin difosfat-glukuronoziltransferaze (UGT) I A I.

Inhibilori CYP 3A415 Ketokonazol, jak inhibitor CYP3A4/5, primenjen u dozi od 400 mg jednom dnevno tokom sedam dana kod zd ravi h dobrovoljaca, poveeao je prosecnu vrednost povrsine ispod krive (PIK) dva puta i Cm" 1,5 puta nakon primene jedne oralne doze od 5 mg aksitiniba. Istovremena primcna aksiti niba sa jakim inhibitorima CYP3A4/5 (npr. ketokonazolom, itrakonazolom, klaritromicinom, eritromicinom, atazanavirom, indinavirom, nefazodonom, nefinavirom, ritonavirom, sakvi navirom i telitromici nom) moze da poveea koncentrac iju aksitiniba u plazmi. Grejpfrut, takode, moze da poveea koncentracije aksitiniba u plazmi. Preporucuje se izbor alternativnog leka cija istovremena primena nema iii ima minim alni potencijal inhibicije CYP3A4/5. Ako je primena jakog inhibitora CYP3A4/5 neophodna, preporucuje se prilagodavanje doze aksitiniba (videti odeljak 4.2).

Droj rescnja: 515-01-00778-13-00 I od 11.10.2013. za lek Inlyta": film tableta: I mg: bl ister, 2x 14 film tableta Broj resenja: 5 15-0 1-00779-13-00 I od 11.10.2013. za Ick Inlyta"': film tableta: I mg: bli ster, 4x 14 film tableta Droj rescnja: 515-0 1-00780-13-00 1 od 11. 10.2013. za Ick Inlyta" ; film tableta: Smg: bl ister, 2x l4 film tableta I3roj rdenja: 515-01-00781-13-001 od 11.1 0.2013. za lek In lyta®: film tableta; Smg; bl ister, 4xl4 film tableta

7 od 22

·.I·~ .. 1 .l<' ~o' ~ 1 In. ,, , . .. .l ' ... • !: .,

Inhibitori CYPIA2 i CYP2CI9 CYP I A2 i CYP2C 19 cine manje znacaj ne « 10%) pllteve metabolisanja aks itiniba. Nije ispitano dejstvo jakih inhibitora ovih izoenzima na fa rmakok inetiku aksitiniba. Potreban je oprez zbog rizika od povecanja koncentracije aksitiniba 1I plazmi kod pacijenata koji uzimajujake inh ibitore ovih izoenzima.

Induktori CYP3A415 Rifampicin , jak induktor CYP3A4/S, primenjen u dozi od 600 mg jednom dnevno tokom devet dana kod zdravih dobrovoljaca, smanjio je prosecnu PIK vrednost za 79% i Cm" za 71 % nakon primene jedne oralne doze od 5 mg aksitiniba. Istovremena primena aksi tiniba sa jakim induktorima CYP3A4/S (npr. ri fampic in, deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifabutin, rifapentin, fenoba rbital i Hypericum perforatum [kantarion]) moze da smanji koncentraciju aksitiniba u plazmi. Preporucuje se izbor alternativnog leka cija istovremena primena nema iii ima minima lni potencijal indukcije CYP3A4/S. Ako je primena jakog induktora CYP3A4/S neophodna, preporucuje se prilagodavanje doze aksitin iba (videti odeljak 4.2).

CYP 1 A2 indukcija izazvana pu§enjem CYPIA2 cini manje znacajan « 10%) put metabolisanja aksitiniba. Dejstvo pusenjem izazvane CYP IA2 indllkcije na fannakokinetiku aksit in iba nij e u potpunosti razjasnj eno. Treba uzeti u obzir rizik od smanjenja koncentracije aks it iniba u plazmi kada se primenjuje kod pusaca.

In vitro ispitivanja CYP i UC T inhibici;e i indukcije In vitro ispitivanja su pokazala da aksitinib ne inhibira CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2EI, CYP3A4/S iii UGT I A I pri tcrapijski m koncentracijama u plazmi.

In viTro ispitivanja su pokazala da aksitin ib ima potencijal inhibiranja CYP1A2. Samim tim, istovremena primena aksitini ba sa supstratima CYPIA2 moze dovesti do povecanja koncentracija supstrata CYP1A2 u plazmi (npr. teofilina).

In vitro ispitivanja su, takode, pokazala da aksitinib ima potencijal inhibiranja CYP2A8. Medutim, istovremena primena aksitin iba sa paklitakselom, poznatim supstratom CYP2A8, nije dovela do povecanja koncentracije paklitaksela u plazm i kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom, ukazujuci na odsustvo inhibicije CYP2A8 u klinickim uslovima.

In vitro ispi tivanja humanih hepatocita su, takode, pokaza la da aksi tinib ne indukuje CYP1Al , CYP1A2 iIi CYP3A4/S. Samim tim , ne ocekuje se da ce istovremena primena aksitiniba smanji ti in vivo koncentracije istovremeno primenjenih su pstrata CYP I A I, CYPI A2 iii CYP3A4/S u pl azmi.

In vitro ispitivanja sa P-glikoproteinom In viTro ispitivanja su pokazala da aksitinib inhibira P-gl ikoprotein. Medutim, ne ocekuje se da aksitinib inhibira P-gli koprotein pri terapij skim koncentracijama u plazmi. Samim tim, ne ocekuje se da ce istovrcmena primena aks itiniba povecati in vivo koncentracije digoksina iIi drugih primenjenih supstrala P­gl ikoproteina u plazmi.

Broj rc!cnja: 515-01-00778- 13-00 1 od 11.10.2013. za 10k Inlyta"; fil m tableta: Img: blister. 2x 14 film tableta Broj rcscnja: 5 15-0 1-00779- 13-001 od 11. 10.2013. za lek Inlyta' ; film tableta: I mg: blister. 4,14 film tableta Broj reSenja: 5 15-01-00780- 13-00 I od 11.10.2013 . za lck InlytaQ,. : fi lm tablcla: 5mg: blister, 2xl4 film tablcta Broj rcsonja: 515-01-00781-13-00 I od 11.10.2013. za lek Inlyta"'; film tableta; Smg; blister, 4x 14 film tableta

8 od 22

4.6. Primcna u pcriodu trudnocc i dojenja

Trudnoca Ne postoje podaei 0 primeni aksitiniba kod trudniea. Na osnovu farmakoloskih karakteristika, aksitinib moze izazvati ostecenja fetusa kada se pr il11 enjuje kod trudniea. Ispitivanja na zivotinjama su pokazala reprod uktivnu toksicnost uk ljucujuci malfonnaeije (videti odeljak 5.3) . Aksitinib ne treba koristiti tokom trudnoce os im kada klinicko stanje majke zahteva terapiju ovim lekom.

Zene 1I reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije i u periodu do nede[j e pos[e prekida terapije .

Dojenje Nije poznato da [i se aksitinib iZ[lIcuje u majcino m[eko. Ne moze se isk[juciti rizik po odojce. Aksitinib ne bi treba[o koristiti tokom perioda dojenja.

Plodnost Na osnovu nek[inickih podataka, aksiti nib il11a potencija[ da osteti reproduktivnu funkciju i plodnost kod [judi (vidcti odc[jak 5.3).

4.7. Uticaj na psihofizii'ke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja masinama

Nisu sprovedena ispitivanja 0 dejstvima aksitiniba na sposobnost uprav[janja motornim vozi [i ma i rukovanja masinama. Pacijente treba upozoriti na l11ogucnost pojave nesvestice i/ili zamora tokom terapije aksitinibol11.

4.8. NcZcljena dejstva

Rezime hezbednosnog proOIa Naj vaznije ozbi[j ne neie[jene reakeije prijavljene kod pacijenata koji pnmaJu aksitinib su arterijski el11bo[ijski i tromboticni dogadaj i, vensk i embo [ijski i tromboticni dogadaji, krvarenje (ukljucujuci gastrointcstinalno krvarenje, cerebra[no krvarenje i hemoptizu), gastrointestinalna perforacija i stvaranje fi stll[e, hipel1enzivna kriza i sindrom posteriorne reverzibi[ne eneefalopatije. Ovi riziei, ukljucujuci i odgovarajucc mere koje treba preduzeti, razmatrani su u ode[jku 4.4.

Najcescc (;:' 20%) nezeljene reakcijc primecene pri [i kom terapije aksitinibom su dijareja, hipertenzija, zamor, disfonija, mucnina, smanjcn apetit i sindrom pa[marno-p[antarne eritrodizestezije (saka-stopalo).

Tabelarni prikaz neieijenih reakcija Tabe[a I predstav[ja nde[jene reakc ije kod pacijenata koji su primali aksit inib u pivotal nom klinickom ispitivanju za [ecenje pacijenata sa RCC (videti odeljak 5.1).

Neze[jena dejstva su navedena po klasama sistema organa, kategoriji ucestalosti i gradusu tdine. Kategorije ucesta[ osti definisane su kao: veoma cesta (;:' 1110), cesta (;:' 11100 do < [110), povremena (;:' 111 000 do < 111 00), retka (;:: 111 0 000 do < 111 000)), veoma retka « 1/10 000) i nije poznato (ne moze se proceniti na osnovu raspolozivih podataka). Postojeca bezbednosna baza podataka za aksitinib je suvise mala da bi registrova[a retke i veoma retke nez.eljenc reakeije « 111 000).

Broj rcscnja: 515·01 ·00778·13·00 I ad Ii.I 0.20 13 . za Ick Inlyta· , film tableta: I mg; blister. 2x 14 film tab leta Broj rcsenj.: 515·01·00779·13·00 I ad 11 .10.20 13. za lek InlytaV, film tableta: I mg: blister, 4x 14 fil m tab leta Braj resenja: 515·01-00780·13·001 ad 11. 10.2013. 7.a lek Inlyta"': film tableta: 5mg; blister, 2x 14 film tableta Broj rdenja: 515-01 -0078\ - J 3-00 1 od 11.10.2013. za lek Inlyta~\ film tableta; 5mg; blister, 4x 14 film tableta

9 ad 22

~ . • ', "". I ,"..0 , ....... .. -' l~ '

Kategorijc Sll dodeljene na osnovu apSollltnih llcestalosti podataka dobijenih u klinickim ispitivanjima. U okv iru svake klase sistema organa, ndeljene reakcije sa istom ucestaloscli predstavljcne su po opadajucoj ozb i Ij l1osti. Tabela 1. Nczclj enc reakcije prijavljenc u ispitivanju RCC kod pacijenata koji su primili aksitinib N=359) Klasa sistema Kategorija Nezeljena reakcija Svi Gradus 3' organa uccstalosti gradusi' %

% Poremecaji na nivoll Ccsta Anemija 2,8 0,3 krvi i limfnog Trombocitopenija 1,7 0,3 si stema Povremena Nelltropenij a 0,3 0,3

Policitemijab 0,3 0 Leukopen lia 0,3 0

End okrinolos ki Veoma cesta Hipotireoza 0 18,4 0,3 poremccaji Povremena HipertireozaD 0,6 0 Poremccaj i V coma cesta Smanjeni apetit 28,4 3,3 metabolizma i Cesta Dehidratacija 4,7 2,5 ishrane Povremena Hiperkalemija 0,8 0,6

Hiperkalcemija 0,6 0 Poremecaj i nervnog Veoma cesta Glavobolja 10,3 0,6 sistema Disgeuzij a 10,3 0

Cesta Vrtoglavica 5,6 0 Povremena Sindrom posteri orne 0,3 0,3

reverzibilne enccfalopatije

Porcmecaji na ni voll Ccsta Tinitus 2,2 0 uha i centra za ravnotczu

Vasklilarni Veoma cesta Hipeltenzija 39,3 15,3 poremecaj i Krvarenje D, c 10,6 0,3

Cesta Venski embolijski i tromboticn i dogadajib

.,

1,9 0,8

Arterijski embolij ski i I , I I , I tromboticni dogadajib

"

Povremena Hipertenzivna kriza 0,6 0,3 Respiratorni, Veoma cesta Disfonija 28, I 0 torakalni i Ccsta Dispneja 7,0 0,3 med ijastinaln i Kasalj 5,3 0 poremecaj i Orofaringalni bol 3,3 0 Gastroi ntcsti naln i Veoma cesta Dijareja 51 ,3 9,7 poremecaji Povracanj e 16,7 1,4

Mucnina 28,7 1,4

8 roj re~enj a : 51 5-0 1-00778-1 3-00 1 od 11. 10.20 13. 7.a lek Inl yta®; fi lm tableta: Img: bl ister, 2x l 4 fil m tableta Broj re~enja: 515-01 -00779- 13-001 od 11.10.20 13 . 7.a lck Inlyta' ; fi lm tableta: Img; blister, 4x l 4 fil m tableta Broj resenja: 515-01 -00780-13 -00 I od 11. 10.2013 . za lck In lyta "; fi lm tableta: 5mg: blister, 2x 14 fil m tableta Broj rdenia: 515-0 1-0078 1- 13 -00 I od 11. 10.2013 . za lek I nlyt a~; fi lm (ableta: 5mg; bl ister, 4x 14 fil m tableta

10 od 22

Gradus 4' %

0 0 0 0 0 0 0 0,3 0 0 0 0 0 0 0

0

0,3 0,3 0,8

0,

0,3 0 0 0 0 0,3 0 0

Stomatitis 14,5 1,4 Opstipacija 12,3 ° Cesta Abdominalni bol 8,4 0,6 Bolu gornjem 6, I 0,3 abdomenu Dispepsiia 7,8 ° Nadimanie 4,5 ° Hemoroidi 2,2 0

Povremena G astro i ntesti na I na 0,3 ° perforacijab. d

Analna fistu la· 0,3 ° Porcmccaji na nivou Yeoma cesta Sindrom palmarno- 27,3 5,0 koze i potkoznog plantarne tkiva eritrodizestezij e (saka-

stopalo) Osip 11,7 0,3 Suva koza 10,0 ° Cesta Pruritus 5,8 ° Eritem 2,2 ° Alpopeciia 3,3 ° Porcmecaj i misicllo- Cesta Miialgiia 5,3 0,6

skeletnog, vezivnog Artralgiia 8,6 0,6 i kostanog tkiva Bolu ekstremitetima 8,9 0,3 Poremccaji na nivou Yeoma cesta Proteinurija 10,3 3,1 bubrega i urinarnog Cesta Bubrel:na I, I 0,6 sistema insuficijencija' Opsti porernccaji i Yeorna cesta Zamor 34,8 9,5 reakcije na mestu Asteniia' 17,5 3,6 primene Zapalienie sIuzn ice 15,0 1,4 Laboratorijska Yeorna cesta Srnanjenje telesne mase 16,4 1,4 ispitivanja Cesta Povecanje 4,5 ° tireostimul irajuceg

hormona Povecanie Iipaze 2,2 0,6 Povecanje alanin 1,9 0,3 aminotransferaze Povecanje aspaliat 1,1 0,3 arninotransferaze Povecanje alkalne 1,4 ° fosfataze Povecanie ami laze 1,7 ° Povremena Povecanje bilirubina u 0,6 ° krvi Povecanje kreatinina 0,6 °

Broj resenja: 515-01-00778-13-001 od 11.10.2013 . za lek Inlyta~: film tab leta: Img: blister. 2xl4 film tableta Broj resenja: 515-01-00779-13-00 I od 11. 10.2013. za lek Inlyta': fi lm tab leta: I mg: blister. 4x 14 film tabJeta Broj resenja: 515-01-00780-13-001 od 11.10.2013. za 10k In lyla' : fi lm tableta: 5mg: blister. 2xl4 film tab leta Broj rcsenja: 515-01-00781-13-001 od 11. 10.20 13. za lek lnly!a®; film tableta: 5mg: blister, 4xl4 film tableta

I I od 22

° ° 0,3

° ° ° ° 0,3

° °

° ° ° ° ° 0,3

° ° ° ° 0,3 0,3

° ° ° ° ° ° ° ° °

, b

d

Kriterij umi standardne termino logije za ndeljene reakcije Nacionalnog instituta za rak, verzija 3.0 Videti odeljak Opis pojedinih nezeljenih reakcija Prijavljeni su fatalni (Gradus 5) slucajevi Ucesta lost nezeljene reakcije prema svim uzrocima Ukljucujuci akutnu bubreznu insuficijenciju

ORis J20jedinih neieljenih reakcija

Tireoidna disjimkcija (videti odeljak 4.4) U kontrolisanom klinickom ispitivanju sa aksitinibom za lecenje pacijenata sa RCC, prijavljena je pojava hipotireoze kod 18,4% pacijenata i hipertireoze kod 0,6% pacijenata. Prijavljen je porast tireostimul irajueeg hormona (TSH) kao nezeljena reakcija kod 4,5% pacijenata koji su primali aksitinib. Tokom rutinske laboratorijske procene, povisenja TSH do ~ 1 ° ).tU/ml javila su se kod 32,2% pacijenata koj i su primali aksitinib, a koji su pre pocetka terapije imali TSH < 5 ).tU/ml.

Venski emboli/ski i tromhotifni dogodaji (videti odelj ak 4.4) U kontrolisanom klinickom ispitivanju sa aksitinibom za lecenje pacijenata sa RCC, prijavljene su venske embolijske i tromboticnc nc;;e!jene reakcije kod 1,9% pacijenata pacijenata koji su primali aksitinib. Venske embolij ske i tromboticne ndeljene reakcije Gradusa 3/4 prijavljene su kod 1,7% pacijenata koji su primali aksitinib (ukljucujuei plucnu embol iju, trombozu dubokih vena i zacepljenje/trombozu retinalne vene) . Fatalna pluena embolija prijavljenaje kodjednog pacijenta (0,3%) kojije primao aksitinib.

Arteri/ski emboli/ski i trombotifni dogadaji (videti odeljak 4.4) U kontrolisanom klinickom ispitivanj u sa aksitinibom za lecenje pacijenata sa RCC, prijavljene su al1erijske embolijske i tromboticne ndeljene reakcije kod 1,1 % pacijenata koji su prima Ii aksitinib. NajceSei arterij ski embolijski i tromboticni dogadaj bio je tranzitorni ishemijski napad (0,8%). Fatalni cerebrovaskularni insult prijavljen je kod jednog pacijenta (0,3%) koji je primao aksitinib. U ispitivanjima monoterapije aksitinibom (N=699), arterijske embolijske i tromboticne ndeljene reakcije (ukljucuju6i tranzitorni ishemijski napad, infarkt miokarda, cerebrovasku larni insult) prijav ljene su kod 1,0% pacijenata koj i su primali aksitinib.

Poiicitemija (v ideti Povisenje hemoglobina iii hemotokrito u odeljku 4.4) U kontrolisanom klinickom ispit ivanju sa aksitinibom za lecenje pacijenata sa RCC, policitemija je, kao neieljena rcakcija, prijavljena kod 0,3% pacijenata koji su primali aksitinib. Rutinske laboratorijske procene su pronasle povisen nivo hemoglobin a iznad gornje gran ice normalnih vrednosti kod 9,7% pacijenata koji su primali aksitinib. U ceti ri klinicka ispitivanja sa aksitinibanom za lecenje pacijenata sa RCC (N=537), povisene vrednosti hemoglobina iznad gornje granice normalnih vrednosti su primecene kod 13,6% pacijenata koji su primali aksitinib.

Krvarenje (videti odeljak 4.4) U kontrolisanom klinickom ispitivanju sa aksitinibom za lecenje pacijenata sa RCC koje je iskljucilo pacijente sa nelecenom mctastazom na mozgu, hemoragicne ndeljene reakcije prijavlj ene su kod 10,6% pacijenata koji su primali aksitinib. NajceScc hemoragicne nezeljene reakcije kod pacijenata lecenih aksitinibom bile su epistaksa (5,3%), hematurija (1,4%), rektalno krvarenje (1,1%) i krvarenje desni (1, 1%).

Broj rcscnia: 515-01 -00778- 13-00 1 od 11.10.2013. ,",10k Inlyla@,filmlablela: Img; bl ister. 2xl4 film tableta ilroj rcscnja: 515 -0 1-00779-13-00 1 od 11.10.2013. za Ick Inlyla®, film lablela; Img; bl ister, 4xl4 film tablela Broj resenja: 515-01 -00780-13-001 od 11.10.2013. za lek Inlyta<r, film lab lela; 5mg; bl ister, 2xl4 film lablela Broj resonia: 515-01-00781-13-00 I od 11.10.2013. za lek In lyta" , 111m lablela; 5mg: bl ister, 4x 14 film tablela

12 od 22

~ " c " ."" .' '~" ~ S' '' ' )'

Hemoragicne nezeljene reakcije Gradusa ;" 3 prijavljene se kod 0,8% pacijenata koji su primali aksitinib (ukljucujuei cerebra lno krvarenje, gastricno krvarenje i krvarenje u donjem delu gastrointestinalnog trakta). Fatalno krvarcnje prijavljeno je kod jednog pacijenta (0,3%) koj i je primao aksitinib (gastricno krvarenje). U ispitivanjima monoterapije aksitinibom (N=699), hemoptiza je, kao nezeljena reakcija, prijavUena kod 1,6% pacijcnata, ukljucuj uei jedan slucaj (0, I %) Gradusa ;" 3.

Gastraintestinalna pel!araeija i stvaranjefistula (videti odeljak 4.4) U kontrolisanom klinickom ispitivanju sa aksitinibom za lecenje pacijenata sa RCC, gastrointestinalna perforacija je prijavljena kod jcdnog (0,3%, ucestalost prema svim uzrocima) pacijenta od onih koji su primali aksitinib. U ispitivanjima monoterapije aksitinibom (N=699), fistule su prijavUene kod 0,7% pacijenata (ucestalost prema svim uzrocima), a fatalna gastrointestinalna perforacijaje prijavljena kodjednog pacijenta (0,1%).

4.9. Predoziranje

Ne postoji specificna terapija za predoziranje aksitinibom.

U kontrolisanoj klinickoj studiji sa aksitinibom za lecenje pacijenata sa RCC, kod jednog pacijenta koji je nenamerno primio dozu od 20 mg dva puta dnevno tokom 4 danajavila se vrtoglavica (Gradusa I).

U klinickom ispitivanju za odredivanje doze aksitiniba, kod ispitanika koji su primali pocetne doze od 10 mg dva puta dnevno iii 20 mg dva puta dnevno javile su se neZeljene reakcije koje ukljucuju hipertenziju, napade povezane sa hipertenzijom i fatalnu hemoptizu.

U slucajevima sumnje na predoziranje, primenu aksitiniba treba prekinuti i preduzeti potporne mere.

5. FARMAKOLOSKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze

ATC kod: LOIXEI7

Mehanizam dejstva Aksit inib je snazan i selektivan inhibitor tirozin kinaze receptora faktora rasta vasklliarn ih endotelnih eelija (VEGFR)-l, VEGFR-2 i VEGFR-3. Ovi receptori ucestvuju u patoloskoj angiogenezi, rastu tumora i metastatskoj progresiji karcinoma. Aksitinib je pokazao da snazno inhibira pro liferaciju i preZivljavanje endotelnih eelij a koji su posredovani VEGF receptorima. Aksitinib inhibira fosforilaciju VEGFR-2 u ksenograftu vaskulature tumora sto je pokazano in viva i dovodi do od laganja rasta tumora, regresije i inhibicij e metastaza u mnogim eksperimentalnim modelima karcinoma. Dejstva na aTe interval U randomizi ranom, dvostrano unakrsnom ispitivanju, 35 zdravih ispitanika je primilo jednu oralnu dozu aksitiniba (5 mg) u odsustvu i pri sustvu 400 mg ketokonazola tokom 7 dana. Rezultati ovog ispitivanja pokazuju da izlozenosti aksitinibu u plazmi do dva puta vece od terapijskih nivoa ocekivanih posle primene doze od 5 mg, ne proizvode klinicki znacajno prodllzenje QT intervala.

Ilroj re~enja: 515-01-00778-13-001 od II 10.2013. za Ick Inlyta" : film tableta: Img; blister, 2xl4 film tableta Broj resenja: 515-0 1-00779-13-001 od 11 10.2013. za lek Inlyta@; film tablcta: lmg; blister, 4xl4 film tableta Broj resenja: 515-01-00780-13-001 od II 10.2013. za lek Inlyta" ; film tableta; 5mg; blister, 2xl4 film tableta Broj resenja: 515-01-00781-13-00 I od 11.10.2013. za lek Inlyta"; film tableta; 5mg; blister, 4x 14 film tableta

13 od 22

- ,"" ,' .. ,!I )'

Klinicka efikasnost Bezbednost i efikasnost aksitiniba su procenj ene u randomiziranoj, otvorenoj, multicentrienoj studiji faze 3. Pacijell ti (N=723) sa uznapredoval im RCC, cija je bolest napredovala tokom iii posle lecenja sa jednom prethodnom sistemskom (erapijom, uk ljucujuci rezime koji sadrze sunitinib, bevacizumab, temsirolimus iii citok in, random izirani su (I: I) da primaju aksitinib (n=36 1) iii sorafenib (n=3 62). Primarni ishod, prezivljavanje bez progresije bolesti (PFS - Progressionjree survivaf), ocenjenje pomo':u slepog nezavisnog centraillog pregleda. Sekundarni ishod i obuhvatali su stopu objektivllog odgovora (ORR - Objective response rate) i ukupno prcZivljavanje (OS - Overall survival).

Od pacijenta uklj ueenih u ovo ispitivanje, 389 pacijenata (53,8%) je prim ilo jednu prethodnu terapiju suniti ll ibom, 251 pacijenata (34,7%) je primilo jednu prethodnu terapiju citokinom (interleukin-2 iii interferon-a I fa), 59 pacijenata (8,2%) je primilo j ednu prethodnu terapiju bevacizumabom, a 24 pacij enata (3 ,3%) je primilo jednu prethodnu terapiju temsirolimusom. Osnovne demografske karakteri stike i karakteristike bolesti su bile sliene izmedu aksitinib i sorafenib grupe u pogledu starosti, pola, rase, ECOG perfonnans statusa (ECOG - Eastern Coop erative Oncology Group - Istocna kooperativna onkoloska grupa), geografskog regiona i prethodne terapije.

U ukupnoj populaciji pacijenata i dye glavlle podgrupe (prethodna terapija sunitinibom i prethodna terapija citokinom), postojala je statisticki znacajna prednost aksitiniba nad sorafenibom u primarnom ishod u, preiivljavanj u bez progresije bolesti (PFS)(videti Tabelu 2 i Slike 1, 2 i 3). Srednj a vrednost PFS efekta razlikovala se medu podgrupama prema prethodnoj terapiji. Dve podgrupe bile su suvise male da daju pouzdane rezuitate (prethodna terap ija temsirolimusom iii prethodna terapija bevacizumabom). Nije bilo statislicki znacajnih razlika izmedu grupa 1I OS u ukllpnoj populaciji iii u podgrupama prema prethodnoj terapiji.

Tabcla 2. Rczultati efikasnosti

IshodlPopulacija Aksitinib Sorafenib HR (95% el) ispitivanja

Svcukupni ITT N=361 N=362

Medijana PFS" b 1I 6,8 (6,4; 8,3) 4,7 (4,6; 6,3) 0,67 (0,56; 0,81) mesecima (95% CI)

Medijana OS' 1I 20,1 (16,7; 23,4) 19,2 (17,5; 22,3) 0,97 (0,80; 1,17) mesecima (95% CI)

ORRb.,·, 19,4 (15,4; 23 ,9) 9,4 (6,6; 12,9) 2,06 f (1 ,41 ; 3,00)

(95% CI)

Prcthodna terapija N=194 N=195 sunitinibom

Broj re!enja: 515-01 -00778-1 3-001 od 11.10.2013. za lek Inlyta@: film tableta: I mg: blister. 2x 14 film tableta Broj rcsenja: 515-0 1-00779- 13-001 od 11.10.2013. za lek Inlyta· : film tab leta: I mg: blister, 4x 14 film tableta Broj resenja: 515-01-00780- 13-00 I od 11.10.20 13. za lek Inlyta": film tableta: 5mg; blister, 2x 14 fi lm tableta Broj rc~cnja: 515-0 \-00781- 13-00 1 od 11.10.20 13. za Ick lnlyta®; film tableta; Smg: blister, 4x 14 fi lm tablcta

14 ad 22

p-vrednost

< 0,0001'

NS

0,000 l '

" ...... . "' ~' I ' ~ (! I . • " . ,,~: .. , t.

Medijana PFS"" u meseClma 4,8 (4,5; 6,5) 3,4 (2,8; 4,7) 0,74 (0,58; 0,94) 0,0063" (95% CI)

Medijana OSd u meseClma 15,2(12,8; 18,3) 16,5 (13,7; 19,2) 1,00 (0,78; 1,27) NS (95% Cl)

ORRb. , % 11,3 (7,2; 16,7) 7,7 (4,4; 12,4) 1,48 f (0,79; 2,75) NS

(95% CI)

Prethodna terapija N=126 N=125 citokinom

Medijana PFS" b U

meseClma 12,0 (10,1; 13,9) 6,6 (6,4; 8,3) 0,52 (0,38; 0,72) <0,0001" (95% CI)

Medijana OS' u mesecillla 29,4 (24,5; NE) 27,8 (23,1; 34,5) 0,81 (0,56; 1,19) NS (95% Cl)

ORRb,c% 32,5 (24,5; 41,5) 13,6 (8, 1; 20,9) 2,39 f (1,43-3,99) o,oooi (95% CI)

CI = in terval pouzdanosti; HR = stopa rizika, hazard ratio (aksitinib/sorafenib); ITT: populacija koja je predviaena da se leci, intention to treat; NE: nije procenjivo; NS: nije statisticki znacajno; ORR: stopa objektivnog odgovora, OS: ukupno prezivljavanje; PFS: prezivljavanje bez progresije bolesti.

b

d

h

Vreme od randomizacije do progresije iIi smrti usled bilo kog uzroka, sta god se prvo dogodi. Datum prekida: 03. j un 20 1 J. godine Procenjeno nezavisnim radioJoskim pregledom prema RECIST. Jcdnostrana p-vrednost iz log-rank testa stratifikovana po ECOG performans statusu i prethodnoj terapiji. Datum prekida: 01. novembar 2011. godine Datum prekida: 31. avgust 20 I O. godine Stopa rizika se koristi za ORR. Stopa rizika > 1 ukazuje na veeu verovatnoeu odgovora 1I aksitinib grupi; stopa rizika < 1 ukazuje na veeu verovatnoeu odgovora u sorafenib grupi. Jcdnostrana p-vrednost iz Cochran-Mantel-Haenszel testa stratifikovana po ECOG performans statusll i prethodnoj terapij i. Jednostrana p-vrednost iz log-rank testa stratifikovana po ECOG performans statusu. Jednostrana p-vrcdnost iz Cochran-Mantel-Haenszel testa stratifikovana po ECOG performans statusu.

Broj rdenja: 51 5-0 1-00778-13 -00 I od 11.1 0.20 13. za Ick I n lyta~: film tableta: I mg: blister. 2x 14 film tableta Broj resenja: 515-01-00779-13-00 1 od 11.10.20 13. za 1ek In lyta~; film tableta: 1 mg; blister, 4x I 4 film tableta Broj rcsenja: 515-0 1-00780- 13-00 1 od 11.10.2013. za lek In lyta®: film tableta; 5mg; blister, 2x14 film tableta Broj rescnja: 515-01-00781-13-00 1 od 11. J 0.20 13. za lek Inlyta@; film tableta: 5mg; blister, 4x 14 film tablcta

15 od 22

Slika I. Kaplan-Meier kriva prciivljavanja bez progresije bolesti prerna nezavisnoj proceni za sveukupnu populaciju

• •

•

- -0- -

• ----...

INL YTA (N=361) Prosecno 6,8 meseci

Sorafenib (N=362) Prosecno 4,7 meseci

Stopa rizika = 0,67 95 % CI [0,56; 0,81] P-vrednost < 0,0001

". .. ''"'I;o-~--'' ·''' --- - lr----:e-Q--

" ,

" " _6

Vreme (meseci)

••

Slika 2. Kaplan-Meier kriva prezivljavanja bez progresije bolesti prerna nezavisnoj proceni za podgrupu koja je prethodno prirnala sunitinib

Broj re!enja: 515-01-00778-13-00 I od 11.10.2013. za lek Inlyta®: film tableta: I mg; blister. 2x 14 film tab leta Broj rescnja: 515-01-00779-13-00 1 od 11. 10.2013. za lek In lyta' ; film tab leta; Img; blister. 4xl4 film tab leta Broj resenja: 5 15-01-00780- 13-00 I od 11. 10.20 13 . za Ick In lyta ' : film tab leta; Smg; bl ister, 2x 14 film tableta Broj rolenia: 515-0 1-00781-13 -00 I od 11.10.2013. za lek Inlyta®; film tableta; Smg; blister. 4x 14 film tableta

16 od 22

Slika 3. Kaplan-Meier kriva prezivljavanja bez progresije bolesti prema nezavisnoj proceni za podgrupu koja.ie prethodno primala citokin

INLYTA(N=126) - ...... --Prosecno 12,0 meseci

•

... . -. -- , -,

I"'-t ~-- 'L- - - \bt

··-- - - L

, t . "

Vreme (meseci)

Pedijalrijska populacija

_ -0- - Sorafenib (N=125) Prosecno 6,6 meseci

--Stopa rizika = 0,52 95% CI [0,38; 0,72] P-vrednost < 0,0001

~

------- -- u------ ----~

" '" ,. ,.

Eyropska agencija za lekoye ukinula je obavezu podnosenja rezultata ispitivanja sa aksitinibom u svim podgrupama pedijatrijske populacije za Iecenje karcinoma bubrega i bubrezne karl ice (iskljucujuGi nefrablastom, ncfroblastomatozu, "clear cell" sarkom, mezob lasticni neli'om, renalni medulami karcinom i rabdoidni tumor bubrega) (videti odeljak 4.2 za informacije 0 pedijatrijskoj primeni).

5.2. Farmakokineticki podaci

Pasle oralne primene aksitinib tableta, srednja apsolutna bioraspolozivost iznosi 58% u odnosu na intravensku primenu. Pal uvreme eliminacije aksitiniba u plazmi kreGe se od 2,5 do 6,1 sati. Primena doze od 5 mg aksitiniba dva puta dnevno dovodi do akumulacije koja je niza od dvostruke vrednosti koja se pastize primenom jedne doze. Na osnovu kratkog poluvremena eliminac ij e aksitiniba, postizanje stanja ravnoteze se ocekuje u roku od 2 do 3 dana nakon primene prye doze.

Resorpcija i distribucija Najvete koncentracije aksitiniba u plazmi se generalno postizu u roku od 4 sata nakon oralne primene aksitiniba sa srednjim Tm" u rasponu od 2,5 do 4,1 sati. Primena aksitiniba sa umereno masnim obrokom je rezultirala u 10% nizoj izlozenosti u odnosu na primenu nakon nOGnog gladovanja. Obrok sa dosta masnoce i kalorija j e rezultirao u 19% visoj izlozenosti u odnosu na primenu nakon nocnog gladovanja. Aksitinib se maze primeniti sa iii bez hrane (videti odeljak 4.2).

Broj resenja: 5\5-0\-00778- 13-001 od 11.10.20\3. za lck lnlyta~: film tablcta: I mg: blister. 2x14 film tableta Broj rcscnja: 515·01 ·00779·13·00 I od 11.10.2013. za lek Inlyta" : film tableta: I mgt blister. 4xl4 film tableta Broj rcscnja: 515·01·00780· 13·00 I od II. 10.2013. za lek Inlyta": Him tableta: 5mg: blister, 2xI4 film tableta Broi rcscn.ia: 5 15·01·00781·13·00 I od II. 10.2013. za lek Inlyta- ; film tableta: 5mg: blister, 4x 14 film tableta

18 od 22

Proseene vrednosti Cm" i P!K proporcionalno su se povecalc u doznom opsegu aksitiniba od 5 do 10 mg. [n

vitro vezivanje aksitiniba za humane proteine plazme je > 99% sa prvenstvenim vezivanjem za albumin i umerenim vezivanjem za etl -kiseli glikoprotcin. Pri dozi od 5 mg dva puta dnevno nakon uzimanja hrane, geometrijska sredina najvecc konccntracije u plazmi bila je 27,8 nglml, a 24-easovni PIK bio je 265 ng.h1ml kod pacijenata sa uznapredovalim RCC. Geometrijska sredina oralnog klirensa bila je 38 Llh, a prividni volumen distribucije bio jc 160 L.

Biotransformacija i eliminacija Aksitinib sc primarno metabolise u jetri putem CYP3A4/5 u manjoj men putem CYPIA2, CYP2CI9 UGTIAI.

Nakon Draine primene radioaktivnog aksitiniba u dozi od 5 mg, 30-60% radioaktivnosti je pronaaeno u fecesu, a 23% radioaktivnosti u urinu. Nepromenjen aksitinib, koji eini 12% doze, bio je glavna komponenta identifikovana u fecesu. Nepromenjen aksitinib nije pronaaen u urinu; karboksilne kiseline i sulfoksidni metaboliti cinili su vecinu radioaktivnosti u urinu. U plazmi, metabolit N-glukuronid bio je dominantna radioaktivna komponenta (50% cirkulisuce radioaktivnosti), a neizmenjeni aksitinib i sulfoksidni metabolit cinili su po oko 20% cirkulisuce radioaktivnosti.

Sulfoksidni metabo liti i metabolit N-glukuronid pokazuju oko 400 puta, odnosno 8000 puta manju jaeinu in vitro protiv VEGFR-2 u odnosu na aksitinib.

Posebne populaci;e

Stariji pacijenti, pol i rasa Populacione farmakokineticke analize kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom (ukljucujuci uznapred ovali RCC) i zdravih dobrovoljaca ukazuju da ne postoje klinicki relevantni efekti starosne dobi, pola, telesne mase, rase, bubrezne funkcije, UGTI A I genotipa i CYP2C 19 genotipa.

Pedijatrijska popu/acija Aksitinib nije ispitivan kod pacijenata starosti < 18 godina.

Osteeenje funkcije jetre In vitro i in vivo podaci pokazuju da se aksitinib primarno metabolise ujetri.

U odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre, sistemska izlozenost nakon pojedinacne doze aksitiniba je bila sliena kod ispitanika sa blagim ostecenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A) i visa (otprilikc 2 puta) kod ispitanika sa umerenim ostecenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa B). Aksitinib nije procenjivan kod ispitanika sa teSkim ostecenjem funkcijejetre (Child-Pugh klasa C) i ne bi ga trebalo koristiti kod ove populacije (videti odeljak 4.2 za preporuceno prilagoaavanje doze).

Osteeenje funkcije bubrega Nepromenjen aksitinib se ne detektuje u urinu.

Kinetika aksitiniba nije procenjivana kod ispitanika sa ostecenjem funkcije bubrega. U klinickim ispitivanj ima sa aksitinibom za lecenje pacijenata sa RCC, izuzeti su pacijenti sa kreatininom u serumu > 1,5 puta od gornje gran ice normale iii izracunatim krirensom kreatinina < 60 mllmin. Populaciona

Broj rcsenja: 5 15 -01-00778-1 3-001 od 11.10.2013. za lek Inlyta®; film tableta: Img: blister, 2x14 film tableta Broj rcscnja: 5 I 5-0 I -00779- I 3-00 I od I J.J 0.20 I 3. za Ick Inlyta' : film tablel<!: I mg: blister. 4x I 4 film tableta Broj rcscnja: 515-01 -00780- 13-001 od 11.10.2013. za Ick rnlyta®; film tab leta: 5mg; blister. 2x14 film tableta Broj rcscnja: 5 I 5-01 -0078 I -13-001 od 11. 10.201 3. za lek lnlyta~: film tableta: Smg; blister, 4xl4 film tableta

19 od 22

farmakokineticka analiza pokazala je da klirens aksitiniba nije promenJen kod ispitanika sa ostecenom funkeijom bubrega pa nije potrebno prilagodavati dozu aksitiniba.

5.3. Prclklinicki podaci 0 bezbednosti leka

Toksicnost ronovljene doze Glavni nalazi 0 toksicnosti kod lTiiSeVa i pasa nakon ponov ljenog doziranja do 9 meseci bili su u gastro intestina lnom, hematopoetskom, reproduktivnom, skeletnom sistem u i zubima, sa NOAEL (No Observed Adverse Effect Levels) vrednostima pribl iz.oo ekvivalentnim iii ispod ocekivan ih u poredenju sa izlozenoscu kod \judi pri preporucenoj klinickoj pocetnoj dozi (na osnovu PIK nivoa).

Kancerogenost Ispitivanja kancerogenosti nisu sprovedena sa aksit inibom.

Genotoksicl7ost Aksitinib nije pokazao mutagena iii klastogena dej stva u konvenc ionalnim ispitivanja genotoksicnosti in vitro. Znacajan porast poliploidij e je primecen il7 vitro pri koncentraeij ama > 0,22 ).lg/ml, a primeceno je povisenjc broja mikronukleusa u poli hromatskim eritroe itima il7 vivo sa NOEL (No Observed Effect LeveT) vrednosti ma 69 puta vec im od ocekivane izlozenosti kod \judi. Nalazi genotoksicnosti se ne smatraju klinicki relevantnim pri izlozenosti koja se postize kod ljudi.

Rerroduktivna toksicnost Nalazi na testisima i epididimusu, vezani za aksitinib, obuhvatali su smanjenu tezinu organa, atrofiju iii degeneraciju, smanjen broj germ inaln ih cel ija, hipospenniju iii nepravilan oblik spermatozoida, smanjenu gustinu sperme kao i broj spermatozoida. Ovi nalazi su uoceni kod miseva pri nivoima izlozenosti oko 12 puta vecim od ocekivane izlozenosti kod Ij udi, i kod pasa pri nivoima izloZenosti nizim od ocekivane izlozenosti kod Ijudi. Nije bilo dejstva na parenje iii plodnost kod muzjaka miseva pri nivoima izlozenosti oko 57 puta vecim od ocekivane izlozenosti kod Ijudi. Nalazi kod zenki obuhvatali su znake odlozene seksua lne zrelosti, smanjeno ii i odsutno zuto te lo (corpora luteal, smanjenu tdinu materice i atrofiju maleriee pri izlozenosti pribli zno ekvivalentnoj ocekivanoj izlozenosti kod Ijudi. Smanjena plodnost i odriivost embriona su primeceni kod zen ki mi seva pri svim ispitivanim dozama, sa nivoima izlozenosti pri najnizoj dozi ako 10 puta vecim od ocek ivane izlozenosti kod Ijudi.

Povecana pojava malformaeija tipa raseepa nepea i skeletn ih varijaeija, ukljucujuci od lozeno okostavanje, uocena je kod skotni h zenki miseva izlozenih aksitinibu pri nivoima izlozenosti ispod ocekivane izlozenosti kod Ijudi. Ispitivanja toksicnosti za perinatalni i postnatalni razvoj ni su sprovedena.

Nalazi toksicnosti kod nezrelih iivotinja Reverzib ilna fizealna displazija primecena je kod miseva i pasa koji su dobijali aksitinib najmanje jedan mesec pr i nivoima izlozenosti oko sest puta vecim od ocekivane izlozenosti kod Ijudi. Delimicno reverzibilni zubni karijes pri mecen je kod miseva treti ranih duze od jednog meseca pri nivo ima izlozenosti slicnim ocekivanoj izlozenosti kod Ij udi. Ostali tipovi toksicnosti od znacaja za pedijatrij ske pacijente nisu proccnjivani kod nezre lih zivotinja.

Broj reSell.ia : 515·0 1·00778· 13·001 od 11.10.2013. za lek In lyta~: film tableta: Img; blister. 2xl4 film tableta Bro.i reSen.ia: 515-01-00779·1 3· 00 I od 11.10 .2013. za lek Inl yta~: film tab lela: I mg: blisler. 4x 14 film lableta Broj re!en.ia: 515-01-00780·13 ·001 od 11.10.2013. za lek Inlyta~: film lablela; 5mg; blister, 2xl4 film tablela Broi resellja: 515-01-00781· 13·001 od 11.10.2013. za lek InIYla~: film lab lela: 5mg; blister, 4x 14 film lableta

20 od 22

, / _ ; ~ :1 ' ~ ~,; ,

• o ~ , 0 _0 a ~

6. FARMACEUTSKIPODACI

6.1. Lista pomocnih supstanci

Inlyta 1 mg film tableta

Jezgro tablete: ce luloza, mikrokristalna; laktoza, mOl1ohidrat; kroskarmeloza-natrijum; magnezij utn-stearat.

Film omotac: hipromeloza; titan-dioksid (E 171); laktoza, mo noh idrat; triacetin (E I 5 I 8); gvoZde (1lI)-oksid, crveni (E 172).

Inlyta 5 mg film tableta

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; laktoza, monohidrat; kroskarmeloza-natrijum; magnezijum-stearat.

Film ol11otac: hiprome loza; titan-dioksid (10 I 71); laktoza,l11onohidrat; triacetin (E 15 I 8); gvoZde (1Il)-oksid, crveni (E 172).

6.2. Inkompatibilnost

Nije primenljivo.

6.3. Rok upotrcbe

Tri (3) godine.

6.4. Poscbne mere Upozol'cnja pri cuvanju

Lek nc zahtcva posebne uslove cuvanja.

Broj resenja: 5 15·0 1·00778-1 3-00 I od 11.10.2013. za Ick In lyta' : film tableta: I mg: blister, 2x l4 film tableta Broj rescnia: 515-01-00779-13-00 I od 11.10.2013. za kk Inlyt." : film tableta: tmg: blister, 4xl4 film tableta Broj rcsenja: 5 15-01-00780-13-00 I od 11.1 0.2013. za lek Inlyta®: film tableta: 5mg: blister, 2x 14 film tableta Broj resenja: 515-0 1-00781-13-00 I od 11. 10.2013. za lek Inlyta' : film tableta: 5mg: blister, 4x 14 film tableta

21 od 22

6.5. Priroda i sadriaj kODtaktne ambalaze

Unutrasnjc pakovanj eje AIIAI blister.

Spoljasnje pakovanj e: Sloziva kartonska kutija koja sadrzi 28 iii 56 film tableta (2 ili 4 blistera sa po 14 film tableta) i Uputstvo za lek.

6.6. Posebnc mere oprcza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Neupotrebljeni lek se unistava u sk ladu sa vaze6 im propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Pfizer H.C. P. Corporat ion - Predstavnistvo Beograd, Tresnj inog eveta IN I, I I 070 Novi Beograd, Srbija

8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

Inlyta"'; film tableta; Img; blister, 2x 14 film tableta: 51 5-01-00778-13-00 I

Inlyta~; film tableta; Img; blister, 4x 14 film tableta: 515-01-00779- 13-00 I

Inlyta~'; fi lm tableta; 5mg; blister, 2xl 4 film tableta: 5 15-01 -00780-13-00 I

Inlyta ' ; fi lm tab leta; 5mg; blister, 4xl4 film tableta: 515-0 1-0078 1-13-001

9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

11.10.2013.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Ju l, 2013.

Broj rescnja: 515·() 1·00778· 13·00 I od 11.1 0.20 13. za Ick Inl)1a" : film tab leta: I mg: blister. 2x 14 film tableta Broj rcScnja: 515·01·00779-13-00 I od 11.10.2013. za Iek Inlyta" : film tableta: I mg; blister, 4x 14 film tableta Broj rcsenja: 515·01 ·00780·13-00 I od 11.10.2013. za lek Inlyta' : film tableta; 5mg; blister, 2x 14 film tableta Broj rescnja: 515-01 ·00781-13-00 I od 11. 10.20 13. za lek Inl)1a' , film tableta; 5mg; blister. 4x 14 film tableta

22 od 22