Seminário sobre Antibióticos com o Professor Evanízio Roque

Universidade Federal da Paraíba

Centro de Ciências Médicas

MIV36 – Doenças infecto-contagiosas

Seminário: Antibióticos

José Antonio Gonçalves Matias

Larissa Ingrid Frazão

Liana Luz Lima

Luana Chianca Lucena

Lucas Emmanuel de Carvalho

João Pessoa

2013

Professor Evanízio Roque

Rifamicinas, metronidazol e

nitrofurantoína

José Antonio Gonçalves Matias

Rifamicinas

Grupo de antibióticos isolados na Itália, em 1957,

em culturas de Streptomyces mediterranei

Rifamicinas A, B, C, D e E

Rifamicina B: Facilmente obtida e maior atividade

antibacteriana

Derivados semi-sintéticos da rifamicina B:

Rifamicina SV, rifamicina M (rifamida) e rifampicina

Rifampicina

Derivado semi-sintético da rifamicina B

Atividade contra diversos microorganismos

Inibe a RNA-polimerase dependende de DNA

Rifamicina B Rifampicina

Rifampicina

Não influencia na síntese de RNA das células

humanas

Antibiótico lipossolúvel, capaz de concentrar-se no

interior de células humanas, inclusive dos fagócitos

Meia vida de 3 horas, metabolização hepática →

Desacetilação

Ingestão de 600 mg em jejum → concentração sérica

máxima 2-4 horas depois, mantendo uma taxa sérica

com atividade terapêutica por 16 horas

Excreção: Bile (40%) e urina (25)

Rifampicina

Só é disponível no Brasil para uso oral

Concentra-se adequadamente em diversos tecidos:

fígado, baço, pulmões, ossos, rins, intestinos, músculo,

pele

Líquidos orgânicos: bile, suco pancreático, urina,

líquido pleural, saliva, lágrima, líquor

Atinge taxas elevadas no tecido caseoso e nas

cavernas pulmonares de doentes com tuberculose

No feto, alcança concentração de até 30% a

concentração sérica materna

Rifampicina

Espectro:

Mycobacterium

Staphylococcus aureus e Staphylococcus

epidermidis

Streptococcus pneumoniae e Streptococcus

pyogenes

Neisseria meningitidis Neisseria gonorrhoeae

Haemophilus influenzae e Haemophilus ducreyi

Moraxella catarrhalis, Brucella spp. e Coxiella

burnetii

Legionella pneumophila e Legionella micdadei

tuberculosis

kansasii

marinum

ulcerans

leprae

Rifampicina

Uso isolado da rifampicina → bactérias resistentes

(mutações na RNA-polimerase)

Deve sempre ser usado em associação a outros

antibióticos

Principais indicações: tratamento da tuberculose e

da hanseníase

Dose: 600 mg/dia, VO (adultos) e 10-20 mg/Kg/dia,

VO (crianças)

Rifampicina

Esquema para o tratamento da tuberculose

(adultos):

7RH

Tuberculose

meningoencefálica

7

Fonte: Manual de Recomendações para o Controle da Tuberculose no

Brasil, 2010

Rifampicina

Paucibacilares (baciloscopia negativa):

•Dapsona 100mg/dia - auto administrada

•Rifampicina 600mg/mês (2 cápsulas de 300 mg) –

supervisionada

Tratamento por 6 meses → Recidiva: repetir tratamento

Multibacilares (baciloscopia positiva)

•Dapsona 100mg/dia – auto-administrada

•Clofazimina 50mg/dia – auto-administrada e 300mg/mês –

supervisionada

•Rifampicina 600mg/mês (2 cápsulas de 300 mg) –

supervisionada

Tratamento por 24 meses → Recidiva: repetir tratamento

Esquema para o tratamento da hanseníase

(adultos):

7RH 7

Rifampicina

Reações adversas:

• Coloração laranja inócua à urina, suor, lágrimas e

lentes de contato (lentes gelatinosas

permanentemente coradas)

Efeitos mais raros:

• Erupções cutâneas

• Trombocitopenia

• Nefrite

• Hepatite ou icterícia colestática

• Proteinúria

Metronidazol

Derivado nitroimidazólico introduzido na prática clínica

em 1959 para o tratamento de Trichomonas vaginalis

e amebíase

Possui atividade antiprotozoária e antibacteriana:

Bacilos gram negativos anaeróbios

Bacilos gram positivos esporulados

Cocos anaeróbios

Metronidazol

Mecanismo de ação:

• Tem ação bactericida

• Absorvido pela bactéria → degradado pelas nitrorredutases

→ gera compostos citotóxicos → ruptura da estrutura

helicoidal do DNA bacteriano e inibição da sua síntese

Indicações:

• Giardíase, amebíase (incluindo abscesso hepático

amebiano), tricomoníase, vaginites por Gardnerella vaginalis

• Infecções por anaeróbios (melhor droga)

• Tratamento de pacientes portadores de periodontite crônica

refratária

• Tratamento do Helicobacter pylori (associado a tetraciclinas)

Metronidazol

Posologia:

• Anaeróbios: 500 mg 8/8 horas VO ou IV

• Giardíase: 250 mg 8/8 horas VO por 5 dias

• Tricomoníase: 250 mg 8/8 horas VO por 7 dias

• Amebíase: 750 mg 8/8 horas VO por 10 dias

• Vaginose: 500 mg 12/12 horas VO por 7 dias

• Helicobacter pylori: 250 mg 6/6 horas VO por 14 dias

(associado a tetraciclinas)

• Proteger a solução IV da luz solar ou da iluminação

artificial

Metronidazol

Interações medicamentosas:

• Cimetidina potencializa o metronidazol

• Rifampicina e prednisona diminuem o efeito do

metronidazol

• Metronidazol aumenta o efeito do warfarin e do lítio

• Seu uso com o álcool causa o efeito dissulfiram-símile

Efeitos adversos:

• Gosto metálico na boca, boca seca

• Cefaléia, náusea, vômitos, diarréia, tontura, vertigem,

exantema

• O uso com as refeições diminui os efeitos gastrintestinais

• Evitar o uso por gestantes e lactantes (efeito mutagênico?)

Nitrofurantoína

• Derivado do Furano

• Empregado em infecções urinárias, como curativo ou

preventivo.

• Interfere no metabolismo bacteriano, afetando as

enzimas responsáveis pela síntese protéica

• Seu emprego não é conveniente em indivíduos com

falha renal.

Nitrofurantoína

• Bacteriostática e bactericida para muitas bactérias gram

positivas e negativas

• Pseudomonas aeruginosa e Proteus são resistentes

• Administrada por via oral, absorvida com facilidade

• Meia-vida de 20 minutos → Sem ação sistêmica

• Metabolizada no fígado

• Eliminação preferencialmente renal

Nitrofurantoína

Posologia para o tratamento de ITU em adultos: 100 mg

6/6 horas, VO, com alimento ou leite

Pode ser administrada durante meses para a supressão da

infecção crônica do trato urinário

Manter o pH urinário abaixo de 5,5 → aumenta a atividade

da nitrofurantoína

Efeitos colaterais:

• Anorexia, náuseas, vômitos

• Neuropatia e anemia hemolítica na deficiência de G6PD

• Exantema, infiltração pulmonar e outros sinais de

hipersensibilidade

Monobactâmicos

Representante:

o Aztreonam

Luana Chianca

Monobactâmicos

Aztreonam;

Origem sintética;

Potente ação contra bactérias aeróbias Gram-negativas;

Grande estabilidade na presença de betalactamases;

Não apresenta reação cruzada com a penicilina e seus produtos.

Monobactâmicos

É administrado parenteralmente;

Meia vida plasmática de duas horas, em

média.

Grupo 4-alfa-metil

(estabilidade na

presença de

betalactamases).

Ácido sulfônico

(ativação

betalactâmica).

Grupo carboxílico

(atividade

aumentada contra

Pseudomonas).

Aminotiazol oxima

(espectro Gram-

negativo).

Monobactâmicos

Toxicidade:

É bem tolerado;

Reações adversas: dor, flebite no local da injeção intravenosa, desconforto gastrointestinal, náuseas, diarreia e exantemas;

Não se registraram nefrotoxicidade, neurotoxicidade nem coagulopatiasdecorrentes de seu uso.

Monobactâmicos

Comercialização no Brasil:

o Azctam®

o Frascos- ampolas com 500mg e 1g.

o Preço unitário aproximado:

- Fr. Amp de 500mg: R$ 45,00- 73,00

- Fr. Amp de 1000mg: R$ 88,00- 135,00

Monobactâmicos

Posologia:

o Dose habitual: 1000mg/dose cada 8 horas;

o Infecções graves: 2 g/dose x 3-4 (dose máxima: 8g/dia);

o Infecção urinária: 500- 1000mg/ dose x 2-3;

o Pneumonia: 1g/ dose x 3 até 2g/dose x 4;

o Dose habitual: 90- 120 mg/kg/dia (em 3-4 tomadas);

o Infecções graves: 120- 150 mg/kg/dia (em 3-4 tomadas);

o Infecções por Pseudomonas e fibrose cística: até 200 mg/kg/

dia (em 3-4 tomadas).

Monobactâmicos

Prescrição:

o Diluir para 100 mg/ml em ABD-SF-SGI e fazer

EV 3 a 5 minutos ou diluir para 20 mg/ml para

correr em 20- 60 minutos;

o Não associar com Vancomicina ou

Metronidazol na mesma seringa ou equipo;

o Fazer correção na Insuficiência renal.

Carbapenêmicos

Representantes:

o Ertapenem

o Imipenem- Cilastazina

o Meropenem

Luana Chianca

Carbapenêmicos

São betalactâmicos que contêm um

anel betalactâmico fundido e um

sistema de anel de cinco membros;

Carbapenêmicos

Imipenem/ cilastatina

o São comercializados em associação;

o A Cilastatina inibe a degradação do Imipenempor uma dipeptidase tubular renal;

o Administrados por via parenteral ou intramuscular;

o Meias vidas de aproximadamente 1 hora.

Carbapenêmicos

• Sensíveis:

o Bactérias Gram + (exceto S. aureus resistente a oxacilina e o Enterococcus faecium);

o Bactérias aeróbias (Neisseria meningitidis, N. gonorrhoeae, Haemophilus influenzae);

o Maioria das enterobactérias (Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Serratia, Shigella);

o Todos os bastonetes Gram – (exceto Legionella e S. maltophilia);

o Anaeróbios como Bacterioides, Fusobacterium, Veilonella(pouco sensível ao Clostridium difficile);

• Reservada para infecções resistente a todos os demais antibióticos.

Carbapenêmicos

Toxicidade:

o Bem tolerados em doses de 1- 4 g/dia;

o Reações de hipersensibilidade (2,7%);

o Perturbações gastrointestinais (reações

adversas comuns);

o Convulsões (1%).

Carbapenêmicos


o Tienam IV: Frasco (100ml)/ 500 mg +500mg de Cilastatina;

o Tienam IM: Fr. ampola 500 mg + 500 mg de Cilastatina + diluente com lidocaína (2 ml);

o Tiepem: Frasco (120 ml): 500 mg + 500 mg de Cilastatina/ Fr. Ampola (20 ml): 500 mg + 500 mg de Cilastatina.

o Preços aproximados:

- Fr. Ampola/ Bolsa 500mg: R$ 73,00- 112,00 cada

Carbapenêmicos

Posologia:

Dose habitual: 500 mg/ dose cada 6 horas;

Infecções graves: 2- 4 g/dia (4 tomadas);

Dose máxima em adultos: 4 g/ dia;

Para crianças: 60 – 100 mg/ kg/ dia (4

tomadas) IM ou IV;

Dose máxima para crianças: 2 g/dia.

Carbapenêmicos

Meropenem:

o Muito semelhante ao Imipenem;

o Levemente mais ativo contra bactérias

Gram negativas;

o Formulações intravenosas;

o Mesmas indicações clínicas do

Imipenem.

Carbapenêmicos


Meronem: Fr. Ampolas com 500 mg ou 1 g,

para administração por via EV.

Preço unitário aproximado:

- Amp. 500: R$ 87,00- 151,00

- Amp. 1000: R$ 79,00- 232,00

Carbapenêmicos

Posologia:

o Dose habitual: 500- 1000 mg/ dose x

3;

o Meningite: 2000 mg/ dose x 3

Carbapenêmicos

Ertapenem:

o Meia vida mais longa que o Meropenem e

Imipenem;

o Espectro mais estrito, melhor contra

enterobactérias;

o Resistentes a algumas cepas de

Pseudomonas e Acinetobacter;

o Conveniente para infecções intra-abdominais e

pélvicas.

Carbapenêmicos

Comercialização:

o Invanz: Fr. ampola 1000 mg;

o Preço aproximado: R$ 290,00.

GLICOPEPTÍDEOS

Representantes:

oVANCOMICINA

oTEICOPLANINA

Larissa Frazão

Glicopeptídeos Estruturas cíclicas complexas

Aminoácidos

Açúcares

Triciclíca – Vancomicina

Tetracíclica – Teicoplamina

Vancomicina Teicoplamina

Glicopeptídeos- Vancomicina

Considerações Gerais:

◦ Originalmente obtida em1956,EUA –

cultura de Streptomyces orientalis

◦ Uso progressivo a partir da década de 70

Infecções estafilococos-meticilino-resistentes

Endocardite enterocócica

Alergias às penicilinas

◦ Potencial nefrotóxico e ototóxico- fator

limitante


Farmacocinética◦ Administração: Endovenoso e Oral

Quantidade muito pequena da Vancomicina é absorvível no tubo digestivo

◦ Distribuição: Ampla, por tecidos e líquidos

Liquido pericárdico, sinovial, pleural e ascítico

Fígado, coração, pulmão, rins

Meninges inflamadas (variável)

Interior de abscessos e ossos

Baixa concentração biliar

◦ Excreção: Renal



◦ Inibição da síntese da parede celular

◦ Efeito bactericida


Espectro de ação:◦ Bactérias Gram-positivas

◦ Estafilococos (S. aureus, S. epidermidis)

◦ Estreptococos (S. pneumoniae, S. pyogenes)

◦ Enterococos ( E. faecalis, E. faecium).

◦ Actinomyces spp.

◦ Corynebacterium spp.

◦ Listeria monocytogenes

◦ Clostrídios


Espectro de ação:

EstafilococosEstreptococosEnterococos


Uso Clínico

◦ Pneumonia

◦ Empiema

◦ EndocarditePneumonia

Empiema


Uso Clínico:

◦ Abscesso

◦ Osteomielite

◦ Celulite Grave

Abscesso

CeluliteOsteomielite


Uso Clínico:

◦ Infecção grave por pneumococo

◦ Estafilococcia e Estreptococcia em

pacientes alérgicos aos beta-lactâmicos,

independente do perfil da sensibilidade

dos agentes


Efeitos adversos:

◦ Síndrome do homem vermelho Relacionada a liberação de histamina, que pode se

seguir à administração rápida de altas doses de

Vancomicina


Efeitos adversos

◦ Nefrotoxicidade

Ajuste da dose de acordo com o clearance de

creatinina.


Resistência◦ 1996 – Staphylococcus sp com

resistência intermediária a Vancomicina e Teicoplanina

◦ Micobactérias

◦ Bacilos Gram-negativos

◦ Clamídias

◦ Espiroquetídeos

◦ Micoplasma

◦ Riquétsias

Glicopeptídeos- Teicoplanina

Considerações Gerais:◦ Inicialmente conhecida como Teicomicina

A2

◦ Obtida em 1978, através da fermentação de um actinomiceto

◦ Não é absorvida no tubo digestivo

◦ Meia vida superior a 35h


Comparando com a Vancomicina

◦ Espectro de ação muito semelhante

◦ Efeitos adversos semelhantes, porém,

menos frequentes

◦ Melhor comodidade posológica


Comparando com a Vancomicina

◦ Menor nefrotoxicidade e ototoxicidade

◦ Menos irritativo

Uso Intramuscular

◦ Não atravessa a barreira

hematoencefálica

Glicopeptídeos

Posologia

Adultos Crianças

Vancomicina – Via EV 1g 12/12h ou 500mg

6/6h

40 a 60 mg/kg/dia,

dividida em 4 doses,

6/6h

Teicoplanina- Via EV

ou IM

6 a 12mg/Kg/dia,

12/12h ou 24/24h

5 a 10mg/kg/dia,

12/12h ou 24/24h

Glicopeptídeos

Características Vancomicina Teicoplanina

Atividade

antibacteriana

Semelhante Semelhante

Eficácia Clínica Semelhante Semelhante

Nefrotoxicidade Mais frequente Menos frequente

Número de doses por

dia

2-4 doses diárias Dose única diária

Via de administração EV IM ou EV

Velocidade de

administração

Lenta Rápida

Uso domiciliar Não Sim

Glicopeptídeos

Dúvidas?

OXAZOLIDONAS

POLIMIXINAS

ESTREPTOGRAMINAS

Liana Luz

OXAZOLIDONAS

Linezolida – o primeiro fármaco de uma

nova classe de antibióticos totalmente

sintéticos.

Descoberto em 1987;

Obtido por meio de síntese laboratorial;

Disponível por via oral e endovenosa;

Concentração sérica máxima após cerca

de 2 horas;

Meia-vida: 5 – 6 horas;

Oxazolidonas - Linezolida

Ligação seletiva com a subunidade 50S ribossomal

Inibidor competitivo da ligação dos RNAt aos sítios P

Inibição da formação dos complexos iniciais da síntese protéica bacteriana

Ação bacteriostática

• Mecanismo de Ação:


Staphylococcus Aureus Resistentes à Meticilina(MRSA);

Staphylococcus aureus com resistência intermediária à Vancomicina (VISA);

Estafilococos coagulase negativos resistentes à Meticilina (S. epidermidis);

Enterococos Vancomicina – Resistentes (VRE) –E. faecalis e E. faecium;

Pneumococos Penicilina – Resistentes (PRSP).

• ESPECTRO DE AÇÃO:


Efeitos adversos:

Diarreia Náuseas Vômitos

CefaleiaHipertensão

ArterialMonilíase

oral e vaginal

Mielotoxicidade


Ensaios clínicos:

• Linezolida – 91%

• Ceftriaxona – 90%Pneumonia Adquirida na

Comunidade (PAC)


• Vancomicina – 68%Pneumonia Nosocomial


• Claritromicina – 87%Infecções complicadas de

pele/partes moles


• Vancomicina – 74%MRSA

• Linezolida – 89% de cura clínica.Infecções por EnterococosVancomicina-Resistentes

POLIMIXINAS

Descobertas entre 1947 – 1950;

Originados do Bacillus polimyxa: Polimixinas A, B, C, D e E (colistina);

Bastante utilizados entre as décadas de 60 e 80;

Em 1970, era a droga de escolha para o tratamento de infecções por P. aeruginosa;

Troca por ATB mais potentes e de menor toxicidade: penicilinas semi-sintéticas, cefalosporinas de 3ª geração e carbapenéns.

Início de processo de resistência ( K.pneumoniae, P. aeruginosa, Acinetobacterbaumanii) – Resgate do uso das polimixinas.

POLIMIXINA B

Antibiótico polipeptídico; Administração exclusivamente

parenteral (EV preferencialmente); Meia-vida: 4 – 6 horas; Eliminação renal; Formulada em unidades e miligramas –

1mg = 10.000 unidades; Dose diária recomendada: 2,5 – 3

mg/Kg/dia, dividida em intervalos de 12 horas.

POLIMIXINA B


POLIMIXINA B

ESPECTRO DE AÇÃO:

Eficaz contra bacilos Gram –

negativos, exceto espécies de

Proteus, Providencia e Serratia.

Papel importante na terapia de

infecções causadas por Gram –

negativos multirresistentes.

POLIMIXINA B

Efeitos adversos:

Nefrotoxicidade Neurotoxicidade

Bloqueio neuromuscular

ESTREPTOGRAMINAS

Quinupristina e Dalfopristina;

Isoladas do Streptomyces

pristinaespiralis;

Estrutura peptídica cíclica;

MECANISMO DE AÇÃO: inibição da síntese protéica

bacteriana.

Efeito sinérgico da associação, já que se ligam a

alvos distintos no ribossomo 50S bacteriano.

ESTREPTOGRAMINAS

Espectro de Ação:Staphylococcus aureus e Estafilococos coagulase-negativos, sensíveis ou resistentes à meticilina.

Pnemococo, sensível ou resistente à Meticilina.

Enterococcus faecium.

Neisseria meningitidis.

Moraxella catarrhalis.

Legionella pneumophila.

Mycoplasma pneumoniae.

ESTREPTOGRAMINAS

Efeitos Adversos:

ESTREPTOGRAMINAS

Inibidor do Citocromo P450

Atenção em pacientes recebendo

dorgas que são substratos

dessa enzima

Nifedipina, Midazolam,

Ciclosporina, Cisaprida.

Lincosamidas

Lucas Carvalho

Lincosamidas

Representantes: Lincomicina e

Clindamicina;

Não ultrapassam a BHE;

Via de eliminação: urina (50%) fezes

(40%);

Depuração hepática;

Inibe a ação de macrolídeos

Lincosamidas


Inibem a síntese proteica a partir da

sua ligação à subunidade 50S, assim

como os macrolídeos e o

cloranfenicol.

Lincomicina

Indicações:

Infecções severas por anaeróbios,

Strepto e Stafilococcus (penicilina-

resistentes), difteria e na profilaxia de

endocardites.

Lincomicina

Contra-indicações:

Recém-nascidos, profilaxia de febre-

reumática recorrente e pacientes com

doenças hepáticas, renais, endócrinas

ou metabólicas preexistentes.

Dificilmente atravessa a placenta,

porém é secretado no leite materno.

Hipersensibilidade a Clindamicina.

Lincomicina

Posologia

IM:

Adultos: 600mg (2ml) a cada 24h

Crianças > 1 mês: 10mg/kg cada 24h

EV:

Adultos: 2ml a cada 8h

Crianças >1 mês: 20mg/kg/dia em 2 ou 3 doses

Obs: dose máxima = 8g/dia

Lincomicina

Efeitos colaterais:

Comuns: diarreia, náusea, vômito e

cólica abdominal.

Raros: Leucopenia, neutropenia,

agranulocitose e hipersensibilidade.

Clindamicina

Indicações:

Estrepto, estafilo e pneumococos dasinfecções do trato respiratório, pele etecidos moles, olhos, cavidade bucal,ossos e articulações, e cervicite porChlamydia trachomatis.

Associada à pirimetamina paratratamento de toxoplasmose cerebralrelacionada com AIDS.

Substitui a eritromicina na profilaxia deEI.

Clindamicina

Contra-indicações:

Meningite ou doença gastrintestinal

(colite);

Doença hepática grave;

Recém-nascidos;

Hipersensibilidade a lincomicina.

Clindamicina

Complicação:

Mais comum e temida: colite

pseudomembranosa por Clostridium

difficile.

Tratável com vancomicina ou

metronidazol.

Clindamicina

A resistência à clindamicina

(geralmente cruzada com macrolídeos)

se deve a:

Mutação do local receptor sobre o

ribossomo;

Alteração do receptor por uma

metilase;

Inativação enzimática da droga

Clindamicina

Posologia – IM ou IV:

Infecção moderada ou altamente sensível: 600mg/dia em 2x iguais ou 10-15mg/Kg/dia em 3 ou 4x iguais.

Infecção moderadamente grave: 600-1200mg/dia em 3 ou 4x iguais ou 15-25mg/Kg/dia em 3 ou 4x iguais.

Infecção grave: 1200 a 2700mg/dia em 3 ou 4X iguais ou 25-40mg/Kg/dia em 3 ou 4X iguais.

Duração do tratamento ajustada de acordo com resposta clínica do paciente.

Dúvidas??

Referências

Antibióticos na prática médica/ Vicente Amaro et al.

6ª edição, editora Sarvier, São Paulo, 2007.

Katzung, Bertram G. Farmacologia básica & clínica,

9ª edição, editora Guanabara-Koogan

HARDMAN, J.G.; LIMBIRD, L.E. Goodman &

Gilman As Bases Farmacológicas da Terapêutica.

McGraw Hill, 11ª ed. 2006.

Farmacologia/ Penildon Silva. – 7.ed. – Rio de

Janeiro : Guanabara Koogan, 2006 il.

Blackbook -Clinica Médica / Enio Roberto Pietra

Pedroso e Reynaldo Gomes de Oliveira -Belo

Horizonte : Blackbook Editora, 2007.

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