Universidade Federal da Paraíba
Centro de Ciências Médicas
MIV36 – Doenças infecto-contagiosas
Seminário: Antibióticos
José Antonio Gonçalves Matias
Larissa Ingrid Frazão
Liana Luz Lima
Luana Chianca Lucena
Lucas Emmanuel de Carvalho
João Pessoa
2013
Professor Evanízio Roque
Rifamicinas, metronidazol e
nitrofurantoína
José Antonio Gonçalves Matias
Rifamicinas
Grupo de antibióticos isolados na Itália, em 1957,
em culturas de Streptomyces mediterranei
Rifamicinas A, B, C, D e E
Rifamicina B: Facilmente obtida e maior atividade
antibacteriana
Derivados semi-sintéticos da rifamicina B:
Rifamicina SV, rifamicina M (rifamida) e rifampicina
Rifampicina
Derivado semi-sintético da rifamicina B
Atividade contra diversos microorganismos
Inibe a RNA-polimerase dependende de DNA
Rifamicina B Rifampicina
Rifampicina
Não influencia na síntese de RNA das células
humanas
Antibiótico lipossolúvel, capaz de concentrar-se no
interior de células humanas, inclusive dos fagócitos
Meia vida de 3 horas, metabolização hepática →
Desacetilação
Ingestão de 600 mg em jejum → concentração sérica
máxima 2-4 horas depois, mantendo uma taxa sérica
com atividade terapêutica por 16 horas
Excreção: Bile (40%) e urina (25)
Rifampicina
Só é disponível no Brasil para uso oral
Concentra-se adequadamente em diversos tecidos:
fígado, baço, pulmões, ossos, rins, intestinos, músculo,
pele
Líquidos orgânicos: bile, suco pancreático, urina,
líquido pleural, saliva, lágrima, líquor
Atinge taxas elevadas no tecido caseoso e nas
cavernas pulmonares de doentes com tuberculose
No feto, alcança concentração de até 30% a
concentração sérica materna
Rifampicina
Espectro:
Mycobacterium
Staphylococcus aureus e Staphylococcus
epidermidis
Streptococcus pneumoniae e Streptococcus
pyogenes
Neisseria meningitidis Neisseria gonorrhoeae
Haemophilus influenzae e Haemophilus ducreyi
Moraxella catarrhalis, Brucella spp. e Coxiella
burnetii
Legionella pneumophila e Legionella micdadei
tuberculosis
kansasii
marinum
ulcerans
leprae
Rifampicina
Uso isolado da rifampicina → bactérias resistentes
(mutações na RNA-polimerase)
Deve sempre ser usado em associação a outros
antibióticos
Principais indicações: tratamento da tuberculose e
da hanseníase
Dose: 600 mg/dia, VO (adultos) e 10-20 mg/Kg/dia,
VO (crianças)
Rifampicina
Esquema para o tratamento da tuberculose
(adultos):
7RH
Tuberculose
meningoencefálica
7
Fonte: Manual de Recomendações para o Controle da Tuberculose no
Brasil, 2010
Rifampicina
Paucibacilares (baciloscopia negativa):
•Dapsona 100mg/dia - auto administrada
•Rifampicina 600mg/mês (2 cápsulas de 300 mg) –
supervisionada
Tratamento por 6 meses → Recidiva: repetir tratamento
Multibacilares (baciloscopia positiva)
•Dapsona 100mg/dia – auto-administrada
•Clofazimina 50mg/dia – auto-administrada e 300mg/mês –
supervisionada
•Rifampicina 600mg/mês (2 cápsulas de 300 mg) –
supervisionada
Tratamento por 24 meses → Recidiva: repetir tratamento
Esquema para o tratamento da hanseníase
(adultos):
7RH 7
Rifampicina
Reações adversas:
• Coloração laranja inócua à urina, suor, lágrimas e
lentes de contato (lentes gelatinosas
permanentemente coradas)
Efeitos mais raros:
• Erupções cutâneas
• Trombocitopenia
• Nefrite
• Hepatite ou icterícia colestática
• Proteinúria
Metronidazol
Derivado nitroimidazólico introduzido na prática clínica
em 1959 para o tratamento de Trichomonas vaginalis
e amebíase
Possui atividade antiprotozoária e antibacteriana:
Bacilos gram negativos anaeróbios
Bacilos gram positivos esporulados
Cocos anaeróbios
Metronidazol
Mecanismo de ação:
• Tem ação bactericida
• Absorvido pela bactéria → degradado pelas nitrorredutases
→ gera compostos citotóxicos → ruptura da estrutura
helicoidal do DNA bacteriano e inibição da sua síntese
Indicações:
• Giardíase, amebíase (incluindo abscesso hepático
amebiano), tricomoníase, vaginites por Gardnerella vaginalis
• Infecções por anaeróbios (melhor droga)
• Tratamento de pacientes portadores de periodontite crônica
refratária
• Tratamento do Helicobacter pylori (associado a tetraciclinas)
Metronidazol
Posologia:
• Anaeróbios: 500 mg 8/8 horas VO ou IV
• Giardíase: 250 mg 8/8 horas VO por 5 dias
• Tricomoníase: 250 mg 8/8 horas VO por 7 dias
• Amebíase: 750 mg 8/8 horas VO por 10 dias
• Vaginose: 500 mg 12/12 horas VO por 7 dias
• Helicobacter pylori: 250 mg 6/6 horas VO por 14 dias
(associado a tetraciclinas)
• Proteger a solução IV da luz solar ou da iluminação
artificial
Metronidazol
Interações medicamentosas:
• Cimetidina potencializa o metronidazol
• Rifampicina e prednisona diminuem o efeito do
metronidazol
• Metronidazol aumenta o efeito do warfarin e do lítio
• Seu uso com o álcool causa o efeito dissulfiram-símile
Efeitos adversos:
• Gosto metálico na boca, boca seca
• Cefaléia, náusea, vômitos, diarréia, tontura, vertigem,
exantema
• O uso com as refeições diminui os efeitos gastrintestinais
• Evitar o uso por gestantes e lactantes (efeito mutagênico?)
Nitrofurantoína
• Derivado do Furano
• Empregado em infecções urinárias, como curativo ou
preventivo.
• Interfere no metabolismo bacteriano, afetando as
enzimas responsáveis pela síntese protéica
• Seu emprego não é conveniente em indivíduos com
falha renal.
Nitrofurantoína
• Bacteriostática e bactericida para muitas bactérias gram
positivas e negativas
• Pseudomonas aeruginosa e Proteus são resistentes
• Administrada por via oral, absorvida com facilidade
• Meia-vida de 20 minutos → Sem ação sistêmica
• Metabolizada no fígado
• Eliminação preferencialmente renal
Nitrofurantoína
Posologia para o tratamento de ITU em adultos: 100 mg
6/6 horas, VO, com alimento ou leite
Pode ser administrada durante meses para a supressão da
infecção crônica do trato urinário
Manter o pH urinário abaixo de 5,5 → aumenta a atividade
da nitrofurantoína
Efeitos colaterais:
• Anorexia, náuseas, vômitos
• Neuropatia e anemia hemolítica na deficiência de G6PD
• Exantema, infiltração pulmonar e outros sinais de
hipersensibilidade
Monobactâmicos
Representante:
o Aztreonam
Luana Chianca
Monobactâmicos
Aztreonam;
Origem sintética;
Potente ação contra bactérias aeróbias Gram-negativas;
Grande estabilidade na presença de betalactamases;
Não apresenta reação cruzada com a penicilina e seus produtos.
Monobactâmicos
É administrado parenteralmente;
Meia vida plasmática de duas horas, em
média.
Grupo 4-alfa-metil
(estabilidade na
presença de
betalactamases).
Ácido sulfônico
(ativação
betalactâmica).
Grupo carboxílico
(atividade
aumentada contra
Pseudomonas).
Aminotiazol oxima
(espectro Gram-
negativo).
Monobactâmicos
Toxicidade:
É bem tolerado;
Reações adversas: dor, flebite no local da injeção intravenosa, desconforto gastrointestinal, náuseas, diarreia e exantemas;
Não se registraram nefrotoxicidade, neurotoxicidade nem coagulopatiasdecorrentes de seu uso.
Monobactâmicos
Comercialização no Brasil:
o Azctam®
o Frascos- ampolas com 500mg e 1g.
o Preço unitário aproximado:
- Fr. Amp de 500mg: R$ 45,00- 73,00
- Fr. Amp de 1000mg: R$ 88,00- 135,00
Monobactâmicos
Posologia:
o Dose habitual: 1000mg/dose cada 8 horas;
o Infecções graves: 2 g/dose x 3-4 (dose máxima: 8g/dia);
o Infecção urinária: 500- 1000mg/ dose x 2-3;
o Pneumonia: 1g/ dose x 3 até 2g/dose x 4;
o Dose habitual: 90- 120 mg/kg/dia (em 3-4 tomadas);
o Infecções graves: 120- 150 mg/kg/dia (em 3-4 tomadas);
o Infecções por Pseudomonas e fibrose cística: até 200 mg/kg/
dia (em 3-4 tomadas).
Monobactâmicos
Prescrição:
o Diluir para 100 mg/ml em ABD-SF-SGI e fazer
EV 3 a 5 minutos ou diluir para 20 mg/ml para
correr em 20- 60 minutos;
o Não associar com Vancomicina ou
Metronidazol na mesma seringa ou equipo;
o Fazer correção na Insuficiência renal.
Carbapenêmicos
Representantes:
o Ertapenem
o Imipenem- Cilastazina
o Meropenem
Luana Chianca
Carbapenêmicos
São betalactâmicos que contêm um
anel betalactâmico fundido e um
sistema de anel de cinco membros;
Carbapenêmicos
Imipenem/ cilastatina
o São comercializados em associação;
o A Cilastatina inibe a degradação do Imipenempor uma dipeptidase tubular renal;
o Administrados por via parenteral ou intramuscular;
o Meias vidas de aproximadamente 1 hora.
Carbapenêmicos
• Sensíveis:
o Bactérias Gram + (exceto S. aureus resistente a oxacilina e o Enterococcus faecium);
o Bactérias aeróbias (Neisseria meningitidis, N. gonorrhoeae, Haemophilus influenzae);
o Maioria das enterobactérias (Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Serratia, Shigella);
o Todos os bastonetes Gram – (exceto Legionella e S. maltophilia);
o Anaeróbios como Bacterioides, Fusobacterium, Veilonella(pouco sensível ao Clostridium difficile);
• Reservada para infecções resistente a todos os demais antibióticos.
Carbapenêmicos
Toxicidade:
o Bem tolerados em doses de 1- 4 g/dia;
o Reações de hipersensibilidade (2,7%);
o Perturbações gastrointestinais (reações
adversas comuns);
o Convulsões (1%).
Carbapenêmicos
Comercialização no Brasil:
o Tienam IV: Frasco (100ml)/ 500 mg +500mg de Cilastatina;
o Tienam IM: Fr. ampola 500 mg + 500 mg de Cilastatina + diluente com lidocaína (2 ml);
o Tiepem: Frasco (120 ml): 500 mg + 500 mg de Cilastatina/ Fr. Ampola (20 ml): 500 mg + 500 mg de Cilastatina.
o Preços aproximados:
- Fr. Ampola/ Bolsa 500mg: R$ 73,00- 112,00 cada
Carbapenêmicos
Posologia:
Dose habitual: 500 mg/ dose cada 6 horas;
Infecções graves: 2- 4 g/dia (4 tomadas);
Dose máxima em adultos: 4 g/ dia;
Para crianças: 60 – 100 mg/ kg/ dia (4
tomadas) IM ou IV;
Dose máxima para crianças: 2 g/dia.
Carbapenêmicos
Meropenem:
o Muito semelhante ao Imipenem;
o Levemente mais ativo contra bactérias
Gram negativas;
o Formulações intravenosas;
o Mesmas indicações clínicas do
Imipenem.
Carbapenêmicos
Comercialização no Brasil:
Meronem: Fr. Ampolas com 500 mg ou 1 g,
para administração por via EV.
Preço unitário aproximado:
- Amp. 500: R$ 87,00- 151,00
- Amp. 1000: R$ 79,00- 232,00
Carbapenêmicos
Posologia:
o Dose habitual: 500- 1000 mg/ dose x
3;
o Meningite: 2000 mg/ dose x 3
Carbapenêmicos
Ertapenem:
o Meia vida mais longa que o Meropenem e
Imipenem;
o Espectro mais estrito, melhor contra
enterobactérias;
o Resistentes a algumas cepas de
Pseudomonas e Acinetobacter;
o Conveniente para infecções intra-abdominais e
pélvicas.
Carbapenêmicos
Comercialização:
o Invanz: Fr. ampola 1000 mg;
o Preço aproximado: R$ 290,00.
GLICOPEPTÍDEOS
Representantes:
oVANCOMICINA
oTEICOPLANINA
Larissa Frazão
Glicopeptídeos Estruturas cíclicas complexas
Aminoácidos
Açúcares
Triciclíca – Vancomicina
Tetracíclica – Teicoplamina
Vancomicina Teicoplamina
Glicopeptídeos- Vancomicina
Considerações Gerais:
◦ Originalmente obtida em1956,EUA –
cultura de Streptomyces orientalis
◦ Uso progressivo a partir da década de 70
Infecções estafilococos-meticilino-resistentes
Endocardite enterocócica
Alergias às penicilinas
◦ Potencial nefrotóxico e ototóxico- fator
limitante
Glicopeptídeos- Vancomicina
Farmacocinética◦ Administração: Endovenoso e Oral
Quantidade muito pequena da Vancomicina é absorvível no tubo digestivo
◦ Distribuição: Ampla, por tecidos e líquidos
Liquido pericárdico, sinovial, pleural e ascítico
Fígado, coração, pulmão, rins
Meninges inflamadas (variável)
Interior de abscessos e ossos
Baixa concentração biliar
◦ Excreção: Renal
Glicopeptídeos- Vancomicina
Mecanismo de ação:
◦ Inibição da síntese da parede celular
◦ Efeito bactericida
Glicopeptídeos- Vancomicina
Espectro de ação:◦ Bactérias Gram-positivas
◦ Estafilococos (S. aureus, S. epidermidis)
◦ Estreptococos (S. pneumoniae, S. pyogenes)
◦ Enterococos ( E. faecalis, E. faecium).
◦ Actinomyces spp.
◦ Corynebacterium spp.
◦ Listeria monocytogenes
◦ Clostrídios
Glicopeptídeos- Vancomicina
Espectro de ação:
EstafilococosEstreptococosEnterococos
Glicopeptídeos- Vancomicina
Uso Clínico
◦ Pneumonia
◦ Empiema
◦ EndocarditePneumonia
Empiema
Glicopeptídeos- Vancomicina
Uso Clínico:
◦ Abscesso
◦ Osteomielite
◦ Celulite Grave
Abscesso
CeluliteOsteomielite
Glicopeptídeos- Vancomicina
Uso Clínico:
◦ Infecção grave por pneumococo
◦ Estafilococcia e Estreptococcia em
pacientes alérgicos aos beta-lactâmicos,
independente do perfil da sensibilidade
dos agentes
Glicopeptídeos- Vancomicina
Efeitos adversos:
◦ Síndrome do homem vermelho Relacionada a liberação de histamina, que pode se
seguir à administração rápida de altas doses de
Vancomicina
Glicopeptídeos- Vancomicina
Efeitos adversos
◦ Nefrotoxicidade
Ajuste da dose de acordo com o clearance de
creatinina.
Glicopeptídeos- Vancomicina
Resistência◦ 1996 – Staphylococcus sp com
resistência intermediária a Vancomicina e Teicoplanina
◦ Micobactérias
◦ Bacilos Gram-negativos
◦ Clamídias
◦ Espiroquetídeos
◦ Micoplasma
◦ Riquétsias
Glicopeptídeos- Teicoplanina
Considerações Gerais:◦ Inicialmente conhecida como Teicomicina
A2
◦ Obtida em 1978, através da fermentação de um actinomiceto
◦ Não é absorvida no tubo digestivo
◦ Meia vida superior a 35h
Glicopeptídeos- Teicoplanina
Comparando com a Vancomicina
◦ Espectro de ação muito semelhante
◦ Efeitos adversos semelhantes, porém,
menos frequentes
◦ Melhor comodidade posológica
Glicopeptídeos- Teicoplanina
Comparando com a Vancomicina
◦ Menor nefrotoxicidade e ototoxicidade
◦ Menos irritativo
Uso Intramuscular
◦ Não atravessa a barreira
hematoencefálica
Glicopeptídeos
Posologia
Adultos Crianças
Vancomicina – Via EV 1g 12/12h ou 500mg
6/6h
40 a 60 mg/kg/dia,
dividida em 4 doses,
6/6h
Teicoplanina- Via EV
ou IM
6 a 12mg/Kg/dia,
12/12h ou 24/24h
5 a 10mg/kg/dia,
12/12h ou 24/24h
Glicopeptídeos
Características Vancomicina Teicoplanina
Atividade
antibacteriana
Semelhante Semelhante
Eficácia Clínica Semelhante Semelhante
Nefrotoxicidade Mais frequente Menos frequente
Número de doses por
dia
2-4 doses diárias Dose única diária
Via de administração EV IM ou EV
Velocidade de
administração
Lenta Rápida
Uso domiciliar Não Sim
Glicopeptídeos
Dúvidas?
OXAZOLIDONAS
POLIMIXINAS
ESTREPTOGRAMINAS
Liana Luz
OXAZOLIDONAS
Linezolida – o primeiro fármaco de uma
nova classe de antibióticos totalmente
sintéticos.
Descoberto em 1987;
Obtido por meio de síntese laboratorial;
Disponível por via oral e endovenosa;
Concentração sérica máxima após cerca
de 2 horas;
Meia-vida: 5 – 6 horas;
Oxazolidonas - Linezolida
Ligação seletiva com a subunidade 50S ribossomal
Inibidor competitivo da ligação dos RNAt aos sítios P
Inibição da formação dos complexos iniciais da síntese protéica bacteriana
Ação bacteriostática
• Mecanismo de Ação:
Oxazolidonas - Linezolida
Staphylococcus Aureus Resistentes à Meticilina(MRSA);
Staphylococcus aureus com resistência intermediária à Vancomicina (VISA);
Estafilococos coagulase negativos resistentes à Meticilina (S. epidermidis);
Enterococos Vancomicina – Resistentes (VRE) –E. faecalis e E. faecium;
Pneumococos Penicilina – Resistentes (PRSP).
• ESPECTRO DE AÇÃO:
Oxazolidonas - Linezolida
Efeitos adversos:
Diarreia Náuseas Vômitos
CefaleiaHipertensão
ArterialMonilíase
oral e vaginal
Mielotoxicidade
Oxazolidonas - Linezolida
Ensaios clínicos:
• Linezolida – 91%
• Ceftriaxona – 90%Pneumonia Adquirida na
Comunidade (PAC)
• Linezolida – 66%
• Vancomicina – 68%Pneumonia Nosocomial
• Linezolida – 91%
• Claritromicina – 87%Infecções complicadas de
pele/partes moles
• Linezolida – 77%
• Vancomicina – 74%MRSA
• Linezolida – 89% de cura clínica.Infecções por EnterococosVancomicina-Resistentes
POLIMIXINAS
Descobertas entre 1947 – 1950;
Originados do Bacillus polimyxa: Polimixinas A, B, C, D e E (colistina);
Bastante utilizados entre as décadas de 60 e 80;
Em 1970, era a droga de escolha para o tratamento de infecções por P. aeruginosa;
Troca por ATB mais potentes e de menor toxicidade: penicilinas semi-sintéticas, cefalosporinas de 3ª geração e carbapenéns.
Início de processo de resistência ( K.pneumoniae, P. aeruginosa, Acinetobacterbaumanii) – Resgate do uso das polimixinas.
POLIMIXINA B
Antibiótico polipeptídico; Administração exclusivamente
parenteral (EV preferencialmente); Meia-vida: 4 – 6 horas; Eliminação renal; Formulada em unidades e miligramas –
1mg = 10.000 unidades; Dose diária recomendada: 2,5 – 3
mg/Kg/dia, dividida em intervalos de 12 horas.
POLIMIXINA B
Mecanismo de ação:
POLIMIXINA B
ESPECTRO DE AÇÃO:
Eficaz contra bacilos Gram –
negativos, exceto espécies de
Proteus, Providencia e Serratia.
Papel importante na terapia de
infecções causadas por Gram –
negativos multirresistentes.
POLIMIXINA B
Efeitos adversos:
Nefrotoxicidade Neurotoxicidade
Bloqueio neuromuscular
ESTREPTOGRAMINAS
Quinupristina e Dalfopristina;
Isoladas do Streptomyces
pristinaespiralis;
Estrutura peptídica cíclica;
MECANISMO DE AÇÃO: inibição da síntese protéica
bacteriana.
Efeito sinérgico da associação, já que se ligam a
alvos distintos no ribossomo 50S bacteriano.
ESTREPTOGRAMINAS
Espectro de Ação:Staphylococcus aureus e Estafilococos coagulase-negativos, sensíveis ou resistentes à meticilina.
Pnemococo, sensível ou resistente à Meticilina.
Enterococcus faecium.
Neisseria meningitidis.
Moraxella catarrhalis.
Legionella pneumophila.
Mycoplasma pneumoniae.
ESTREPTOGRAMINAS
Efeitos Adversos:
ESTREPTOGRAMINAS
Inibidor do Citocromo P450
Atenção em pacientes recebendo
dorgas que são substratos
dessa enzima
Nifedipina, Midazolam,
Ciclosporina, Cisaprida.
Lincosamidas
Lucas Carvalho
Lincosamidas
Representantes: Lincomicina e
Clindamicina;
Não ultrapassam a BHE;
Via de eliminação: urina (50%) fezes
(40%);
Depuração hepática;
Inibe a ação de macrolídeos
Lincosamidas
Mecanismo de ação:
Inibem a síntese proteica a partir da
sua ligação à subunidade 50S, assim
como os macrolídeos e o
cloranfenicol.
Lincomicina
Indicações:
Infecções severas por anaeróbios,
Strepto e Stafilococcus (penicilina-
resistentes), difteria e na profilaxia de
endocardites.
Lincomicina
Contra-indicações:
Recém-nascidos, profilaxia de febre-
reumática recorrente e pacientes com
doenças hepáticas, renais, endócrinas
ou metabólicas preexistentes.
Dificilmente atravessa a placenta,
porém é secretado no leite materno.
Hipersensibilidade a Clindamicina.
Lincomicina
Posologia
IM:
Adultos: 600mg (2ml) a cada 24h
Crianças > 1 mês: 10mg/kg cada 24h
EV:
Adultos: 2ml a cada 8h
Crianças >1 mês: 20mg/kg/dia em 2 ou 3 doses
Obs: dose máxima = 8g/dia
Lincomicina
Efeitos colaterais:
Comuns: diarreia, náusea, vômito e
cólica abdominal.
Raros: Leucopenia, neutropenia,
agranulocitose e hipersensibilidade.
Clindamicina
Indicações:
Estrepto, estafilo e pneumococos dasinfecções do trato respiratório, pele etecidos moles, olhos, cavidade bucal,ossos e articulações, e cervicite porChlamydia trachomatis.
Associada à pirimetamina paratratamento de toxoplasmose cerebralrelacionada com AIDS.
Substitui a eritromicina na profilaxia deEI.
Clindamicina
Contra-indicações:
Meningite ou doença gastrintestinal
(colite);
Doença hepática grave;
Recém-nascidos;
Hipersensibilidade a lincomicina.
Clindamicina
Complicação:
Mais comum e temida: colite
pseudomembranosa por Clostridium
difficile.
Tratável com vancomicina ou
metronidazol.
Clindamicina
A resistência à clindamicina
(geralmente cruzada com macrolídeos)
se deve a:
Mutação do local receptor sobre o
ribossomo;
Alteração do receptor por uma
metilase;
Inativação enzimática da droga
Clindamicina
Posologia – IM ou IV:
Infecção moderada ou altamente sensível: 600mg/dia em 2x iguais ou 10-15mg/Kg/dia em 3 ou 4x iguais.
Infecção moderadamente grave: 600-1200mg/dia em 3 ou 4x iguais ou 15-25mg/Kg/dia em 3 ou 4x iguais.
Infecção grave: 1200 a 2700mg/dia em 3 ou 4X iguais ou 25-40mg/Kg/dia em 3 ou 4X iguais.
Duração do tratamento ajustada de acordo com resposta clínica do paciente.
Dúvidas??
Referências
Antibióticos na prática médica/ Vicente Amaro et al.
6ª edição, editora Sarvier, São Paulo, 2007.
Katzung, Bertram G. Farmacologia básica & clínica,
9ª edição, editora Guanabara-Koogan
HARDMAN, J.G.; LIMBIRD, L.E. Goodman &
Gilman As Bases Farmacológicas da Terapêutica.
McGraw Hill, 11ª ed. 2006.
Farmacologia/ Penildon Silva. – 7.ed. – Rio de
Janeiro : Guanabara Koogan, 2006 il.
Blackbook -Clinica Médica / Enio Roberto Pietra
Pedroso e Reynaldo Gomes de Oliveira -Belo
Horizonte : Blackbook Editora, 2007.