Setembro 2013

Volume 8 · Número 3 - Setembro 2013

ISSN: 1646-3994

ORGÃO OFICIAL DA: REVISTA PORTUGUESADE DIABETES

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/ Renal Dysfunction as Assessed by MDRD and Cystatin C in a Belgian Cohort of Type 2 Diabetic Patients Followed in an Outpatient Clinic

/ Hemoglobina Glicada e Factores de Risco Associados nos Idosos

/ Diabetes nos Idosos: Um Relatório de Consenso da Associação Americana de Diabetes e da Sociedade Americana de Geriatria

/ Revista Internacional: Ecos do “49th EASD Annual Meeting”

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VOGAIS / OTHER MEMBERSDra. Carla BaptistaDra. Isabel Correia

ÍNDICE / SUMMARY

EDITORIAL / EDITORIAL

ARTIGOS ORIGINAIS / ORIGINAL ARTICLES

> Renal Dysfunction as Assessed by MDRD and Cystatin C in a Belgian Cohort of Type 2 Diabetic Patients Followed in an Outpatient Clinic Disfunção Renal Avaliada pela MDRD e a Cistatina-C numa Coorte

Belga e Pacientes com Diabetes Tipo 2 Seguidos em Ambulatório M. Buysschaert, B. Buysschaert, V. Preumont

> Hemoglobina Glicada e Factores de Risco Associados nos Idosos Glycated Hemoglobin and Associated Risk Factors in Older Adults R. A. Martins, J. G. Jones, S. P. Cumming, M. J. Coelho e Silva, A. M. Teixeira, M. T. Veríssimo

RECOMENDAÇÕES / GUIDELINES

> Diabetes nos Idosos: Um Relatório de Consenso da Associação Americana de Diabetes e da Sociedade Americana de Geriatria Diabetes in Older Adults: A Consensus Report from the American Diabetes

Association and the American Geriatrics Society

REVISTA INTERNACIONAL / INTERNATIONAL REVIEW

> Ecos do “49th EASD Annual Meeting”

PÁGINA DA SPD / SPD PAGE

P. 102

P. 104

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P. 149

FICHA TÉCNICA / TECHNICAL FILE

Revista Médica Trimestral, excluída de registo no ICS de acordo com a alínea a) do art. 12º do D.R. nº 8/99 de Junho de 1999 • Propriedade: Sociedade Portuguesa de Diabetologia - Rua do Salitre 149, 3º Esq - 1250-198 Lisboa - Tel. 21 352 41 47 - Tm. 96 825 22 97 - sítio: www.spd.pt - email: [email protected] • Produção e Edição: Heartbrain, Lda - Consultores em Comunicação, Lda. - Rua Diogo de Silves, 4-B - 1400-107 Lis-boa - Tel. 21 302 07 06 - Tm. 91 338 12 00 - email: [email protected] • Impressão: Taligraf Artes Gráficas Lda. - Est. de Paço d’Arcos - Cen tro Emp. Cacém - Armazém L - 2735 Cacém - Tel. 21 426 98 70 - Fax 21 426 98 79 - email: [email protected] • ISSN 1646-3994 Nºs avulsos: €15,00. Assinatura anual: €65,00.

ISSN: 1646-3994

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Revista Portuguesa de Diabetes. 2013; 8 (3): 102EDITORIALE D I T O R I A L

Esta edição da Revista tem como tema principal e quase em exclusivo, uma população cada vez mais prevalente na nossa sociedade e cuja

abordagem clínica merece ser feita de modo diferenciado. Trata-se da po-pulação de idade mais avançada com diabetes ou hiperglicemia intermédia. A necessidade de uma abordagem específica para este crescente número de pessoas deriva de todo um conjunto de situações fisiológicas e bio-médicas associadas ao envelhecimento do corpo mas também aos aspec-tos humanos e psico-sociais particulares dos idosos.Em particular no idoso diabético, a abordagem clínica e terapêutica apre-senta riscos acrescidos de iatrogenia que devem ser cuidadosamente equi-librados com os benefícios de uma prevenção das complicações, por vezes catastróficas, de uma hiperglicemia não controlada. Entre os extremos de uma abordagem demasiado intensiva e uma atitude de desvalorização da hiperglicemia é necessário encontrar o tal equilíbrio que corresponderá à boa prática médica.Por isso, a SPD nas suas Recomendações terapêuticas para o trata-mento da hiperglicemia na diabetes tipo 2, nomeadamente na sua versão resumida, incluiu um quadro de recomendações especifica-mente destinadas aos idosos.Neste número divulgamos um extenso relatório de Consenso da “Ameri-can Diabetes Association” (ADA) conjuntamente com a “American Geriatric Society” que merece leitura atenta por parte de todos aqueles que se preocupam com esta temática. Saudamos, ainda a publicação de um artigo original português publicado online “Hemoglobina Glicada e Factores de Risco Associados nos Idosos” numa colaboração entre a Faculdade de Ciências do Desporto e Educa-ção Física da Universidade de Coimbra, o Departamento de Bioquímica da Universidade de Coimbra, a Faculdade de Medicina de Coimbra/Hos-pitais da Universidade de Coimbra e a Escola de Saúde da Universidade de Bath, Bath, Reino Unido. Finalmente, assinalamos a estreia na RPD de um artigo original de um dos distintos membros do nosso Conselho Científico internacional, o Prof. M. Buysschaert e colaboradores, abordando a Disfunção Renal Avaliada

pela MDRD e a Cistatina-C numa Coorte Belga em Pacientes com Diabe-

tes Tipo 2 Seguidos em Ambulatório M. Buysschaert, B. Buysschaert, V. Preumont Service d’Endocrinologie et Nutrition, Cliniques Universitaires SaintLuc, Brussels, Belgium.

Rui Duarte


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Revista Portuguesa de Diabetes. 2013; 8 (3): 104-107

Renal Dysfunction as Assessed by MDRD and Cystatin-C in a Belgian Cohort of Type 2 Diabetic Patients Followed in an Outpatient ClinicDisfunção Renal Avaliada pela MDRD e a Cistatina-C numa Coorte Belga e Pacientes com Diabetes Tipo 2 Seguidos em Ambulatório

M. Buysschaert, B. Buysschaert, V. PreumontService d’Endocrinologie et Nutrition, Cliniques Universitaires Saint-Luc, Brussels, Belgium

Abstract

Chronic kidney disease is a frequent complication in type 2 diabetes. We evaluated prospectively the prevalence of stages 3-5 disease on the basis of GFR as well as abnormal cystatin-C levels in a cohort of 200 patients followed in an outpatient clinic. 22% of our subjects had low GFR levels and 31% abnormal cystatin-C values. These figures confirm that a screening of renal (dys)function in a diabetic population is mandatory.

Resumo

A doença renal crónica é uma complicação frequente da diabetes tipo 2. Avaliámos prospectivamente a prevalência de doença renal crónica nos estádios 3-5 com base na taxa de filtração glomerular, bem como nos níveis anormais de cistatina-C, numa coorte de 200 pacientes seguidos no ambulatório. Desses pacientes, 22% tinham níveis de taxa de filtração glomerular baixos e 31% valores anormais de cistatina-C. Estas percentagens confirmam que na população diabética o rastreio da (dis)função renal é obrigatório.

> INTRODUCTION

Chronic kidney disease (CKD) is a common complication in patients with type 2 diabetes [1]. It is usually defined as microalbuminuria (stages 1-2) or as a creatinine-based estimated glomerular filtration rate (GFR) of less than 60 ml/min/1,73m2 (stages 3-5) [2]. Another currently avai la-ble and validated tool to detect CKD is an increased se-rum cystatin-C [3-6].CKD is associated with an increased risk of adverse out-comes including death, cardiovascular events and/or the development of end-stage renal disease [1,7]. More-over, hyperglycemia is usually difficult to manage and to normalize in renal impairment, at least in stages 3-5,

due to the relatively limited therapeutic options. For those reasons, clinicians are particularly sensitized to the development or progression of CKD in their diabetic subjects. The purpose of this study is to evaluate the prevalence of stages 3-5 CKD on the basis of GFR, as well as renal impairment assessed by abnormal cystatin-C levels in a cohort of type 2 diabetic individuals regularly followed in the outpatient clinic of a university center in Belgium.

> PATIENTS AND METHODS

200 consecutive caucasian patients (116 males; 84 fe-males) with type 2 diabetes were included in this pros-pective survey. The study visit was performed between January 2012 and July 2012 at the outpatient clinic of the University Hospital St-Luc (Brussels). Patients hospitali-zed for treatment of diabetes and/or evaluation of chronic complications were excluded from the study as were subjects with type 1 diabetes or secondary diabe-tes, or subjects with a non-diabetic renal disease. As indicated in Table 1, age and duration of diabetes for

CORRESPONDÊNCIA

Prof. Martin BuysschaertService d’Endocrinologie et NutritionCliniques Universitaires St LucAvenue Hippocrate 54741200 Brussels - BelgiumTel: 32 2 7645475E-mail: [email protected]

ARTIGO ORIGINALO R I G I N A L A R T I C L E

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the total cohort were 63 ± 12 and 12 ± 9 years, respec-tively (mean +/- 1 SD). Female patients were older than males (p = 0,002) and tended to have longer duration of diabetes. Body mass index (BMI) was 30,9 ± 5,5 kg/m2. Systolic and diastolic blood pressure levels, as indicated in Table 1, were comparable in males and females. Reti-nopathy, as assessed by fluoangiography, was present in 45 individuals. 54% of patients were treated with insulin injections administrated alone or in combination with oral antihyperglycemic agents. Overall, metformin was administrated to 73% of patients, sulfonylureas to 31% and DPP4-inhibitors to 6%. GLP-1 analogues were ad-ministrated in 17 % of individuals. Antihypertensive the-rapy, mainly ACE-inhibitors or sartans, was administra-ted to 79% of the patients at the time of the study visit. Measurement of glycated haemoglobin (HbA1c) using high-pressure liquid chromatography (HPLC) was stan-dardized according of the national glycohemoglobin standardization program [8]. Plasma creatinine levels we-re measured conventionally on Olympus AU 2700 ana-lyser from Beckman Coulter (USA). GFR was measured using the Modification of Diet in Re-

nal Disease (MDRD) equation [9]. Cystatin-C determina-tion was obtained (in 83 patients) by a particle-enhan-ced nephelometric method on BNII (Siemens, Germany). Reference values in patients less than 60 years old are 0,54 – 0,94 mg/l in males and 0,48 – 0,82 mg/l in fe-males. Normal values were 0,63 – 1,03 mg/l in subjects aged ≥ 60 years [3]. Microalbuminuria was determined by a nephelometric method (Siemens, Germany).Data are presented as means ± 1 SD. The significance of differences between means was assessed by Student’s t-test. Correlation between variables used the Pearson correlation test. Results were considered significant at p < 0,05.

> RESULTS

For the total group, mean HbA1c was 7,9 ± 1,4% (63 ± 11 mmol/mol) (Table 2).64 patients (41 M; 23 F) had an HbA1c level ≤ 7% (53 mmol/mol) and 94 a value ≤ 7,5% (58 mmol/mol). Mean plasma creatinine was 0,9 mg/dl (Table 2). Estimated GFR for the total cohort was 79 ± 24 ml/min/1,73m2 (M vs F: NS). We observed that GFR was lower than 60 ml/min/1,73m2 in 44 patients (17 M; 27 F) (22%). Only one subject had a GFR value lower than 30 ml/min/1,73m2. Mean serum cystatin-C level was 0,89 ± 0,28 mg/l (M vs F: NS). Elevated cystatin-C levels were observed in 26 pa tients (15 M; 11 F) (31%). A significant correlation was observed between GFR (as expressed by MDRD) and cystatin-C (r=0,629; p < 0,001) (Figure 1). Microalbuminuria was found in 73 subjects (42 M; 31 F) (NS) and macroproteinuria in 13 individuals (6 M; 7 F) (NS).

> DISCUSSION

To our knowledge, the present study is the first to report the prevalence of renal impairment in a belgian outpa-tient type 2 diabetic population. We observed a global prevalence of 22% of CKD 3-5, with all but one subject characterized by a GFR between 30 and 60 ml/min/ 1,73m2 (stage 3). The prevalence of CKD 4-5 could how-ever be underestimated since we selected only non-hospitalized diabetic subjects at the time of their visit at the outpatient clinic. This prevalence in Belgium is close to previous reports in Europe and USA. A substantial number of data indicate indeed CKD 3-5 prevalence be-tween 20 and 23% [10-13]. We observed a correlation between GFR and serum cys-tatin-C. Cystatin-C is a protein with constant production rate that undergoes glomerular filtration [3-6]. Using cys-

Total cohort (n=200)

Males (n=116)

Females (n=84)

Age (years) 63 ± 12 61 ± 12 65 ± 13

Duration of diabetes (years) 12 ± 9 10 ± 8 14 ± 10

BMI (kg/m2) 30,9 ± 5,5 30,6 ± 5,2 31,4 ± 5,9

Blood pressure (mmHg)

Systolic 133 ± 17 133 ± 15 133 ± 19

Diastolic 78 ± 10 78 ± 10 78 ± 10

HbA1c (%) 7,9 ± 1,4 7,8 ± 1,3 8,1 ± 1,5

Table I - Clinical characteristics.

Total cohort (n=200)

Males (n=116)

Females (n=84)

Creatinine (mg/dl) 0,9 ± 0,3 1,0 ± 0,3 0,8 ± 0,2

GFR (MDRD)(ml/min/1,73m2)

79 ± 24 82 ± 22 76 ± 28 NS

Cystatin-C (mg/l) 0,89 ± 0,28 0,90 ± 0,31 0,90 ± 0,25 NS

Microalbuminuria(nbr of patients)

73 42 31 NS

Macroproteinuria(nbr of patients)

13 6 7 NS

Table II - Biological results.


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tatin-C dosage, the prevalence of renal impairment in our patients increased up to 31%. This could be due to the fact that cystatin-C is a serum biomarker, which pro-vides GFR estimates less affected by age, race of muscle than creatinine [3,5]. Other authors confirm that cystatin-C discriminates better among populations of type 1 and 2 diabetic subjects with regards to their estimated GFR when compared with conventional creatinine measure-ment [4]. In this line, Inber et al reported however that a combined creatinine – cystatin-C equation performed even better than equation based on either of those markers alone [6]. Cystatin-C is also a stronger predictor of the risk of cardiovascular morbidity and mortality, in particular in elderly persons than creatinine [1,4]. There-fore, the use of serum cystatin-C as a diagnostic test for CKD in general is of interest [15]. Bias in our study how-ever could be that cystatin-C was measured only in 40% of the total patient’s cohort.In parallel, the prevalence of microalbuminuria, another predictor of progression to end-stage renal disease or death [16] in our patients was close to that reported by Parving et al [11]. Macroproteinuria was lower, probably due to the clinical profile of the study population. Finally, our data also show that glycemic control in our pa tients remains globally unsatisfactory, since more than 50% of our subjects had an HbA1c higher than 7,5% (58 mmol/mol). A more individualised glycemic op timization approach, as indicated in the recent ADA – EASD recommendations should improve overall con-trol [17].In conclusion, we observed in this belgian population a CKD prevalence between 22% and 31% according to the used biomarker. Future studies are needed in order to

define the final place of serum cystatin-C as a routine biomarker of renal impair-ment.This work was presented in part in the SFD (Société Francophone du Diabète) meeting in Montpellier (Diabetes and Metab. 2013;39:A2075). <

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180

MD

RD (m

l/m

in/1

.73m

2 )

Cytastin-C (mg/L)

160

140

120

100

80

0,50 0,75 1,00 1,25 1,50 1,75 2,00 2,25

60

40

20

0

Figura 1 - Correlation between MDRD and cystatin-C levels.


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Hemoglobina Glicada e Factores de Risco Associados nos Idosos*Glycated Hemoglobin and Associated Risk Factors in Older Adults

R. A. Martins1, J. G. Jones2, S. P. Cumming3, M. J. Coelho e Silva1, A. M. Teixeira1, M. T. Veríssimo4

1- Faculdade de Ciências do Desporto e Educação Física, Universidade de Coimbra, Coimbra, Portugal

2- Departamento de Bioquímica, Universidade de Coimbra, Coimbra, Portugal

3- Escola de Saúde, Universidade de Bath, Bath, Reino Unido

4- Faculdade de Medicina, Hospitais da Universidade de Coimbra, Coimbra, Portugal

Resumo

Contexto: O objectivo deste estudo é investigar as relações entre a HbA1c e outros factores de risco, tais como obesidade, aptidão física, perfil lipídico e estado inflamatório, nos idosos. A evidência epidemiológica sugere que a HbA1c está associada a risco cardiovascular e de doença cardíaca isquémica. Considera-se que o excesso de peso e a obesidade desempenham um papel central no desenvolvimento dessas patologias. A idade está associada a vários factores de risco, tais como aumento da gordura corporal e da gordura abdominal, deterioração do perfil lipídico, diabetes, aumento da actividade inflamatória e diminuição da aptidão física. Métodos: Estavam disponíveis dados de 118 participantes, com idades compreendidas entre 65 e 95 anos, incluindo 72 mulheres e 46 homens. Foram avaliadas variáveis antropométricas, a aptidão física, a pressão arterial e a frequência cardíaca. Após 12 horas de jejum foram colhidas amostras de sangue, para determinação de: HbA1c, PCR-as, TG, CT, HDL-C, LDL-C e glicemia. Foram realizadas correlações parciais e bivariadas para explorar as associações entre variáveis de interesse. As diferenças entre os grupos foram exploradas realizando uma análise factorial de variabilidade. Resultados: Os níveis de HbA1c variaram entre 4.6% e 9.4% com 93% dos casos abaixo dos 6.5%. As mulheres tinham valores mais elevados de HbA1c, glicemia, CT, IMC e flexibilidade corporal inferior e superior do que os homens. Os homens tinham peso corporal, perímetro abdominal, distância andada em 6 minutos e picoVO2 superiores ao das mulheres. A idade, a PAS, a PAD, a FC em repouso, a FCmáx, o C-HDL, o C-LDL, os TG, o rácio TG/C-HDL, PCR-as Log10, a força corporal inferior e superior, a agilidade e o equilíbrio dinâmico eram semelhantes nos homens e nas mu-lheres. A HbA1c tinha associações positivas com a glicemia, o C-HDL, o rácio TG/C-HDL, o peso corporal, o PAbd e o IMC, mas não com a aptidão funcional, o CT, o C-LDL, o PCR-as Log10, a PAD e a PAS. Os participante obesos evidenciaram uma HbA1c mais elevada do que os não obesos apenas quando foram aplicados os critérios de obesidade da IDF (e não os do USDHHS).Conclusões: As mulheres idosas tinham uma HbA1c mais elevado do que os homens, mesmo após controlo relativo ao IMC. A HbA1c associa-se da mesma forma ao peso corporal, IMC ou PAbd. Nos idosos obesos, são recomendados critérios de base populacional para classificar a obesidade e identificar níveis mais elevados de HbA1c. A HbA1c está associada à dislipidemia aterogénica, em particular com os TG e o rácio TG/C-HDL, mas não com o CT, o C-HDL ou o C-LDL. A HbA1c não está associada à PCR-as, à aptidão funcional e à resistência aeróbica.

Abstract

Background: The aim of this study is to investigate the relationships between HbA1c and other risk factors like obesity, functional fitness, lipid profile, and inflammatory status in older adults. Epidemiological evidence suggests that HbA1c is associated with cardiovascular and ischemic heart disease risk. Excess of body weight and obesity are considered to play a central role in the development of these conditions. Age is associa-ted with several risk factors as increased body fat and abdominal fat, deterioration of the lipid profile, diabetes, raising in inflammatory activity, or decreased functional fitness. Methods: Data were available from 118 participants aged 65-95 years, including 72 women and 46 men. Anthropometric variables were taken, as was functional fitness, blood pressure and heart rate. Blood samples were collected after 12 h fasting, and HbA1c, hs-CRP, TG, TC, HDL-C, LDL-C, and glycaemia were calculated. Bivariate and partial correlations were performed to explore associations amongst the variables of interest. Differences between groups were explored by performing factorial analysis of variance. Results: HbA1c levels ranged from 4.6%-9.4% with 93% of the cases below 6.5%. Women had higher HbA1c, glycaemia, TC, BMI, and lower and upper flexibility than men. Men had higher BW, WC, 6-min walking distance, and VO2peak than women. Age, SBP, DBP, HRrest, HRpeak, HDL-C,

CORRESPONDÊNCIA

Dr. Raul A. MartinsE-mail: [email protected]

ARTIGO ORIGINALO R I G I N A L A R T I C L E

*Artigo originalmente publicado em língua inglesa (tradução portuguesa de Carlos Pina e Brito – médico) em regime aberto (“Open Acess”), permitin-do utilização irrestrita, distribuição e reprodução em qualquer meio, com referência da publicação original. Referência da publicação original: Martins RA, Jones JG, Cumming SP, Coelho e Silva MJ, Teixeira AM, Veríssimo MT. Glycated hemoglobin and associated risk factors in older adults. Cardiovascu-lar Diabetology 2012, 11:13 http://www.cardiab.com/content/11/1/13.

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Revista Portuguesa de Diabetes. 2013; 8 (3): 108-115Hemoglobina Glicada e Factores de Risco Associados nos Idosos

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LDL-C, TG, TG/HDL-C ratio, Log10 hs-CRP, upper and lower strength, and agility and dynamic balance were similar in men and women. HbA1c had positive associations with glycaemia, HDL-C, TG/HDL-C, BW, WC, BMI, but not with functional fitness, TC, LDL-C, Log10 hs-CRP, PAD, or PAS. Obese participants had higher HbA1c than non-obese only when IDF and not USDHHS criteria were applied.Conclusions: Older women had higher HbA1c than men, even after controlling for BMI. HbA1c associates equally with BW, BMI or WC. Population-based criteria are recommended to classify obesity and to identify higher levels of HbA1c in obese older adults. HbA1c associates with atherogenic dyslipidemia particularly with TG and TG/HDL-C ratio, but not with TC, HDL-C, or LDL-C. HbA1c is not associated with hs-CRP, and with functional fitness and aerobic endurance.

> CONTEXTO

A glicemia em jejum (GJ) e a prova de tolerância à glu-cose oral (PTGO) são considerados testes apropriados para diagnosticar a pré-diabetes e/ou diabetes; a PTGO é considerada também um teste adequado para avaliar o risco de diabetes em doentes com glicemia em jejum alterada (GJA) [1]. Em alternativa a esses testes, um Co-mité Internacional de Especialistas, incluindo represen-tantes da “American Diabetes Association” (ADA), da “International Diabetes Federation” (IDF) e da “Europe-an Association for the Study of Diabetes” (EASD), reco-mendou recentemente a avaliação da hemoglobina gli-cosilada (HbA1c), com um ponto de corte ≥ 6.5%, para diagnosticar diabetes [2] (a HbA1c de jovens magros e saudáveis é, aproximadamente, de 5.0%) [3]. Esta estraté-gia foi apro vada e adoptada pela ADA em 2010 [4].A evidência epidemiológica sugere que a HbA1c elevada se associa a risco cardiovascular e de doença cardíaca isquémica [5]. Considera-se que, quer a obesidade, quer o sedentarismo, desempenham importantes papéis na prevenção e tratamento da diabetes; a ADA [6] recomen-da que as pessoas com HbA1c = 5.7-6.4% deverão per-der peso de forma moderada (7% da massa corporal ini-cial), bem como aumentar a sua actividade física para pelo menos 150 min/semana de actividade moderada. O envelhecimento é outro factor que contribui para a variabilidade da HbA1c e do risco de diabetes. Mesmo nos adultos não diabéticos com glicemia em jejum nor-mal, a HbA1c aumenta constantemente com a idade, de forma que, a partir dos 70 anos, atinge os 5.5% [4], quase alcançando o critério da ADA para pré-diabetes. Toda-via, deve ter-se em conta que o envelhecimento tam-bém se associa a um certo número de factores de risco comuns ao estilo de vida sedentário/obesidade que se pensa estarem associados a níveis elevados de HbA1c, incluindo gordura corporal e abdominal aumentadas [7,8], um perfil lipídico mais aterogénico [9,10], diabetes [11], mar-cadores inflamatórios elevados [12], aptidão cardiorrespi-ratória diminuída [13] e actividade física reduzida [14,15]. Es-pera-se que qualquer um destes, ou todos estes factores de risco, se associem a níveis elevados de HbA1c. Con-tudo, existe pouca informação sobre em que medida, nos idosos, factores como a obesidade ou o sedentaris-

mo modificam os níveis de HbA1c para além do efeito do envelhecimento per se. Esse conhecimento é essencial para determinar se; 1) reduzir a HbA1c, através da dieta e do exercício físico, constitui um objectivo realista nos ido-sos obesos e inactivos e se 2) se isso for, de facto, possível quais deverão ser os níveis-alvo de HbA1c a atin gir.Para definir obesidade, o “United States Department of Health and Human Services” (USDHHS) estabeleceu co-mo pontos de corte para o perímetro abdominal > 88 cm na mulher e > 102 cm no homem, em combinação com um índice de massa corporal (IMC) ≥ 30 kg/m2 [16]. De forma semelhante, a “International Diabetes Federa-tion” (IDF) [17] recomendou pontos de corte específicos, de base populacional, para o perímetro abdominal, su-gerindo ≥ 80 cm nas mulheres europeias e ≥ 94 cm nos homens europeus. Reconhecendo esses critérios de definição de obesidade, o objectivo deste estudo é in-vestigar, em idosos dos dois sexos, as relações entre HbA1c e outros factores de risco, tais como obesidade, aptidão funcional, perfil lipídico e estado inflamatório. Um segundo objectivo desta investigação é comparar os níveis de HbA1c em idosos obesos e não obesos, utilizan-do diferentes pontos de corte para definir obesidade.

> MÉTODOS

Participantes

Estavam disponíveis dados de 118 participantes, com idades entre os 65 e os 95 anos, incluindo 72 mulheres (média de idades = 77.5 ± 8.4 anos) e 46 homens (média de idades = 75.5 ± 6.8).Os participantes tinham de dar o seu consentimento in-formado, após ser informados sobre potenciais riscos e/ou desconfortos associados à participação no estudo. Todos os participantes eram da mesma instituição (San-ta Casa da Misericórdia) e tinham uma dieta semelhante, em termos de ingestão calórica e nutrientes, controlada por um nutricionista. Os participantes que estavam a to-mar medicamentos, incluindo aspirina e estatinas, man-tiveram a posologia destes inalterada durante o estudo. O estudo foi feito em conformidade com as leis portu-guesas e foi aprovado por um comité de ética da Uni-versidade de Coimbra. A prevalência de obesidade e os


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níveis de HbA1c foram comparados, relativamente a três categorias de pontos de corte: i) perímetro abdominal > 88 cm nas mulheres e > 102 cm nos homens [16]; ii) IMC ≥ 30 kg/m2 [16]; iii) perímetro abdominal ≥ 80 cm nas mulheres e ≥ 94 cm nos homens [17].

Critérios de Exclusão

Todas as patologias físicas ou psicológicas que pode-riam alterar a capacidade para desempenhar os testes requeridos, bem como as medicações que se sabe in-fluenciarem o desempenho funcional ou a interpreta-ção dos resultados, foram consideradas critérios de ex-clusão. Os participantes com tolerância diminuída à glu-cose e/ou diabetes foram também excluídos do estudo.

Antropometria

As médicos antropométricas foram efectuadas numa di-visão separada, para assegurar a privacidade dos par-ticipantes. O peso corporal (PC) foi determinado com uma balança portátil (Seca®, model 770, Alemanha) com uma precisão de 0.1 kg. O perímetro abdominal (PAbd) foi medido na parte mais estreita do torso, acima do umbigo e abaixo do apêndice xifóide, utilizando uma fita métrica retráctil de fibra de vidro (Hoechst-mass-Rollfix®, Alemanha) com uma precisão de 0.1 cm. A estatura foi determinada com um estadiómetro por-tátil (Seca Bodymeter®, modelo 208, Alemanha) com uma precisão de 0.1 cm.

Aptidão Funcional

A aptidão funcional foi avaliada com a bateria de testes “Senior Fitness”, descrita num artigo anterior [18], e cons-tituída pelos seguintes testes: i) “chair stand test”, para avaliar a força da parte inferior do corpo; ii) “arm curl test”, para avaliar a força da parte superior do corpo; iii) “chair sit-and-reach test”, para avaliar a flexibilidade da parte inferior do corpo; iv) “back scratch test”, para avaliar a flexibilidade da parte superior do corpo; v) “8-ft up-and-go test”, para avaliar a agilidade e o equilíbrio dinâmico; vi) teste de marcha de 6 minutos, para avaliar a resistência aeróbica. O “Peak oxygen uptake” (pico de consumo de oxigénio) (picoVO2) foi estimado com a equação desenvolvida por Cahalin e colegas [19].

Pressão Arterial e Frequência Cardíaca

Para avaliar a pressão arterial sistólica (PAS), a pressão arterial diastólica (PAD) e a frequência cardíaca, todas

em repouso, foi utilizado o método auscultatório, um esfigmomanómetro (Esfigmomanómetro Aneróide-HI-CO HM 1001®, Alemanha) e um estetoscópio (Nurse Type Professional Stethoscope-HICO HM-3005®, Ale-manha). Os participantes encontravam-se sentados, de forma consistente com os procedimentos recomenda-dos pelo “American College of Sports Medicine” (ACSM) para a avaliação da PA e da frequência cardíaca em re-pouso [20]. O pico da frequência cardíaca (FCmáx) foi avaliado por telemetria com monitores Polar® (Polar S-810i, Finlândia).

Colheitas de Sangue

As avaliações foram efectuadas da forma anteriormente descrita [21].Amostras de sangue venoso foram recolhidas e coloca-das em tubos de ensaio contendo EDTA, de manhã, en-tre as 8.00 horas e as 9.30 horas, após 12 horas de jejum e um mínimo de 48 horas após a última intervenção de exercício físico. Os participantes encontravam-se senta-dos e tinham descansado durante 5 minutos. As avalia-ções do perfil lipídico foram feitas com testes de depu-ração enzimática directos, conduzidos nos “Randox La boratories”. O colesterol total (CT) foi determinado com um “Triderbased (CHOD-PAP) colorimetric end-point assay (CH 3810, Randox Laboratories Ltd, UK)”. O colesterol das HDL (C-HDL) foi determinado com um “direct two-point kinetic assay kit (CH 2652, Randox Laboratories Ltd, UK)”. O colesterol das LDL (C-LDL) foi determinado com um “direct two-point kinetic assay kit (CH 9702, Randox Laboratories Ltd,UK). Os triglicéridos (TG) foram determinados com um “Trinder-based (GPO-PAP) colorimetric end point assay (TR 3823, Randox La-boratories Ltd, UK)”. A proteína C reactiva de alta sensi-bilidade (PCR-as) foi avaliada por imunoturbidimetria com um kit PCR de alta sensibilidade (Randox Laborato-ries Ltd, UK). A HbA1c foi determinada por imunoensaio (HA 3830, Randox Laboratories Ltd, UK). Todos os méto-dos foram controlados e validados, utilizando controlos externos do INSA e do RIQAS.

Análise Estatística

As variáveis foram testadas, relativamente à normalida-de e homogeneidade. As variáveis com distribuição sig-nificativamente diferente da normal foram transforma-das em logaritmos, o que sucedeu no caso da PCR-as (PCR-as Log10). Os dados são apresentados como va-lores médios e desvio padrão e a significância estatística foi definida como p ≤ 0.05. As comparações entre mu-



111

lheres e homens foram efectuadas com uma MANOVA multifactorial, ajustada para a idade e IMC, sobre HbA1c, glicemia, PCR-as e perfil lipídico. As comparações entre participantes obesos e não obesos, dentro das três ca-tegorias de pontos de corte para obesidade utilizadas (critério IDF, relativamente ao PAbd; critério USDHHS, relativamente ao PAbd; critério USDHHS, relativamente ao IMC) foram conduzidas com uma ANCOVA factorial, controlada para a idade e o sexo. Procedimentos seme-lhantes foram adoptados para comparar os participan-tes relativamente aos diferentes níveis de aptidão física.As associações entre a HbA1c e outros factores de risco de doença cardiovascular foram calculadas com uma correlação bivariada e com uma correlação parcial, ajus-tadas para a idade e sexo. A análise dos dados foi feita com o SPSS v19.0 (SPSS inc, Chicago, IL, EUA).

> RESULTADOS

As características dos participantes, na linha de base, resumem-se no Quadro I. Os homens tinham valores de PC, PAbd, teste de marcha de 6 minutos e picoVO2 mais elevados do que as mulheres. Em contraste, as mulheres tinham valores de IMC, flexibilidade corporal inferior e superior, CT, glicemia e HbA1c mais elevados do que os homens. A idade, a PAS, a PAD, a FC em repouso, a FC-máx, o C-HDL, o C-LDL, os TG, o rácio TG/C-HDL, a PCR-as Log10, a força corporal inferior e superior e os valores de agilidade e equilíbrio dinâmico eram semelhantes em ambos os sexos.Os níveis de HbA1c variaram entre 4.6% e 9.4%, com uma distribuição enviesada e uma média de 5.6%, en-contrando-se 93% dos casos abaixo de 6.5%. Tendo em conta a ampla faixa etária dos participantes (65-95 anos), foram efectuadas correlações parciais de controlo do efeito, relativamente ao sexo e idade.A HbA1c tinha associações positivas com a glicemia (r = 0.80; p = 0.00), os TG (r = 0.26; p = 0.02), o C-HDL (r = -0.31; p = 0.01), o rácio TG/C-HDL (r = 0.29; p = 0.01), o PC (r = 0.34; p = 0.00), o PAbd (r = 0.33; p = 0.00) e o IMC (r = 0.31; p = 0.01). A HbA1c não se correlacionou significativamente com qualquer componente da aptidão fí sica: força superi-or (r = 0.09; p = 0.45), força inferior (r = 0.08; p = 0.51), flexibilidade superior (r = -0.13; p = 0.86), flexibilidade infe-rior (r = -0.02; p = 0.89), agilidade e equi líbrio dinâmico (r = 0.07; p = 0.54), picoVO2 (r = 0.05; p = 0.68). A HbA1c também não se associou significativamente com os TC (r = 0.07; p = 0.52), o C-LDL (r = 0.12; p = 0.28), a PCR-as Log10 (r = 0.10; p = 0.39), a PAS (r = 0.40; p = 0.73) e a PAD (r = 0.04; p = 0.70). Finalmente, a HbA1c não se correlacionou significativamente com a idade (r = -0.08; p = 0.46).

Utilizando os pontos de corte da IDF [17], baseados no PAbd da população europeia, a prevalência de obesi-dade foi de 78% (85% nas mulheres e 65% nos homens). Utilizando os pontos de corte do USDHHS [16], para o PA e o IMC, a prevalência de obesidade diminuiu para 48% (60% nas mulheres e 30% nos homens) e 38% (47% nas mulheres e 24% nos homens), respectivamente (Figura 1). A HbA1c foi comparada, nos participantes obesos e não obesos, utilizando três categorias de pontos de corte (Figura 2). Observaram-se diferenças entre os participan-tes obesos e não obesos, a nível da HbA1c, e após ajuste para a idade e sexo, com os critérios de PAbd da IDF (5.7 ± 0.8% vs 5.2 ± 0.4%) (F = 3.90, p = 0.05), mas não com os critérios de PAbd do USDHHS (5.7 ± 0.9% vs 5.4 ± 0.5%)

Mulheres(n = 72)

Homens(n = 46)

Valor de p

Idade (anos) 77 (8) 75 (7) 0.36

Peso corporal (kg) 69.6 (11.2) 76.7 (9.0) 0.00**

IMC (kg/m2) 30.2 (4.0) 28.5 (3.4) 0.05*

Perímetro abdominal (cm) 91.0 (9.2) 97.0 (6.2) 0.00**

PAS (mmHg) 149 (17) 149 (23) 0.94

PAD (mmHg) 78 (11) 77 (10) 0.67

FC em repouso 70 (10) 66 (11) 0.07

FC máxima 115 (21) 119 (22) 0.41

HbA1c (%) 5.7 (0.9) 5.3 (0.3) 0.00**

Glicemia (mg/dL) 101 (25) 91 (12) 0.01**

CT (mg/dL) 216 (37) 209 (45) 0.01**

C-HDL(mg/dL) 53 (9) 49 (10) 0.21

C-LDL (mg/dL) 94 (32) 93 (42) 0.06

TG (mg/dL) 126 (77) 113 (50) 0.21

TG/C-HDL 2.57 (2.10) 2.50 (1.40) 0.44

PCR-as Log10 0.17 (0.11) 0.21 (0.19) 0.14

Dist. andada em 6-min (m) 354 (97) 406 (106) 0.01**

PicoVO2 (mL/kg/min) 14.6 (2.9) 16.2 (3.3) 0.01**

Força superior (reps/30s) 15 (4) 15 (4) 0.38

Força inferior (reps/30s) 12 (4) 13 (4) 0.66

Flexibilidade superior (cm) -20.4 (10.8) -29.3 (14.2) 0.00**

Flexibilidade inferior (cm) -5.5 (12.6) -17.9 (13.7) 0.00**

Agilidade e equilíbrio(s) dinâmico(s) 8.64 (3.43) 8.49 (4.53) 0.85

Dados expressos em médias (desvio-padrão). FC = frequência cardíaca; CT = colesterol total; TG = triglicéridos. Diferenças entre homens e mulheres: ** p ≤ 0.01; * p ≤ 0.05

Quadro I - Características dos participantes.



112

(F = 1.82, p = 0.18), ou de IMC do USDHHS (5.8 ± 1.0% vs 5.4 ± 0.5%) (F = 2.21, p = 0.14). Os critérios de obesidade da IDF e do USDHHS não interagiram com o sexo e a idade.

A aptidão cardiorrespiratória é, com fre-quência, definida em termos de pico-VO2. A maioria dos participantes (65%) apresentaram valores de picoVO2 “abai-xo da média” (68% das mulheres e 60% dos homens), enquanto que uma peque-na proporção (35%) se encontrava “den-tro da faixa normal” (32% das mu lheres e 40% dos homens). Nenhum dos partici-pantes tinha pontuações “acima da mé-dia”, relativamente ao seu grupo etá rio [22]. A Figura 3 ilustra os níveis de HbA1c de acordo com o picoVO2. A HbA1c tinha valores semelhantes nos ido sos com pi-coVO2 “abaixo da média” (5.5% ± 0.7%) e “dentro da faixa normal” (5.6% ± 0.8%) (F = 0.99; p = 0.32). Dada a observada pe quena a moderada relação inversa en-tre picoVO2 e IMC (r = -0.18; p = 0.06), os níveis de pico VO2 foram novamente comparados, efectuado con trolo para o IMC. Todavia, uma vez mais a HbA1c foi semelhante nos grupos “abai xo da mé-dia” e “dentro da faixa nor mal” (F = 0.59; p = 0.45).

> DISCUSSÃO

Os resultados da presente investigação demonstraram que, entre os idosos par-ticipantes, não se observaram diferenças por sexo, relativamente à idade, PAS, PAD, FC em repouso, FCmáx, C-HDL, C-LDL, TG, rácio TG/C-HDL, PCR-as Log10 e for-ça. Tipicamente, os homens apresentam valores mais elevados de distância an-dada em 6 minutos, picoVO2, PC e PAbd do que as mulheres, mas com IMC menor que o destas. Em contraste, as mu lheres apresentam valores mais ele vados de HbA1c, glicemia, CT e flexibilidade do que os homens. Dado que a rela ção en-tre HbA1c e idade não foi sig nificativa, os resultados do presente estudo também sugerem que a HbA1c não é afectada pela idade. São resultados mui to sur-preendentes, dado que alguns autores encontraram valores de HbA1c nos ido-

sos do sexo feminino e do sexo masculino [23,24], para além de um aumento significativo com a idade [4,23,25], enquanto que outros referiram níveis mais baixos de

§

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5,75,4

5,85,4

ObesosNão-obesos

100

80 85

65

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IDF(PAbd)

USDHHS(PAbd)

Pontos de Corte

Prev

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cia

de O

besi

dade

(%)

USDHHS(IMC)

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40

20

0

60

30

48 47

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MulheresHomensTotal

7,0

6,0

IDF(PAbd)

USDHHS(PAbd)

Hem

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bina

Glic

ada

(%)

USDHHS(IMC)

5,0

4,0

3,0

7

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Abaixo Normal

Resistência Aeróbica (picoVO2)

Hem

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bina

Glic

ada

(%)

Acima

5

4

3

MulheresHomensTotal

5,85,4 5,6

§§

Figura 1 - Prevalência de obesidade com os critérios da IDF [17] para obesidade cen-tral (perímetro abdominal ≥ 80 cm, nas mulheres, e ≥ 94 cm nos homens) e com os critérios do USDHHS [16] (perímetro abdominal > 88 cm, nas mulheres, e > 102 cm nos homens e IMC ≥ 30 kg/m2).

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ObesosNão-obesos

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Abaixo Normal


Hem

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Glic

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Acima

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MulheresHomensTotal

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§§

Figura 2 - Hemoglobina glicada por categorias de obesidade utilizando os critérios da IDF [17], relativos ao perímetro abdominal, e os critérios do USDHHS [16], relativos ao perímetro abdominal e ao IMC. § p ≤ 0.05.



113

HbA1c associados ao sexo feminino [26]. De forma consis-tente com a observação de Kim e colegas [25], as mu-lheres do presente estudo continuaram a apresentar um valor médio de HbA1c superior ao dos homens, mesmo quando controlado para o IMC e a idade (F = 4.87, p = 0.03). No entanto, é importante notar que os estudos referidos se centraram em pessoas com diabetes, com HbA1c ≥ 6.5%, população que é muito diferente dos participantes no nosso estudo.Um exame da análise de correlação revelou que a rela-ção moderada e positiva entre PAbd e HbA1c era equi-valente, em dimensão e magnitude, à correlação obser-vada entre HbA1c e preditores tradicionais de risco HbA1c (isto é, PAbd e IMC). Esta observação sugere que a distribuição regional de massa gorda poderá consti-tuir um preditor igualmente válido de risco HbA1c nos idosos, nem mais nem, menos relevante do que o PAbd ou o IMC. Outros estudos relataram achados semelhan-tes em adultos com idade ≥ 60 anos, em que a diabetes está comummente associada a valores mais elevados de INC ou PAbd [15].A dislipidemia aterogénica, que se caracteriza-se por TG elevados e C-HDL baixo e tem sido associada a resistên-cia à insulina [27], mesmo com C-LDL baixo, poderá pro-porcionar informação clinicamente relevante relaciona-da com o risco cardiovascular. Existe literatura que as socia valores patológicos de HbA1c à dslipidemia aterogénica, especificamente ao rácio TG/C-HDL [28]. Outros estudos encontraram associações com a doença cardiovascular em doentes com hipercolesterolemia, sugerindo que o

controlo da HbA1c, independentemente do tratamento da dislipidemia, é neces-sário para reduzir o risco cardiovascular, em particular nos pacientes diabéticos com HbA1c elevada [29]. Em conformi-dade, descrevemos associações significa-tivas da HbA1c com os TG, e o rácio TG/C-HDL, mas não com o CT, o C-HDL e o C-LDL, o que parece confirmar a impor-tância de rastrear a dislipi demia aterogé-nica. A presença da HbA1c num modelo de ava liação da diabetes poderá ajudar a identificar par ticipantes em risco eleva-do, sendo a previsibilidade me lhorada pela in clusão do perfil lipídico [30].Em consequência, poderá esperar-se que avaliar a relação entre HbA1c e perfil lipídico ajude a identificar as pessoas em risco cardiovascular. Dito isto, os nossos resultados parecem confirmar a impor-tância apenas dos TC e do rácio TG/C-

HDL e não de outros parâmetros lipídicos.Os participantes obesos tinham níveis de HbA1c mais elevados do que os não obesos, apenas quando se usa-vam os pontos de corte da IDF [17] relatIvos ao PAbd na população europeia. Todavia, quando se usam os crité-rios propostos pelo USDHHS [16] (que se baseiam no PAbd ou no IMC), não se verifica diferença significativa a nível dos valores de HbA1c entre participantes obesos e não obesos. Esta observação apoia a necessidade de utilizar pontos de corte populacionais específicos. Claramente, os participantes compreendidos entre os pontos de corte do USDHHS [16] e da IDF [17] influenciam as diferen-ças dos níveis de HbA1c entre pessoas obesas e não obe-sas, o que poderia levar a conclusões erradas. No que diz respeito aos critérios de IMC, para analisar as dife-renças da HbA1c, talvez o valor de 30 kg/m2 não seja o mais preciso, tendo em conta a elevada variabilidade que, de um modo geral, é apanágio dos idosos. Pode especular-se que usar um ponto de corte mais baixo de IMC produzi ria diferenças da HbA1c entre obesos e não obesos.A idade tem sido associada a uma deterioração da ap-tidão cardiorrespiratória [13]. Tem sido também relatado que, com a idade, o tempo dispendido em actividades sedentárias aumenta [31,32] e constitui um preditor de obe sidade, aterosclerose e doença cardiovascular [33,34]. Alguns estudos descobriram que o enfraquecimento do sistema cardiovascular associado ao envelhecimento po de ser contrariado aumentando os níveis de activi-dade física e aptidão funcional [21,35,36]. Cerca de dois ter-ços (65%) dos participantes neste estudo tinham uma

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Figura 3 - Hemoglobina glicada em função da resistência aeróbica [22]. § p ≤ 0.05.



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aptidão cardiorrespiratória abaixo da média, enquanto que os restantes 35% a tinham dentro da faixa normal, de acordo com os pontos de corte de Rikli e Jones [22]. A HbA1c não se relacionou com qualquer componente da aptidão funcional, incluindo flexibilidade, força, agi-lidade e equilíbrio dinâmico e picoVO2, mesmo após controlo para a idade e sexo. Gao e colegas [5], estudan-do uma população com uma HbA1c média de 5.8% e 91% dos valores abaixo de 7%, concordaram parcial-mente, concluindo que a HbA1c não se encontrava as-sociada ao risco de prejudicar o desenvolvimento de actividades instrumentais da vida diária (AIVD) e/ou ac-tividades da vida diária (AVD) na população total do es-tudo; no entanto, essa associação existia quando se analisava só a população do sexo feminino. Foi mostra-do que, nos indivíduos com idade ≥ 60 anos, um con-trolo pobre da glicemia (HbA1c ≥ 8%) explica aproxima-damente 10% da incapacidade (isto é, da dificuldade em desempenhar uma tarefa física), percentagem que au-menta para 85% quando se incluem as comorbilidades, sobretudo doença cardiovascular e obesidade [15]. No en-tanto, no presente estudo, a ausência de uma associa-ção entre HbA1c e aptidão funcional, em particular ap-tidão cardiorrespiratória, poderia ser explicada, pelo me nos em parte, pelos níveis de HbA1c claramente infe-riores aos referidos acima.Adicionalmente, permanece a necessidade de compre-ender melhor o efeito do sexo na relação entre aptidão funcional e HbA1c nos idosos.Inflamação crónica de baixo grau tem sido associada à diabetes, desempenhando a PCR-as um papel central, aumentando a resposta da fase aguda [37]. Alguns au-tores documentaram a relação entre PCR-as e diabetes tipo 2, com ou sem obesidade [38,39]. Mais recentemente, foram também observados níveis aumentados de PCR-as em pessoas com HbA1c aumentada [40]. Contrariamen-te às expectativas, no presente estudo os níveis de HbA1c não se associaram à PCR-as. Contudo, mais uma vez, seria importante notar que os participantes tinham valores basais mais baixos de PCR-as e de HbA1c, o que poderia explicar essa discrepância. Este estudo tem duas limitações principais. É um estudo transversal e, para além disso, tem uma população pe-quena que inclui 60% de mulheres. Apesar dessas limita-ções, pensamos que os dados são representativos da pre-valência dos dados reportados numa coorte de idosos.

> CONCLUSÕES

O presente estudo sugere que as mulheres tinham uma HbA1c mais elevada do que os homens, mesmo após

controlo relativo ao IMC. A HbA1c está igualmente as-sociada ao PC, IMC e Pabd.A HbA1c associa-se também à dislipidemia aterogénica, em particular aos TG e ao rácio TG/C-HDL, mas não ao CT, C-HDL ou C-LDL A HbA1c não está associada à PCR-as ou à aptidão funcional. Os participantes obesos ti-nham uma HbA1c mais elevada do que os não obesos apenas quando se utilizavam os critérios da IDF, mas não os do USDHHS, sublinhando a importância de utili-zar pontes de corte específicos para a população em estudo. <

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Diabetes nos Idosos: Um Relatório de Consenso da Associação Americana de Diabetes e da Sociedade Americana de Geriatria*Diabetes in Older Adults: A Consensus Report from the American Diabetes Association and the American Geriatrics Society

> DIABETES NOS IDOSOS: UM RELATÓRIO DE CONSENSO DA ASSOCIAÇÃO AMERICANA DE DIABETES E DA SOCIEDADE AMERICANA DE GERIATRIA

Kirkman S, Briscoe VJ, Clark N, Florez H, Haas LB, Halter JB, et al. Diabetes in Older Adults: A Consensus Report.(JAGS. 2012. DOI: 10.1111/jgs.12035)(Artigo disponível na internet em regime aberto)

Mais de 25% da população norte-americana com idade ≥ 65 anos tem diabetes mellitus (daqui em dian-te refe rida como diabetes) [1] e o envelhecimento da população é um motor significativo da epidemia de diabetes. Embora a carga de diabetes seja, com frequência, descrita em termos do seu impacto nos adul-tos em idade activa, nos idosos associase a uma mor-talidade maior, a um estado funcional reduzido e a um risco de instituciona lização aumentado [2]. Os idosos com diabetes encontramse em risco substancial de com plicações micro e macrovasculares, quer agudas quer crónicas.Apesar de serem o grupo etário com a mais elevada pre-valência de diabetes, os idosos e/ou as pessoas com múltiplas comorbilidades têm, com frequência, sido ex-cluídas dos estudos clínicos aleatorizados e controlados de tratamentos – e dos valores-alvo de tratamento – relativos à diabetes e às patologias a ela associadas. A heterogeneidade do estado de saúde dos idosos (mes-mo dentro de uma faixa etária) e a escassez de evidên-cias obtidas em estudos clínicos, coloca desafios à elaboração de estratégias padronizadas de intervenção que se adaptem a todos os idosos. Para dar resposta a estas questões, a “American Diabetes Association” (ADA)

convocou, em Fevereiro de 2012, uma Conferência de Consenso (“Consensus Development Conference on Diabetes and Older Adults”). Foram definidos como idosos, os adultos com idade ≥ 65 anos. Após uma série de apresentações científicas, efectuadas por especialistas na área, o grupo de redacção, desenvolveu, de forma independente, este Relatório de Consenso para dar res-posta às seguintes questões:1 – Qual é a epidemiologia e a patogénese da diabetes

no idoso?2 – Qual é a evidência relativa à prevenção e tratamento

da diabetes, e das comorbilidades associadas, no idoso?

3 – Que recomendações relativas ao tratamento da dia-betes no idoso existem actualmente?

4 – Que questões devem ser tidas em consideração na individualização das recomendações de tratamento no idoso?

5 – Quais são as recomendações consensuais para o tratamento dos idosos com diabetes ou em risco de ter diabetes?

6 – Como é que as lacunas a nível de evidência podem ser preenchidas?

> QUAL É A EPIDEMIOLOGIA E A PATOGÉNESE DA DIABETES NO IDOSO?

De acordo com os dados mais recentes, a prevalência de diabetes nos norteamericanos com idade ≥ 65 anos varia entre 22 e 33%, consoante os critérios de diag-nóstico utilizados. A hiperglicemia pósprandial consti-tui uma característica proeminente da diabetes tipo 2 nos idosos [3,4[, contribuindo para as diferenças obser-vadas a nível da prevalência (dependentes do teste de

* Revisão científica da tradução: Rui Duarte (Médico Internista/Diabetologista da Associação Protectora dos Diabéticos de Portugal – APDP). Tradução: Carlos Pina e Brito (médico).

RECOMENDAÇÕESG U I D E L I N E S

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diag nóstico utilizado) [5]. Utilizar a hemoglobina A1C (A1C) ou a glicemia de jejum como testes diagnósticos, como é actualmente o caso nos rastreios nacionais norte-ameri-canos, deixa por diagnosticar um terço dos idosos [1]. Na população norteamericana, a epidemia de diabetes tipo 2 está claramente ligada às taxas crescentes de ex-cesso de peso e obesidade mas, as projecções do “Cen-ter for Disease Control and Prevention” (CDC) sugerem que, mesmo que a taxa de incidência de diabetes esta-bilize, a prevalência de diabetes duplicará nos próximos 20 anos em parte devido ao envelhecimento da popula-ção [6]. Outras projecções sugerem que o número de ca-sos de diabetes diagnosticados nos indivíduos com idade ≥ 65 anos aumentará 4,5 vezes (3 vezes na população total) entre 2005 e 2050 [7].Até cerca dos 65 anos, a incidência de diabetes aumenta com a idade; após essa idade a incidência e a prevalên-cia parecem ambas estabilizar (www.cdc.gov/diabetes/statistics). Em resultado, os idosos com diabetes poderão ter doença incidente (diagnosticada aos 65 anos ou após essa idade) ou diabetes de longa data (iniciada na meia idade ou mais cedo). As características demográfi-cas e clínicas desses dois grupos diferem de várias ma-neiras, aumentando a complexidade de elaborar reco-mendações generalizadas de tratamento para os idosos com diabetes. O início da diabetes numa idade mais avançada é mais comum nos caucasianos não hispâni-cos e, comparativamente à diabetes com início na meia idade, caracterizase por uma A1C média mais baixa e uma probabilidade menor de utilização de insulina. Em-bora uma história de retinopatia seja significativamente mais frequente nos idosos com diabetes iniciada na meia idade (comparativamente aos idosos com diabe-tes iniciada numa idade mais avançada), nos idosos não existe uma diferença associada à idade de início da dia-betes a nível da prevalência de doença cardiovascular (DCV) ou de neuropatia periférica [8].Os idosos com diabetes têm as taxas mais elevadas de amputações major das extremidades inferiores [9], en-farte do miocárdio (EM), diminuição da visão e doença renal terminal, comparativamente a todos os outros grupos etários. Relativamente à maioria das complica-ções da diabetes, os idosos com idade ≥ 75 anos têm taxas superiores às dos com idade entre 65 e 74 anos. As mortes devidas a crises de hipoglicemia são também significativamente mais frequentes nos idosos (embora a sua taxa tenha diminuído de forma marcada nas duas últimas décadas). Os idosos com idade ≥ 75 anos têm também uma taxa de recorrência ao Serviço de Urgên-cia, devido a hipoglicemia, que é dupla da taxa da população geral de pessoas com diabetes [10].

Embora exista um número crescente de pessoas com diabetes tipo 1 que atingem o escalão etário de idosos [11], esta discussão da fisiopatologia diz respeito à diabetes tipo 2 – esmagadoramente, o tipo de diabetes com maior in-cidência e prevalência no idoso. Os idosos estão em ris-co elevado de desenvolver diabetes tipo 2, devido aos efeitos combinados do aumento da resistência à insuli-na e do enfraquecimento da função dos ilhéus pan-creáticos associados ao envelhecimento. A resistência à insulina, relacionada com o envelhecimento, parece es-tar primariamente associada à adiposidade, sarcopenia e inactividade física [12], o que poderá explicar parcial-mente o sucesso desproporcionado da intervenção in-tensiva a nível do estilo de vida nos idosos incluídos no “Diabetes Prevention Program” (DPP) [13]. Todavia, fo ram anteriormente descritos declínios, associados ao envelhecimento, da função dos ilhéus pancreáticos [4,14] e da capacidade proliferativa desses mesmos ilhéus [15,16].

> QUAL É EVIDÊNCIA RELATIVA À PREVENÇÃO E TRATAMENTO DA DIABETES, E DAS COMORBILI-DADES ASSOCIADAS, NO IDOSO?

Rastreio da Diabetes e da “Pré-Diabetes”

Os idosos encontramse em risco elevado de diabetes e de “prédiabetes”; os dados dos rastreios nacionais norte-americanos sugerem que metade dos idosos têm “prédiabetes” [1]. A ADA recomenda que os adultos com excesso de peso e factores de risco (e todos os adultos com idade ≥ 45 anos) sejam rastreados, num contexto clínico, cada um a 3 anos; nesse rastreio deverá usarse a glicemia de jejum, a A1C ou um teste de tolerância à glucose oral. Essa recomendação é baseada na evidên-cia indirecta substancial dos benefícios da terapêutica precoce da diabetes tipo 2, no facto de que a diabetes tipo 2, de forma típica, já se encontra presente muitos anos antes do diagnóstico clínico e na evidência de que no grupo das pessoas com “novos diagnósticos” de dia-betes os sinais de complicações da doença são já preva-lentes [17].Os benefícios da identificação da “prédiabetes” e da diabetes tipo 2 assintomática nos idosos dependem de as intervenções de prevenção primária ou secundária serem presumivelmente eficazes e do período de tempo de antecipação do benefício das mesmas versus espe-rança de vida do paciente. A maioria concordaria que a um indivíduo de 66 anos funcional e, de uma forma geral, saudável, deveria ser oferecido um rastreio da dia-betes porque as intervenções para prevenir a diabetes tipo 2 ou as suas complicações seriam presumivelmente


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benéficas, dada a presunção de décadas de vida rema-nescentes. A maioria concordaria, também, que detec-tar “prédiabetes” ou diabetes “ de novo” num indivíduo de 95 anos com demência avançada não se traduziria, presumivelmente, em benefício.

Prevenção ou Retardamento da Diabetes Tipo 2

Numerosos estudos clínicos mostraram que, nos indi-víduos em risco elevado (e em particular naqueles com tolerância diminuída à glucose), a eclosão da diabetes tipo 2 pode ser prevenida ou retardada por interven-ções sobre o estilo de vida e por várias classes de medi-camentos. Esses estudos incluíram, principalmente, in-divíduos de meiaidade. No DPP, o maior estudo desse tipo efectuado até à data, aproximadamente 20% dos participantes tinham uma idade ≥ 60 anos quando da inclusão; esses indivíduos pareceram beneficiar mais com a intervenção sobre o estilo de vida do que os indi-víduos mais novos, mas não pareceram beneficiar com a metformina [13,18]. O seguimento da coorte do DPP, durante um período de 10 anos após a aleatorização, mostrou maior impacto em curso da intervenção sobre o estilo de vida nos participantes mais velhos (49% de redução do risco de diabetes nos indivíduos com idade ≥ 60 anos, na aleatorização, vs. 34% para a coorte total) [19] e benefícios adicionais da intervenção sobre o estilo de vida, que poderão ter impacto nos idosos, tais como redução da incontinência urinária [20], melhoria de vários domínios da qualidade de vida e melhoria dos factores de risco cardiovascular [22]. Embora esses re sultados su-giram que, nos adultos mais velhos relativamente saudáveis, a prevenção da diabetes através da intervenção sobre o estilo de vida deve ser prosseguida, o DPP não incluiu números significativos de indivíduos com idade > 70 anos ou com défices funcionais ou cognitivos. Têm sido desenvolvidas e avaliadas estratégias preventivas que podem ser implementadas de forma eficaz no con-texto clínico e da comunidade [23] mas, até agora, nesses estudos translacionais, não tem havido grande enfoque nos idosos.

Intervenções para Tratar a Diabetes

A nossa actual compreensão dos efeitos da redução da glicemia, a nível das complicações micro e macrovascula-res e da mortalidade, baseiase num número limitado de estudos clínicos aleatorizados. Embora esses estudos nos tenham providenciado dados e discernimentos de grande valor, não foram desenhados para avaliar os efeitos sobre a saúde do controlo da glicemia em pacientes com

idade ≥ 75 anos ou em idosos com mau estado de saúde. Não existem, essencialmente, dados de estudos clínicos sobre controlo da glicemia aplicáveis, de forma directa, a amplos segmentos da população diabética idosa.O “UK Prospective Diabetes Study” (UKPDS), que provi-denciou evidência de grande valor sobre os benefícios do controlo da glicemia a nível das complicações micro-vasculares, incluiu pacientes de meiaidade com diabe-tes tipo 2 diagnosticada “de novo”, excluindo os pacien-tes com idade ≥ 65 anos na altura da inclusão [24,25]. Os be nefícios, a nível microvascular, persistiram no período de seguimento pós-estudo e registaram-se reduções estatisticamente significativas da mortalidade e da in-cidência de EM, referidas como “efeito legado” do con-trolo precoce da glicemia [26].Após a publicação dos resultados principais do UKPDS, foram desenhados três grandes estudos clínicos alea-torizados o estudo ACCORD (“Action to Control Car-diovascular Risk in Diabetes”), o estudo ADVANCE (“Ac-tion in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Dia micron MR Controlled Evaluation”) e o estudo VADT (“Veterans Affairs Diabetes Trial”) – para examinar, espe-cificamente, o papel do controlo da glicemia na preven-ção de eventos de DCV em indivíduos de meiaidade, ou mais velhos, com diabetes tipo 2. Esses estudos in-cluíram pacientes com um risco CV significativamente superior aos do UKPDS; ambos incluíram uma propor-ção substancial de participantes que já tinham tido, an-teriormente, um evento CV prévio, com uma média de idades (quando da inclusão) na sexta década de vida e com diabetes estabelecida (8 a 11 anos de duração). Cada um desses estudos tinha como objectivo, para o braço de controlo intensivo da glicemia, reduzir a glice-mia para valores quase normais (A1C < 6.0% ou < 6.5%).A secção de controlo da glicemia do estudo ACCORD foi terminada, aproximadamente, ao fim de 3 anos de vido a um excesso de mortalidade no braço de controlo in-tensivo da glicemia [27]. O “endpoint” primário combi-nado (EM + AVC + mortalidade CV) não foi significativa-mente reduzido. Análises préespecificadas de sub grupos sugeriram que o risco de mortalidade CV desproporcio-nado, no braço de controlo intensivo da glicemia, dizia respeito aos participantes com < 65 anos e não aos com ≥ 65 anos. Todavia, a hipoglicemia e outros efeitos ad-versos do tratamento foram mais comuns nos partici-pantes mais idosos [28].O estudo ADVANCE não mostrou um excesso de mortes atribuíveis ao controlo intensivo da glicemia, durante um período de seguimento médio de 5 anos. Embora não se registassem benefícios CV significativos, regis-touse uma redução significativa da incidência de ne-



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fropatia. Nas análises de subgrupos préespecificadas, a relativa à idade (< 65 anos ou ≥ 65 anos) não mostrou diferença relativamente ao “endpoint” primário [29].Durante os 5 anos de seguimento, o estudo VADT não detectou um efeito estatisticamente significativo do con trolo intensivo da glicemia sobre os eventos CV ma-jor ou a mortalidade CV; mostrou, sim, uma redução sig-nificativa do início e progressão da albuminúria [30]. O estudo não incluía uma análise de subgrupos específica para a idade; análises “post hoc” sugerem que a mor-talidade no braço do controlo intensivo da glicemia, vs. braço de controlo padrão da glicemia, se relacionou com a duração da diabetes à data da inclusão. No braço do controlo intensivo da glicemia, os indivíduos com diabetes há menos de 15 anos tiveram um benefício a nível de mortalidade, enquanto os com diabetes há 20 ou mais anos tiveram uma mortalidade mais elevada (vs. braço de controlo padrão da glicemia) [31].Esses três estudos clínicos vieram acrescentar incerteza quanto aos benefícios e riscos de um tratamento mais intensivo da hiperglicemia nos idosos. Uma declaração de posição da ADA supõe que a combinação dos resul-tados do estudo de seguimento do UKPDS e das análises de subgrupos dos 3 estudos clínicos posteriores “… sugere a hipótese de que os pacientes com diabetes tipo 2 há menos tempo e sem aterosclerose estabeleci-da poderão colher benefícios cardiovasculares do con-trole intensivo da glicemia, (enquanto) … riscos potenciais do controle intensivo da glicemia poderão su plantar os seus benefícios noutros pacientes, como aqueles com diabetes de muito longa duração, história conhecida de hipoglicemia grave, aterosclerose avançada e idade avan çada/fragilidade” [32].Recentemente, um estudo clínico japonês reportou re-sultados de uma intervenção multifactorial, vs. trata-mento padrão, em cerca de 1.000 pacientes com idade ≥ 65 anos (idade média de 72 anos). Após 6 anos de tratamento, não se registaram diferenças a nível da mortalidade ou dos eventos CV, mas o efeito da inter-venção sobre a glicemia foi mínimo e o número de eventos foi muito baixo [33].Dado que os estudos clínicos aleatorizados não incluíram muitos pacientes mais velhos, típicos no contexto da Medicina Geral e Familiar, é instrutivo observar a relação entre controlo da glicemia e complicações em populações gerais de pacientes diabéticos mais velhos. Um estudo da “UK General Practice Database” mostrou que, relativamente aos diabéticos tipo 2 com idade ≥ 50 anos (idade média de 64 anos) cujo tratamento foi in-tensificado após monoterapia oral, com a adição de outros agentes orais ou insulina, existe uma associação

tipo curva em U entre A1C e mortalidade, correspon-dendo o menor rácio de risco de morte a uma A1C de cerca de 7,5%. Valores médios de A1C baixos e altos as-sociavam-se a um aumento da mortalidade total e dos eventos CV [34]. Um estudo retrospectivo de coorte, que incluiu 71.092 indivíduos com diabetes tipo 2 e idade ≥ 60 anos, avaliou a relação entre a A1C na linha de base e os resultados subsequentes (eventos agudos não fa-tais, metabólicos, microvasculares e cardiovascu la res, e mortalidade). Tal como no estudo anterior, a mor ta lidade tinha uma relação tipo curva em U com a A1C. Com parativamente ao risco associado a uma A1C < 6,0%, o risco de morte era mais baixo para uma A1C entre 6,0% e 9,0% e mais alto para uma A1C ≥ 11,0%. O risco de ocorrência de qualquer “endpoint” (complicação ou morte) tornavase significativamente elevado a partir de uma A1C ≥ 8,0%. Este padrão era, de um modo geral, consistente, nos vários grupos etários (6069, 7079 e ≥ 80 anos) [35].A diabetes associase a um aumento do risco de múltiplas patologias médicas coexistentes nos idosos, da DCV ao cancro, com impacto potencial nas decisões terapêuticas, nomeadamente na ponderação de um con-trolo rigoroso da glicemia ter ou não algum benefício clínico líquido [36,37]. Um estudo observacional longitudi-nal, com 5 anos de duração, de pacientes italianos com diabetes tipo 2 categorizouos em subgrupos de co-morbilidade alta (idade média 64,3 anos; desvio padrão DP 9.5) ou comorbilidade baixa a moderada (idade média 61.7 anos; DP 10.5), utilizando uma quantificação validada da comorbilidade relatada pelo paciente. Ter uma A1C ≤ 6,5 ou < 7%, na linha de base, associouse a uma incidência, a 5 anos, mais baixa de eventos CV no subgrupo da comorbilidade baixa a moderada, mas não no da comorbilidade alta, sugerindo que os pacientes com níveis elevados de comorbilidade não colherão benefícios do controlo intensivo da glicemia.

Terapêutica Hipolipemiante

Não existem grandes estudos clínicos de intervenções hipolipemiantes especificamente dirigidas aos idosos com diabetes. Foram extrapolados benefícios a partir de estudos clínicos de idosos que incluíram, não exclusiva-mente, idosos com diabetes, e a partir de estudos de pessoas com diabetes, não incluindo exclusivamente idosos. Um estudo efectuado em idosos (com 70 a 82 anos de idade) mostrou uma redução de 15% dos even-tos coronários com a pravastatina [39,40]. Uma metaanálise de 18.686 pessoas com diabetes, incluídas em 14 estudos de prevenção primária com estatinas, mostrou



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uma redução semelhante de 20% dos eventos vascula-res adversos major nos indivíduos com idade < 65 anos (comparativamente aos indivíduos com idade ≥ 65 anos [43]. Os estudos de prevenção secundária da DCV com as es-tatinas demonstraram também reduções relativas com-paráveis dos eventos CV recorrentes e da mortalidade, por grupo etário [42].Dado que os pacientes idosos têm um risco CV mais elevado, a redução absoluta de risco com as estatinas de-veria ser maior nestes. Na prevenção CV com as estati-nas, os benefícios, em especial os da prevenção se cun dária, emergem rapidamente (em 1 a 2 anos), sugerindo que estas poderão estar indicadas em quase todos os idosos com diabetes (com excepção daqueles com uma esperança de vida muito limitada).Em qualquer grupo etário, a evidência de redução dos “endpoints” CV major com outros fármacos, que não as estatinas, é limitada. A secção do estudo ACCORD referente aos lípidos não mostrou benefício, quando se adi-cionou fenofibrato à terapêutica com estatinas [43], e análises “post hoc” sugeriram que estes resultados negativos se aplicavam quer aos pacientes com idade < 65 anos, quer aos com idade ≥ 65 anos (M. Miller, comuni-cação pessoal). Análises de subgrupos do estudo FIELD (“Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Dia-betes”), que sugeriram algum benefício do fenofibrato em pessoas com diabetes tipo 2, sugeriram ausência de benefício naquelas com idade ≥ 65 anos [44].

Controlo da Pressão Arterial

Múltiplos estudos investigaram o papel do tratamento da hipertensão arterial (HTA) na redução do risco de eventos CV [17]. Foi inferido benefício para os idosos com diabetes a partir dos estudos clínicos de hipertensos idosos, não diabéticos e diabéticos, e dos estudos clíni-cos com indivíduos de meiaidade e idosos com diabe-tes [42]. Existe evidência consistente de que, nos idosos com diabetes, reduzir a pressão arterial sistólica (PAS) de valores muito elevados (p. ex. PAS 170 mm Hg) para va-loresalvo moderados (p. ex. PAS 150 mm Hg) reduz o risco CV. Estudos selecionados mostraram benefício com valoresalvo progressivamente mais baixos, PAS < 140 mm Hg e PA diastólica (PAD) <80 mm Hg [45]. A secção do estudo ACCORD referente à PA não mostrou benefício a nível do “endpoint” primário (eventos CV adversos major) de valoresalvo de PAS < 120 mm Hg, comparativamente a < 140 mm Hg, mas mostrou uma redução significativa do “endpoint” secundário acidente vascular cerebral (AVC) [46]. Análises de subgrupos dos pacientes < 65 anos, vs. ≥ 65 anos, sugeriram que o

benefício a nível do AVC poderá ter sido limitado à co-orte mais idosa (M. Miller, comunicação pessoal).Análises observacionais de outras coortes de estudos clínicos sugerem que não há benefício quando se reduz a PAS para valoresalvo < 140 mm Hg e que uma PAD baixa poderá ser um factor de risco de mortalidade nos idosos. Uma análise “post hoc” do estudo INVEST (“In-ternational Verapamil SRTrandolapril Study”), em que a média de idades era de aproximadamente 65 anos, mostrou que atingir uma PAS < 130 mm Hg não se as-sociou a uma melhoria dos resultados CV (comparativa-mente a atingir uma PAS < 140 mm Hg) [47]. Esse resul-tado validou o controlo da PAS para < 140 mm Hg, dado que havia maior probabilidade de morte e eventos CV nos pacientes com uma PAS > 140 mm Hg. Uma análise “post hoc” do estudo VADT (no qual o valoralvo da PA era < 130/80 mm Hg, mostrou, de forma semelhante, que os pacientes cuja PAS era ≥ 140 mm Hg tinham uma mortalidade aumentada, enquanto que os com uma PAS < 105 mm Hg, entre 105 e 129 mm Hg ou entre 130 e 139 mm Hg, tinham taxas de mortalidade mais baixas e semelhantes. Relativamente à PAD, valores atingidos de < 70 mm Hg associaramse a uma mortalidade mais elevada, enquanto que valores atingidos ente 70 e 79 mm Hg ou > 80 mm Hg se associaram a taxas de mor-talidade igualmente mais baixas e semelhantes [48].

Aspirina

Em populações sem diabetes, o maior benefício abso-luto da terapêutica com aspirina (75 a 162 mg/dia) é nos indivíduos com um risco a 10 anos de doença coronária (DC) de 10% ou superior [49]. O risco CV aumentado colo-cado pela diabetes e pelo envelhecimento e os conhecidos benefícios da aspirina na prevenção secundária su gerem que, na ausência de contraindicações, essa te rapêutica deverá ser virtualmente oferecida a todos os idosos com diabetes e DCV clinicamente manifesta. Todavia, os bene-fícios da aspirina na prevenção primária dos eventos de DCV não foram rigorosamente elucidados nos idosos com diabetes e devem ser sopesados contra o risco de eventos adversos, tais como a hemorragia. Um estudo clínico alea-torizado de indivíduos ja poneses com diabetes, mas sem história de DCV, de monstrou um benefício não significati-vo da aspirina a nível do “endpoint” primário composto, mas uma análise de subgrupos dos indivíduos com idade ≥ 65 anos de monstrou um risco significativamente mais baixo de ocor rência do “endpoint” primário nos pacientes tratados com aspirina [50].Nos idosos e nos indivíduos de meiaidade, a incidência de hemorragia gastrintestinal associada ao uso de aspi-



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rina não foi directamente comparada mas, em estudos separados as taxas foram mais elevadas nos idosos (1 a 10/1000/ano) [51] do que nos indivíduos de meia-idade (3/10.000/ano) [49]. Mais recentemente, foi sugerido, por uma análise observacional, um maior risco de hemor-ragia gastrintestinal ou intracerebral nos idosos a tomar aspirina mas, a diabetes “per se” não se associou a um aumento da taxa de hemorragia com a aspirina [52]. À luz do provável maior risco de hemorragia associado à ida-de, o benefício da terapêutica com aspirina nos idosos com diabetes será provavelmente mais forte naqueles com maior risco CV e menor risco de hemorragia. Infor-tunadamente, os factores de risco CV e de risco de hemorragia tendem a ser sobreponíveis. Quando se inicia terapêutica com aspirina, pode ser justificado utilizar inibidores da bomba de protões para protecção contra a hemorragia gastrintestinal [53]. É necessária mais evidência para confirmar um papel claro da aspirina na prevenção primária dos eventos CV nos idosos com diabetes.

Rastreio das Complicações da Diabetes Crónica

O rastreio das complicações da diabetes crónica e as in-tervenções recomendadas pela ADA, têm uma forte base de evidência e são válidas em termos de custoeficácia [54]. Porém, como sucede relativamente a muitas intervenções na área da diabetes, a evidência subjacen-te foi obtida, de um modo geral, em estudos efectuados em adultos jovens. Quando se consideram as complica-ções crónicas é necessário colocar novamente as ques-tões da diabetes incidente, versus diabetes prevalente, e da heterogeneidade da doença. Alguns adultos mais idosos têm diabetes de longa data com complicações micro e macrovasculares associadas. Ou tros têm, na apresentação inicial, diabetes recentemente diagnosti-cada com evidência de complicações (em testes de ras-treio), enquanto que outros ainda têm diabetes recente-mente diagnosticada, sem evidência de com plicações. No caso dos adultos idosos, relativamente saudáveis e com esperança de vida longa, é razoável seguir as reco-mendações relativas ao rastreio. Nos pacientes muito idosos e/ou com comorbilidades múltiplas e esperança de vida curta, é prudente ponderar a extensão temporal do benefício esperado, com a identificação de sinais precoces de complicações, e a intervenção para preve-nir o agravamento para doença terminal. Relativamente a este último grupo, deverá ser dada particular atenção ao rastreio de factores de risco de complicações que possam prejudicar ainda mais o estado funcional ou a qualidade de vida a relativamente curto prazo, tais como úlceras do pé/amputações e défices visuais. As

considerações, a incluir no processo de decisão clínica, deverão também incluir os resultados de testes anteriores. Por exemplo, existe evidência, incluindo na popula-ção idosa, de que se o exame inicial do fundo do olho for normal poderá ser repetido com segurança de 2 em 2 ou 3 em 3 anos em vez de anualmente [55].

> QUE RECOMENDAÇÕES EXISTEM ACTUALMENTE PARA O TRATAMENTO DA DIABETES NOS IDOSOS?

Várias organizações desenvolveram recomendações es-pecíficas para os idosos ou que incluem estes. A ADA inclui uma secção específica relativa aos idosos nos seus “Standards of Medical Care in Diabetes”, que são publi-cados anualmente [17]. Essa secção discute a heteroge-neidade das pessoas com idade ≥ 65 anos e a falta de evidência de alto nível nesse escalão etário. As reco-mendações globais da ADA, todas baseadas na opinião de peritos, incluem o seguinte: • Os idosos funcionais, sem défice cognitivo, e com espe-

rança de vida significativa, deverão ser tratados de acor-do com os objectivos definidos para os adultos jovens;

• Nos idosos que não preencham os critérios acima, os objectivos glicémicos poderão ser menos rigorosos e individualizados mas, em todos estes pacientes, deverão ser evitadas hiperglicemias sintomáticas ou levan-do a risco de complicações agudas;

• Nos idosos, o rastreio de complicações da diabetes de-verá ser individualizado mas deverá também terse particular atenção às complicações que possam levar a um prejuízo funcional.

Os objectivos de controlo glicémico da ADA não mencionam especificamente a idade. Para muitos adultos a recomendação é de A1C < 7%, mas são recomendados critérios menos rigorosos para os pacientes com espe-rança de vida limitada, complicações avançadas da dia-betes ou comorbilidades extensas [17].Em colaboração com a ADA e outras organizações médicas, o painel da “California HealthCare Foundation/Ame rican Geriatrics Society” publicou, em 2003, reco-mendações para melhorar os cuidados dos idosos com diabetes. Uma proporção significativa dessas recomendações diz respeito às síndromes geriátricas. As reco-mendações específicas para a diabetes incluem um nívelalvo de A1C ≤ 7.0% nos “adultos relativamente sau dáveis”, enquanto que nos pacientes frágeis ou com uma esperança de vida inferior a 5 anos, consideram apro priado um nívelalvo de A1C menos rigoroso, p. ex. 8%. Essas recomendações sugerem também que a jane-la temporal de benefício foi estimada em pelo menos 8



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anos, no caso do controlo glicémico, e em 2 a 3 anos, no caso do controlo da pressão arterial e dos lípidos [2].As recomendações para a diabetes do “US Department of Veterans Affairs” e do “US Department of Defense” (VA/DOD) foram actualizadas em 2010. Tal como no caso das outras recomendações, as do VA/DOD não distinguem grupos etários. Sublinham a frequência de comorbili-dades nas pessoas com diabetes e estratificam os objecti-vos glicémicos com base nas comorbilidades e na esperança de vida. Por exemplo, relativamente aos objectivos glicémicos, essa recomendações incluem três categorias:• Nos pacientes sem complicações microvasculares ou

com complicações microvasculares ligeiras, livres de comorbilidades major e com uma esperança de vida de pelo menos 10 a 15 anos, o nívelalvo de A1C deverá ser < 7% (se puder ser atingido sem risco);

• Nos pacientes com diabetes de longa duração (> 10 anos) ou com comorbilidades, que requeiram um re-gime terapêutico de associação, incluindo insulina, o nívelalvo de A1C deverá ser < 8%;

• É improvável que os pacientes com complicações mi-crovasculares avançadas e/ou comorbilidades major e/ou esperança de vida inferior a 5 anos beneficiem com um controlo agressivo da glicemia, pelo que, nestes pacientes, o nívelalvo de A1C deverá ser de 8 a 9%. Poderão ser estabelecidos níveisalvo mais baixos (< 8%), numa base individual [56].

Recentemente, o “European Diabetes Association Work-ing Party for Older People” publicou recomendações para o tratamento das pessoas com diabetes com idade ≥ 70 anos. Essas recomendações são extensas e preconizam que “a decisão de oferecer tratamento deverá basearse no provável rácio de benefíciorisco individual da intervenção, mas terão também de ser considerados factores como a vulnerabilidade à hipoglicemia, a capa-cidade de autocontrolo da glicemia, a presença ou ausência de outras patologias, o estado cognitivo e a espe-rança de vida” [57]. Preconizam também que se efectuem avaliações anuais do estado funcional (global/físico, cog nitivo, afectivo) utilizando instrumentos validados, que se evite o uso de glibenclamida devido ao elevado risco de provocar hiperglicemia no idoso e que se cal-cule o risco CV em todos os pacientes com idade < 85 anos. Os objectivos glicémicos (A1C) baseiamse na idade e nas comorbilidades. Sugerese uma A1C de 7 a 7.5% nos pacientes idosos com diabetes tipo 2 e sem comorbilidades major e de 7.6 a 8.5% nos pacientes frágeis (pacientes dependentes, doença multisistémica, pacientes residentes em lares, incluindo os com demên-cia) nos quais o risco de hipoglicemia poderá ser alto e a probabilidade de benefício relativamente baixa.

Uma extensa revisão das recomendações da EASD en-contrase fora do alcance deste relatório, mas estas abran gem temas semelhantes, que sugerem que se uti-lize uma abordagem individualizada, com enfoque na heterogeneidade clínica e funcional e nas comorbili-dades, e se pondere a janela temporal de benefício da intervenção esperada versus esperança de vida.

> QUE QUESTÕES DEVEM SER CONSIDERADAS NAS RECOMENDAÇÕES DE TRATAMENTO INDIVIDUA-LIZADO DOS IDOSOS COM DIABETES?

Comorbilidades e Síndromes Geriátricos

Nos idosos, a diabetes está associada a um risco aumen-tado de múltiplas patologias médicas coexistentes. Para além das doenças macro e micro vascular clássicas, um grupo de patologias, denominadas de “síndromes geriátricos” e descritas abaixo, ocorre também com elevada frequência nos adultos idosos com diabetes e poderá afectar a sua capacidade de autocuidados e os seus re-sultados de saúde, incluindo a qualidade de vida [58].

Disfunção Cognitiva

A demência de Alzheimer e a demência multienfartes têm uma probabilidade duas vezes superior de ocorrerem nas pessoas com diabetes, comparativamente aos indivíduos não diabéticos do mesmo grupo etário (con-trolos) [59]. A apresentação da disfunção cognitiva pode variar desde subtis alterações de disfunção executiva até demência patente e perda de memória. No estudo ACCORD, em que os pacientes incluídos tinham de ser considerados capazes de aderir a um protocolo com-plexo, 20% dos pacientes do subestudo da cognição ti nham disfunção cognitiva não diagnosticada na linha de base (J. Williamson, comunicação pessoal) [60]. Nesse estudo, nem o controlo intensivo da glicemia, nem o controlo da PAS para < 120 mm Hg mostrou impedir o declínio da função cerebral [61]. Estudos transversais mostraram uma associação entre hiperglicemia e dis-função cognitiva [62]. A hipoglicemia está ligada à disfun-ção cognitiva de forma bidirecional: a disfunção cogni-tiva aumenta o risco subsequente de hipoglicemia [60] e uma história de hipoglicemia grave está ligada à in-cidência de demência [63].Nos idosos, as elevadas taxas de défices cognitivos não identificados sugerem que é importante rastrear periodicamente a disfunção cognitiva. Ferramentas simples de avaliação podem ser acedidas em www.hospitalmedicine.org/geriresource/toolbox/howto.htm. A disfun-



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ção cognitiva torna difícil aos pacientes desempenha-rem tarefas complexas de autocuidados, tais como mo nito rizar as glicemias, alterar as doses de insulina ou manter de forma apropriada o horário e conteúdo da dieta. Nos idosos com disfunção cognitiva, os regimes devem ser simplificados, os prestadores de cuidados de-vem ser envolvidos no tratamento e a ocorrência de hi-poglicemias deve ser cuidadosamente avaliada.

Défice Funcional

O envelhecimento e a diabetes são ambos factores de risco de défice funcional. Após controlo relativo à idade, as pessoas com diabetes são fisicamente menos activas e têm maior défice funcional do que as pessoas sem dia-betes [64,65]. Na diabetes, a etiologia do défice funcional poderá incluir a interacção entre patologias médicas co-existentes, a neuropatia periférica, as dificuldades de audição e visão e problemas da marcha e do equilíbrio. A neuropatia periférica, que está presente em 50 a 70% dos idosos com diabetes, aumenta o risco de instabili-dade postural, problemas de equilíbrio e atrofia muscu-lar [6668] limitando a actividade física e aumentando o risco de quedas. Outras patologias médicas que acom-panham com frequência a diabetes, tais como doença cardíaca isquémica, obesidade, doença articular degenerativa, acidente vascular cerebral, depressão e défice visual têm também um impacto negativo sobre a activi-dade física e a funcionalidade [69].

Quedas e Fracturas

O envelhecimento normal, a diabetes e as patologias acima descritas que causam défice funcional, associamse a um risco mais elevado de quedas e fracturas [70,71]. Após ajustamento relativo à idade, índice de massa cor-poral (IMC) e densidade mineral óssea, as mulheres com diabetes têm um risco mais elevado de fracturas da anca e do úmero proximal, do que as mulheres não diabéticas [71]. Nos idosos, é importante avaliar periodicamente o risco de quedas e fazer uma avaliação da funcionalidade [72]. Evitar as hiperglicemias graves e as hipoglicemias pode diminuir o risco de quedas. Nos pacientes em risco elevado de quedas ou que sofreram recentemente uma queda deverá ser encorajada fisioterapia.

Polifarmácia

As pessoas idosas com diabetes encontramse em risco ele vado de polifarmácia o que, por sua vez, aumenta o risco de efeitos secundários e de interacções medicamen-

tosas. Um desafio no tratamento da diabetes tipo 2 é o facto de a polifarmácia poder ser intencional e necessária para controlar as comorbilidades relacionadas e reduzir o risco de complicações da diabetes [73,74]. Num estudo, a po-lifarmácia (definida como a utilização de 6 ou mais medi-camentos de prescrição médica obri ga tória) associouse a um risco aumentado de quedas nos idosos [75]. Os custos de múltiplas medicações podem ser substanciais. Em cada consulta deve ser feita a reconci liação de medicação, a avaliação contínua das indicações de cada medicação e a avaliação da aderência e das barreiras à medicação.

Depressão

A diabetes está associada a uma elevada prevalência de depressão [76]. Se não for tratada, a depressão pode cau-sar dificuldades a nível dos autocuidados e da imple-mentação de estilos de vida saudáveis [77] e, em pessoas com diabetes, associase a um risco mais elevado de mortalidade e demência [78,79]. Nos idosos, caso não seja rastreada, a depressão poderá permanecer não diag-nosticada. Para rastrear periodicamente a depressão, nos idosos com diabetes, podem ser usadas ferramentas clínicas, como a “Geriatric Depression Scale”.

Défices da Visão e da Audição

Na educação do idoso, e no apoio aos seus autocuida-dos, devem ser tidos em conta os défices sensoriais. Cerca de um em cada cinco idosos norteamericanos com diabetes relatam défices da visão [81]. Nas pessoas com diabetes, os défices da audição (envolvendo quer altas, quer médias a baixas frequências sonoras) têm uma prevalência quase dupla, comparativamente às pessoas sem diabetes, mesmo quando se faz o ajustamento relativo à idade [82], e poderão estar ligados a doen ça vas-cular e neuropatia [83].

Outras Patologias Médicasde Ocorrência Frequente

Nos idosos, a dor persistente devida a neuropatia ou outras causas, ou o seu tratamento inadequado, estão associadas a resultados adversos, incluindo défice fun cional, quedas, reabilitação lenta, depressão e ansieda de, socialização diminuída, perturbações do sono e do apetite e maior utilização dos cuidados de saúde e dos custos destes [2]. Em cada consulta do pa-ciente idoso a dor deve ser avaliada e devem ser im-plementadas estratégias para a minorar. Nos idosos com diabetes, em especial no sexo feminino, a incon-



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tinência urinária é comum. Adicionalmente às avalia-ções e tratamentos padrão pa ra incontinência, os clínicos deverão recordar que a hi perglicemia não con trolada pode aumentar a quantidade da urina e a frequência da micção.

Questões Nutricionais Únicas

A nutrição é uma parte integral dos cuidados da diabetes em todas as idades mas, nos idosos com diabetes, existem considerações adicionais. Embora as necessidades energéticas diminuam com a idade, as necessidades de ma cronutrientes são semelhantes durante toda a vida adulta. Assegurar as necessidades de micronutrientes com um aporte calórico baixo constitui um desafio. Em consequência, os idosos com diabetes estão em risco e le vado de deficiências. Os idosos poderão estar em risco de subnutrição devido a anorexia, altera ções do gosto e do cheiro, dificuldade em engolir, problemas orais/dentários e alterações funcionais con di cionadoras de dificuldades na preparação e consumo dos alimen-tos. Nos idosos com diabetes, padrões de alimentação excessivamente restritivos, quer autoimpostos quer impostos pelo seu cuidador, poderão contribuir para um risco adicional. O “MiniNutritional Assessment” foi especificamente concebido para os idosos, é simples de utilizar e poderá ajudar a determinar se é necessário en-caminhamento para um die tista para terapêutica médi-ca nutricional (TMN) (http://www.mnaelderly.com/).A TMN provou ser benéfica nos idosos com diabetes [84]. As recomendações deverão ter em conta a cultura, as preferências, os objectivos pessoais e as capacidades do paciente. Quando as necessidades nutricionais não es-tão a ser atendidas com a dieta habitual, as intervenções adicionais poderão incluir refeições mais fre quen tes e mais pequenas, fortificar os alimentos habi tuais, mudar a textura dos alimentos ou adicionar suplementos ali-mentares líquidos (quer normais quer específicos para as pessoas com diabetes) entre as refeições. No caso dos idosos nutricionalmente vulne ráveis, identificar recur-sos comunitários, como os centros para idosos, poderá ajudar a manter um estado de vida independente.O excesso de peso e a obesidade são predominantes nos idosos. Em alguns idosos, o IMC poderá não ser um predi-tor fiável do grau de adiposidade devido às alte rações da composição corporal decorrentes do enve lhecimento [85]. Poderá ocorrer sarcopenia, quer nos idosos com excesso de peso, quer nos idosos com peso a menos. A obesidade exacerba o declínio da funcionalidade física devido à idade e aumenta o risco de fragilidade [86]. Embora a perda de peso não intencional constitua uma preocupação nu-

tricional conhecida, nos idosos com excesso de peso ou obe sidade a perda de peso intencional pode potencial-mente agravar a sarcopenia, a densidade mineral óssea e os défices nutricionais [87,88]. As estratégias para promover a perda de peso que combinam actividade física e TMN poderão proporcionar, nos idosos, um desempenho físi-co e função física melhorados e uma redução do risco cardiometabólico [86,87].

Necessidades Específicas de Educaçãopara o Auto-controlo da Diabetes

Como relativamente a todas as pessoas com diabetes, nos idosos com diabetes a educação para o autocon-trolo da diabetes (EACD) deverá ser individualizada de acordo com a situação médica, cultural e social única do paciente. Para além disso, nos idosos a EACD poderá ter de levar em consideração possíveis alterações sensoriais (visão, audição), cognitivas e funcionais (estado físico). Os parceiros a nível dos cuidados – família, amigos ou outros prestadores de cuidados – deverão ser envolvi-dos na EACD para aumentar a probabilidade de com-portamentos de autocontrolo bem sucedidos [89]. Na comunicação com pacientes com défices cognitivos, os educadores deverão dirigir-se ao paciente pelo nome deste (mesmo quando a maioria dos cuidados sejam efectuados por um prestador de cuidados), falar utili-zando termos simples, usar sinais (sugestões) que aju-dem a memória (analogias verbais, demonstrações e modelos) e utilizar estratégias, tais como as visitas se-quenciais, para construir a informação. Outras tácticas in-cluem resumir com frequência os pontos importantes, focalizar uma perícia de cada vez, ensinar as tarefas a par-tir do simples para o complexo e providenciar folhetos fáceis de ler. Mesmo na ausência de défices cognitivos, os educadores deverão considerar que muitos pa cientes po-derão ter um baixo grau de literacia ao nível da saúde e das capacidades aritméticas ou poderão estar sobrecar-regados pela presença de múltiplas morbilidades.

Actividade e Aptidão Físicas

A massa muscular e a força muscular declinam com a idade e, nos idosos, esses declínios podem ser exacerba-dos pelas complicações e comorbilidades da diabetes e pelos períodos de hospitalização. As pessoas com dia-betes de longa duração e aquelas com A1C mais elevada têm menor força muscular por unidade de massa mus-cular do que as pessoas da mesma idade sem diabetes e com o mesmo IMC e do que as pessoas com diabetes de menor duração o com melhor controlo glicémico [90].



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Embora a idade e a diabetes se conjuguem para reduzir a aptidão física e a força, nos idosos, com e sem diabe-tes, as intervenções a nível da actividade física melhoram o estado funcional [91]. No estudo Look AHED (“Ac-tion For Health in Diabetes”), os participantes com idades compreendidas entre os 65 e os 76 anos tiveram ganhos mais baixos a nível da aptidão física do que os adultos não idosos mas, mesmo assim, melhoraram os seus parâmetros de aptidão física em 15% (em média) [92]. Nos idosos, mesmo a actividade física de baixa intensi-dade está associada a uma saúde física auto-estimada mais elevada e um bem estar psicossocial [93].Os idosos com diabetes que em tudo o resto sejam saudáveis e funcionais deverão ser encorajados a fazer exercício tendo como objectivo os alvos recomendados para todos os adultos com diabetes [17]. Mesmo os paci-entes com pior estado de saúde beneficiam com modesto aumento da actividade física. As tácticas para fa cilitar a actividade física nos idosos incluem o en ca mi-nhamento para grupos de exercício supervisionados e recursos comunitários tais como os centros para seniores.

Aspectos da FarmacoterapiaEspecíficos para a Idade

Os pacientes idosos encontramse em risco aumentado de efeitos secundários, da maioria dos medicamentos que lhes são prescritos, devido a alterações, relaciona-das com a idade, da farmacocinética (em particular, eliminação renal reduzida) e da farmacodinâmica (sen-sibilidade aumentada a certas medicações). Essas alterações podem traduzirse num risco aumentado de hi-poglicemia e na necessidade potencial de reduzir as doses de certas medicações e de dar particular atenção à função renal, para minimizar os efeitos secundários [94,95]. O risco de proble mas relacionados com a medicação é agravado pela utilização de regimes complexos, pelo ele vado custo das te rapêuticas e pela polifarmacia (ou “carga da medicação”). Esses factores deverão ser con-siderados e sopesados, em conjunto, versus benefícios esperados de uma terapêutica, antes desta ser incorpo-rada no plano terapêutico. Na selecção de medicamen-tos deve ser dada particular atenção à escolha de medi-camentos com um forte rácio de benefíciorisco, porque esta é essencial para promover a eficácia, a continuação da terapêutica e a segurança.

Utilização de Medicação Hipoglicemiante nos Idosos

Nos idosos, faltam estudos comparativos da eficácia dos medicamentos para tratar a diabetes. A diabetes tipo 2

com início mais tardio caracterizase por defeitos pro-eminentes da função das células beta pancreáticas, sugerindo dar atenção terapêutica a estas células e su-ficiência da li bertação de insulina, bem como o foco tra dicional na sobreprodução hepática de glucose e na resistência à insulina. Compreender as vantagens e des-vantagens de cada classe de fármacos hipoglicemiantes ajuda os clínicos a individualizar a terapêutica nas pes-soas com diabetes tipo 2 [96]. Relativamente a cada uma dessas classes são descritas questões particularmente relevantes para os idosos.A metformina é, com frequência, considerada a terapêutica de primeira linha da diabetes tipo 2. O seu baixo risco de hipoglicemia poderá ser benéfico nos idosos, mas a intolerância gastro-intestinal e a perda de peso a ela associados poderão ser prejudiciais nos pacientes frá geis. Apesar das preocupações iniciais, a evidência relativa a um aumento do risco de acidose láctica com a met formina é mínima. Se a taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) for de 3060 ml/min a dose da met-formina deverá ser reduzida; se for <30 mL/min a met-formina não deverá ser prescrita [94,97]. O baixo custo da metformina poderá constituir um benefício nos pacien-tes polimedicados ou que estejam sob a alçada do “bu-raco de dónute” da “Medicare Part D”. As sulfonilureias são também uma classe de fármacos de baixo custo mas associamse a um risco de hipoglicemia que pode ser problemático para os idosos. A glibenclami-da é a sulfonilureia com maio risco de causar hipoglicemia e não deverá ser prescrita aos idosos [98]. As gli nidas são administradas antes das refeições e a sua curta semi-vida poderá ser útil na hiperglicemia pósprandial. Conferem um menor risco de hipoglicemia do que as sulfonilureias, especialmente em pacientes que se alimen tam de forma irregular, nas a sua frequência de administração e seu elevado custo poderão constituir barreiras à sua utilização.Os inibidores da alfaglucosidase têm como alvo especí-fico a hiperglicemia pósprandial e associamse a um ris co de hipoglicemia baixo, o que os torna teoricamente atraentes para uso nos idosos. Todavia, a intolerância gastrointestinal poderá constituir um factor limitante, a toma frequente poderá aumentar a complexidade do regime terapêutico e esta classe de medicamentos pode ser dispendiosa. As tiazolidinedionas têm riscos associa-dos de ganho de peso, edema, insuficiência cardíaca, fracturas ósseas e possivelmente cancro da bexiga, que poderão argumentar contra a sua utilização nos idosos. A utilização de rosiglitazona é, na actualidade, altamente res trita. Esta classe tem sido, tradicionalmente, dispendio sa, embora a passagem da pioglitazona a genéri-co pos sa vir a reduzir o seu custo.



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Os inibidores da dipeptidil peptidase 4 (iDPP4) são úteis na hiperglicemia pósprandial, conferem um peque no risco de hipoglicemia e são bem tolerados, sugerindo potenciais benefícios nos pacientes idosos. No entanto, o seu elevado custo poderá ser limitador. Os agonistas do péptido – 1 glucagon “like” (agonistas GLP1) têm também como alvo a hiperglicemia pósprandial e conferem um risco de hipoglicemia baixo, mas o facto de se associarem a náuseas e perda de peso poderá ser problemático nos idosos frágeis. O facto de serem injec-táveis pode tornar mais complexo o regime terapêutico e o seu custo muito elevado pode ser problemático. Al-guns dos fármacos desta classe requerem redução da dose, na presença de disfunção renal.A insulinoterapia pode ser utilizada para atingir os ob-jectivos glicémicos em pacientes idosos com diabetes tipo 2 seleccionados, com eficácia e risco hipoglicémico semelhantes aos que se verificam em pacientes mais no-vos. Contudo, dada a heterogeneidade da população idosa, o risco de hipoglicemia deve ser cuidadosamente considerado antes de se utilizar um regime de insulina para conseguir alcançar um nível-alvo agressivo de con-trolo glicémico. Com um regime de bomba infusora de insulina ou injecções múltiplas diárias de insulina foi ob-tida e mantida durante 12 meses uma A1C média de 7% em idosos com diabetes (média de idades = 66 anos), mas sem outras patologias e funcionais, com taxas baixas de hipoglicemia [99]. Numa série de estudos clínicos, a adição ao regime de insulina de longa duração de acção teve eficácia semelhante, no cumprimento dos objectivos de A1C em idosos com diabetes tipo 2 (média de idades = 69 anos), com taxas de hipoglicemia não in-feriores às de diabéticos mais novos (média de idades = 53 anos) [100]. No entanto, existem poucos dados sobre es-ses regimes nas pessoas com diabetes tipo 2 > 75 anos, ou nos idosos com múltiplas comorbilidades e/ou estado funcional limitado, que foram excluídos desses estudos.Problemas de visão ou de destreza poderão constituir barreiras à insulinoterapia em alguns idosos. As canetas injectoras de insulina melhoram a facilidade de utiliza-ção mas são mais dispendiosas do que a utilização de seringas e agulhas. O risco de hipoglicemia, em especial nocturna, é, de alguma forma, mais baixo com os análo-gos da insulina, comparativamente à insulina humana, mas os primeiros são mais dispendiosos. Para alguns paci-entes o ganho de peso induzido pela insulina constitui uma preocupação e a necessidade de maior monitoriza-ção da glicemia poderá aumentar a “carga” do tra tamento.Outras terapêuticas aprovadas, relativamente às quais existem poucas evidências nos idosos, incluem o cole-sevelam, a bromocriptina e o pramlintide. Uma classe

emergente de fármacos hipoglicemiantes, a dos inibidores do contransportador2 de sódioglucose, poderá requerer estudo adicional nos idosos para avaliar se nes-ta população as infecções genitais e a incontinência uri-nária a ela associadas são problemáticas.

Vulnerabilidade à Hipoglicemia

Nos indivíduos não diabéticos, a idade parece afectar as respostas contrareguladoras à hipoglicemia. Durante estudos de “clamp” hipoglicémico, os sintomas iniciamse com níveis de glicemia mais elevados e têm maior intensidade nos homens mais jovens (idade = 2226 anos), enquanto que os parâmetros de coordenação psicomotora se deterioram mais cedo e em maior grau nos idosos (idade = 6070 anos), apagando a habitual diferença de 1020 mg/dl a nível da glicemia entre per-cepção subjectiva da hipoglicemia e início da disfunção cognitiva [101]. Os estudos em idosos com diabetes são limitados. Um estudo pequeno comparou as respostas ao “clamp” hipoglicémico em diabéticos tipo 2 idosos (média de idades = 70 anos) e diabéticos tipo 2 de meiaidade (média de idades = 51 anos). As respostas hor-monais contra-reguladoras à hipoglicemia não diferi-ram entre os 2 grupos etários estudados mas, no final do período hipoglicémico, os diabéticos tipo 2 de meiaidade evidenciaram um aumento significativo da sinto-matologia do sistema nervoso autónomo e neuroglico-pénica, o que não se verificou nos diabéticos idosos. Metade das pessoas do grupo da meiaidade, mas ape-nas 1 dos 13 idosos participantes, relataram correcta-mente que a sua glicemia se encontrava baixa durante a hipoglicemia [102].Nas populações idosas, a prevalência de qualquer grau de hipoglicemia (glicemia < 70 mg/dL) ou de hipoglice-mia grave (requerendo ajuda de terceiros) não é conhe-cida. No estudo ACCORD, em ambos os braços de inter-venção sobre a glicemia, os participantes idosos tiveram taxas de hipoglicemia grave (hipoglicemia requerendo ajuda de terceiros) aproximadamente 50% mais ele vadas do que os participantes com idade <65 anos (M. Mil ler. Comunicação pessoal). Numa análise da popula-ção inscrita no Medicaid, tratada com insulina ou sulfo-nilureias, a incidência de hipoglicemias graves (defini-das como levando a recorrer ao Serviço de Urgência, a hospitalização ou morte) foi aproximadamente de 2 por 100 pessoasano [103] mas, é claro que os estudos basea-dos em bases de dados administrativas deixam de fora as hipoglicemias menos catastróficas.Os factores de risco de hipoglicemia (uso de insulina ou de secretagogos de insulina, duração da diabetes, hipoglice-



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mia anterior, refeições erráticas, exercício e insuficiência renal) [104] das pessoas com diabetes, em geral, aplicamse, presumivelmente, também aos idosos com diabetes. No estudo do Medicaid, já referido acima, os factores de risco independentes de hipoglicemia incluíram alta hospitalar nos últimos 30 dias, idade avançada, raça negra e uso de 5 ou mais medicações concomitantes [103]. A avaliação dos factores de risco de hipoglicemia constitui uma parte im-portante dos cuidados clínicos dos idosos com diabetes. A educação dos pacientes e dos prestadores de cuidados sobre a prevenção, detecção e tratamento da hipoglice-mia é fundamental.

Risco de Subtratamento da Hiperglicemia

Embora tenha sido dada atenção ao risco de sobretrata-mento da hiperglicemia nos idosos (hipoglicemia, “car-ga” do tratamento, possível aumento da mortalidade) o não tratamento ou subtratamento da hiperglicemia também tem riscos, mesmos nos pacientes cuja esperança de vida é muto curta para ser impactada pelo de-senvolvimento de complicações crónicas. Níveis de gli-cemia consistentemente acima do limiar renal de gli cosúria (aproximadamente 180200 mg/dL) aumen-tam o risco de desidratação, as anomalias electrolíticas, a inconti nência urinária, as tonturas e as quedas. Nos idosos, o síndrome hiperglicémico hiperosmolar é uma complicação particularmente grave da hiperglicemia não tratada ou subtratada. Apesar de ser apropriado af-rouxar os ní veisalvo de glicemia nos idosos com história de hipoglicemia, “carga” elevada de comorbilidades e esperança de vida limitada, na maioria dos pacientes es-tão in dicados objectivos que minimizem a hipoglicemia gra ve.

Esperança de Vida

Um conceito central das recomendações relativas aos cuidados geriátricos na diabetes é o de que os prestado-res destes devem basear as suas decisões relativas aos objectivos do tratamento e à intervenções na esperança de vida [2,17,57]. Por exemplo, considerase improvável que os pacientes cuja esperança de vida é limitada (isto é, < 5 anos, < 10 anos) beneficiem com um controlo inten-sivo da glicemia enquanto que os com uma esperança de vida maior poderão ser candidatos apropriados para essa intervenção. Uma observação que apoia este con-ceito é a de que, no UKPDS, as curvas de eventos cumu-lativos relativas aos braços de controlo intensivo da gli cemia e de controlo convencional da glicemia se se pa-raram após 9 anos de tratamento.

As tabelas de estimativa da esperança média de vida nos adultos, por grupos etários, sexo e raça, da “National Vi-tal Statistics” [105], poderão não se aplicar aos idosos com diabetes, que têm uma esperança de vida mais curta do que o idoso médio não diabético. Modelos de previsão da mortalidade que tenham em conta variáveis como as comorbilidades e o estado funcional podem servir de base para efectuar estimativas mais refinadas da esperança de vida [106108]. Existem modelos de previsão da mor talidade específicos para a diabetes, mas não fo ram concebidos para informar as decisões tera pêu ticas [109,110]. Uma limitação dos modelos de previsão da mortalidade existentes é a de que podem ajudar a estratificar os pa-cientes pela probabilidade de morte, mas essas proba-bilidades têm ainda de ser transformadas numa esperança de vida individual para cada idoso com diabetes.Os modelos de simulação podem ajudar a transformar a previsão da mortalidade numa esperança de vida uti-lizável. Um desses modelos estimou os benefícios de re-duzir a A1C de 8.0 para 7.0% em diabéticos idosos hipo téticos com diversas idades e vários graus de co mor-bilidade e estado funcional [111]. Uma combinação de múl tiplas comorbilidades e défices funcionais mostrou ser um melhor factor de previsão de esperança de vida limitada, e consequentes benefícios diminuídos do con-trolo intensivo da glicemia, do que a idade (isolada-mente). Esse modelo sugere que a esperança de vida é < 5 anos nos idosos diabéticos com 6064 anos e 7 pon-tosíndice adicionais (pontos devidos às comorbilidades e défices funcionais), nos idosos diabéticos com 6569 anos de idade e 6 pontosíndice adicionais, nos idosos diabéticos com 7074 anos e 5 pontosíndice adicionais e nos idosos diabéticos com 7579 anos e 4 pontosín-dice adicionais. Um exemplo de comorbilidades é o diag nóstico de neoplasia, que confere 2 pontos, en-quanto que um exemplo de défice funcional é a incapa-cidade de tomar banho sozinho, que confere 2 pontos.

Partilha das Decisões

À luz da escassez de dados relativos aos cuidados da diabetes nos idosos, as decisões de tratamento são com frequência tomadas com considerável incerteza. A par-tilha das decisões tem sido defendida como uma abor-dagem para melhorar a qualidade das assim denomina-das “decisões médicas sensíveis às preferências” [112,113].As componentes chave de uma abordagem com partilha de decisões são: 1) estabelecer uma parceria entre o paciente e o prestador; 2) a troca de informação; 3) a deliberação sobre as escolhas; 4) decidir e actuar de acordo com as decisões [114].



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Quando questionados sobre os seus objectivos em ter-mos dos cuidados de saúde que lhe são prestados, os idosos com diabetes centramse sobretudo no seu es-tado funcional e independência. Uma componente chave para melhorar a comunicação no contexto clínico poderá ser averiguar da congruência entre os objectivos do paciente e os objectivos biomédicos, em que o clíni-co tende a centrarse. As discussões para esclarecer e incorporar as preferências do paciente, relativas à terapêutica e aos seus objectivos, podem ser difíceis quando o paciente não compreende a importância dos fatores de risco ou o valor da redução do risco. Deste modo, os prestadores de cuidados deverão primeiro educar o paciente e os seus cuidadores sobre o que é conhecido acerca dos factores de risco no desenvolvi-mento de complicações e discutir então os possíveis malefícios e benefícios da intervenção para reduzir esses factores de risco.Igualmente importante é discutir os medicamentos que serão necessários para atingir os objectivos terapêuti-cos, porque os pacientes podem ter fortes preferências relativamente ao regime terapêutico, Num estudo das preferências dos pacientes, relativamente às complica-ções da diabetes e aos tratamentos, as complicações terminais constituem a maior “carga” percebida sobre a qualidade de vida; todavia, os tratamentos abrangentes da diabetes eram percebidos como tendo efeitos sig-nificativamente negativos sobre a qualidade de vida, semelhantes aos das complicações intermédias [116]. Relativamente a cada estado de saúde, as preferências dos pacientes variavam largamente e essa variação não se relacionava com o estado de saúde [117], implicando que não se pode assumir que se conhecem as preferências do paciente individual com base no seu estado de saúde.Muitos idosos dependem de membros da família ou de amigos para os ajudarem nas suas decisões relativas ao tratamento ou para implementação diária do mesmo. No caso do idoso com défices cognitivos, um membro da família ou amigo poderá de facto estar a servir de decisor substituto. Estudos anteriores de pacientes idosos sem défices cognitivos mostraram que os decisores substitu-tos relatam, com frequência, preferências de tratamento do paciente que têm pouca correlação com as opiniões deste [118] o que sublinha a importância de descobrir as preferências do paciente, sempre que seja possível.

Disparidades Étnicas e Raciais

Os idosos afroamericanos e hispânicos têm uma in-cidência e prevalência mais elevadas de diabetes tipo 2 do que os idosos caucasianos nãohispânicos, e nos que

têm diabetes, os primeiros têm pior controlo da glice-mia e taxas mais elevadas de complicações e comorbili-dades do que os segundos [119]. O “Institut of Medicine” descobriu que, embora as variáveis relativas ao acesso aos cuidados de saúde e à demografia possam explicar algumas disparidades raciais e étnicas, existem lacunas residuais, que são persistentes, atribuíveis a diferenças a nível da qualidade dos cuidados recebidos [120]. Claramente, existe uma necessidade de mais investiga-ção sobre as disparidades na diabetes, em particular para compreender o impacto total dos programas de me - lho ramento da qualidade e das intervenções cul tural-men te adaptadas sobre os idosos vulneráveis com dia-betes.

Contextos Fora do Domicílio

Instituições para Cuidados de Longo Prazo

As instituições de cuidados a longo prazo (ICLP) incluem os lares de idosos, quer de cuidados residenciais quer de cuidados de reabilitação, que providenciam cuidados de enfermagem durante as 24 horas e as casas de famí-lia de adultos em que o nível de cuidados não é tão agudo. A diabetes é comum nas ICLP, tendo uma pre-valência de 25% (22% nos residentes caucasianos e 36% nos não caucasianos) [121]. Comparativamente aos resi-dentes não diabéticos, os residentes diabéticos das ICLP têm mais quedas [122], taxas mais elevadas de DCV e de-pressão, mais défices funcionais e mais declínio cogniti-vo e dependência [123].Os residentes nas ICLP poderão ter um consumo de re-feições irregular e imprevisível, subnutrição, anorexia e comprometimento da deglutição. As dietas terapêuti-cas poderão, inadvertidamente, resultar numa diminuição da ingestão alimentar e contribuir para uma perda não intencional de peso e subnutrição. Servir refeições que tenham em conta a cultura, as preferências, objecti-vos pessoais e capacidades dos paciente poderá aumen-tar a qualidade de vida, satisfação com as refeições e estado nutricional [124]. Os idosos vulneráveis, em particular os que têm disfunção cognitiva, poderão ter uma alteração da sensação de sede que contribui para o risco de depleção de volume e de crises de hiperglicemia. As situações precipitantes incluem doença, contextos insti-tucionais (ICLP ou hospitais), aversão a beber água, disfagia requerendo espessamento dos líquidos e algumas medicações [125]. No contexto institucional, a ingestão de fluidos deverá ser encorajada e monitorizada.Uma questão major nas ICLP é a frequente rotação do pessoal que resulta em não familiaridade deste com os



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residentes vulneráveis [126]. Verificase, com frequência, vigilância inadequada do controlo glicémico relaciona-da com revisão pouco frequente das tendências glicémi-cas, diários dos registos da glicemia complexos e difíceis de ler e falta de algoritmos específicos de tratamento da diabetes, incluindo parâmetros glicémicos para notifi-cação do prestador de cuidados [127]. Tem sido documen-tada confiança excessiva na “slidingscale insulin” (SSI) (insulina rápida segundo glicemias do momento). Um estudo mostrou que 83% dos residentes que iniciaram o tratamento com SSI se encontravam ainda a ser tratados da mesma forma 6 meses mais tarde [128]. As estratégias de controlo glicémico baseadas na evidência, a utiliza-ção de insulina e o tratamento da hipoglicemia têm po-tencial para melhorar os cuidados dos residentes com diabetes, aliviando alguma da “carga” cau sada pela rota-

ção frequente do pessoal e levando mesmo a maior sa-tisfação deste último.

Hospitais

Os idosos requerem com mais frequência hospitaliza-ções do que os adultos mais jovens e os idosos com dia-betes encontramse em risco muito elevado de requerer hospitalizações. Há uma escassez de estudos sobre os idosos com diabetes, em particular sobre os idosos mais frágeis e hospitalizados. Muitas recomendações que se aplicam aos adultos hospitalizados com hiperglicemia podem, provavelmente, ser extrapoladas para os ido-sos [129130]. As recomendações correntes preconizam níveisalvo de glicemia pósprandial de 180 a 140 mg/dL, com valores casuais máximos de 180 mg/dL, na maioria

Características dos Pacientes/Estado de Saúde Racional

Nível-alvo de A1C razoável

(pode ser estabe-lecido um nível-alvo individual mais baixo se este for atingível sem hipoglicemia

recorrente ou grave ou uma “carga”

decorrente do trata-mento indevida)

Glicemia em Jejum

ou Pré-prandial (mg/dL)

Glicemia ao Deitar

(mg/dL)

Pressão Arterial (mmHg)

Lípidos

Saudável(poucas patologias crónicas coexistentes, estado cognitivo e funcional intacto)

Esperança de vida remanescente maior <7.5% 90130 90150 <140/80

Estatina, a menos que esteja contraindicada ou não

seja tolerada

Complexo/Intermédio (múltiplas patologias crónicas coexistentesa ou dois ou mais défices das AVD ou déficecognitivo ligeiro a moderado)

Esperança de vida remanescente

intermédia, “carga” do tratamento

elevada, vulnerabili-dade à hipoglicemia,

risco de quedas

<8.0% 90150 100180 <140/80

Estatina, a menos que esteja contraindicada ou não

seja tolerada

Muito complexo/Saúde fraca(cuidados a longo prazo ou patologia crónica em estádio terminalb ou défice cognitivo moderado a grave ou duas ou mais dependências a nível das AVD)

Esperança de vida remanescente

limitada que torna o benefício incerto

<8.5%c 100180 110200 <150/90

Considerar a probabilidade de benefício com as

estatinas (mais em prevenção

secundária do que em prevenção

primária

Este quadro representa um enquadramento consensual para considerar os objectivos de tratamento relativos à glicemia, pressão arterial e dislipidemia nos idosos com diabetes. As categorias de características dos pacientes correspondem a conceitos gerais. Nem todos os pacientes se incluírão claramente numa categoria particular. Ter em consideração as preferências do paciente e do cuidador constitui um aspecto importante da individualização do tratamento. Para além disso, o estado de saúde e as preferências do paciente poderão alterarse ao longo do tempo.Legenda: AVD = actividades da vida diária.a As patologias crónicas coexistentes são patologias suficientemente graves para requerer medicações e/ou alterações do estilo de vida e poderão incluir artrite, cancro, insuficiência cardíaca conges-tiva, depressão, enfizema, quedas, hipertensão arterial, incontinência, doença renal crónica estádio III ou mais avançada, enfarte do miocárdio e acidente vascular cerebral. Por múltiplas queremos dizer pelo menos três, mas muitos pacientes podem ter cinco ou mais [132].b A presença de uma única doença crónica em fase terminal, tal como insuficiência cardíaca estádios IIIIV, doença pulmonar dependente de oxigénio, doença renal crónica requerendo diálise ou cancro metastizado incontrolável poderá causar sintomatologia significativa ou défice do estado funcional e reduzir significativamente esperança de vida.c Uma A1C de 8.5% equivale a uma glicemia média estimada de aproximadamente 200 mg/dL. Níveisalvo glicémicos menos restritos do que este poderão expor os pacientes a risco agudo de gli-cosúria, desidratação, síndrome hiperglicémico hiperosmolar e atraso da cicatrização de feridas.

Quadro I - Enquadramento para considerar os objectivos de tratamento relativos à glicemia, pressão arterial e dislipidemia nos idosos com diabetes.



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dos pacientes hospitalizados em estado não crítico, des-de que esses valores possam ser atingidos com segu-rança isto é, com baixo risco de hipoglicemia. Níveisal-vo de glicemia menos rigorosos podem ser apropriados nos pacientes com múltiplas comorbilidades e esperança de vida reduzida – critérios que poderão ser aplicáveis a muitos idosos hospitalizados. Contudo, de uma forma geral, os níveis de glicemia devem ser mantidos em va-lores abaixo dos 200 mg/dL para minimizar a hiperglice-mia sintomática com anomalias associadas de fluidos e electrólitos, complicações renais e risco de infecção [129, 130]. Os estudos dos objectivos de controlo glicémico nos pa-cientes em estado crítico incluíram de facto idosos e, em consequência, é razoável seguir as recomendações da ADA relativas ao controlo glicémico e à insulinoterapia [17], nos idosos internados em unidades de cuidados intensi-vos. Outras recomendações da ADA para to dos os adul-tos, tais como evitar o uso de regimes apenas de SSI e de regimes hipoglicemiantes que não incluam insulina, são também razoáveis nos idosos hospitalizados. As transições do hospital para o domicílio ou para insti-tuições de cuidados continuados a curto ou longo prazo

são ocasiões de risco para o paciente diabético e, pro-vavelmente, mais ainda para os idosos com diabetes. Os idosos em tratamento com insulina poderão necessitar de um aumento ou redução das doses, à medida que recuperam da fase aguda e a sua dieta melhora. O delírio (declínio agudo da função cognitiva) é uma compli-cação comum nos idosos, durante e após a hospitalização, e poderá requerer maior supervisão para evitar erros de dosagem. A reformulação da medicação, a edu cação do paciente e dos prestadores de cuidados e a comunicação estreita entre as equipas de cuidados hospitalares e ambulatórios são criticamente impor-tantes para assegurar a segurança do paciente e reduzir as taxas de readmissão.

> QUAIS SÃO AS RECOMENDAÇÕES DE CONSENSO PARA OS CLÍNICOS QUE TRATAM IDOSOS COM DIABETES OU EM RISCO DE DIABETES?

Embora várias organizações tenham desenvolvido reco-mendações que dizem respeito aos idosos e/ou às pes-soas com comorbilidades significativas, a falta de evi-

Rastreio e prevenção da diabetesRastrear a diabetes nos idosos de acordo com as recomendações da ADA, se for provável que o paciente venha a beneficiar com o diagnóstico e tratamento subsequente da doença.Implementar intervenções a nível do estilo de vida nos idosos com “prédiabetes” que sejam capazes de participar e que seja provável benefi-ciarem da prevenção da diabetes tipo 2.

Tratamento da diabetes Encorajar a actividade física, mesmo que não seja para níveis óptimos, e implementar a TMN utilizando técnicas de ensino simples e recursos comunitários, tendo em consideração a segurança e preferências do paciente.Nos idosos com diabetes a EACD deverá ter em consideração os défices sensoriais, os défices cognitivos, os diferentes estilos de aprendizagem e estratégias de educação e deverá também incluir os prestadores de cuidados.Com o intuito de desenvolver e actualizar um plano de tratamento individualizado, rastreie periodicamente os idosos relativamente a disfunção cognitiva, estado funcional e risco de quedas utilizando ferramentas simples, como as que se encontram em http://www.hospitalmedicine.org/geriresource/toolbox/determine.htm.

FarmacoterapiaEscolher cuidadosamente as terapêuticas hipoglicemiantes, considerando a polifarmácia. Evitar a glibenclamida nos idosos com diabetes. A metformina pode ser utilizada com segurança e é a terapêutica inicial preferencial em muitos idosos com diabetes tipo 2, mas deve ser usada em dose reduzida naqueles com doença renal crónica no estádio III e não deve ser utilizada no estádio IV ou pior, A função renal deve ser avaliada usando a taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) e não apenas a creatinina sérica.Avaliar a hipoglicemia com regularidade, interrogando o paciente e o cuidador sobre sinais desta e revendo os diários dos valores da glicemia. Nos pacientes com diabetes tipo 2, o risco de hipoglicemia está mais ligado às estratégias terapêuticas do que ao nível baixo de A1C atingido (isto é, um paciente com uma A1C baixa sob monoterapia com metformina poderá ter um risco de hipoglicemia consideravelmente mais baixo do que um paciente com uma A1C mais alta sob insulinoterapia.Se ocorrer hipoglicemia recorrente ou grave, considere fortemente alterar a terapêutica e/ou os níveisalvo de A1C.Avalie a “carga” do tratamento para o paciente idoso com diabetes e os seus cuidadores; considere as preferências do paciente e dos cuidadores e tente reduzir a complexidade do tratamento.

Tratamento dos idosos com diabetes fora do contexto do domicílio Nos idosos com diabetes hospitalizados, os objectivos do tratamento são, de um modo geral, semelhantes aos dos da população geral com dia-betes. Quer a nível hospitalar, quer a nível das ICLP ou Cuidados Continuados, a utilização apenas de “slidingscale insulin” (SSI) (insulina rápida segundo glicemias do momento) para o controlo da glicemia é desencorajada.As transições dos idosos diabéticos (p. ex. do domicílio ou da ICLP para o hospital e deste para o domicílio ou a ICLP) são períodos de elevado risco. A reformulação cautelosa da medicação e a informação escrita relativa às doses e tomas ajudam a minimizar o risco de hiper e hipoglice-mia. A transição precoce dos cuidados da diabetes para um prestador de cuidados ambulatório é importante para modificar a farmacoterapia de acordo com as alterações do estado clínico.

Quadro II - Recomendações de consenso adicionais relativas aos cuidados a prestar aos idosos com diabetes.



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Que mecanismos celulares e moleculares específicos definem as interacções entre envelhecimento e factores de estilo de vida subjacentes às elevadas taxas de diabetes na população adulta? Como podem esses mecanismos ser utilizados para desenvolver estratégias de intervenção eficazes?

Como é que o envelhecimento afecta as trajectórias de desenvolvimento das complicações macro e microvasculares ao longo do tempo?

Quais são as melhores intervenções para prevenir a diabetes tipo 2 nos idosos? Como podem estratégias de intervenção sobre o estilo de vida, baseadas na evidência, ser largamente implementadas na comunidade de forma a maximizar a participação dos idosos?

Devem ser conduzidos mais estudos sobre os mecanismos da ligação entre diabetes e défice cognitivo. Muitos estudos clínicos da diabetes que incluam idosos deverão incluir uma avaliação da cognição, como covariável ou resultado. Será que o tratamento da hiperglicemia, em geral ou utilizando estratégias particulares, reduz o risco de défice cognitivo associado à diabetes? Será esse défice cognitivo atrasado ou evitado pelas estratégias de prevenção da diabetes?

Qual é o nível óptimo de controlo da pressão arterial nos idosos com diabetes? Quais são as melhores estratégias de tratamento?

Será que intervenções específicas sobre a diabetes evitam ou atrasam o declínio do estado funcional nos idosos?

Como poderá o risco de quedas ser reduzido, nos idosos com diabetes?

Poderemos tornar mais fácil para os clínicos a antecipação do quadro temporal dos benefícios esperados das intervenções, tais como ferra-mentas de apoio à decisão relativas à esperança de vida incluídas nos registos electrónicos de saúde? Que impacto terá a utilização formal de informação prognóstica sobre os cuidados da diabetes e os resultados dos pacientes?

Que aspectos da comunicação pacienteprestador de cuidados são mais eficazes na decisão partilhada entre pacientes idosos e prestadores de cuidados?

Quais são as preocupações éticas e relativas às preferências do paciente, no contexto da diminuição da intensidade da terapêutica nos idosos que se considera ser improvável beneficiarem com a terapêutica agressiva da diabetes e das suas comorbilidades?

Deverão ser efectuados estudos comparativos da eficácia das terapêuticas da diabete nos idosos. Será a eficácia comparativa diferente nos idosos e nos adultos não idosos?

Quais são as questões de literacia/aptidão aritmética nesta população e como podem ser melhor resolvidas?

Qual é a verdadeira incidência de hipoglicemia nos idosos? Como pode ser reconhecida e reduzida? Quais são os mecanismos da associação bidireccional entre hipoglicemia grave e défice cognitivo? Será a relação entre hipoglicemia e eventos cardiovasculares uma relação directa de causaefeito ou uma relação mais complexa?

Qual é o impacto das síndromes geriátricas sobre o tratamento da diabetes e sobre o risco de efeitos adversos da terapêutica e resultados pobres?

Quais são as diferenças raciais e étnicas significativas entre os idosos com diabetes e quais as melhores abordagens para as enfrentar?

Que estratégias são eficazes para aumentar a actividade física nos idosos com diabetes? Quais são os efeitos do exercício físico sobre os resul-tados clínicos e psicossociais?

Nos idosos com diabetes e excesso de peso, existe evidência de que a perda de peso intencional é benéfica?

Quais são as melhores estratégias para a EACD nos idosos? Quais são os papéis da tecnologia, da educação em grupo vs. educação individual, e do apoio por parte de recursos comunitários?

Quais são os factores de stress particulares dos prestadores de cuidados aos idosos com diabetes e como podem ser enfrentados?

Quais são os mecanismos do impacto da diabetes e de terapêuticas específicas sobre a saúde do osso?

Qual é o quadro temporal esperado dos benefícios das intervenções sobre a diabetes, incluindo rastreio das complicações e cuidados? Para esclarecer este ponto, serão necessários estudos longitudinais e registos, de preferência a estudos aleatorizados e controlados.

Qual é a frequência apropriada e a relação de custobenefício da automedição da glicemia nos idosos com diabetes heterogéneos?

São muito necessários estudos das populações idosas dos hospitais e ICLPs (ou Cuidados Continuados). Quais são os objectivos de tratamento apropriados e as estratégias para essas populações? Como podem as transições de cuidados (isto é, entre o hospital e a ICLP) ser optimizadas para maximizar a segurança dos pacientes? Será que alterações do sistema, tais como organizações prestadoras de cuidados responsabilizáveis, melhorarão os resultados nos idosos vulneráveis?

Legenda: EACD = educação para autocontrolo da diabetes; ICLP = instituições de cuidados a longo prazo.

Quadro III - Recomendações de consenso adicionais relativas à investigação da diabetes nos idosos.



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dência torna, de alguma forma, difícil providenciar uma orientação concreta para os clínicos. Após revisão da evidência disponível e consideração das questões que poderão influenciar as decisões terapêuticas nos idosos com diabetes, os autores desenvolveram recomenda-ções relativas a um certo número de áreas. O Quadro I providencia um enquadramento para considerar os ob-jectivos de tratamento relativos à glicemia, pressão ar-terial e dislipidemia. Esse enquadramento baseiase no trabalho de Blaum et al. [131], no qual o estado de saúde, definido pela presença e número de comorbilidades ou défices do estado funcional, conduz à identificação de três classes principais de idosos com diabetes: 1) aqueles que são relativamente saudáveis; 2) aqueles com his tórias clínicas complexas, em que os autocuidados poderão ser difíceis; 3) aqueles com uma comorbilidade mui to significativa e défice funcional. As três classes cor respondem a níveis crescentes de risco de morte [131]. A ob-servação de que existem três classes principais de idosos diabéticos é apoiada por outas investigações [132]. O enquadramento é uma tentativa para balancear o período de tempo do benefício das intervenções esperado com a esperança de vida antecipada. O Quadro II providen-cia recomendações de consenso adicionais, para lá do trata-mento da glicemia, da pressão arterial e da dislipidemia.

> COMO PODEM AS LACUNAS DE EVIDÊNCIA SER MELHOR PREENCHIDAS?

A exclusão de idosos, em especial de idosos frágeis, da maioria dos estudos clínicos tradicionais, aleatorizados e controlados, das intervenções na diabetes deixounos com grandes lacunas a nível de como abordar a diabe-tes no grupo etário com taxas de prevalência mais elevadas. A investigação futura deverá ter em conta e carac terizar a complexidade e heterogeneidade dos idosos com diabetes. Para desenvolver os nossos conhe-cimentos sobre essa população, os estudos futuros terão de incluir pacientes com múltiplas comorbilidades, pa-cientes dependentes e pacientes com síndromes geriá-tricos. Para além do alargamento dos critérios de in-clusão nos estudos aleatorizados e controlados, iremos precisar cada vez mais de evidência sofisticada, obser-vacional ou de eficácia comparativa, obtida no contexto populacional do “mundo real”. No Quadro III listamse questões e tópicos de investigação sugeridos. <

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NORMAS DE PUBLICAÇÃO / INSTRUCTIONS TO AUTHORS

A “Revista Portuguesa de Diabetes” publica artigos originais, artigos de revisão e casos clínicos sobre todos os temas da Diabetologia.Os artigos originais submetidos para publicação devem ser preparados de acordo com os “Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals – Updated 2007” elaborados pelo “International Committee of Medical Journal Editors (www.icmje.org)”.Os artigos aceites para publicação passarão a ser propriedade da Sociedade Portuguesa de Diabetologia não podendo ser reproduzidos, no seu todo ou em parte, sem autorização do Corpo Editorial da Revista. A aceitação dos originais enviados para publicação será feita após apreciação por membros do Conselho Científico cujos pareceres serão sempre comunicados aos autores; estes disporão de um período de seis semanas para efectuar as eventuais modificações propostas. Os artigos originais recebidos que não estejam de acordo com as normas definidas serão devolvidos aos autores sem serem apreciados pelo Conselho Científico.

> NORMAS GERAIS

Os artigos originais, em Português ou Inglês, devem ser enviados, acompanhados da declaração de originalidade e da cedência dos direitos de propriedade,em suporte electrónico (disquete ou CD) e acompanhados de 3 cópias impressas para: “Revista Portuguesa de Diabetes” (morada). Devem ser preparados, segundo a seguinte ordem, iniciandose cada item numa página separada: 1. Página do título 2. Resumo 3. Introdução 4. Material e Métodos 5. Resultados 6. Discussão 7. Bibliografia 8. Legendas 9. Figuras 10. Quadros.Todas as páginas devem ser numeradas no canto superior direito. A numeração das referências bibliográficas, tabelas e quadros deve ser feita pela ordem de aparecimento no texto.

> 1. PÁGINA DO TÍTULO

Deve conter:1. Título – Deve ser conciso, não conter abreviaturas e não ultrapassar os 120 caracteres. Poderá englobar um subtítulo com um máximo de 45 caracteres.2. Autores – A identificação dos autores deve ser feita com a(s) inicial(is) do(s) primeiro(s) nome(s) e com o apelido. Deverá ser feita a identificação completa do serviço, departamento ou instituição onde o trabalho foi realizado.3. Patrocínios – Deverão ser referidas todas as entidades que patrocinaram o trabalho.4. Correspondência – Referir o nome, endereço, telefone, fax e email do autor a quem deve ser enviada a correspondência.

> 2. RESUMO

Os resumos são redigidos em Português e Inglês, não devendo ultrapassar as 200 palavras no caso dos artigos originais e as 120 se se tratar de um caso clínico. Devem ser organizados segundo os seguintes itens: Introdução, Objectivos, Material e Métodos, Resultados e Conclusões. Não devem conter abreviações, referências ou notas em rodapé.

> 3. TEXTO

Não deve ultrapassar as 12 páginas nos artigos originais e as 6 páginas nos casos clínicos. Deve incluir referência a aprovação da Comissão de Ética da Instituição e aos métodos estatísticos utilizados. Todos os fármacos devem ser referidos pelo seu nome genérico, sendo eventuais referências a nomes comerciais, acompanhadas do nome, cidade e país do fabricante, feitas em rodapé.As abreviaturas, que são desaconselhadas, devem ser especificadas na sua primeira utilização. Os parâmetros utilizados devem ser expressos em Unidades Internacionais, com indicação dos valores normais. A identificação das figuras deverá ser feita em numeração árabe, e a dos quadros em numeração romana.

> 4. BIBLIOGRAFIA

Deve ser referenciada em numeração árabe, por ordem de aparecimento no texto.Nos artigos originais ou de revisão não há limite préestabelecido de referências.Nos casos clínicos não devem ultrapassar as 15. As referências de comunicações pessoais e de dados não publicados serão feitas directamente no texto, não sendo numeradas. Deverão ser feitas utilizando as abreviaturas do Index Medicus.Revistas: relação de todos os autores se não ultrapassar os seis ou dos seis primeiros seguido de et al, título do artigo e identificação da revista (nome, ano, volume e páginas). Exemplo: FagotCampagna A, Pettitt DJ, Engelgau MM, Burrows NR, Geiss LS,Valdez R, et al. Type 2 diabetes among North American children and adolescents: an epidemiologic review and a public health perspective. J Pediatr. 2000; 136: 66472.Livros: nome do(s) autor(es) ou editor(es) (seguido de, “editor” no caso dos editores), título, nº da edição, cidade e nome da editora, ano de publicação. Exemplo: Ganz M, editor. Prevention of Type 2 Diabetes. First edition. Chichester: John Wiley & Sons Ltd; 2005.Artigos ou capítulos em livro: Nome(s) e iniciais do(s) autor(es) do artigo (ou capítulo); título ou número do artigo ou capítulo, nomes e iniciais dos editores, título do livro, cidade e nome da casa editora, número de edição, ano de publicação, primeira e última páginas do artigo. Exemplo: Zimmet P, Cameron A, Shaw J. The Diabetics Epidemic: Genes and Environment Clashing. In: Ganz M, editor. Prevention of Type 2 Diabetes. First edition. Chichester: John Wiley & Sons Ltd; 2005. p. 313.

> 5. LEGENDAS

Devem ser dactilografadas a dois espaços em folhas separadas e numeradas em sequência. As legendas devem ser numeradas em algarismos árabes pela sequência da citação no texto, e fornecerem a informação suficiente para permitir a interpretação da figura sem necessidade de consulta do texto.

> 6. FIGURAS

Todas as figuras e fotografias devem ser enviadas em triplicado. A sua identificação será feita através do número e do título da figura e das iniciais do primeiro autor escritos num autocolante colocado no verso, que deverá ainda conter sinalização clara da sua parte superior. As letras e símbolos que apareçam nas figuras não poderão ser manuscritas (utilizar de preferência símbolos/letras decalcadas), devendo ser le gíveis após eventual diminuição das dimensões da figura. O número máximo de figuras e quadros será de 8 para os artigos originais e de 5 para os casos clínicos. As fotografias a cores devem ser enviadas impressas em papel; em alternativa, poderão ser enviadas em suporte electrónico, desde que digitalizadas em alta definição.

> 7. QUADROS

Devem ser enviados em folhas separadas, dactilografados a 2 espaços, identificados com o número de aparecimento no texto (algarismos romanos) e com um título informativo na parte superior.Na parte inferior serão colocadas todas as notas informativas (abreviaturas, significado estatístico, etc).

> 8. REVISÃO

As provas tipográficas serão revistas pelos autores. Será claramente especificado o prazo para devolução das provas revistas. O não cumprimento do prazo implica a aceitação pelos autores da revisão das provas efectuada pelos serviços da Revista.

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Ecos do “49th EASD Annual Meeting”

Realizouse, entre 23 e 27 de Setembro de 2013, na Feira Internacional de Barcelona, o “49th EASD Annual Meeting”, maior congresso científico a nível mundial dedicado à diabetes, que reune profissionais de saúde e investigadores biomédicos.Nesta Revista Internacional, dedicada ao “49th EASD Annual Meeting”, publicamos os “abstracts” dos trabalhos científicos apresentados por portugueses, ou em que participaram portugueses, por ordem de numeração no respectivo livro de “abstracts”.

59Diabetes mellitus in patients with non-ST segment elevation acute coronary syndrome - worse prognosis?

P. Sousa, N. Marques, J. Chin, J. Silva, J. Amado, W. Santos, A. Lopes, E. Pi na, J. Mimoso, S. Pereira, V. Brandão, I. Jesus Hospital of Faro, Portugal

Background and Aims: The aim of this study was to determine if diabetes mellitus (DM) patients (P) admitted in a Cardiology Department (CD) with nonST segment elevation acute coronary syndrome (NSTACS) have higher rates of complications and mortality, during hospitalization and after discharge, compared with nondiabetics P. We also sought to determine the predictors of mortality in DM P with NSTACS.Materials and Methods: We conducted a retrospective, descriptive and correlational study, based on a prospective registry, involving P admitted with NSTACS between January 2006 to October 2010. We evaluated baseline characteristics, admission data, inhospital events ventricular fibrillation, complete atrioventricular block, reinfarction (REMI), major bleeding, stroke, mortality and followup (FU) events REMI, stroke, readmission for heart disease (RHD) and mortality (cardiovascular CVM and overall OM)). Midterm monitoring was conducted by a cardiologist (41 ± 16 months, FU rate 93%). We also performed an univariate and multivariate analysis, in DM P, of inhospital mortality and mortality (CVM and OM) during FU. Statistical analysis was performed using SPSS 13.0. Results: Of the 1086 P admitted with NSTACS, 357 (33%) had DM, of which 50 P (14%) were under insulin therapy. The DM P were mostly women (p=0,016), hypertensive (p<0,001), had dyslipidemia (p<0,001), and were nonsmokers

(p<0,001). More often had a history of stroke (p=0,005), angina (p<0,001), myocardial infarction (p<0,001) and peripheral arterial disease (PAD) (p<0,001). During hospitalization, there were no significant difference between the two groups concerning the complications and the mortality rates. The inhospital mortality rate of the DM P was 0,6%. There were no independent predictors of mortality. During the FU, DM P presented more REMI (20,9% vs 8,7%, p<0,001) and more RHD (29,8% vs 20,9%, p=0,004). DM P had similar CVM (9,2% vs 7,1%, p=0,253) but a higher OM (22,9% vs 16,2%, p= 0,011). In the DM P, the independent predictors of CVM were the female gender (p=0,011), previous myocardial infarction (p=0,010) and not performing percutaneous coronary intervention (PCI) (p=0,027). The independent predictors of OM were a history of PAD (p=0,042) and the left ventricle ejection fraction <30% (p<0,001).Conclusion: 1. DM P had more cardiovascular risk factors for coronary disease. 2. During hospitalization, despite the higher risk associated to DM P, there were no differences regarding complications and mortality rates between the two groups. 3. There were no independent inhospital mortality predictors, probably due a low mortality rate of the DM P. 4. After discharge, DM P had a higher risk of REMI and RHD, with a higher OM, at the expense on nonCVM. 5. In the DM P, the independent CVM predictors were female gender, previous myocardial infarction and not performing PCI. The independent predictors of OM were a history of PAD and left ventricle disfunction.

85Diabetes induces neuronal loss in the rostroventromedial me-dulla of streptozotocin-diabetic rats: the preventive effects of an tioxidant treatment

C. Morgado1,2, A. Miranda1,3, D. Raposo1, J. Silva1,3, P. PereiraTerra1,2, I. Tavares1,2

1Department of Experimental Biology, Faculty of Medicine of Oporto, Porto, Portugal, 2IBMC, Porto, Portugal, 3ECS, University of Minho, Braga, Portugal

Background and Aims: Diabetic neuropathy (DN) is one of the most frequent complications of diabetes, presenting repercussions at the somatossensory nervous system. Diabetes is associated with structural and functional changes at brain areas involved in ascending transmission of nociceptive input, as the spinal cord and thalamus. This is likely to concur to the exacerbated pain in patients with diabetic neuropathy. The effects of diabetes on brain areas involved in descending pain modulation are almost unknown. We previously reported a significant increase in oxidative stress damage in the rostroventromedial medulla (RVM), a key brainstem area involved in serotoninergic descending pain modulation, in the streptozotocin (STZ)diabetic rat. Such damage may impair serotoninmediated pain inhibition and explain the low analgesic efficacy of serotoninselective reuptake inhibtitors (SSRIs) in diabetic neuropathic pain. In the present study we evaluated the effects of a treatment with epigalocathechin gallate (EGCG), a potent antioxidant present in green tea, in oxidative stress damage, neuronal density and number of serotoninergic neurons at the RVM of STZ diabetic rats.Materials and Methods: Diabetes was induced in male Wistar rats by

REVISTA INTERNACIONALI N T E R N AT I O N A L R E V I E W


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intraperitoneal injection of STZ (60 mg/kg). Control animals (CTR group) received the vehicle solution. During the 10 weeks postinjection, a group of STZ rats received EGCG (2g/l) in drinking water while the other experimental groups received only water (untreatedSTZ and CTR). Mechanical hyperalgesia and tactile allodynia were evaluated using the paw pressure test and the plantar aesthesiometer, respectively, before treatment onset and after its completion. Oxidative stress damage was quantified by densitometry in RVM sections immunoreacted against 8OHdG, a marker of acid nucleic oxidative damage, and neuronal density was determined by counting the number of cells immunoreactive to NeuN (a marker of neurons). Serotoninergic neurons were identified by immunodetection of tryptophan hydroxylase (TpHIR; enzyme involved in serotonin synthesis).Results: All STZ rats developed hyperglycemia, which was not affected by EGCG treatment. EGCG ameliorated the mechanical hyperalgesia and tactile allodynia detected in untreatedSTZ rats. The untreatedSTZ rats presented increased oxidative stress damage and decreased neuronal density at the RVM which was accompanied by a reduction in the number of serotoninergic neuron. EGCG treatment prevented those changes.Conclusion: Diabetes induces increased oxidative stress and loss of neurons in the RVM. The decrease neuronal density detected in the RVM of STZ rats may, in part, be due to the reduced numbers of serotoninergic neurons. EGCG elicited neuroprotective effects during diabetes by preventing the oxidative stress and loss of RVM neurons, namely of serotoninergic neurons involved in descending modulation of nociceptive transmission, which may explain the analgesic effect here reported. EGCG could be a promising agent in preventing diabetesinduced neurodegeneration and pain.

229Effects of a small protein and lipid preload on oral glucose to-lerance in subjects with normal and impaired glucose tolerance

D. Trico’1,2, A. Tulipani2, S. Baldi2, S. Trifiro’2, S. Frascerra2, M.P. Macedo3, A. Mari4, E. Ferrannini2, A. Natali2

1Scuola Superiore Sant’Anna, Pisa, Italy, 2Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Pisa, Pisa, Italy, 3Universidade NOVA de Lisboa, Lisboa, Portugal, 4CNR, Padova, Italy

Background and Aims: In normal subjects, a protein preload has been shown to reduce the AUC of plasma glucose following glucose ingestion by reducing hepatic insulin extraction. In type 2 diabetic patients, a preload of either proteins or lipids has been shown to improve the plasma glucose response to carbohydrate ingestion by slowing gastric emptying and stimulating GLP1 release. In those studies, the preload was either oil or a protein formula, neither glucose fluxes nor insulin sensitivity or ßcell function were evaluated and the degree of glucose intolerance was not taken into account. Our aim was to evaluate the effects on glucose fluxes, insulin secretion and peripheral insulin sensitivity of a small mixed protein/lipid preload in subjects with normal (NGT) and impaired (IGT) glucose tolerance.Materials and Methods: Twentyfive volunteers (12 NGT and 13 IGT) were enrolled (13 males, age 38±3 years, BMI 25.7±1.0 kg/m2). On two separate days, after an overnight fast, subjects were randomised to a preload of either 500 ml of water (control) or Parmesan cheese (50 g) plus a boiled egg with 300 ml of water; 30 min later, they underwent a standard 75 g OGTT. Timed arterialised blood samples were collected to measure plasma glucose, insulin, Cpeptide, GLP1, GIP, glucagon, NEFA and pancreatic polypeptide (PP). Two stable glucose

tracers were administered ([6,62H2] glucose i.v. and [U13C]glucose per os) to measure ingested glucose appearance (RaO) and endogenous glucose production (RaE). Three major components of ßcell function, namely ßcell glucose sensitivity (ßGS), rate sensitivity (ßRS) and potentiation (POT) were evaluated by modeling insulin secretion (estimated from Cpeptide deconvolution) and plasma glucose va lues according to Mari and Ferrannini. Insulin sensitivity was estimated u sing the OGIS method and AUC of glucose clearance.Results: In healthy subjects, the mixed protein/lipid preload decreased plasma glucose peak levels at 60 min into the OGTT (6.3±0.2 vs 7.7±0.3 mmol/L, p<0.001). In the IGT group, it decreased 2h plasma glucose levels from 8.9±0.3 to 7.8±0.4 mmol/L (p<0.01) as well as the whole glucose profile (AUC, p<0.00001). In both groups, this improvement in glucose tolerance, which was proportional to the degree of its derangement (AUC vs AUC change, r=0.60, p<0.002), was associated with an enhancement of ßRS (p<0.02), a reduction in oral glucose appearance (RaO, p<0.01 only in IGT), a leftward shift of ßGS (p<0.002), a small increment in insulin sensitivity as estimated by both OGIS (p<0.05) and by tracerdetermined glucose clearance (p<0.04). Endogenous glucose production similarly declined during the two OGTTs in both groups (p<0.006). In neither group were the glucagon, NEFA, PP and GLP1 responses affected by the preload, while GIP secretion was increased (p<0.001) in both.Conclusion: A small mixed protein/lipid preload significantly im-proves glucose tolerance, especially in subjects with IGT. This effect results from the combination of a reduction in glucose absorption and a minor improvement in both insulin secretion and peripheral in-sulin sensitivity. Simple dietetic recommendations have the potential to produce a significant reduction of postprandial hyperglycaemia in pre-diabetic patients.

283Seasonal variation in haemoglobin A1c in adult Portuguese pa-tients

M.T.R. Pereira, D. Lira, C. Bacelar, A.C. CarvalhoDivision of Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Hospital de Santo António Centro Hospitalar do Porto, Porto, Portugal

Background and Aims: Glycated Hemoglobin (HbA1c) reflects average glycemic control of the last 120 days and is used as a predictor of complications of diabetes mellitus. It was suggested that HbA1c seasonal fluctuations can be directly related to different biological, geographical and cultural parameters. The aim of this study was to evaluate of the HbA1c seasonal variation, starting from assays performed in a large cohort of patients over a period of 5 years (2008 to 2012).Materials and Methods: It was performed a retrospective analysis of all HbA1c assays performed to patients evaluated at a tertiary care university hospital during the period between 1st January 2008 and 31st December 2012. Both patients younger than 18 and HbA1c extreme values (<3% and/or >18%) were excluded.Results: We obtained 62,384 HbA1c measurements during the period defined for the study. It was observed a cyclic seasonal fluctuation consistently repeated over the 5 years. Higher mean HbA1c levels were found in winter months (JanuaryFebruary), while lower mean HbA1c levels were found in the warm summer months (AugustSeptember), with an increasing level tendency from October (p <0,0001, KruskalWallis test). There was a significant HbA1c maximal amplitude value of 0.33% (p <0,0001) between FebruarySeptember, with mean HbA1c values fluctuations between 6.80% and 7.13%.


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Conclusion: Seasonal HbA1c patterns were previously described in other studies and the explanation seems to be multifactorial (seasonal and festivitiesrelated high calorie food intake, secondary insulin resistance, thermal effect on the metabolic axis, among others). The clinical importance of our findings is related to their practical implications, particularly regarding the need to improve the interpretation of HbA1c values. Restriction of HbA1c assay to specific times of the year may reduce the seasonal variation of physiological responses.

303Associations of genetic variants in thioredoxin (TXN) and mi-tochondrial thioredoxin reductase (TXNRD2) genes with kidney disease in type 1 diabetes

T.A. Patente1, M.B. Monteiro1, M. Queiroz1, M. Nery1, M.J. Azevedo2, L.H. Canani2, E.J. Pavin3, M.C. Parisi3, U.F. Machado4, M. Passarelli5, D. GiannellaNeto6, M.L.C. CôrreaGiannella1 1Endocrinology, Medical School of University of São Paulo, São Paulo, Brazil, 2Endocrinology, Federal University of Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil, 3Endocrinology, Medical School from State University of Campinas, Campinas, Brazil, 4Physiology and Biophysics, Biomedical Sciences Institute of University of São Paulo, São Paulo, Brazil, 5Medical School of University of São Paulo, São Paulo, Brazil, 6UNINOVE, São Paulo, Brazil

Background and Aims: Deregulated cellular redox balance is a key factor in the development of diabetic nephropathy and impairment of the thioredoxin (Trx) system has already been demonstrated. This thiolreducing system comprises Trx (encoded by TXN), thioredoxin reductases (the mitochondrial isoform is encoded by TXRD2) and a natural Trx inhibitor (encoded by TXNIP). In the present study we analyzed associations of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in TXN, TXNRD2 and TXNIP with kidney disease in type 1 diabetes patients.Materials and Methods: IThree SNPs, rs2301242 (promoter region of TXN), rs3788319 (promoter region of TXNRD2) and rs7211 (3’UTR of TXNIP) were genotyped in 448 patients with type 1 diabetes (44.6% with diabetic nephropathy) by real time PCR.Results: The minor allele A of rs2301242 in TXN was associated with established/advanced nephropathy in the overall population (OR 2.30, CI95% 1.11 4.81, p=0.0260). The minor allele A of rs3788319 in TXNRD2 gene was associated with a low estimated glomerular filtration rate (eGFR) in men (p=0.0413) and the genotype AA was associated with established/advanced nephropathy in the overall population (OR 1.50, CI95% 1.04 2.16, p=0.0284). No associations were found for rs7211 in TXNIP.Conclusion: The SNPs rs2301242 in TXN and rs3788319 in TXNRD2 modulate the risk for renal disease in the studied population of type 1 diabetes patients and require validation in independent cohorts.

427Fatty liver disease accompanies loss of glycaemic control on the 5 years follow-up of a previously non-diabetic population

R.T. Ribeiro1,2, M.P. Macedo1,3, L. GardeteCorreia1,2, R. Duarte1,2, J.M. Boa vida1, I. Correia1,2, Z. Peerally1, F.O. Martins3, J.F. Raposo1,3 1ERC Education and Research Center, APDP Diabetes Portugal, Lisboa, Portugal, 2SPD Portuguese Society of Diabetologia, Lisboa, Portugal, 3CEDOC Faculty of Medical Sciences, Lisboa, Portugal

Background and Aims: Diabetes and fatty liver disease are ri

sing epidemics. PREVADIAB, the first Portuguese nationwide study on the prevalence of diabetes, showed that 11,7% of the population had diabetes; and nearly 25% presented at least one kind of defect of glycemic profile encompassed by IFG, IGT, or both (“prediabetes”). Five years after the initial study, we aimed to evaluate the evolution of glycemic control and the prevalence and impact of fatty liver on a followup study.Materials and Methods: People evaluated on the first PREVADIAB as nondiabetics (either designated “normal” or “prediabetes” based on both fasting glycemia and 2h postload challenge) were called for reassessment. Thus, subjects aged 2383 years, from 33 Health Centers, were recruited 5 years after the original call. An OGTT was performed to evaluate glycemic control, and biochemical parameters were quantified. Fatty liver status, and peripheral and hepatic insulin sensitivity were estimated through surrogate indexes already validated on human studies (FLI, ISI, and HIR).Results: The present cohort consisted of 519 people, representative of the overall distribution observed on the first study. The prevalence of diabetes, after only 5 years followup, was 9,6%. Additionally, IFG was 4,0%, IGT was 13,1%, and IFG+IGT was 3,3%, to a cumulative indication of “prediabetes” of 20,4%. In relation to the deterioration of glycemic control, 60% of individuals initially assessed as IFG+IGT have progressed to diabetes, while it happened in around 20% of IGT and IFG. Of normal individuals only 5% progressed to diabetes (T2D). Mean Fatty Liver Index (FLI) was found to be increasingly higher throughout disglycemic worsening, in comparison with normal glycemic control (FLI: 44.5±1.3 for normal subjects versus 56.4±3.1 for IGT, p<0.01; 62.5±4.5 for IFG, p<0.05; 64.3±5.6 for IFG+IGT, p<0.05; 70.2±3.4 for T2D, p<0.001). In terms of prevalence, fatty liver condition was identified on 66.0% of individuals with diabetes, and in almost half of people with “prediabetes” (47.0% of IFG+IGT, 47.6% of IFG, and 44.1% of IGT). Surprisingly, fatty liver was nonetheless identified on 28.9% of people with normal glycemic control. Hepatic insulin resistance was shown to correlate directly with FLI progression (r=0.631). Also, it showed a correlation with fasting hyperglycemia (r=0,330), and, even stronger, with 2h postOGTT hyperglycemia (r=0.543), p<0.0001 for all. This seems consistent with the decrease in peripheral insulin sensitivity observed in all disglycemic groups in relation to normal individuals (from 271.6±6.1 for normal to 200.4±20.1 for IFG, p<0.05; 143.0±3.0 for IGT, p<0.001; 121.5±7.2 for IFG+IGT, p<0.001; and 122.5±5.3 for T2D, p<0.001).Conclusion: The liver has a central role in energy homeostasis, and should be expected to influence not only hepatic glucose fluxes but also wholebody glucose homeostasis. Here, we have shown that fatty liver is a prevalent condition in a previously nondiabetic population, and that it is strongly related to a worsening in glycemic control, both fasting and postprandial. This leads us to believe that one third of the normoglycemic population may be particularly prone to develop disglycemia due to a present condition of fatty liver.

603Can carotid sinus nerve resection be a therapeutic approach for the treatment of insulin resistance?

M.J. Ribeiro, J.F. Sacramento, M.P. Guarino, S.V. Conde Farmacologia, CEDOC, Faculdade Ciências Médicas, Universidade Nova de Lisboa, Lisboa, Portugal

Background and Aims: The carotid bodies (CBs) are peripheral chemoreceptors which respond to its classical stimulus, hypoxia, increa



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sing the action potential frequency in their sensorial nerve, the carotid sinus nerve (CSN), leading to an increase in minute ventilation and sympathetic outflow. Recently, our lab demonstrated that CB is involved in aetiology of insulin resistance (IR) and that CSN resection prevents the development of IR in rats fed with hypercaloric diets through sympathoadrenal overactivation. Herein, we tested if blockade of CB activity through CSN resection reverses IR induce by high sucrose (Hsu) diet.Materials and Methods: Four groups of Wistar rats, age 912 weeks were used. The control group was fed a sham diet ((7.4% fat+75% carbohydrate (4% sugar) + 17% protein) and the HSu group was fed 35% sucrose in drinking water. CSN bilateral resection in HSu rats was performed after 28 days of hypercaloric diet under ketamine (30mg/kg)/xylazine (4mg/kg) anaesthesia and brupenorphine (10g/kg) analgesia. These animals were maintained under the hypercaloric diet after CSN denervation. Rats submitted to CSN bilateral resection were compared with animals submitted to the same surgical procedure but in which CSN was left intact (sham). Fasting glycemia and insulin sensitivity were evaluated in conscious rats prior to CSN denervation and once a week after CSN resection, through an insulin tolerance test (ITT). After 3 weeks, rats were anaesthetized with pentobarbital and blood pressure, body weight, visceral and total fat were determined. Also, blood was collected by heart puncture to quantify insulinemia, free fatty acids and triglycerides.Results: Sham procedure did not modify any of the parameters evalua ted. Insulin sensitivity diminished in HSu rats as the constant of the insulin tolerance test (KITT) decreased significantly to 2.46±0, 30 from a control value of 4, 39± 0,29. Basal glycemia was significantly increased in HSu rats (control = 83.33±1.81 mg/dL; HSu = 114.6±12.6 mg/dL). One week after CSN resection, insulin sensitivity increased in HSu rats and hyperglycemia was completely reversed to control values. Two weeks after CSN resection normoglycemia was maintained and insulin sensitivity was completely restored to control values. From the 2nd to 3rd week normoglycemia and insulin sensitivity were maintained, though the animals continued to be submitted to the hypercaloric diet. Weight, total and visceral fat were not modified by CSN resection. HSu diet significantly increased blood pressure and CSN resection reversed this increase.Conclusion: Our results demonstrate that CSN resection reverses diet induced HT and IR and may represent a potential therapeutic approach for the treatment of the metabolic syndrome.

605Therapeutic properties of the vanadium compound, VO(dmpp)2, by ex vivo and in vivo studies in diabetic GK rats

J. Pelletier1, N. Domingues2, C.G. Ostenson1, M.M.C. Castro2

1Dept of Molecular Medicine and Surgery, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden, 2Dept of Life Sciences, University of Coimbra, Coimbra, Portugal

Background and Aims: Intensive research has been carried out to find compounds to substitute insulin in treatment of diabetes. The bis(1,2dimethyl3hydroxy4pyridinonato)oxovanadium (IV), VO(dmpp)2, has shown antidiabetic effects by ex vivo study in Wistar (W) rats and in vivo study in obese Zucker rats. We aimed to confirm the therapeutic properties of VO(dmpp)2 in nonobese diabetic GotoKakizaki (GK) rats.Material and Methods: The effects of VO(dmpp)2 on glucose uptake were assessed in W and GK rat adipocytes using [33H]glucose radio

active assay and compared to the effects of insulin and bis(maltolato)oxovanadium (IV), BMOV. W and GK rats were treated daily, during 21 days, with VO(dmpp)2 (44 μg/kg) to show its effects on glycemia, OGTT and insulin signalling pathway using SDSPAGE.Results: In adipocytes from both W and GK rats the increase of glucose uptake, relative to basal value, achieved by 100 μmol/l VO(dmpp)2 (193 ± 20% and 254 ± 21%, respectively) and by 500 μmol/l BMOV (152 ± 23% and 219 ± 37%, respectively) were similar to an insulin concentration of 10 ng/ml (176 ± 14% and 201 ± 29%, respectively) considered as the normal blood insulin concentration after a meal. Nontoxic concentrations of 100 and 500 μmol/l of VO(dmpp)2 promoted, respectively, glucose uptake enhancement of 193 ± 20% and 322 ± 16% (1.9 and 3.2 times higher, respectively, p<0.01 and p<0.001, relative to basal value) in W adipocytes and 254 ± 21% and 424 ± 37% (2.5 and 4.2 times higher, respectively, p<0.001 and p<0.001, relative to basal value) in GK adipocytes. The same concentrations of BMOV produced a lower glucose uptake effect in both types of adipocytes (100 μmol/l: 111 ± 20%, not significant; 500 μmol/l: 153 ± 23%, p<0.05, relative to basal value for W adipocytes, vs 100 μmol/l: 145 ± 26%, p<0.05 and 500 μmol/l: 219 ± 37%, p<0.01, relative to basal value for GK adipocytes). Thus, VO(dmpp)2 shows in W and GK rat adipocytes a better efficiency on glucose uptake compared to BMOV (p<0.01 or less), which is similar or even higher than that of insulin. In vivo study shows that after 8 days of treatment, VO(dmpp)2 improved glycemia in GK rats compared to GK rats treated with placebo (8.4 ± 0.3 vs 10.1 ± 0.2 mmol/l, p<0.001). After 21 days of treatment, the body weights of W and GK rats were not changed by VO(dmpp)2 but this compound improved glucose tolerance profile in GK rats compared to GK rats treated with placebo (13.1 ± 0.5 vs 20.6 ± 0.7 mmol/l/min, p<0.001), despite no increase in plasma insulin levels before and during OGTT. In W rats, OGTT was not changed by VO (dmpp)2 treatment, however, plasma insulin levels were significantly lower in animals treated with this compound when compared to placebo group (0 min: 7.1 ± 1.8 vs 20.6 ± 3.1, p<0.01; 30 min: 29.8 ± 3.7 vs 50.9 ± 7.0, p<0.05; and 120 min: 7.6 ± 1.0 vs 21.2 ± 5.5 μU/ml, p<0.05). In W and GK rats VO (dmpp)2 significantly promoted IRS2 expression (p<0.05) and phosphorylated AKT (p<0.001 and p<0.05, respectively, relative to respective controls) and in GK rats reduced the increase of PTP1B expression (p<0.001, relative to GK treated with placebo) which indicates that these proteins are targets of VO(dmpp)2 action.Conclusion: VO(dmpp)2 shows antidiabetic properties by improvement on glucose uptake, glycemia and OGTT by interaction with the insulin signalling pathway. These therapeutics properties show that VO(dmpp)2 is a promising molecule for novel therapy of type 2 diabetes.

671Hypothalamic nitric oxide regulates peripheral insulin bioavai-lability

F.O. Martins1,2, S. Tovar3, S. PérezSieira3, D. GonzalezTouceda3, J.G. Jones1,4, A. Natali5, C. Diéguez3, M. Macedo4,6 1Centre for Neurosciences and Cell Biology, University of Coimbra, Lisbon, Portugal, 2Institute for Interdisciplinary Research, University of Coimbra (IIIUC), Coimbra, Portugal, 3Centro de Investigación de Medicina Molecular y Enfermedades Crónicas (CIMUS), Universidad de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, Spain, 4Portuguese Diabetes Association (APDPERC), Lisbon, Portugal, 5Metabolism Unit, Department of Internal Medicine, University of Pisa, Pisa, Italy, 6Centro de Estudos de Doenças Crónicas, New University of Lisbon, Lisbon, Portugal



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Background and Aims: The bioavailability of insulin for peripheral tissues is defined by the rates of insulin secretion and hepatic insulin clearance. Human studies demonstrated that NO is an important regulator of insulin clearance. Whether the control of insulin clearance is solely dependent on hepatic mechanisms or also relies on hypothalamic regulation is uncertain. Hypothalamus is a critical regulator of energy metabolism and endocrine functions. Therefore, we hypothesized that NO production by central/hypothalamic axis regulates insulin clearance and therefore peripheral insulin bioavailability.Material and Methods: Male Wistar rats were submitted to brain surgery using a stereotaxic apparatus to the implantation of the simple, for intracerebroventricular (i.c.v.), or the double cannulas, for nucleus specific infusion. After the bregma localization the following coordinates were used: Lat: 1.2mm, AP: 1.0mm for lateral ventricle (i.c.v.), AP: 1.8mm, Lat: +/ 0.4mm, DV: 8.0mm for paraventricular nucleus (PVN) and AP: 2.52mm, Lat: +/ 0.6mm, DV: 9.2mm for ventromedial hypothalamus (VMH). Bolus infusions of 250ug/2uL of LNAME (or 2uL of saline in the control animals) were performed in each side of the brain. An oral glucose tolerance test (OGTT) (2g/kg) was performed 45min after LNAME bolus infusion. Glycemia was monitored and blood samples were collected. Insulin and cpeptide levels in the plasma were quantified. Insulin clearance was evaluated by the ratio between plasma cpeptide and insulin areas levels across the OGTT.Results: Acute LName infusion did not affect glycaemia either basal or upon the OGTT (AUC Ctrl vs. LN: i.c.v.: 949.8 ± 36.8 vs. 921.0 ± 18.2, n.s.; PVN: 960.5 ± 30.3 vs. 944.4 ± 11.0, n.s.; VMH: 1015.0 ± 68.9 vs. 994.4 ± 44.2, n.s.). After the glucose bolus, both i.c.v. and PVN LNAME treated animals demonstrated a decrease in plasma insulin levels (AUC Ctrl vs. LN: i.c.v.: 14.9 ± 0.8 vs. 10.1 ± 1.4, p<0.5; PVN: 14.8 ± 2.3 vs. 10.3 ± 0.9, p<0.5; VMH: 9.3 ± 1.4 vs. 9.6 ± 1.6, n.s.) with no alterations in cpeptide levels (AUC Ctrl vs. LN: i.c.v.: 13155 ± 984 vs. 13482 ± 1445, n.s.; PVN: 10167 ± 756 vs. 10596 ± 922, n.s.; VMH: 9744 ± 1550 vs. 10010 ± 1039, n.s.). Insulin clearance was calculated and both i.c.v. and PVN but not VMH nitric oxide synthesis suppression resulted in an increase in insulin clearance after the glucose bolus (AUC Ctrl vs. LN: i.c.v.: 8574 ± 534 vs. 11510 ± 632, p<0.5; PVN: 6514 ± 338 vs. 8044 ± 498, p<0.5; VMH: 8118 ± 597 vs. 8518 ± 1234, n.s.).Conclusion: Together these results reveal that after a glucose bolus, and not in the fasting state, increased levels of nitric oxide in the hypothalamic/PVN region lead to decreased insulin clearance supporting the hypothesis that hypothalamic function is a regulator of peripheral insulin bioavailability.

779Deletion of hepatic ROCK1 prevents steatosis by reducing lipid synthesis and activating autophagic flux in diet-induced obese mice

I.S. Lima1,2, H. Huang1, S.H. Lee1,3, I. Jarak4, J.G. Jones4,5, M.P. Macedo2,5, Y.B. Kim1 1Division of Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA, USA, 2CEDOC, Faculdade de Ciencias Medicas, Universidade Nova de Lisboa, Lisboa, Portugal, 3Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea, Republic of, 4Center for Neuroscience and Cell Biology, Department of Zoology, University of Coimbra, Coimbra, Portugal, 5Portuguese Diabetes Association Education and Research Center (APDPERC), Lisboa, Portugal

Background and Aims: Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is associated with obesity and insulin resistance and is a risk factor for hepatocellular carcinoma. The physiological mechanisms underlying NAFLD are unclear, although thought to result from impaired lipid homeostasis. Emerging data suggest that Rhokinase 1 (ROCK1) plays an important role in regulation of glucose metabolism and insulin sensitivity. However, hepatic functions of ROCK1 have not been addressed. Autophagy is a highly regulated process in eukaryotic cells and is determinant for cellular homeostasis. The microtubuleassociated protein light chain 3 (LC3) is a key molecule of the autophagy signalling pathway. Evidence shows that autophagy plays a role in lipid metabolism. However, nothing is known about hepatic ROCK1 functions in the autophagy signalling pathway. This study determined the physiological role of hepatic ROCK1 in regulating lipid metabolism in conjunction with autophagy signaling.Materials and Methods: Liverspecific ROCK1deficient mice (LKO) fed a highfat diet were studied. Hepatic lipid metabolism was measured by NMR and immunohistochemistry. De novo lipogenesis was determined by using U14C lactic acid as an indicator of lipogenic rate. Autophagy was assessed by immunoblotting of Beclin1, Atg7 and LC3 I/II in fast versus fed state.Results: After 612 weeks of highfat diet, hepatic triglyceride was decreased in LKO (54.53±2.58 vs. 40.37±3.49 mg/g, p<0.05), as well as cholesterol (4.96±0.58 vs. 2.86±0.81 mg/g, p<0.05), compared with control mice. Histological analysis also indicated reduced hepatic steatosis by ROCK1 deletion. The physiological mechanism underlying this is, in part, due to decreased lipogenesis; loss of ROCK1 caused a decrease in lipogenic rate (10.46±0.48 vs. 6.75±0.53 nmol/mg/hr, p<0.001), LKO mice have decreased hepatic triglycerides fractional synthetic rate in (100.0±9.91% vs. 66.86±7.61%, p<0.05). To determine whether decreased lipogenesis in LKO could be due to activation of autophagy, protein levels of autophagy signaling components were measured. Hepatic Beclin1 and Atg7 were unchanged by ROCK1 deletion. Levels of LC3I protein in the fast state were decreased by ~40% (p<0.05) in LKO mice, compared with control mice. This implies elevation of the autophagicvesicle associated form LC3II, suggesting an increase of the hepatic autophagic flux in LKO mice.Conclusion: Our data demonstrate that targeted deletion of ROCK1 in liver protects against dietinduced hepatosteatosis in mice. These effects are most likely due to decreased de novo lipogenesis in hepatocytes. Furthermore, increased autophagic flux in the liver could be involved in this regulation. Together, our data identify hepatic ROCK1 as important regulator of lipid metabolism in the context of the autophagy signalling pathway.

816Dietary lipids do not contribute to fructose induced hepatic tri-glyceride accumulation in mice

P.M. Nunes1, A.J. Wright1, A. Veltien1, J.J.A. van Asten1, C.J. Tack2, J.G. Jones3, A. Heerschap1

1Radiology, Radboud University Nijmegen Medical Centre, Nijmegen,Netherlands, 2General Internal Medicine, Radboud University Nijmegen Medical Centre, Nijmegen, Netherlands, 3Centre for Neurosciences and Cell Biology, University of Coimbra, Coimbra, Portugal

Background and Aims: Consumption of western diets rich in fat and fructose present in softdrinks contribute to excessive energy intake and development of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). In these patients, fructose intake is associated with alterations on hepatic



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high energy phosphate (HEP) content. Hepatic fructose metabolism bypasses key regulatory steps, and “fructolysis” represents an unrestrained ATP use and a constant supply of acetylCoA carbons for de novo lipogenesis (DNL). Fructose also stimulates the enterocyte secretion of apoB48 and chylomicron formation, which altogether may expose the liver to greater dietary lipid levels. The aims of this study were to test in vivo, these hypotheses: 1 lipogenic effects of fructose are independent of caloric intake; 2 dietary fructose supply disturbs hepatic HEP content; 3 fructose promotes greater dietary lipid absorption to hepatic triglyceride (HTG) pool.Materials and Methods: C57Bl6J mice (n=29) were fed with 60% fructose or glucose diets for 8 weeks. Caloric intake was determined for 24h in metabolic cages. Intraperitoneal glucose and insulin tests were performed (1.5g/Kg and 0.75U/Kg respectively). Abdominal adipose tissue (WAT) volume was determined by magnetic resonance imaging (MRI) at 0, 4 and 8 weeks of diets. Intracellular lipid pools in muscle and liver were determined at the same dietary time points by 1H magnetic resonance spectroscopy (MRS). Intramyocellular lipids (IMCL) were normalized to total creatine (tCr) and HTG was normalized to water (%). Hepatic HEP content was determined by 31P MRSI after 6 weeks of diets. Dietary lipid incorporation into HTG was determined 5h after a bolus of [U13C]algal lipids (5g/Kg) by 1H{13C}MRS. Contribution of DNL to HTG pool was determined by 2H nuclear magnetic resonance (NMR) using 2H2O as tracer (21g/Kg).Results: Caloric intake was similar between the fructose and glucose fed mice (0.31±0.08 vs 0.47±0.13Kcal/gbw/24h). After 8 weeks of diet glucose tolerance was decreased in both mice groups (p<0.05 vs baseline). Glucose clearance was similar between the mice groups. Throughout the course of the diets, glucose and fructose fed mice had a constant WAT volume of ~4%. IMCL/tCr ratios were unaltered after 8 weeks of diet, range [1.41.9] for fructose and [1.52.0] for glucose fed mice. HTG levels were more elevated after 8 weeks of fructose (3.2±2.0% vs 7.8±2.4%) than after glucose diet (2.4±1.2% vs 4.8±2.5%), p<0.05. The contribution of dietary lipids to the HTG pool was 1.6±0.8% vs 2.2±1.1%, respectively for fructose and glucose fed mice. Simultaneously, DNL contributed to 2.5±1.5% vs 1.1±0.7% of HTG pool in fructose and glucose fed mice, p=0.01. Hepatic ATP levels were 1.9±1.1mM vs 1.6±1.2mM and inorganic phosphate levels were 2.9±0.7mM vs 3.0±1.4mM for fructose and glucose fed mice respectively. These data show that fructose diet did not alter HEP content differently from glucose diet.Conclusion: Independently of the caloric intake, fructose diet specifically induced HTG accumulation but abdominal adipose tissue and IMCL levels remained unaltered. HTG accumulation is better explained by fructose stimulation of DNL rather than by an increase of dietary lipid absorption. Fructose diet did not alter hepatic HEP content.

827Cyclosporin A and tacrolimus impair dynamics of GLUT4 traffic in insulin-responsive cells

M.J. Pereira1,2, J. Palming3, M. Rizell4, M. Aureliano5, E. Carvalho2, M.K. Svensson3, J.W. Eriksson1,6

1Uppsala University, Department of Medical Sciences, Uppsala, Sweden, 2Center of Neuroscience and Cell Biology, University of Coimbra, Coimbra, Portugal, 3Dept of Molecular and Clinical Medicine, Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg, Sweden, 4Dept of Surgery, Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg, Sweden, 5Center of Marine Sciences, FCT, University of Algarve, Faro, Portugal, 6AstraZeneca R&D, Mölndal, Sweden

Background and Aims: The calcineurin inhibitors cyclosporin A (CsA) and tacrolimus (FK), are immunosuppressive agents (IAs) frequently used after transplantation and they are associated with several side effects including hyperglycaemia and newonset diabetes. However, the mechanism for glucose intolerance is not known and the direct effects of the IAs on insulinresponsive cells including human adipocytes have not been well characterized previously.Materials and Methods: Glucose uptake and protein expression of insulin signalling proteins were measured in human isolated adipocytes, obtained from 42 nondiabetic volunteers, incubated in the absence and presence of either CsA or FK and insulin (1000 μU/mL). Effects of either CsA or FK on cellular distribution of GLUT4 in human preadipocytes differentiated into adipocytes and in 3T3L1 adipocytes, was evaluated by immunohistochemistry and fluorescence microscopy. In addition, effects of CsA or FK on endocytotic and exocytotic rates of the GLUT4 transporter were studied in L6 myoblasts stably expressing GLUT4 with an exofacially directed Myctag, by an enzymelinked immunosorbentlike assay.Results: CsA and FK had a concentration dependentinhibitory effect on basal and insulinstimulated 14Cglucose uptake in human adipocytes (up to 40% reduction, p<0.05). Although the phosphorylation of the insulin receptor at Tyr1146 was inhibited by CsA and FK, phosphorylation and/or protein levels of insulin signalling proteins (IRS1/2, p85PI3K, PKB, AS160, mTORC1) and GLUT4 and 1 content were not changed. Furthermore, CsA or FK reduced the insulininduced redistribution of GLUT4 to the cell surface of differentiated human adipocytes (~60%, p<0.05) and 3T3L1 adipocytes. In addition, CsA and FK similarly reduced the cell surface levels of GLUT4 in L6 muscle cells and increased the GLUT4 endocytosis rate, by up to 30%, with no change in exocytosis rate.Conclusion: In conclusion, these results suggest that therapeutic concentrations of cyclosporin A and tacrolimus, inhibit glucose uptake by removing GLUT4 from the cell surface via increased endocytosis and this is independent of the insulin signalling cascade. The described effects of immunosuppressive agents in adipocytes and other insulinsensitive cells may contribute to the development of insulin resistance and newonset diabetes associated with immunosuppressive therapy.

831Anti-oxidant and anti-inflammatory properties of HDL are in-hibited by apolipoprotein A-I antibodies isolated from type 2 diabetes patients

J.R. Batuca1, F. Paula1,2, C. Favas2, M.C. Amaral1,2, J. Delgado Alves1,2 1Farmacologia, CEDOC, Faculdade de Ciências Médicas, UniversidadeNova de Lisboa, Lisboa, Portugal, 2Serviço de Medicina IV, Hospital Fernando da Fonseca, Amadora, Portugal

Background and Aims: Several evidences points the a role for islet inflammation in pathogenesis of type 2 diabetes. HDL suppression of the lipid induced macrophage inflammation enhances insulin sensitivity. Moreover infusions of recombinant HDL in patients with type 2 diabetes increase the antiinflammatory properties of the resulting plasma HDL fraction. Recently, our group identified the presence of antibodies towards HDL and its main apolipoprotein (ApoAI) in patients with type 2 diabetes. Herein we intend to investigate the effect of antiApoAI (aApoAI) antibodies isolated from patients with type 2 diabetes in the antiinflammatory and antioxidant activities of HDL in vitro.Materials and Methods: aApoAI antibodies were isolated from patients serum by immunoaffinity chromatography using an HiTrap



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NHS activated HP (1 mL) column. A possible inhibitory effect of aApo AI antibodies on paraoxonase 1 (PON1) activity was addressed by performing dose dependent inhibition assays by incubating HDL (100 μg/mL) plus aApo AI antibody (0.00110μg/mL) isolated from patients. PON1 activity was assessed by quantification of nitrophenol formation by spectrophotometry. To investigate the effect aApo AI antibodies on the expression of vascular adhesion molecules (VCAM1), HUVECs were incubated with human HDL (1.6 mg/mL) without or with aApoAI antibodies (50 μg/mL) isolated from patients serum and/or TNFα (10 ng/mL). Expression of VCAM1 was assessed by flow cytometry using a fluoresceinconjugated mouse monoclonal antihuman VCAM1.Results: PON1 activity was inhibited in a dosedependent fashion from 5% to 37% by the aApoAI antibodies isolated from patients, after correction for a nonspecific human IgG used as control. Preincubation of HDL with aApo AI antibodies abrogated the inhibitory effect of HDL on VCAM1 expression, in more than 65%, when compared with the nonspecif human IgG.Conclusion: This study shows that aApo AI antibodies isolated from patients with type 2 diabetes inhibit HDLassociated antioxidant and antiinflammatory properties in vitro, and may contribute to the pathogenesis of type 2 diabetes.

1025Insulin lispro mix 25/75 twice daily (LM25) vs basal insulin glargine once daily and prandial insulin lispro once daily (BP) in type 2 diabetes: insulin intensification

F.J. Tinahones1, J.L. Gross2, A. Onaca3, Z. Zhou4, S. Cleall5, A. Rodriguez6

1Hospital Universitario Virgen de la Victoria, Málaga, Spain, 2Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil, 3Pelican Hospital of Oradea, Oradea, Romania, 4Diabetes Center, Institute of Metabolism and Endocrinology, The Second Xiangya Hospital and Key Laboratory of Diabetes Immunology, Changsha, China, 5Eli Lilly, Windlesham, UK, 6Lilly Spain, Alcobendas, Spain

Background and Aims: Recent ADA/EASD consensus statements consider different approaches for intensifying insulin therapy in T2D. Headtohead data comparing premixed insulin analogs vs addition of prandial insulin in patients inadequately controlled on a basalonly insulin regimen (BO) are lacking. We compared efficacy and safety of two insulin intensification strategies (LM25 vs BP) in patients inadequately controlled on oncedaily basal insulin glargine + metformin and/or pioglitazone.Materials and Methods: This multinational, randomised, openlabel, parallelarm, phase IV trial compared efficacy and safety of LM25 and BP (+ metformin and/or pioglitazone) over 24 weeks in patients with T2D and HbA1c 7.510.5% despite BO and fasting plasma glucose ≤6.7 mmol/L (>6.7 mmol/L if basal insulin could not be further titrated). Primary objective was to assess noninferiority (NI) of LM25 vs BP (NI margin 0.4%, twosided significance level 0.05, using likelihoodbased mixed model repeated measures analysis).Results: Patients [mean (SD) age 57.5 (9.52) years] from 11 countries were randomised to LM25 (n=236) or BP (n=242) [mean (SD) baseline HbA1c 8.65 (0.79)% and 8.60 (0.75)%, respectively]. Estimated change [least squares (LS) mean (95% CI)] in HbA1c at 24 weeks was 1.30 (1.44, 1.16)% units with LM25 and 1.08 (1.22, 0.94)% units with BP. NI was shown between the two treatment strategies [LS mean (95% CI) treatment difference 0.22 (0.39, 0.05)]; gated superiority assessment showed a statistically significant advantage for LM25 (p=0.010). LS mean (95% CI) daily selfmonitored blood glucose (SMBG) levels

fell to 8.03 (7.82, 8.23) mmol/L with LM25 and to 8.14 (7.93, 8.35) mmol/L with BP at 24 weeks. Glycaemic variability, measured using SMBG, did not differ between treatments during the study. Overall, mean (SD) rates of documented symptomatic (≤3.9 mmol/l) and nocturnal hypoglycaemia were 7.21 (14.55)/year and 1.54 (4.58)/year with LM25 and 7.72 (15.67)/year and 1.82 (5.25)/year with BP, respectively; 2 patients experienced severe hypoglycaemia (both with LM25; neither required treatment discontinuation). LS mean (95% CI) bodyweight increase at 24 weeks was 1.13 (0.75, 1.52) kg with LM25 and 0.50 (0.11, 0.89) kg with BP (p=0.018). Total mean (SD) daily insulin doses were 53.1 (24.6) IU with LM25 and 50.8 (22.0) IU with BP at last visit. Insulin Treatment Satisfaction and Perception about MedicationsDiabetes 21 questionnaires data at last visit showed no statistically significant differences between treatments.Conclusion: In patients with T2D inadequately controlled on oncedaily basal insulin glargine + metformin and/or pioglitazone, intensification with either LM25 or BP improved glycaemic control, although HbA1c reduction was greater with LM25 than with BP. Both regimens were similarly tolerated. LM25 is therefore a valid strategy to intensify insulin treatment in patients inadequately controlled with a BO.

1253The impact of impaired renal function on the prediction of dia-betic foot complications: Should it be included on foot risk clas-sifications?

M. MonteiroSoares1, D. MartinsMendes2,3, M. DinisRibeiro1, R. Guimarães4, A. Távora4, E. Lemos4, J. Sobral4, I. Duarte4, J. CamposLemos4, D. Brandão4, M. Madureira4, M. Ribeiro4, M. Oliveira4

1CIDES / CINTESIS Health Information and Decision Sciences Department (U753FCT), Faculty of Medicine of the University of Porto, Porto, Portugal, 2Internal Medicine Department, Centro Hospitalar de Vila Nova de Gaia / Espinho EPE, Vila Nova de Gaia, Portugal, 3Dept of Biochemistry (U38FCT), Faculty of Medicine of the University of Porto, Porto, Portugal, 4Endocrinology, Diabetes and Metabolism Diabetic Foot Clinic, Centro Hospitalar de Vila Nova de Gaia / Espinho EPE, Vila Nova de Gaia, Portugal

Background and Aims: Impaired renal function is considered a power ful risk factor for diabetic foot complications; such as peripheral vascular disease (PVD), diabetic foot ulcer (DFU) and lower extre mity amputation (LEA). Nevertheless, it was seldom assessed and never in cluded in the diverse diabetic foot risk stratification systems (RSS). Thus, we aim to evaluate the role of impaired renal function in DFU development at 3 years.Materials and Methods: A retrospective cohort study was conducted on consecutive patients with diabetes without active DFU attending our Diabetic Foot Clinic from 01/2007 to 12/2009 [n=551, 47% male, mean age of 65 years (± 11), diabetes duration of 16 years (± 11) and HbA1c of 8% (± 2%); 98% had type 2 diabetes and 40% used insulin]. Baseline characteristics and all variables included in RSS were collected from the clinical file by one investigator. Subjects were followed for at least 3 years or until death. Clinical characteristics and outcomes’ comparison was conducted between those with chronic kidney disease (CKD) stage 4 or 5 and the remaining subjects, using the 2013 American Diabetes Association (ADA) classification.Results: Within a median followup of 36 months (range 136), 164 subjects (30%) developed a DFU, 33 (6%) required LEA and 75 (14%) died. Those with CKD stage 4 or 5 (n=26, 5%) were more frequently insulin treated, presented longer diabetes duration, physical impair



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ment, foot deformity, diabetic peripheral neuropathy (DPN) using tuning fork and DFU or LEA history. Variables associated with DFU occurrence were older age, longer diabetes duration and higher HbA1c value; male gender; physical and visual impairment; CKD stage 4 or 5; presence of onychomycosis, foot deformity, DPN diagnosis [using SemmesWeinstein monofilament (SWM) and tuning fork] and symptoms, PVD (diagnosed by pulses palpation), intermittent claudication, previous DFU and previous LEA. In multivariate analysis, only HbA1c value, physical impairment, foot deformity, SWM altered sensation, intermittent claudication and previous DFU maintained statistical significance. Neither considering estimated glomerular filtration rate as a continuous variable nor using different cutoffs of CKD stages [namely stage 5 (dialysis) vs remaining; stages 4 or 5 vs remaining or stage 0 or 1 vs stages 2 or 3 vs stages 4 or 5] an independent association with DFU was maintained.Conclusion: So far, only 4 studies assessed nephropathy’s impact on DFU risk without consensual results. This is the first study using the recently modified CKD’s ADA classification and multivariate analysis adjusting the results for other relevant variables. We believe that nephropathy should not be included in foot RSS as it can potentially be a confounding variable. However, prospective studies in inception and larger cohorts should be conducted.

1265Type 1 diabetes and pregnancy: continuous subcutaneous insu-lin infusion systems versus multiple daily injection therapy

J. Saraiva1, S. Paiva1, L. Ruas1, L. Barros1, C. Baptista1, M. Melo1, M. Alves1, S. Gouveia1, C. Moreno1, D. Guelho1, E. Marta2, L. Gomes1, P. Moura2, F. Carrilho1

1Serviço de Endocrinologia Centro Hospitalar e Universitário de Coim bra, Coimbra, Portugal, 2Serviço de Ginecologia e Obstetrícia Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, Coimbra, Portugal

Background and Aims: Intensive insulin therapy through multiple daily doses of insulin (MDI) or subcutaneous insulin infusion (CSII) contributes to obtain good metabolic control and thus decrease the risk of maternal and fetal complications during pregnancy in DM1. This study aims to evaluate and compare the CSII and MDI therapy during pregnancy.Materials and Methods: Retrospective analysis of data of pregnancies in women with type 1 diabetes followed in EndocrinologyObstetrics Department since 2005 treated with CSII and MDI. We evaluated metabolic control (A1C), maternal and fetal outcomes. Statistical analysis program SPSS 18.0 was used.Results: We followed 18 pregnant women (19 pregnancies) treated with CSII and 65 with MDI, mean age 30.4±4.3years and 29.3±4.6years, respectively. Mean duration of diabetes 17±6.7years, with CSII, and 11.7±6years with MDI (p=.006). The preconception counseling was

higher in the group with CSII (84.2% versus 51.6%, p=.02). No differences were observed in diabetic chronic complications (nephropathy and retinopathy). Prepregnancy A1C was similar in both groups (8%±1.5 in pump group and 7.9%±1.5 in MDI). The metabolic control was similar in the 2 groups, except for the 2nd trimester, when a significant improvement in the pump group was observed (7.1%±0.8 ver-sus 7.3%±1.2, 6.2%±0.5 versus 6.7%±1, 6.7%±0.7 versus 6.6%±1). The pregnancyinduced hypertension was higher in pregnant women with pump (27.8% versus 5.3%, p=.007), the occurrence of preeclam psia was similar. Preterm delivery occurred in 52.6% of pregnant women with CSII versus 27.9% with MDI (p=.045). The percentage of caesarean sections was high in both groups and related to the longer duration of diabetes (p=.01); CSII 73.7% versus 60.7% (p=ns). Birth weight did not differ between groups (3563g±675 versus 3514g±513). Birth weight >4000g occurred in 26.3% in the pump group versus 13.1% (p=ns). These differences remained regardless of the duration of diabetes. The morbidity and neonatal malformations were similar in both groups.Conclusion: These data show that the metabolic control and fetal prognosis did not differ significantly with these two modalities of intensive insulin therapy. Both were effective in improving maternal glycemic control. However pregnancyinduced hypertension and preterm delivery were higher in women with CSII. The use of infusion pump in pregnancy should be decided on an individual basis taking into account not only the glycemic balance as well as other factors that may determine the maternalfetal prognosis.


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Revista Portuguesa de Diabetes. 2013; 8 (3): 149PÁGINA DA SPDS P D P A G E

> AGENDA DE CONGRESSOS

20135º Simpósio de Diabetes do Algarve 22 e 23 de Novembro Local: Hotel Tivoli Almansor

World Diabetes Congress 2 a 6 de DezembroLocal: Melbourne, AustráliaInformações: http://www.idf.org/worlddiabetescongress/

> NOTÍCIASBolsa Dr. M.M. Almeida Ruas SPD/Novonordisk

Por unanimidade, o júri da Bolsa Dr. M.M. Almeida Ruas, constituído por Prof. Doutor José Luís Medina (Presidente da SPD), Dr. José Silva Nunes, Dr. André Carvalho, Dra. Sandra Paiva e Dr. Marcin Kozarzewski, pelo Departamento Médico da Novo Nordisk, decidiu atribuir a Bolsa Dr. M.M. Almeida Ruas SPD/Novonordisk ao trabalho intitulado “The Role of CB1 Cannabinoid Receptors in Neuropathic Pain” da autoria da Dra. Eugénia Carvalho.

Forum Diabetes

O próximo Forum Diabetes será no dia 16 de Novembro e terá como Presidente o Dr. Jorge Dores.

11º Congresso Português da Diabetes

O 11º Congresso Português da Diabetes será realizado em Vilamoura com data provável 6 a 9 de Março de 2014. Terá como Presidente o Dr. Rui Duarte.


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Setembro 2013

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