Prof. Dr. Stefan KääbKlinikum der Ludwig-Maximilians-Universität

MünchenMedizinische Klinik und Poliklinik I

LMU

Sinnvolle Stufen der

Herzinsuffizienztherapie-

Praxis und Perspektive

Kääb 11/14

Decline in Deaths from Cardiovascular Disease in Relation to Scientific Advances

Nabel EG, Braunwald E. N Engl J Med 2012;366:54-63.

Kääb 11/14

Decline in Deaths from Cardiovascular Disease in Re lation to Important Public Health and Primary Care Interventi ons

N Engl J Med 2012;366:1258-1260.

Prävalenz von Herzinsuffizienz:

ca. 5% 60-79 Jahre

ca. 10% > 80 Jahre

mit steigender Tendenz!

Kääb 11/14

Differenzierte Behandlungsstrategien bei Herzinsuffizi enz

• Differenzierte Betrachtung der Ursachen und der Pathophysiologie

• Differenzierte Klassifikation und Diagnostik

• Differenzierte medikamentöse Therapie

• Differenzierter Einsatz invasiver Therapieverfahren

Kausal:

- Therapie der arteriellen / pulmonalen Hypertonie

- Reduktion der Risikofaktoren / Revaskularisierung bei KHK

- Therapie einer Kardiomyopathie / Myokarditis

- Therapie einer Herzrhythmusstörung

- Therapie (ggf. Operation) eines Vitiums / konstriktiven Perikarditis

Kääb 11/14

Medikamentöse Standard -Therapie bei

HF-REF

ACE-Hemmer

Betablocker

Aldosteron-antagonisten

Symptome + Mortalität

Kääb 11/14

®

Betablocker

Mineralocorticoidreceptor

antagonist

Drugs That Reduce Mortality in Heart Failure With

Reduced Ejection Fraction

ACEinhibitor

Angiotensinreceptorblocker

Drugs that inhibit the renin-angiotensin

system have modest effects on survival

Based on results of SOLVD-Treatment, CHARM-Alternat ive,COPERNICUS, MERIT-HF, CIBIS II, RALES and EMPHASIS- HF

10%

20%

30%

40%

0%

% D

ecre

ase

in M

orta

lity

Kääb 11/14

Medikamentendosierung bei Herzinsuffizienz

Zieldosis häufig schwierig zu erreichen……lohnt sich aber

Kääb 11/14

Aldosteronantagonisten: Neue Bewertung in den ESC Guidelines!

EMPHASIS-HF – Ergebnisse

� Nach einer medianen follow-up-Dauer

von 21 Monaten wurde die Studie

aufgrund eines signifikanten Vorteils

in der Eplerenongruppe beendet

� relative Risikoreduktion des primären

Endpunktes um 37%,

eine RRR um 24% bzgl. Tod aus

kardiovaskulären Gründen und RRR

von 42% bzgl.

Krankenhauseinweisung wegen HI

� Die Hauptnebenwirkung war eine

Hyperkaliämie > 5,5 mmol/l (11,8%

Eplerenon vs. 7,2% Placebo)

Kääb 11/14

Die Resultate der SHIfT-Studie

führten zur Aufnahme von

Ivabradin in die ESC Heart

Failure Guidelines:

� Ivabradin zusätzlich zu

Diuretika, ACE-Hemmer,

Betablocker und

Aldosteronantagonist, wenn

− NYHA II-IV,

− EF ≤ 35%,

− Sinusrhythmus und

− Herzfrequenz ≥ 70 bpm

Ivabradin: Neu in den ESC Guidelines!

Kääb 11/14

SHIFT Studie Subanalyse (n=4150)

Signifikante Verbesserung aller Endpunkte für Ivabr adin

bei Patienten mit Herzinsuffizienz und HF ≥ 75/min.

Ivabradin + Standardtherapie Placebo + Standardtherapie

<0.0001

0.0109

0.0166

<0.0001

0.0006

1.00

Primärer Endpunkt*

Gesamtmortalität

CV Tod

HI Hospitalisierung

HI Tod

0.20

p-Wert

1.200.40 0.60 0.80

0.76 (0.68-0.85)

0.83 (0.72-0.96)

0.83 (0.71-0.97)

0.70 (0.61-0.80)

0.61 (0.46-0.81)

HR (95% CI)

*zusammenges. aus CV-Tod + Hospitalisierung wg. Herzin suffizienz; EP = Endpunkt; HI = Herzinsuffizienz; C V = kardiovaskulärBöhm et al., Cllin Res Cardiol., E-Pub ahead of print M ay 2012; DOI 10.1007/s00392-012-0467-8

Kääb 11/14

®

Neprilysin Inhibition Potentiates Actions of Endogenous Vasoactive Peptides That Counter

Maladaptive Mechanisms in Heart Failure

Endogenousvasoactive peptides

(natriuretic peptides, adrenomedullin,

bradykinin, substance P,calcitonin gene-related peptide)

Inactive metabolites

Neurohormonal activation

Vascular tone

Cardiac fibrosis, hypertrophy

Sodium retention

Neprilysin Neprilysininhibition

Kääb 11/14

®

LCZ696

LCZ696: Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibition

Angiotensinreceptor blocker

Inhibition of neprilysin

Kääb 11/14

®

Prospective comparison of AR NI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and

morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM -HF)

SPECIFICALLYSPECIFICALLYSPECIFICALLYSPECIFICALLY DESIGNEDDESIGNEDDESIGNEDDESIGNED TOTOTOTO REPLACEREPLACEREPLACEREPLACE CURRENTCURRENTCURRENTCURRENT USEUSEUSEUSE

OFOFOFOF ACE ACE ACE ACE INHIBITORSINHIBITORSINHIBITORSINHIBITORS ANDANDANDAND ANGIOTENSINANGIOTENSINANGIOTENSINANGIOTENSIN RECEPTORRECEPTORRECEPTORRECEPTOR

BLOCKERSBLOCKERSBLOCKERSBLOCKERS ASASASAS THETHETHETHE CORNERSTONECORNERSTONECORNERSTONECORNERSTONE OFOFOFOF THETHETHETHE

TREATMENTTREATMENTTREATMENTTREATMENT OFOFOFOF HEARTHEARTHEARTHEART FAILUREFAILUREFAILUREFAILURE

Aim of the PARADIGM -HF Trial

LCZ696400 mg daily

Enalapril20 mg daily

McMurray JJV, et al. N Engl J Med 2014

Kääb 11/14

®

0

16

32

40

24

8

Enalapril(n=4212)

360 720 10800 180 540 900 1260Days After Randomization

PARADIGM-HF: Cardiovascular Death or Heart Failure Hospitalization (Primary Endpoint)

41874212

39223883

36633579

30182922

22572123

15441488

896853

249236

LCZ696Enalapril

Patients at Risk

1117

Kap

lan-

Mei

er E

stim

ate

ofC

umul

ativ

e R

ates

(%

)

Kääb 11/14

®

0

16

32

40

24

8

Enalapril(n=4212)

360 720 10800 180 540 900 1260Days After Randomization

41874212

39223883

36633579

30182922

22572123

15441488

896853

249236

LCZ696Enalapril

Patients at Risk

1117

Kap

lan-

Mei

er E

stim

ate

ofC

umul

ativ

e R

ates

(%

) 914

LCZ696(n=4187)

PARADIGM-HF: Cardiovascular Death or Heart Failure Hospitalization (Primary Endpoint)

Kääb 11/14

®

0

16

32

40

24

8

Enalapril(n=4212)

360 720 10800 180 540 900 1260Days After Randomization

41874212

39223883

36633579

30182922

22572123

15441488

896853

249236

LCZ696Enalapril

Patients at Risk

1117

Kap

lan-

Mei

er E

stim

ate

ofC

umul

ativ

e R

ates

(%

) 914

LCZ696(n=4187)

HR = 0.80 (0.73-0.87)P = 0.0000002

Number needed to treat = 21

PARADIGM-HF: Cardiovascular Death or Heart Failure Hospitalization (Primary Endpoint)

Kääb 11/14

®41874212

40564051

38913860

32823231

24782410

17161726

1005994

280279

LCZ696Enalapril

Enalapril(n=4212)

LCZ696(n=4187)

HR = 0.84 (0.76-0.93)P<0.0001

Kap

lan-

Mei

er E

stim

ate

ofC

umul

ativ

e R

ates

(%

)

Days After RandomizationPatients at Risk

360 720 10800 180 540 900 12600

16

32

24

8

835

711

PARADIGM-HF: All Cause Mortality (Secondary Endpoint)

Kääb 11/14Resynchronisationtherapie

Invasive Verfahren bei Herzinsuffizienz

Kääb 11/14

CRT – aktuelle Empfehlungen

Auricchio et al. Eur. Heart J. 2013

Kääb 11/14Goldenberg I, et al. N Engl J Med 2014

CRT verbessert das Überleben auch bei milder Herzinsuffizienz mit komplettem Linksschenkelblock

Kääb 11/14

CRT verbessert das Überleben auch bei milder Herzinsuffizienz mit komplettem Linksschenkelblock

Goldenberg I, et al. N Engl J Med 2014

mit komplettem LSB ohne LSBLBBB

Kääb 11/14

MitraClip bei CRT-NonresponderPERMIT-CARE

LV-Diameter LV-EF

LV-Volumen

Aurricchio et al. JACC 2011

Einschluss PERMIT-CARE (n=51):

• Register• 9 Europ. Zentren• CRT Nonresponder + MitraClip-

Behandlung• Follow-Up: 14 Monate

Kääb 11/14

New Technologies to Fill Therapeutic Gaps

• Electrical Therapies

• Cardiac Contractility Modulation

• Baroceptor Stimulation

• Vagal Nerve Stimulation

• Spinal Cord Stimulation

Kääb 11/14

Cardiac Contractility Modulation (CCM™) Signals

Delay Duration 22ms

Amplitude ±7.5V

Apply CCM

Signal

Detect localactivation

CCM™ signals are applied during the

absolute refractory period

CCM™ signals are applied during the

absolute refractory period

CCM™ signals are non-excitatory

CCM™ signals are non-excitatory

CCM

MuscleForce

NL HF HF+CCM0

2000

4000

6000

8000

10000 P<0.05 vs. HF

SERCA2a

Kääb 11/14

Portable Charger

Optimize™ VI s IPG

Programming WandOmni II™ Programmer

Cardiac Leads

Telemetry

Heart

Cardiac Contractility Modulation

Kääb 11/14

Mechanism of Action

CCM signals directly affect the activity of key regulatory proteins and normalize the expression of key genes leading to

reverse remodeling

Reversal of the Fetal Gene Program

Seconds Hours Months

Normalization of Key RegulatoryProteins Activity

Demonstrated Reverse

Remodeling

27

Findings in human myocardial samples confirm findings in tissue from animal models

Reversal of Fetal Gene Program to Normal Adult Gene Program

GENE EXPRESSION - ON versus OFF Phase ( 11 Pat. )

66.25% 68.00%76.28%

44.47

%

-

29.14%-35.46%

-13.17% -

21.73%0.29

%-43.44%-52.44%

-

35.59%

-28.29%-

33.30%

-

0.22%

34.77%39.87%

74.12

%

98.83%

81.57

%

-

60.00%

-

40.00%

-

20.00%

0.00

%

20.00

%

40.00

%

60.00

%

80.00

%

100.00%

120.00%

Ch

an

ge

in

pe

rce

nta

ge

ON-Phase OFF-Phase

ANP

p =0.001

BNP

p =0.0003

NCX

p =0.030

a-MHC

p = 0.00005

Exp

ect

ed

Tre

nd

fo

r

"No

rma

liza

tio

n"

RyR2

p = 0.000002

SERCA-2a

p = 0.005

p38-MAPK

p =

0.005

PLB

p =

0.002

p21 RAS

p =

0.044

GAPDH

p =

0.444

Butter et al. JACC, 2008

28

FIX-HF-5 II, Efficacy Study

Prim

ary

End

poin

tS

econ

dary

End

poin

ts

Treatment Difference

-0.75

-0.50

-0.25

0.00

0.25

0.50

0.75

∆∆ ∆∆P

ea

k V

O2

(ml/

kg

/min

)

Control

p=0.024Control Treatment Difference

-20

-15

-10

-5

0

∆∆ ∆∆M

LWH

FQ

p<0.0001

Control Treatment Difference

-0.3

-0.2

-0.1

0.0

0.1

∆∆ ∆∆A

na

ero

bic

Th

resh

old

(ml/

kg

/min

) p=ns

CCM improves PeakVO2 and Quality of Life

Kadish et al, Am Heart J 2011

29

FIX-HF-5 II, Subgroup: NYHA III , EF ≥ 25%

∆∆ ∆∆VA

T (

ml/

kg

/min

)

AllPatients

NYHA IIIEF > 25%

N=428 N=205

0

0.2

0.4

0.6

0.8

∆∆ ∆∆P

ea

k V

O 2(m

l/k

g/m

in)

AllPatients

NYHA IIIEF > 25%

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

1.4

ΔM

LWH

FQ

AllPatients

NYHA IIIEF > 25%

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

P=NS P=0.05

P<0.01 P<0.01P=0.02 P<0.01

Prim

ary

End

poin

tS

econ

dary

End

poin

ts

CCM effect appears to improve with increasing baseline EF

Abraham et al, JCF 2011

30

Peak VO2 over TimeSubgroup EF ≥25% and NYHA III

Follow Up (Weeks)12 24 50

Control

Treatment

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

0.5

1.0∆ ∆ ∆ ∆

Pe

ak

VO

2(m

l/k

g/m

in)

Effect maintained through 50 weeks

Abraham et al, JCF 2011

Kääb 11/14

Effect von Cardiac Contractility Modulation auf QRS-In tervall

n=70mittleres FU: 2,8 Jahre

Röger S, et al. J Electrocardiol 2014

Kääb 11/14

Indication

� Symptomatic heart failure due to systolic

left ventricular dysfunction despite

appropriate medical therapy

Patient Profile and Potential Screening Flow Char t

32

Contraindications

� Permanent or long-standing persistent AF� Mechanical tricuspid valve� 100% VVI – Pacing� PR-interval > 398ms� No subclavian/cephalic venus access (thrombosis)� Age < 18 years

Little or no data available to date (“Precaution”)Patients should be considered prior to implant� Patients with CRT-System� Patients with high number of PVCs (>8900/24h)� Patients with a heart transplant � Patients with NYHA I or EF>35%� Patients with correctible heart valve disease� Potentially reversible heart disease (e.g. Myocardi tis)� Patients with acute or/ significant symptomatic MI

Typical Patient Profile

NYHA Class II-III

EF

QRS

> 20%

normal

Peak VO2 > 9 ml/Kg/min

6 Min Walk > 300

NYHA II, IIIdespite appropriate medication

CRT / CRT-D Consider CCM

LBBB & QRS ≥120

or QRS ≥150 ms

EF < 35%No

ICD

Kääb 11/14

Cardiac Contractility Modulation seit 2014 an der LMU

Patient F. K, 61 J

Ischämische Kardiomyopathie(Z.n. ACB-OP 2010)

EF 30%

ICD Implantation 5/2011

NYHA III (trotz OMT)

regelm SR, QRS 118 ms

Implantation eines CCM 9/14

Kääb 11/14

Interdisziplinäre Stufentherapie

Patient

Hausarzt &Internist

Herz-insuffizienzSpezialist

Interventionalist &Elektrophysiologe

Herz-Chirurg

Interdisziplinäre Herzinsuffizienz-Ambulanz der LMUTel.: Innenstadt: 089 4400 52305Herzlichen Dank für Ihre

Aufmerksamkeit!