SOP y Metformina

Dra. Lara MiechiIDIM 2014

Sme. SOPIRSme. Metabolico SOPIR

PCOS: Fisiopatología

Susceptibilidad Genética

Factores ambientales

Defecto hipofisario

Insulinorresistencia Disf. ovulatoria

C urr Op Endocrinol 2012 19(6) 512-519

• 1990: National Institute of Child Health -NIH-

� Anovulación crónica

� Signos clínicos y/o bioquímicos de hiperandrogenismo, con

SINDROME DE OVARIO POLIQUISTICO Criterios diagnósticos

� Signos clínicos y/o bioquímicos de hiperandrogenismo, con exclusión de otras etiologías

• 2003: Rotterdam PCOS Consensus (2 de 3)

� Oligo- o anovulación

� Signos clínicos y/o bioquímicos de hiperandrogenismo

� Ovarios poliquísticos y exclusión de otras etiologías

Síndrome del ovario poliquístico

• Consenso de AES (2007)

• Hiperandrogenismo, hirsutismo y/o

• hiperandrogenemia y

• Disfunción ovárica. Anovulación y/u ovariospoliquísticos y

• Exclusión de otras patologías, adrenales/ováricas

Azziz R. et al Fertil Steril: 2009.

SINDROME DE OVARIO POLIQUISTICO SINDROME DE OVARIO POLIQUISTICO Criterios diagnósticos

Criterios definidos Criterios posibles

HIPERANDROGENEMIA 64% RESISTENCIA A LA INSULINA 69%

EXCLUSION DE OTRAS ETIOLOGIAS 60% APARICION PERIMENARCA 62%

National Institute of Child Health -NIH- (1990)National Institute of Child Health -NIH- (1990)

EXCLUSION DE OTRAS ETIOLOGIAS 60% APARICION PERIMENARCA 62%

TRASTORNOS DEL CICLO MENSTRUAL 52% LH/FSH ↑ 55%

HIPERANDROGENISMO CLINICO 48% PCO POR ULTRASONIDO 52%

HIPERANDROGENISMO CLINICO 52%

TRASTORNOS DEL CICLO MENSTRUAL 45%

• IR + hiperinsulinemia: presente en el 65-70% mujeres con PCOs• 70-80% obesas• 20-25% delgadas.

30%20%

PCOs sin IR

50%

PCOs obesas con

IR

PCOs delgadas

con IR

• IR independiente de obesidad: anormalidades específicas en mecanismoscelulares en PCOs.

Prevalencia del síndromeen mujeres con SOP

Prevalencia del síndromeen mujeres con SOP

SEGÚN CRITERIO DIAGNOSTICO DE SM• SOP clásico :

– ATPIII: 8.2% mujeres con SOP vs 2.4% mujeres controlescontroles

– OMS: 16% mujeres con SOP vs 2.4% mujeres controles

SEGÚN CRITERIO DIAGNOSTICO DE SOP• SOP clásico (NIH):

– 8.9% según ATPIII vs 17.3% según OMS• SOP ovulatorio (ESHRE/ASRM):

– 5% según ATPIII vs 10.6% según OMS

Prevalencia de componentes del síndrome metabólico en 368 mujeres con SOP

• Circunferencia de cintura >88 cm: 80%

• HDLc <50 mg%: 66%• HDLc <50 mg%: 66%

• TG >150 mg%: 32%

• HTA >130/85 mmHg: 21%

• glucemia en ayunas > 110 mg%: 5%

Ehrman D. et al. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:48-53

SINDROME DE OVARIO POLIQUISTICO

Rotterdam PCOS Consensus 2003

SCREENING PARA METABOLOPATIAS

• No son necesarios tests de insulinorresistencia para hacer el diagnóstico de PCOs, ni son necesarios para seleccionar el tratamientotratamiento

• Las mujeres obesas con PCOs deberían ser evaluadas para descartar la presencia de síndrome metabólico, incluyendo intolerancia a la glucosa con TTOG

• Son necesarios más estudios en mujeres no obesas con PCOs para determinar la utilidad de estos tests, aunque deberán considerarse si estas pacientes presentan factores de riesgo adicionales para insulinorresistencia, tales como historia familiar de diabetes.

¿Que es el Sme. Metabólico?

Criterios diagnósticos (ATP III)tres de cinco

�Obesidad central (circunferencia de cintura aumentada)• Hombres >102 cm

• Mujeres >88 cmHipertrigliceridemia ( >150 mg/dl)• Mujeres >88 cm

�Hipertrigliceridemia ( >150 mg/dl)�HDL-c bajo:

• Hombres <40 mg/dl

• Mujeres <50 mg/dl�Hipertensión arterial ( >130/85 mmHg)�Hiperglucemia en ayunas (>110mg/dl)

JAMA 285: 2486-97, 2001

Criterios diagnósticos (OMS)

• TAG, GAA o DM y/o Insulinorresistencia • + 2 de:

– HTA (> 160/90 mmHg)– HTA (> 160/90 mmHg)

– TG >150 mg/dl y/o HDL-c < 35(♂) y <39 (♀)

– Obesidad central = WHR >0.90(♂) y >0.85(♀) y/o BMI >30

– Microalbuminuria = > 20 µg/min

Alberti y Zimmet, Diabetic Medicine 1998

Principales críticas a las definiciones actuales:

�Criterios ambiguos y/o cambiantes (p.ej., glucemia,

HTA)

�Umbrales definidos sin razón valedera

�Factores de riesgo incluídos/excluídos en forma

arbitraria

�DM no debe ser incluída, por su propio peso como factor de riesgo

�El riesgo asociado al SM no es mayor que el de la suma de las partes

�El tratamiento no difiere, en general, con el de los componentes por separado

Kahn et al, Diabetes Care/Diabetologia, 2005

¿Insulinorresistencia es sinónimode Síndrome Metabólico?

• El 78% de los pacientes con SM son insulinorresistentes

• El 48% de los pacientes con IR tienen síndrome • El 48% de los pacientes con IR tienen síndrome metabólico

• Obesidad es una condición “clave” para el diagnóstico de SM, pero la IR ocurre también en 10-15% de pacientes normopeso

Reaven G Clin Chem 2005;51:931-938.

Otros elementos que contribuyen aldiagnóstico del sindrome metabólico

Laboratorio•Hiperuricemia•Hiperinsulinemia•Fibrinógeno ↑

Interrogatorio•Antecedentes familiares•(DBT, HTA, ECV precoz)•Ant. Personales •Fibrinógeno ↑

•Homocisteína ↑•PAI-1 ↑

•Ant. Personales (obstétricos, hiperglucemia previa)•Edad•Sedentarismo•Ingesta aumentada de grasas saturadas

Métodos de medición de insulinoresistencia

Relación glucemia insulina basal

PTOG con insulina

Pr corta de insulina / Pr

Clampeoeuglucemicoinsulina basal insulina

insulina / Pr de supresión

euglucemico

RutinaInvestigación

Medica

�Las variaciones observadas para una muestra dada, al ser medida por los distintos métodos, pueden llegar hasta el 80%.

�Las variaciones observadas entre las distintas metodologías para una muestra dada destacan la metodologías para una muestra dada destacan la necesidad de realizar el seguimiento de pacientes con un mismo sistema de medición.

�Se observo que algunas muestras presentarían variaciones en el índice HOMA que podrían caracterizar a un paciente como normal en alguna metodología, mientras que sería IR con otra

Insulinorresistencia

• Hiperinsulinemia ↓ SHBG

• ↑lipasa hepática:

– Apo B → LDL pequeñas y densas

– ↓ HDL

• Metformina y troglitazona ↑SHBG y ↓T

Pugeat M. J Steroid Biochem Molec Biol 1995;53:567-572.Jayagopal J Clin Endocrinol Metab 2003;88:1528-1533.

SHBG como marcador biológico de síndrome metabólico

en obesos, predictor de DBT2 y de riesgo

cardiovascularPugeat M, Nader N y col. Mol Cell Endocrinol 2010;316:53-59

• 70% de PCOS padecen insulinorresistencia

• Clamp euglucémico-hiperinsulinémico: gold standard para diagnóstico.

137 ♀ con PCOS (diagnóstico según Rotterdam)

84,7% HA84,7% oligoanovulación89 % ecografía compatible con PCOS.

n=95 (69,4%) fenotipo clásicon= 21 (15,3%) fenotipo ovulatorion=21 (15,3%) fenotipo normoandrogénico

Síndrome metabólico:39,1%

28,6%9,5%

p= 0,030

CONCLUSIONES:

• IR es una característica habitual de PCOS (70%)

• Ajustando por BMI y edad, IR y síndrome metabólico parecen ser eventos máscaracterísticos del fenotipo clásico y menos habituales en el fenotipo ovulatorio, siendo muy poco frecuentes en el fenotipo normoandrogénico.

COMPLICACIONES A LARGO PLAZOCOMPLICACIONES A LARGO PLAZO

DerivadasDerivadas de de hiperestrogenismohiperestrogenismo relativorelativo

•• Ca de endometrioCa de endometrio•• Ca de mamaCa de mama•• Ca de ovarioCa de ovario

Derivadas de Derivadas de hiperinsulinemiahiperinsulinemia crónicacrónica

ii Diabetes Diabetes MellitusMellitus tipo 2tipo 2ii Cardiopatía coronariaCardiopatía coronariaii DislipidemiaDislipidemiaii Hipertensión arterialHipertensión arterial

TRATAMIENTOTRATAMIENTOS

IND

RO

ME

DE

OVA

RIO

PO

LIQ

UÍS

TIC

OS

IND

RO

ME

DE

OVA

RIO

PO

LIQ

UÍS

TIC

O

ALTERACIONES METABOLICASALTERACIONES METABOLICAS

SIN

DR

OM

E D

E O

VAR

IO P

OLI

QU

ÍST

ICO

SIN

DR

OM

E D

E O

VAR

IO P

OLI

QU

ÍST

ICO

TRASTORNOS MENSTRUALESTRASTORNOS MENSTRUALES

HIPERANDROGENISMOHIPERANDROGENISMO

Modificación de Hábitos

• Disminución de peso.• Cambios en el estilo de vida• Dieta.• Ejercicio.• Ejercicio.• Apoyo psicológico.

Como consecuencia: Disminuye el BMI, la insulinoresistencia y los andrógenos y

aumenta la SHBG.

TERAPIA NUTRICIONAL:TERAPIA NUTRICIONAL:

Objetivos:• Disminuir los factores que estimulan la producción de insulina • Normalización del peso corporal.

Modificación de Hábitos

• Normalización del peso corporal. • Disminución de la IR.

- ↓ de la ingesta calórica.- Dieta de bajo índice glucémico.

Medidas Terapéuticas no farmacológicas:

EJERCICIO FÍSICO

• ↑ gasto calórico.

• ↓ resistencia a la insulina.

• ↑ aporte de insulina al músculo.

EJERCICIO FÍSICO

• De tipo aeróbico (ej.caminata, bicicleta, natación).

• Mínimo 30 min diarios.• Mínimo 30 min diarios.

• Continuo.

• Constante en el tiempo.

EFECTO DE LA PERDIDA DE PESO EN EL SOP

• ↑ La insulino sensibilidad.

• ↓ los andrógenos circulantes.

• ↑ los niveles de SHBG.

• Recuperación de la ciclicidad ovárica.

• ↑ tasa de embarazos espontáneos.

Síndrome del ovario poliquístico

Tratamientos farmacológicos de la IRTratamientos farmacológicos de la IR

••�� Aumento de la sensibilidad insulínica

MetforminaMetformina..

Otras: Otras: Glitazona,Rosiglitazona,etcGlitazona,Rosiglitazona,etc..

ii Dieta y ejercicioDieta y ejercicio

USO DE METFORMINA EN MUJERES EN EDAD REPRODUCTIVA

Con deseo de fertilidad:Sin deseo de fertilidad:

ii Dieta y ejercicioDieta y ejercicio

ii Citrato de Citrato de ClomifenoClomifeno

ii GonadotrofinasGonadotrofinas

ii Fertilización asistidaFertilización asistida

ii AnticonceptivosAnticonceptivos

ii AntiandrógenosAntiandrógenos

Síndrome del ovario poliquístico

• Pacientes obesas que no pueden disminuir de peso con la dieta.

• Pacientes obesas que no pueden hacer dieta.

Indicaciones de la metformina

• Pacientes obesas que no pueden hacer dieta.

• Pacientes no obesas con resistencia insulínica.

• Pacientes refractarias al Clomifeno y/o Gonadotrofinas.

• Pacientes con SOP/IR y abortos recurrentes.

Metformina

• Es una droga insulinosensibilizadora.

• Es una Biguanida.

• Clase B.

• Disminuye la Insulinorresistencia

• Activa los transportadores celulares de glucosa permitiendo

su pasaje a los hepatocitos y cél musculares

• Inhibe la gluconeogénesis

• Disminuye la liberación de ácidos grasos libres

Metformina

• Reduce el hiperandrogenismo ovárico

• Disminuye los niveles de LH y aumenta SHBG.

• Disminuye los niveles de andrógenos.

• Restablece los ciclos (induce la ovulación).

• Disminuye actividad del PAI1.

• Disminuye el peso.

Metformina

• Induce la ovulación.

• Reduciría tasa de aborto.

• Reduciría el riesgo de diabetes gestacional.• Reduciría el riesgo de diabetes gestacional.

• No se han documentado efectos adversos sobre el

peso al nacer, crecimiento y desarrollo motor en

los 18 meses subsiguientes.

Efectos clínicos de la metformina en el SOP

↓↓Insulina ↓↓ HirsutismoHirsutismo↑ Ciclicidad ovárica

Síndrome del ovario poliquístico

↑SHBG

↓Andrógenos

↓LH

↓↓ HirsutismoHirsutismo

↓↓ ApetitoApetito

↓↓ IMCIMC

(50 - 96%)

↑ Tasa de ovulación

Esquema de administración de la metformina

15001500

20002000

Síndrome del ovario poliquístico

500500

10001000

15001500

1 sem 2 sem 3 meses Mantención

mg

mg

•Metformina vs. clomifeno

• Clomifeno con deseo inmediato de embarazo.

Síndrome del ovario Síndrome del ovario poliquísticopoliquístico

Tratamiento de la anovulaciónTratamiento de la anovulación

•• Metformina sin deseo inmediato.

•Clomifeno más metformina

• Mayor % acumulativo de ovulacion ( de 49 a 60.9%).

• Sin aumento de tasa de nacidos vivos. Menor multiparidad.

•Pretratamiento con metformina

• Habria un mayor % de ovulacion y nacidos vivos.

• Menor riesgo gestacional ( aborto, preeclampsia y diabetes)

Metformina y Citrato de Clomifeno

• La combinación parecería tener un efecto agregado en algunas mujeres anovulatorias.

• El beneficio se podría ver mas si la • El beneficio se podría ver mas si la metformina y los cambios de vida se dan por lo menos 3 meses antes de inducir la ovulación.

Effects of metformin-diet intervention before and

throughout pregnancy on obstetric and neonatal

outcomes in patients with polycystic ovary syndrome

Current Medical Research & Opinion Vol 29, No 1, 2013, 55-62; Gluek et al.

•• ElEl tratamientotratamiento estáestá enfocadoenfocado enen primerprimer lugarlugar aa corregircorregir laslasalteracionesalteraciones metabólicasmetabólicas parapara lolo cualcual elel cambiocambio dede estiloestilo dedevidavida eses fundamentalfundamental..

• La prevención del SOP y sus complicaciones se inicia desdela vida intrauterina con un buen manejo del embarazo dela madre con SOP.

LaLa metforminametformina potenciapotencia elel efectoefecto dede laslas dietasdietas hipocalóricashipocalóricas

Conclusiones

•• LaLa metforminametformina potenciapotencia elel efectoefecto dede laslas dietasdietas hipocalóricashipocalóricasenen elel controlcontrol metabólicometabólico deldel SOPSOP yy elel efectoefecto dede loslosinductoresinductores dede ovulaciónovulación enen lala tasatasa dede ovulaciónovulación yyembarazoembarazo..

•• EnEn laslas pacientespacientes queque nono respondenresponden alal esquemaesquema anterioranterior yyqueque deseandesean fertilidadfertilidad debedebe asociarseasociarse unun inductorinductor dedeovulaciónovulación yy enen laslas queque nono deseandesean fertilidadfertilidad debedebe indicarseindicarseanticonceptivosanticonceptivos oralesorales..