SYNTHESE DE PYRROLIZIDINES NATURELLES :

la (+)-RETRONECINE et la (+)-HYACINTHACINE A1

Par cycloaddition 2+2 du dichlorocétène.

Amaël VEYRON

Sous la direction du Dr. Philippe DELAIR et du Dr. Andrew E. GREENE

Université Joseph Fourier, Chimie Recherche (LEDSS), 38041 Grenoble Cedex, France.

N

HHO

HO

HO(+)-Hyacinthacine A1

1 7

3 5

7a

PLAN

2

Introduction

Conclusion et Perspectives

N

HHO OH

35

7

7a1

8

(+)-Rétronécine

(+)-Rétronécine :• Intérêts scientifiques• Rappels sur la cycloaddition• Exemples choisis de synthèses• Résultats

(+)-Hyacinthacine A :• Généralités• Synthèses antérieures• Résultats

1

INTRODUCTION

3

Les alcaloïdes : définition et exemples

“les alcaloïdes sont des substances organiques azotées, d’origine naturelle, et ayant un caractère basique plus ou moins affirmé”

Hesse, M. Alkaloids - Nature’s Curse or Blessing ?; Wiley-VCH : Zürich, 2002.

NH

H

(+)-ConiineHO O OH

HN

Morphine

NH

NO

H

COOMe

Kopsinoline

N COO

(±)-Stachydrine

N N

NH2

NH2

OOH2N

NHH2N

Tenuilobine

INTRODUCTION

4

Les alcaloïdes : propriétés

• Chez les plantes :

Protection contre les agressions extérieures(parasites, lumière et prédateurs)

• Chez les animaux :

Phéromones et composés défensifs (insectes)

Poison (arachnides)

Molécules de communication (mammifères)

• Utilisation par l’Homme :

Poisons (chasse, euthanasie, meurtre)

Drogues (morphine, cocaïne, caféine, …)

Remèdes médicinaux (médecines traditionnelles)

N

HO

O

(OH)

O

O

Alcaloïdes de lapyrrolizidine

N

HOH

(OH)

HO

O OOH HO

(+)-RETRONECINE

5

Occurrence naturelle :

Senecio cineraria

• Alcaloïdes de la pyrrolizidine (PA) : isolés des Boraginacea,Compositae et des Leguminosae

N

HOO

O

OH

OH

Rétrorsine

N

HO OO

HO

O

Sencalénine

N

HHO O

O O

H

O

Sincamidine

H

résultent de l’estérification d’une basepar des acides néciques

N

HHO OH

35

7

7a1

8

(+)-Rétronécine

• (+)-Rétronécine : base de nécine la plus répandue

• 1991 : 290 structures connues de PA végétaux 66 acides et 25 bases

(+)-RETRONECINE

6

Propriétés biologiques :

• Nombreuses activités biologiques propriétés hépatotoxiques, cancérigènes et antitumorales

N

OR

OO

R'

O

N

OR

OO

R'

O

N

O

R'

O

N

O

R'

ONu

N

Nu

N

Nu

Nu

Nu'

Nu'

Chimie Organique Hétérocyclique; Milcent, R.; EDP Sciences: les Ulis, France, 2003; 801-804

Fu, P. P.; Xia, Q.; Lin, G.; Chou, M. W. Drug Metab. Rev. 2004, 36, 1-55

N

HHO OH

35

7

7a1

8

(+)-Rétronécine

(+)-RETRONECINE

7

• Nombreuses synthèses : 18 (depuis 1962) 7 racémiques

Intérêt scientifique :

N

HHO OH

35

7

7a1

8

(+)-Rétronécine

Geissman, T. A.; Waiss, A. C. J. Org. Chem. 1962, 27, 139-142

11 optiquement activesQuasi-exclusivement à partir du pool chiral

N

HHO COOMe

NH

HO

HOOC

N

HO

TMS

TMS

N

HO

COOMe

N

HHO OH

Pandey, G.; Lakshmaiah, G. Synlett 1994, 277-278

NH2

OH

O

N COOEt

O COOEt

NHCOOEt

COOEt COOEt

EtOOC

+

NCOOEt

OH

O

Cl

Rétronécine

SYNTHESES ANTERIEURES

8

Nagao, Y.; Dai, W-M.; Ochiai, M.; Shiro, M. J. Org. Chem. 1989, 54, 5211-5217.

N

OH

O

HSN

SO

+ O

O

OH

SN

SO

OO

H

R

O

SnO

N S

SOR

OHO

Sn(OSO2CF3)2,

N-éthylpipéridine

R=SO2CF3

• Synthèse par induction asymétrique :

N

HHO OH

35

7

7a1

8

(+)-Rétronécine

• Méthodologie du laboratoire : accès au squelette pyrrolizidine semblait particulièrement appropriée dans ce contexte

Aucune synthèse totale par induction asymétrique

OAr

OCl

Cl

OH

(S)

OAr

O

O

ClCl

OAr

O

ClClCH2N2

Baeyer-Villiger

R

R

R

Produits

Produits

OAr R O

•

ClCl

OAr

NH

O

ClCl

R

Beckmann

Produits

INTRODUCTION

9

Méthodologie développée au laboratoire :

RO R'+ O•

Cl

Cl

HOMO LUMO

• Chimiosélectivité OAr

OAr

INTRODUCTION

10

Aspects de la cycloaddition [2+2] :

• Stéréosélectivité

OCl

Cl

OAr (S)

(S)

Produit majoritaire :

RO R'

OCl

Cl

R' OR

OCl

ClX

non observéRO R'

O

δ+

δ−ClCl

R' OR

O

δ+

δ−ClCl

• Régiosélectivité

OAr

NH

HOAr

O

OH

(S)

Ar OH

NH

HOAr

FonctionnalisationActivationCyclisation

O

HO

Oxydation

N

HOAr

OH

RéductionN

HHO OH

(+)-Rétronécine

OxydationTriflationCouplage

Coupure

1

35

7

7a

III

IVV

III

APPROCHE ENVISAGEE

11

OH

Ar O Cl

Cl H

(S)

OAr

KH, THF;

Cl2C=CHCl

BuLi, THF;

CH2=CHCH2I,

HMPA, -78 à -20 °C79%

SYNTHESE

Vers l’éther d’énol :

12

N

HHO OH

35

7

7a1

8

(+)-Rétronécine

OAr+

O

•H

Composé thermiquement instable :

Mahesh Ramaseshan, L.L.; MaGee, D. I. Tetrahedron 1993, 49, 2159-2168

OArOAr

cat., H2, EDA,

T, DMF,

hex-1-ène

OAr++

SYNTHESE

Réduction catalytique :

13

N

HHO OH

35

7

7a1

8

(+)-Rétronécine

Pd/BaSO4 (10 % en Pd), éthylène diamine 0,6 éq., T = 0 °C

< 10 %< 10 %

MSH = S

O

O

ONH2

O H

NH

O

OAr

O H

OCl

Cl

Cl3CCOCl,

Zn-Cu, Et2O

1. MSH, CH2Cl2;

Al2O3, CH3OH

2. Zn-Cu, NH4Cl,

MeOH(93:7)

Ar Ar

OH

Ar O Cl

Cl H

(S)

OAr

KH, THF;

Cl2C=CHCl

BuLi, THF;

CH2=CHCH2I,

HMPA, -78 à -20 °C

Pd/BaSO4, H2,

EDA, DMF

79%

72 %, 5 étapes(94 % par étape)MSH = S

O

O

ONH2

Ar OH

O H

NH

O

OAr

O H

OCl

Cl

Cl3CCOCl,

Zn-Cu, Et2O

1. MSH, CH2Cl2;

Al2O3, CH3OH

2. Zn-Cu, NH4Cl,

MeOH(93:7)

Ar Ar

SYNTHESE

Obtention de l’intermédiaire commun :

14

N

HHO OH

35

7

7a1

8

(+)-Rétronécine

O H

NH

O

OH

OH

O H

NH

O

OH

O H

NH

O

OH

OS

O

O

Catécholborane,

(Ph3P)3RhCl,

THF; H2O2, H2O

SeO2, TBHP

ClCH2CH2Cl

62% 72%

88%

75%(iPr)3C6H2SO2Cl, DMAP,

Et3N, Py.

BH3⋅Me2S, THF;

10% Pd/C, MeOH

O H

NH

O

Ar Ar Ar

ArN

OHHOAr

SYNTHESE

Obtention du squelette pyrrolizidine :

15

N

HHO OH

35

7

7a1

8

(+)-Rétronécine

50% (2 étapes)

KHMDS, THF;

triflimide de CominsN

HOAr

O

N

HOAr

OTfMe2SO, (COCl)2,

CH2Cl2, Et3NN

HOAr

OH

61%Pd(PPh3)4, MeOH

DMF, CO (1 atm)

N

HOAr

OO

65% quant.

CF3COOH,

CH2Cl2

DIBAL-H,

THF, –78 °CN

HHO OH

N

HHO OO

SYNTHESE

Obtention du produit naturel :

16

N

HHO OH

35

7

7a1

8

(+)-Rétronécine

Rendement global :3.3 % sur 15 étapes(80 % par étape)

Roche, C.; Kadlecikova, K.; Veyron, A.; Delair, P.; Philouze, C.; Greene, A. E.; Flot, D.; Burghammer, M. J.Org.Chem. 2005, 70, 8352-8363.

N

1

3 5

HHO

HO

HO(+)-Hyacinthacine A1

NH

HOAr

O

N

HMeOOC

O

(+)-Amphorogynine A

O

OMe

OH

N

HHOOC

OH

(+)-Amphorogynine D

N

HHO OH

(+)-Rétronécine

16

16

71

SYNTHESE

Voie développée :

17

N

HHO OH

35

7

7a1

8

(+)-Rétronécine

(+)-HYACINTHACINE A°

• issue des bulbes de Muscari armeniacum (Hyacinthaceae)• faible quantité (5 mg par kg)

Isolation et structure :

Muscari armeniacum

• Inhibiteurs de glycosidases enzymes hautement impliquées dans l’activité cellulaire

• Pressentis comme agents de traitement de nombreuses maladies

cancers, diabètes, infections virales,…

• a montré chez le rat une très bonne sélectivité vis à vis de la lactase intestinale : IC50 = 4 M

18

N7a

1

3 5

7HHO

HO

HO

(+)-Hyacinthacine A1

1

Propriétés biologiques :

• Pyrrolizidine polyhydroxylée naturelle

Asano, N.; Kuroi, H.; Ikeda, K.; Kizu, H.; Kameda, Y.; Kato, A.; Adashi, I.; Watson, A. A.; Nash, R. J.; Fleet, G. W. J. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 1-8

SYNTHESES ANTERIEURES

19

N

HHO

HO

HO(+)-Hyacinthacine A1

1 7

3 5

7a

• Synthèse racémique :

Donohoe, T. J.; Sintim, H. O.; Hollinshead, J. J. Org. Chem. 2005, 70, 7297-7304

N

HHO

NBoc

MeOOC

HO

HO

NBoc

COOMe

NBoc

O

O O

TBSO

H

NBoc

O

O

TBSO

COOMe

PPh3

COOMe

N

HHO

HO

HO

O

OO

PhMe2SiO

O

OAc

PhMe2SiO

O

OAcEtOOC N3

(Bu3Sn)2, TBHN

PyrSO2N3

EtOOC S

S

OEt

PhMe2Si

+

TBHN : tBuON=NOtBu

• Synthèse basée sur le pool chiral :

Chabaud, L.; Landais, Y.; Renaud, P. Org. Lett. 2005, 7, 2587-2590

N7a

1

3 5

7HHO

HO

HO

(+)-Hyacinthacine A1

OAr

N

H

RO

OAr

N

H

RO

OAr

PG

NH

HOAr

O

OH

(S)

Ar OH

Alkylation

CoupureDéshydratationDihydroxylation

FonctionnalisationActivationCyclisation

Déprotection

Protection

VIIVI

III

IVV

Déprotectionou Oxydation

ouR3Si

ouR3Si

NH

HOAr

FonctionnalisationActivationCyclisation

O

HO

Oxydation

N

HOAr

OH

RéductionN

HHO OH

(+)-Rétronécine

OxydationTriflationCouplage

Coupure

1

35

7

7a

APPROCHE ENVISAGEE

20

SYNTHESE

21

N

HHO

HO

HO(+)-Hyacinthacine A1

1 7

3 5

7a

O

Ar

H

NH

O

Boc2O, DMAP,

Et3N, CH2Cl2

O

Ar

H

N

O

O

Ar

H

N

O

1. LiEt3BH, THF

2. p-TsOH.H2O,

MeOH

Boc Boc85%

• préparation du substrat d’alkylation :

• Groupement hydroxyméthyle protégé :

Insertion d’un groupement équivalent à un hydroxyméthyle :

KOOS Peter, travaux non publiés

O

Ar

H

N

OBoc BF3.OEt2, DIPS,

iPrMgCl, Et2O

2 O

Ar

H

NBoc

2

O

Ar

H

NBoc

RO

2Cu OR

O

Ar

H

NBoc

1. Sia2BH, THF ;

H2O2

2. CH3SO2Cl, Py

1. TBSOTf, 2,6-lut.,

CH2Cl2;

TBAF, THF

2. TFA, CH2Cl2 70%

HO H

N

PhMe2Si

O

Ar

H

NBoc

PhMe2Si

OMs

PhMe2Si66%(3:1)

O

Ar

H

N

OBoc

O

Ar

H

NBoc

CuBr.Me2S,

PhMe2SiCH2MgBr ;

BF3.OEt2, Et2O

PhMe2Si

O

Ar

H

NBoc

PhMe2Si

+

(3:1)83%

O

Ar

H

NBoc

SYNTHESE

Obtention du squelette pyrrolizidine :

22

N

HHO

HO

HO(+)-Hyacinthacine A1

1 7

3 5

7a

• Alkylation :

Collado, I.; Ezquerra, J.; Pedregal, C. J. Org. Chem. 1995, 60, 5011-5015

• Vers le pyrrolizidinol :

SYNTHESE

Elimination de l’hydroxyle:

23

N

HHO

HO

HO(+)-Hyacinthacine A1

1 7

3 5

7a

HO H

N

PhMe2Si

1. CH3SO2Cl, NEt3,CH2Cl2

2. bases

départ

1. KH, THF ; CS2 ; MeI

2. o-xylène, Δ

N

PhMe2Si

1. CH3SO2Cl, NEt3, CH2Cl2

2. (PhSe)2, NaBH4, EtOH

3. m-CPBA, CH2Cl2

H

N

PhMe2Si 51%(3 étapes)

Sulfurane de Martin :

départ

ou dégradation Sel interne de Burgess : Et3N S

O

O

N COOMe

(RfO)2S(Ph)2

H

N

PhMe2Si1. KH, THF ; CS2 ; MeI

2. o-xylène, ΔTsCl, Et3N,

DMAP, Py

N

HHO

Ts

SYNTHESE

Dihydroxylation :

24

N

HHO

HO

HO(+)-Hyacinthacine A1

1 7

3 5

7a

• Conditions de Upjohn:1. OsO4 (cat.),

NMO, CH2Cl2.

O

H

BnO 71%H

OO

H

BnO H

O

O

O2. protection

Bøjstrup, M.; Lundt, I. Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 1738-1745

• Conditions classiques :

OsO4 (cat.), Me3NO,

tBuOH/H2O (3:1)N

H

PhMe2Si

N

H

PhMe2Si

N

H

PhMe2Si

+

HO

HO

HO

HO

O

OsO4 (cat.), NMO,

CH2Cl2N

H

PhMe2Si

N

H

PhMe2Si

HO

HO

51%

Sletten, E. M.; Liotta, L. J. J. Org. Chem. 2006, 71, 1335-1343

1. OsO4 (1 éq.),

TMEDA, CH2Cl2

2. Na2SO3, THF,

Δ, 3h

N

H

PhMe2Si

N

H

PhMe2Si

HO

HO

35%

N

H

PhMe2Si

HO

HO +

traces

SYNTHESE

Dihydroxylation :

25

N

HHO

HO

HO(+)-Hyacinthacine A1

1 7

3 5

7a

Donohoe, T. J.; Blades, K.; Moore, P. R.; Waring, M. J.; Winter, J. J. G.; Helliwell, M.; Newcombe, N. J.; Stemp, G. J. Org. Chem. 2002, 67, 7946-7956

• TMEDA : forme un complexe avec OsO4

peut inverser la stéréochimie de la réaction

SYNTHESE

Oxydation de Tamao-Fleming :

26

N

HHO

HO

HO(+)-Hyacinthacine A1

1 7

3 5

7a

N

H

FMe2Si

HO

N

H

PhMe2Si

HO

KF, H2O2 (30%),

DMF N

HHO

HOH

HBF4·OMe2,

CH2Cl2

• Littérature :Polniaszek, R. P.; Dillard, L. W. J. Org. Chem. 1992, 57, 4103-4110

HBF4·OMe2,

CH2Cl2;

KOH (aq.)

KF, H2O2 (30%),

DMF

73%NO

Bn

H

H

PhMe 2Si

NO

Bn

H

H

HOMe2Si

NO

Bn

H

H

HO

N

H

HOMe2Si

HO

N

H

PhMe2Si

HOHBF4·OMe2,

CH2Cl2;

KOH (aq.)

KF, H2O2 (30%),

DMF N

HHO

O61%

• Etude d’un modèle :

N

H

AcO

AcO

Amberlite

IRA-402 (OH-) N

HHO

HO

AcO HOAc2O, Py

N

HHO

HO

HO

H

49%(3 étapes)

SYNTHESE

Obtention du produit naturel :

27

N

HHO

HO

HO(+)-Hyacinthacine A1

1 7

3 5

7a

N

H

FMe2Si

HO

N

H

PhMe2Si

HO

KF, H2O2 (30%),

DMF N

HHO

HO

HO HO HO

HH

HBF4·OMe2,

CH2Cl2

NH

HOAr

O

OH

(S)

57% (6 étapes)(91% par étape)

H

N

PhMe2Si

7,9 % (17 étapes)(86 % par étape)

N7a

1

3 5

7HHO

HO

HO

(+)-Hyacinthacine A1

3,3 % (15 étapes)(80 % par étape)N

HHO OH

(+)-Rétronécine

1

35

7

7a

CONCLUSION

28

N

H

R3Si

OAr

SiR3

N

H

R3Si

OAr

CN

N

H

R3Si

OAr

O

1. DIBAL-H.BuLi

2. TMSCN

R3SiCH2MgCl

67% 75%

(5:1)(7:2)

PERSPECTIVES

29

Vers la hyacinthacine B2 :

N

H

R3Si

OAr

CoupureDéshydratationDihydroxylation

Oxydation

N

HHO

HO

HO(+)-Hyacinthacine B2

1 7

3 5

7a

OH SiR3

N

H

R3Si

OAr

CN

Bruylants

N

H

R3Si

OAr

O

RéductionCyanation

NH

HOAr

O

KOOS Peter, travaux en cours

REMERCIEMENTS

• Dr. Andrew E. GREENE

• Dr. Philippe DELAIR

• Dr. Katarina KADLECIKOVA, Peter KOOS et Alexandre BAYLE

• Les membres du LEDSS 3

• Les membres du LEDSS :- Béatrice et Sylvette pour le service RMN- Jean-Pierre et Izabel pour le service de masse- Marie et Marie-Louise pour la modélisation moléculaire- Solange, Martine et Elisabeth pour les analyses

élémentaires- …

Merci de votre attention30

HYDROBORATION

R

OR'

Rh(PPh3)3Cl

Rh(PPh3)2Cl

OB

OH

B Rh

H

Cl

O

O

L

L

B Rh

H

Cl

O

O L

R

OR'

B Rh

Cl

O

O

L

L

RR'O

Additionoxydante

Echangede ligands

Migrationd'hydrure

Eliminationréductrice

BO O

R OR'

L = PPh3

OR' = catécholboronate

A

C

B

METHOXYCARBONYLATION

Pd(PPh3)4

Pd(PPh3)2

Additionoxydante

Echangede ligands

Insertion

Eliminationréductrice

OTf

Pd

L

OTfL

Pd

L

CL

C O

OPd OL

L

OTf

Coupurenucléophile

L = PPh3

L

Pd HL

OTf

TfOH

MeO O

H OMe