Tema 3: Estructura y química de los compuestos heterocíclicos hexatómicos.

Bibliografía sugerida:ORGANIC CHEMISTRY. Marc Loudon and David Allen 2nd. Ed.BenjaminORGANIC CHEMISTRY Jonathan Clayden,Nick Greeves, Stuart Warren, and Peter Wothers, Ed 2000 Oxford University Press.

Benceno Piridina

HOMO

LUMO

Ambos compuestos son aromáticos, y sus señales de H del anillo se presentan a campos bajos.

Como todos los hidrógenos del benceno son iguales, se observa una señal.

La piridina da tres señales (con acoplamientos espín–espín):

δ= 8,5 (dos H, C2),

δ= 7,06 (dos H, C3) y

Obsérvese que la señal del H, C2 es la de campo más bajo ya que el N es atractor de electrones y menos apantallante.

¿En qué se diferencian los espectros rmn 1H de la piridina y benceno?

δ= 7,46 (un H, C4).

N2

3

4

N N N N

N

NH

µ= 1.77D

N

µ= 2.2D

SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA

N

HNO3, H2SO4

270ºC

N

NO2

Rend. 5%

N

HNO3, H2SO4(fum)

100ºC, 5hs

N

NO2

Rend. 93%

CH3

CH3H3C

CH3

CH3H3C

N

H2SO4(conc.)

HgSO4,230ºC

N

SO3H

Rend. 78%

N

H

NO2

N

H

NO2

N

H

NO2

N

H

NO2

I II III

N

NO2

N N

I II III

H

NO2

H

NO2

HN

NO2

H

Sustitución en C-3

Sustitución en C-2

Etapa lenta de la SEAr en:

Estructura III: ión nitronioà Desfavorable N deficitario en electronesComparar con:

NH

H

NO2NH

H

NO2NH

H

NO2

Aquí N posee una cargapositiva pero no es defi-

ciente en electrones

Tanto la estabilidad relativa de intermedios como los desplazamientos electrónicos sobre el sustrato justifican la orientación a C-3 en las SE aromáticas.

¿A qué se debe la baja reactividad de piridina frente a SEAr?

•Tanto las estructuras resonantes como el valor de µ muestran el anillo deficitario de electrones.

•En el medio ácido de las SE Ar, piridina se encuentra protonada.

N

H3O

NH

NH

NH

NHNO2

NH

NO2

H

Dos cargas positivasmuy próximas

Quinolina: anillo pirídico desactivado. La sustitución, al igual que en naftaleno, tiene lugar en las posiciones α más activas del anillo.

N

HNO3, H2SO4

0ºC, 30'

N N

NO2

NO252% 48%

H

NO2

H NO2 H NO2

H NO2 H NO2 H NO2

H NO2 H NO2

1 a 4 con anillo bencénico intacto

1 2

3 4 5

76

NO2

H

H

NO2

H

NO2

H

NO2

H

NO2

H

NO2

H

NO2

1 y 2 con anillo bencénico intacto

La piridina con electrófilos puede actuar como “carrier”

C

H

N CO

N H

Nu

N

Nu

HCH3

CHO

Nu CH3

CO Nu

H

SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA SOBRE EL ANILLO PIRÍDICO

de piridina con el grupo Analogía entre el enlace

N

Na+ -NH21) calor

2) H2ON NH2

NaOH H2

66 - 76%

N H

-NH2

NH

NH2

NH

NH2

NH

NH2

NH

NH2

N NH2

HNa

Na+

Na+

Na+

Na+Na+

Reacción de Chichibabin

Una alternativa para preparar piridinas 2-sustituidas.

Sustitución nucleófilica: nucleófilo: ión amiduro –NH2, fuertemente básico

grupo migrante: ión hidruro (muy pobre, inusual)

N NH

H

H Na

N N

H

N N

H

Na+

Na+

N N

H

Na+

N N

H

Na+

H2

N N

H

Na+

H2O

N NH2

NaOH

ANÁLISIS DE LA FUERZA IMPULSORA DE LA REACCIÓNEl hidruro reacciona con los protones acídicos de la amina para dar un anión e hidrógeno gaseoso.

La salida de hidrógeno gaseoso es la fuerza impulsora para completar la reacción.Finalmente:

2-amino-piridina: aromático y estable à impulso termodinámico.

N

NH H

NH

NH2

Na+N NH2

H2

N

NH

RC

O

H

OH R C

O

H

OH

H2OR C

OH

H

OH

R C

O

H

OH

Base conjugada Hidrato

R

CHO

Salida dehidruro

Ocasionalmente

R C

O

OH R

C H

O

H

R C

O

O

R

C H

OH

HOxidación Reducción

Mecanismo alternativo para la producción de H2

La pérdida de hidruro como grupo migrante puede relacionarse con la expulsión de -:H en la reacción de Cannizzaro:

N H

∅Li

∅Tolueno

N ∅

LiH

En reacción con organometálicos: comportamiento similar a la reacción de Chichibabin

N Cl

Na+ MeO- MeOH

N O

CH3

ClNa

Condiciones rela-tivamente suaves

Piridinas 2-sustituidas por mejores grupos salientes que hidruro:

Analogía de esta reacción de desplazamiento nucleofílico con el correspondiente a un cloruro de acilo:

N Cl

Nu-Cl-

N NuR

O Cl

Nu-Cl-

R

O Nu

Gran diferencia de reactividad

N Cl

O Me

NCl

OMe

NCl

OMe

NCl

OMe

NCl

OMe -Cl-

N OMe

K= h.[haluro de arilo] . [nucleófilo]

En la mayor parte de las SNAr la etapa determinante de la velocidad es el ataque del nucleófilo, no la salida del grupo haluro.

La basicidad del grupo saliente no es determinante de la velocidad como lo es en las SN1 y SN2 de los haluros de alquilo.

Efecto del grupo migrante sobre la velocidad de reacción:En SNAr F- >> Cl- » Br- » I-En SN1 y SN2 Orden inverso F- más pobre grupo saliente

Utilidad de la 2-aminopiridinas como intermedios sintéticos

N NH2

NaNO2

H+

N N2

2-piridinadiazonio

HBr

N Br

N2

H2O-N2

N OH NH

O

1 : 340

2-hidroxipiridina 2-piridona

NH

O N OH

PCl5

∅N Cl

N OH N Cl

yR

CO OH

R

CO Cl

Cloruro deácido

A pesar de la relación 1:340

Nuevamente podemos establecer la relación entre:

N Y

Nu

NY

Nu

N Nu

Y

N

YNu

N

Y Nu

N

Nu

Y

N

Y

Nu

N

Y

Nu

N

Y

Nu

N

Y

Nu

Sustituciones Nucleofílicas sobre PiridinaSN en C-2:

SN en C-4:

SN en C-3:

En C-2 y C-4 la carga negativa del intermedio se deslocaliza sobre el N electronegativo. En C-3 no puede hacerlo. En consecuencia solo se produce sustitución en C-2 y C-4.

N

Cl

H2N

N

HN

ClH

NH

HN

Cl

Otros ejemplo de SNAr

Obtención de piridinas 2, 4 y 6-sustituidas

N

H2O2AcOH

N

O

H2O

90%

Piridina N-Óxido

N

O O

Analogía:

Piridina N-óxido FenóxidoMás reactivo que piridina. Más reactivo que fenol.

Ambos sustituyen en la posición 4Piridina N-óxido con una carga positiva sobre N

es mucho menos reactivo que fenol o fenóxido.

Piridina N-óxidos reactivos frente a nucleófilos y elctrófilos en las mismas posiciones (2, 4 y 6)

N

O

N

O

N

O

N

O

N

O

N

O

N

O

N

O

N

O

δ+

δ+

δ+Nu Nu

Nu

N

O

NO2

N

O

H NO2

N

O

H NO2

N

O

H NO2

Sustitución en C-4

NO2

N

O

N

O

N

O

Sustitución en C-3

H

NO2

H

NO2

H

NO2

I II III

I II III

Del análisis de las estructuras resonantes puede verse que:

1. En la C-4 sustitución la carga positiva del carbocatión puede estabilizarse por el N-óxido (estructura III).

2. En la C-3 sustitución las formas canónicas II y III son poco plausibles.

SEAr sobre N-óxido de piridina

Ejemplo:

N

O

HNO3 fumante

H2SO4 conc.90ºc, 14hs.

N

O

NO2

En forma similar:

N

O

N

O

HNO3 fumante

H2SO4 conc.70ºC.

Rend. 67%

NO2

Eliminación de la función N-óxido:

N

O

NO2

N

NO2

N

NH2PCl5

Cl3CH

POCl3

H2, C/PdEtOH

N

O

N

O

N

PCl

Cl Cl

ClCl

Cl PCl

Cl

Cl

O

PCl Cl

Cl

SNAr sobre N-óxidos de piridina

N

O

Ph

Mg Br

δ−

δ+

H3O

N

Ph

H

OH

Mg Br H2O

Ac)2O

N Ph

2

H3C

C O

HO

Recordemos la reacción de Grignard sobre el grupo carbonilo

R

CRO

R

CO Me

R

Me

MgBr

δ−

δ+

Br Mg

R

C OMe

R OH2H

R

C OHMe

R

Mg Br H2O

Reacción de Grignard

Otro ejemplo de SNAr sobre N-oxido de piridina

Preparación del ácido nifluminico a partir de ácido nicotínico

Paso 1

Mecanismo

Paso 2

Sales de Piridinio y sus reacciones:Piridina, base de Lewis y también nucleófilo, con haluros de alquilo o ésteres sulfonatos reacciona en reacciones de sustitución nucleofílica bimolecular (SN2) para dar sales de piridinio.

N

H3C I

N

CH3

I

Ioduro de metil piridinio

Casi cuantitativo

Comparando:

N

R

H2C Br N CH2

BrR

Bromuro de N-alquil piridinio

NH

R

H2C Br N

CH2Br

R

CH2

RN CH2

R

Bromuro de N,N dialquil piperidina

Alta Reactividad de las sales de piridinio hacia el desplazamiento nucleofílico:

N

CH3

OH

N

CH3

OH

HH

[O]

K3Fe(CN)6N

CH3

O

1.El N+ es mucho más electronegativo que el N neutro de piridina.2. Cuando los nucleófilos son aniones la carga se neutraliza.

NH

H

Nu

NH

Nu

H

Son más reactivas hacia los incorporación de nucleofílicos en C-2 y C-4 de la misma forma que piridina N-óxido que formalmente es un ión piridio.

OBTENCIÓN DE PIRIDINAS 4-SUSTITUÍDAS A PARTIR DE SALES DE PIRIDINIO REACTIVAS

N

SOCl2

N

N

H

2

Clorhidrato de cloruro de N-(4-piridilpiridinio)

Cl

Cl S O

Mecanismo probable:

N

ClS

Cl

O

NCl

SCl O

N

N

Cl

SCl O

NH

N

Cl

SCl O

NH

N

Cl S ClHON

NH

ClN

Cl

NH

ClN

Cl

1. Cl3Al2. H2O

1. Na2SO32. H2O2

1. Me2NH

exceso

∅

NH Cl

N

N

SO3H

NH

Cl

N

NH

Cl

NMe Me

Me

NH2

Me

Cl

Cl

45 - 50 %

47%

70%

Utilidad del clorhidrato de N-(4-piridilpiridinio)

El grupo 4-piridinio es un mejor grupo saliente que cloruro y puede ser desplazado más fácilmente por nucleófilos.

N CH2

H

C4H9 Li

N CH2

Li C4H10

N N N

LiLi

Li

N CH2

Li

CH2 CH2 CH2

REACCIONES EN CADENA LATERAL DE DERIVADOS DE ALQUILPIRIDINA

La carga negativa se deslocaliza sobre el nitrógeno electronegativo de la base conjudada.

Reactivos fuertemente básicos (organolitios o Na+ -NH2) sustraen el protón bencílico de las posiciones C-2 y C-4 de alquilpiridinas.

Existe analogía con la acidez de protones bencílicos y la de los protones bencílicosde grupos alquilo en las posiciones C-2 y C-4 de un anillo de piridina.

N CH3H3C

1. C4H9Li2. CH3-CH-CH-CHO3. H2O

N CH2

H3CCH

CH

HC

OH

CH3

N CH2

H

C4H9 Li

N CH2

Li C4H10H3C H3C

N N N

LiLi

LiN CH2

Li

CH2 CH2 CH2H3C H3C H3C H3C

N CH2

Li

H3C

CH3

CHHC

CO

H

N CH2

Li

H3CC

O

H

CH

CH

H3C

N CH2

LiOH

H3CC

HO

H

CH

CH

H3C

H2O

Ejemplo:

Mecanismo:

Analogía entre la química de piridina y el grupo carbonilo:

N CH2

Análogo a

R

C

OCH2

Dando el mismo tipo de condensación aldólica.

N CH2

H

CH3

O H

N CH2

CH3

N CH2

CH3

H2O

I II

N

CH3

CH3

PhC

O

H

Piperidina

EtOHN

CH3

HCHC Ph

H2O

N

CH3

CH2

II: Forma neutra

Se forma la base conjugada (anión) con NaOH acuoso o aminas generando e componente enolato, en esta variante de la condensación de CLAISEN-SCHMITH es:

Los protones “bencílicos” de C-2 y C-4 en sales de piridinio son más acídicosque los correspondientes a alquilpiridinas.

En la siguiente reacción:

2 y 4-dimetilaminopiridinas (DMAP)

Más básicas y más nucleófilas que piridina

NH3C H

HN

H

H125º

180º142,5º

Metilamina

sp3

sp3

FormamidaAnilina

sp2sp2

N

H

HH

O

NH2NH2 NH2

NH2

sp3

sp2

NH

H

NH

H