Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la...

Apertura reductora de heterociclos oxigenados y azufrados benzo- y naftocondensados. Benjamín Francisco Moreno Martínez

Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant. 2005

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Apertura reductora de heterociclos oxigenados y

azufrados benzo- y naftocondensados

Memoria que, para optar al grado de Doctor en Ciencias Químicas, presenta el licenciado:

Benjamín Feo. Moreno Martínez Alicante, junio de 2005





CARMEN NAJERA DOMINGO, Catedrática de Química Orgánica y Directora del Departamento de Química Orgánica de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Alicante,

CERTIFICA: Que la memoria adjunta titulada "Apertura reductora de heterociclos

oxigenados y azufrados benzo- y naftocondensados", presentada por D. Benjamín Feo. Moreno Martínez para aspirar al grado de Doctor en Ciencias Químicas, ha sido realizada en este Departamento bajo la dirección de los doctores D. Miguel Yus Astiz y D. Francisco Foubelo García.

Carmen Nájera Domingo

Universidad de Alicante Campus de Sant Vicent del Raspeig

Facultad de Ciencias, Fase I Departamento de Química Orgánica

Ap. 99. E-03080 Alicante Tel. + 34-6-5903549 / + 34-6-5903986

Fax + 34-6-5903549 e-mail: [email protected]

www.ua.es/dept.quimorg



mailto:[email protected]

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A los que me han dado la inmensa oportunidad de completar este paso.

A mi familia, a los que están

y a los que no (en especial a mi madre).

Ningún vencedor cree en el azar.

El talento es una parte del éxito,

el resto sólo se consigue a base de trabajo y esfuerzo.





PRÓLOGO





Prólogo III

Parte de los resultados descritos en la presente memoria han sido objeto de las siguientes publicaciones:

"Reductive ring opening of oxygen-containing benzo-fused heterocycles by an arene-catalysed lithiation "

Yus, M ; Moreno, B.; Foubelo, F. Synthesis 2004, 1115-1118.

"Reductive opening oflH,3H-benzo[de]isochromene: synthesis ofl,8-difunctionalised naphthalenes "

Foubelo, F.; Moreno, B.; Yus, M. Tetrahedron 2004, 60, 4655-4662.

"Reductive opening of2,7-dihydrodinaphthoxepine and thiepine: Easy regioselective preparation of2,2 '-difunctionalised binaphthyls "

Foubelo, F.; Moreno, B.; Yus, M. Tetrahedron Letters 2004, 45, 8983-8986.

"Reductive ring opening of dihydrodibenzothiepine and dihydrodinaphtho-oxepine and -thiepine "

Foubelo, F.; Moreno, B.; Soler, T.; Yus, M. Tetrahedron, enviado para su publicación.

Estos estudios han sido financiados por el Ministerio de Ciencia y Tecnología como cargo al proyecto de investigación "Reacciones de litiación catalizadas por un areno: aplicaciones en síntesis orgánicd\ mediante una beca predoctoral (beca MCyT 60932000 034000, BQU2001-0538).





RESUMEN / SUMMARY





Resumen VII

La presente memoria trata sobre la preparación de compuestos organolíticos fimcionalizados y su reactividad frente a electrófílos. Estos intermedios se prepararon por apertura reductora de una serie de éteres y tioéteres cíclicos bencílicos, empleando como agentes de litiación bien litio en exceso y una cantidad catalítica de areno como agente transportador de electrones, o bien una cantidad estequiométrica de arenuro de litio. Se puede estructurar la presente memoria en tres bloques:

- Heterociclos benzocondensados. Se han estudiado los siguientes aspectos: (a) nuevas condiciones de reacción que permiten disminuir la cantidad de litio en exceso cuando se aumenta la escala de reacción; (b) la reactividad de compuestos organolíticos fimcionalizados frente electrófílos proestereogénicos; y (c) la regioquímica en la apertura reductora de heterociclos no simétricamente sustituidos.

La reacción de los compuestos organolíticos [generados a partir de la apertura reductora de ftalano (1) e isocromano (19)] con electrófílos, como compuestos carbonílicos e iminas, conduce a dioles o aminoalcoholes, respectivamente. La deshidratación de los dioles y aminoalcoholes obtenidos conduce a la obtención de nuevos heterociclos oxigenados y nitrogenados, respectivamente.

- Heterociclos naftalénicos. Se ha estudiado la apertura reductora del benzoisocromeno 45 y de su análogo azufrado, el benzoisotiocromeno 59, siendo particularmente interesante la doble secuencia de litiación-reacción con electrófilo en el caso del derivado oxigenado. Esta metodología permite introducir dos electrófílos diferentes en ambas posiciones bencílicas, actuando este heterociclo como un sintón 1,8-dianiónico del 1,8-dimetilnaftaleno.

- Heterociclos binaftílicos. Se han estudiado las condiciones de reacción en la apertura reductora de heterociclos oxigenados y azufrados para la mono- y doble-funcionalización en posiciones bencílicas. Bajo condiciones de reacción adecuadas es posible generar sintones 1,6-dianiónicos de 2,2'-dimetil-l,r-binaftilo [partiendo de la dihidrodinaftoxepina 66 y de su análogo azufrado 67], tanto en forma racémica como quiral.



VIII Summary

In this work the preparation of functionalised organolithium compounds and their reactivity towards electrophiles are described. These intermediates are prepared from a reductive cleavage of various cyclic benzylic ethers and thioethers, using as lithiating agents either lithium metal and a catalytic amount of an arene as electrón carrier, or a stoichometric amount of lithium arenide. This work can be divided in three main blocks:

- Benzenic heterocycles. The following aspects have been studied: (a) new reaction conditions that allows to reduce the amount of the excess of lithium when the reaction scale is increased; (b) the reactivity of funcionalised organolithium compounds with prostereogenic electrophiles; and (c) the regiochemistry on the reductive ring-opening of non-simmetrically substituted heterocycles.

The reaction between organolithium compounds [generated by reductive ring-opening of phthalan (1) and isochroman (19)] and electrophiles, such as carbonyl compounds or imines, leads to diols or aminoalcohols, respectively. Dehydratation of the obtained diols and aminoalcohols gives new oxygenated and nitrogenated heterocycles.

- Naphthalenic heterocycles. Reaction conditions for the reductive ring-opening of benzoisochromene (45), and its sulfurated analogue, benzoisothiochromene (54), have been studied, double sequence of lithiation-reaction with electrophile in the case of the oxygenated derivative being particularly interesting. This metodologie allows to introduce two different electrophiles in both benzylic positions, the heterocycle acting as the 1,8-dianionic synthon of 1,8-dimethylnaphthalene.

- Binaphthylic heterocycles. Reaction conditions in reductive ring-opening of oxygenated and sulfurated heterocycles, for mono- and double-functionalisation, have been studied. Under adequate reaction conditions, it is possible to genérate 2,2'-dimethyl-l,r-binaphthyl 1,6-dianionic synthons (starting from dihydrodinaphthooxepine 66 and its analogue derivative 67), both in racemic and in chiral forms.



INTRODUCCIÓN





Introducción 3

Los compuestos organometálicos presentan un gran interés en síntesis orgánica porque, cuando reaccionan con reactivos electrófílos bajo adecuadas condiciones de reacción, generan enlaces carbono-carbono.

En el Departamento de Química Orgánica de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Alicante se viene desarrollando, desde 1988, una labor investigadora en la preparación de compuestos organolíticos funcionalizados y su aplicación en síntesis orgánica." Estos compuestos organolíticos se pueden preparar a partir de una gran variedad de sustratos, utilizando como agente de litiación litio metal en presencia de un areno (que actúa como transportador de electrones), bien en cantidad catalítica o estequiométrica.

En el presente trabajo se estudia la apertura reductora de heterociclos oxigenados y azufrados benzo- y naftocondensados, bajo diferentes condiciones de reacción. También se estudia la reactividad de los intermedios organolíticos generados en estos procesos frente a reactivos electrófílos y su aplicación en síntesis.

Todo lo que antecede justifica el orden expositivo que se sigue en esta memoria:

I. ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS II. DISCUSIÓN DE RESULTADOS III. PARTE EXPERIMENTAL IV. CONCLUSIONES

' Tesis doctorales de: D. J. Ramón (1993); J. F. Gil (1994); D. Guijarro (1994); A. Guijarro (1995); J. Almena (1996); A. Bachki (1997); F. F. Huerta (1998); E. Alonso (1998); A. Gutiérrez (1999); E. Lorenzo (2000); J. J. Ortiz (2000); I. M. Pastor (2000); T. Soler (2001); P. Martínez (2002); I. Gómez (2002); J. V. Ferrández (2003); J. Gomis (2003); P. Candela (2003); R. P. Herrera (2003) y R. Ortiz (2004).





ANTECEDENTES

BIBLIOGRÁFICOS





Antecedentes Bibliográficos 7

1.1. INTRODUCCIÓN

Un compuesto organometálico es aquél que presenta al menos un enlace carbono-metal.1 Se consideran metales a todos los elementos de la Tabla Periódica cuya electronegatividad es inferior a la del carbono. De esta definición se debería excluir aquellos compuestos que, aunque presentan un enlace carbono-metal, muestran propiedades similares a compuestos inorgánicos, como ocurre con los carburos metálicos (TiC, ZrC, SiC, etc.) o los cianuros metálicos (NaCN, KCN, etc.).2

Los compuestos organometálicos se pueden clasificar, atendiendo al tipo de enlace, en dos grupos:

(a) Los organometálicos de los metales de los grupos principales, donde el enlace es preferentemente a (con un mayor o menor carácter iónico-covalente) y donde las propiedades del metal son las que rigen la química de estos compuestos.

(b) Los organometálicos de los metales de transición, donde el enlace entre el carbono y el metal puede ser de tipo a ó n. La formación del enlace del tipo TÍ implica la existencia de orbitales d incompletos. La existencia de ligandos en estos compuestos puede afectar la naturaleza del enlace carbono-metal.

El inicio de la Química Organometálica se sitúa en el siglo XVIII, cuando se sintetizó de manera accidental la tetrametildiarsina,3 el primer compuesto organometálico, no siendo elucidada su estructura hasta casi 100 años más tarde. A lo largo del siglo XIX se sintetizaron compuestos organometálicos de platino,4 zinc,5 mercurio6 y plomo.7

Elschenbroich, C ; Salzer, A. Organometallics: A Concise Introduction; VCH: New York, 1989, p. 7. " (a) Omae, I. Applications of Organometallic Compounds; John Wiley & Sons: Chichester, 1998, p. 9.

(b) Méhrotra, R. C ; Singh, A. Organometallic Chemistry; John Wiley & Sons: New Delhi, 1991, p. 2

(c) Schlenck, W.; Holtz, J. Ber. Dtsch. Chem. Ger. 1917, 50, 262. 3 Cadet de Gassicourt, L. C. Mem. Mat. Phys. 1760, 3, 623. 4 (a) Zeise, W. C. Pogg. Ann. 1827, 9, 632.

(b) Zeise, W. C. Pogg. Ann. 1831, 21,497. 5 Frank]md,E. Liebigs Ann. Chem. 1849, 71, 171. 6Frankland, E. Phil. Trans. 1852,142, 417. 7 Lowig, C. Ann. Chem. 1853, 88, 318.



8 Antecedentes Bibliográficos

En el siglo XX, concretamente en el año 1900, Grignard publicó la primera síntesis de un compuesto organomagnesiano.8 Después, en 1917, Schlenck y Holtz sintetizaron el primer compuesto organolítico.20 Pero fue a partir de la década de los años 30 del siglo XX cuando los compuestos organolíticos empezaron a tomar importancia, debido a que Ziegler desarrolló un método para la preparación de compuestos de tipo alquil-litio.9 A partir de ese momento, y dada su mayor reactividad, los reactivos organolíticos fueron desplazando a los reactivos organomagnesianos (o reactivos de Grignard) en la síntesis orgánica, tanto a nivel del laboratorio como a nivel industrial.

La elevada reactividad de los compuestos organolíticos10 es debida fundamentalmente a la polarización del enlace carbono-litio (del orden del 60%), lo que los hace nucleófílos especialmente útiles en síntesis orgánica.

Tras la breve revisión de la evolución histórica de los compuestos organometálicos, se describen los métodos más importantes para la preparación de compuestos organolíticos.

1.2. MÉTODOS DE PREPARACIÓN DE COMPUESTOS ORGANOLÍTICOS

Existen diversos métodos de preparación de compuestos organolíticos y varias clasificaciones de los mismos, atendiendo al sustrato empleado o al tipo de reacción llevada a cabo para su generación. Si se considera la clasificación que tiene en cuenta la naturaleza del sustrato de partida,100'11 las principales metodologías de litiación son las que se detallan a continuación.

1.2.1. Preparación a partir de halogenuros orgánicos

Se pueden generar compuestos organolíticos a partir de halogenuros de alquilo o afilo usando litio metálico u otro compuesto organolítico

20 Schlenck, W.; Holtz, J. Ber. Dtsch. Chem. Ger. 1917, 50,262. 8 Grignard, V. C. R. Acad. Sel 1900,130, 1322. ;

9 Ziegler, K.; Colonius, H. Ann. 1930, 479, 1048. 10 (a) Wakefíeld, B. J. The Chemistry of Organolithium Compounds; Pergamon Press: Oxford, 1974.

(b) Bates, R. B.; Ogle, C. A. Carbanion Chemistry; Springer: Berlín, 1983. (c) Wakefíeld, B. J. Organolithium Methods; Academic Press: London, 1988. (d) Wakefíeld, B. J. en Comprehensive Organometallic Chemistry; Barton, D.; Ollie, W.

D. (editores); Pergamon Press: Oxford, 1979, vol. 3, cap. 15.1. (e) Clayden, J. Organolithiums: Selectivity for Synthesis; Pergamon: Amsterdam, 2002.

11 Revisión: Jones, R. G.; Gilman, H. Chem. Rev. 1954, 54, 835.




previamente generado como agentes de litiación. Ziegler9 utilizó el primer método de los anteriormente citados para la preparación de compuestos de alquil-litio (esquema I):

RX + 2L¡ *• RLi + LiX

X = Cl, Br, I R = alquilo, arilo, vinilo

Esquema I

La reactividad de los halogenuros decrece según el orden RI > RBr > RC1, siendo la misma tendencia la que siguen para dar acoplamientos tipo Wurtz (reacción de acoplamiento entre el organolítico generado y el sustrato halogenado de partida).100'12 Por esta razón, aunque los cloruros de alquilo, arilo o vinilo son los sustratos de partida menos reactivos, son los más utilizados, ya que presentan menores acoplamientos tipo Wurtz.

En el caso de utilizar como método de preparación de compuestos organolíticos otro compuesto organolítico previamente preparado se debe tener en cuenta que el equilibrio (esquema II) se encuentra desplazado hacia el compuesto organolítico con mayor capacidad para estabilizar la carga negativa sobre el carbono. En este método se obtienen mejores resultados con los yoduros, siendo este tipo de reacción especialmente útil para la generación de compuestos de aril-litio.

R'L¡ + RX « RLi + R'X

X = Br, I R = alquilo, arilo

Esquema II

1.2.2. Metalación directa

La reacción de metalación directa hace referencia al intercambio hidrógeno-litio (esquema III). Para que se produzca este intercambio es

9 Ziegler, K.; Colonius, H. Ann. 1930, 479, 1048. IOc Wakefíeld, B. J. Organolithium Methods; Academic Press: London, 1988. 2 Smith, M. B.; March, J. March's Advanced Organic Chemistry, 5* Ed.; John Wiley &

Sons: New York, 2001, p. 535. 13 Jones, R. G.; Gilman, H. Org. React. 1951, 6, 339.




necesario que el hidrógeno que se va a intercambiar sea más ácido que el del alcano que se genera en la reacción. Este método es útil para la síntesis de compuestos organolíticos donde el litio esté unido a un carbono con hibridación sp, a carbono con hibridación sp2, o a un carbono con hibridación sp3 en el que exista algún grupo adyacente capaz de estabilizar la carga negativa que se genera sobre el carbono.

RLi + R'H RH + R'L¡

Esquema III

1.2.3. Transmetalación

La reacción de transmetalación consiste en el intercambio del metal de un compuesto organometálico por litio (esquema IV), siendo los reactivos organometálicos más utilizados los organoestannanos14 y los organomercú-ricos.15 Esta reacción es un equilibrio que se desplaza hacia la formación del compuesto organolítico más estable si se parte de compuestos organo-estánnicos; en cambio, en el caso de trabajar con compuestos organomercú-ricos, la precipitación de mercurio elemental permite desplazar el equilibrio hacia la generación del correspondiente compuesto organolítico.

Bun3SnR + BunL¡ « RLi + Bun

4Sn

R2Hg + 2 Li « 2 RLi + Hg

Esquema IV

1.2.4. Preparación a partir de éteres y tioéteres

Los compuestos organolíticos también se pueden preparar por ruptura reductora de éteres y tioéteres empleando litio metálico como agente de litiación (esquema V).16 La ruptura reductora de tioéteres es mucho más

14 (a) Corey, E. J.; Wollenberg, R. H. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 5881. (b) Seyferth, D.; Lambert, R. L. J. Organomet. Chem. 1975, 88, 287. (c) Seebach, D.; Bürstinghaus, R. Angew. Chem. 1975, 87, 37. (d) Quintará, J.-P.; Elissondo, B.; Jousseaume, B. Synthesis 1984,495.

15 (a) Thoennes, D.; Weiss, E. Chem. Ber. 1978,111, 3157. (b) Barluenga, J.; Fañanás, F. J.; Yus, M.; Asensio, G. Tetrahedron Lett. 1978, 2015. (c) Barluenga, J.; Fañanás, F. J.; Yus, M. J. Org. Chem. 1979, 44,4798.

16 (a) Yus, M.; Foubelo, F. Rev. Heteroatom. Chem. 1997,17, 73. (b) Yus, M.; Foubelo, F. Targets in Heterocyclic Systems 2002, 6, 136. (c) Yus, M. PureAppl. Chem. 2003, 75, 1453.




general que la de éteres, pudiéndose preparar reactivos organolíticos de alquilo a partir de fenil tioéteres,17 mientras que en el caso de los éteres y el resto de los tioéteres, ésta sólo tiene lugar en el caso de derivados alílicos y bencílicos.

R2Y + 2L¡ *- RL¡ + RYLi

[Y = O,S]

Esquema V

El trabajo recogido en la presente memoria trata sobre la preparación de compuestos organolíticos haciendo uso de esta metodología, por lo que se analiza con más detenimiento en el apartado 1.4.

1.2.5. Otros métodos

Existen otros métodos para la preparación de compuestos organolíticos, entre los que se encuentra la reacción de Shapiro,18 en la que se generan compuestos organolíticos vinílicos por reacción de arenosulfonilhidrazonas con un exceso de otro compuesto organolítico [usualmente "BuLi o diisopropilamiduro de litio (LDA)], que actúa como base (esquema VI).

NNHSOoAr Li

R , ^ R _25y_ R , ^ R

Esquema VI

También se han generado compuestos organolíticos a partir de distintos precursores no halogenados19 (por ejemplo, sulfatos, sulfonatos, sulfonas, sulfóxidos, nitratos, fosfatos o carbonatos), presentando especial relevancia la adición de litio a dobles enlaces, donde la carga negativa generada queda estabilizada, como ocurre en el caso de la adición de litio a estilbeno y a estireno.21

17 (a) Screttas, C. G.; Micha-Screttas, M. J. Org. Chem. 1978, 43, 1064. (b) Screttas, C. G.; Micha-Screttas, M. J. Org. Chem. 1979, 44, 713. (c) Cohén, T.; Weisenfíeld, R. B. J. Org. Chem. 1979, 44, 3601.

18 Shapiro, R. H. Org. React. 1976, 23, 405. 19 Revisión: Guijarro, D.; Yus, M. Recent Res. Devel. Org. Chem. 1998, 2, 713. 20 Smith, J. G.; Oliver, E.; Boettger, T. J. Organometallics 1983, 2, 1577. 21 Yus, M.; Martínez, P.; Guijarro, D. Tetrahedron 2001, 57, 10119.




1.3. ACTIVACIÓN DE LITIO METAL

Como se ha visto en el apartado anterior, el litio metal es el agente de litiación más importante, pues interviene de manera directa o indirecta en la síntesis de compuestos organolíticos. Sin embargo, cuando la reacción se ha de llevar a cabo a baja temperatura para evitar la descomposición del intermedio organolítico generado (por ejemplo, si éste soporta algún grupo funcional), puede que el litio metal no sea lo suficientemente reactivo como para llevar a cabo el proceso de generación del compuesto organolítico, siendo necesaria la activación del mismo. En la bibliografía2 existen diversos métodos de activación de metales, entre los que se destacan los siguientes.

1.3.1. Activación por otro metal

Una de las formas de activar el litio metálico es adicionar pequeñas cantidades de otro metal. En la mayoría de los casos una pequeña cantidad de sodio metal (1-2%) aumenta la reactividad del litio metálico frente a los halogenuros de alquilo.23 El efecto del sodio se debe a la distorsión que crea en la red cristalina del litio, aumentando de esta manera la densidad de dislocaciones reactivas en la superficie, lo que facilita el proceso de iniciación de la reacción de transferencia electrónica desde la superficie del litio metálico al sustrato halogenado. Sin embargo, una mayor cantidad de sodio puede disminuir los rendimientos debido a la presencia de reacciones secundarias como son, por ejemplo, las de acoplamiento tipo Wurtz,

1.3.2. Activación por medio de ultrasonidos

La sonicación2 ' crea y expone nuevas superficies limpias de metal a los reactivos. De esta forma se pueden generar metales finamente divididos que presentan una mayor área superficial efectiva, aumentando además la dispersión del metal en el medio de reacción. Se ha comprobado que los ultrasonidos aceleran los procesos de transferencia monoelectrónica (mecanismo SET; Single Electron Transfer) desde el metal al sustrato

u Smith, J. G.; Oliver, E.; Boettger, T. J. Organometallics 1983,2, 1577. 22 (a) Cintas, P. Activated Metals in Organic Synthesis; CRC Press: Boca Ratón, 1993.

(b) Fürstner, A. (editor) Active Metals; VCH: Weinheim, 1996. (c) Guijarro, A.; Gómez, C; Yus, M. Trenas Org. Chem. 2000, 8, 65.

23 Kamienski, C. W.; Esmay, D. L. J. Org. Chem. 1960,25, 1807. 20 Smith, J. G.; Oliver, E.; Boettger, T. J. Organometallics 1983,2, 1577. 24 (a) Abdulla, R. F. Aldrichimia Acta 1988,21, 31.

(b) Luche, J. L.; Einhorn, C; Einhorn, J.; Sinisterra-Gago, J. V. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 4125.




reactivo. Con esta metodología se han llevado a cabo reacciones en condiciones más suaves y en tiempos de reacción más cortos.25

1.3.3. Activación por medio de disolventes

Es conocida la acción de determinados disolventes como activadores de metales en algunas reacciones. El litio, por ejemplo, se puede disolver en hexametilfosforamida (HMPA, disolvente polar aprótico), dando una disolución de color azul de concentración en torno a 1 M, que es estable durante algunas horas. De esta manera se pueden generar compuestos organolíticos con buenos rendimientos.26

También se utilizan disoluciones de litio metal en amoniaco o en aminas primarias26 (disoluciones de color azul oscuro), en las que el litio se disocia más o menos para generar Li+ y electrones solvatados.

1.3.4. Uso de transportadores de electrones

El uso de un hidrocarburo aromático (areno) o de un dieno como transportador de electrones es un modo eficaz de activación del litio metal en las reacciones de transferencia electrónica para la generación de compuestos organolíticos.27 Este método ha sido ampliamente usado ya que permite llevar a cabo reacciones a baja temperatura (sin la presencia de los transportadores de electrones éstas pueden ser lentas, ya que el litio metálico a bajas temperaturas no es lo suficientemente reactivo), posibilitando la presencia de distintos grupos funcionales en los compuestos organolíticos generados.

La función de los árenos es transportar electrones desde la superficie del metal hasta el sustrato, lo que implica la generación de una forma reducida de los árenos. Estas formas reducidas pueden ser:

a) Un anión radical, obtenido a través de la captación de un electrón (que proviene del metal) por parte del areno (esquema VII).

(a) Luche, J. L.; Damiano, J. C. J. Am. Chem. Soc. 1980,102, 7926. (b) De Souza-Barboza, J. C ; Petrier, J. ; Luche, J. L. J. Org. Chem. 1988, 53, 1212. (a) Fraenkel, G.; Ellis, S. H.; Dix, D. T. J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 1406. (b) Dye, J. L. Prog. Inorg. Chem. 1984, 32, 327. Revisiones: (a) Holy, N. L. Chem. Rev. 1974, 74, 243. (b) Yus, M. Chem. Soc. Rev. 1996, 155.




b) Un dianión, obtenido a través de la captación de un segundo electrón por parte del anión radical o por desproporción del mismo, que regenera el areno y genera el citado dianión (esquema VII).

ArH *- ArH~ A r H 2 -

ArH ArH

Esquema VII

Se han llevado a cabo estudios relacionados con estas dos especies, anión radical y dianión, concluyéndose que la obtención de éstas depende, entre otros factores, de las cantidades relativas de areno y litio metal.2

Tanto el anión radical como el dianión pueden dar lugar o dos tipos de procesos:

(a) Pueden actuar como transportadores de electrones, transfiriendo un electrón del litio metal a una especie receptora, que por posteriores transformaciones evoluciona hacia el producto.

(b) Pueden actuar como bases fuertes, abstrayendo protones de compuestos con pKa < 33. Si esto sucede el areno se convierte en radicales o aniones parcialmente protonados, según se protone el anión radical o el dianión, con lo cual se pierde toda o parte de la aromaticidad del areno, que permite la deslocalización de carga, impidiendo que el proceso de transferencia electrónica en la litiación progrese. Afortunadamente el proceso de transferencia electrónica es varios órdenes de magnitud más rápido que el proceso de captura de protones por parte del areno; por tanto, la transferencia electrónica es el proceso que se da habitualmente.28a

Una medida característica de la reactividad de un anión radical viene dada por su potencial de reducción. En la tabla I se muestran los potenciales de reducción de los árenos más utilizados como transportadores de

(a) Smith, J. J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 656. (b) Yus, M.; Herrera, R. P.; Guijarro, A. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 3455. (c) Yus, M.; Herrera, R. P.; Guijarro, A. Chem. Eur. J. 2002, 8, 2574. (d) Herrera, R. P.; Guijarro, A.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1309. (e) Herrera, R. P.; Guijarro, A.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1313.




electrones, además del potencial de reducción del litio metal. Como se observa, el litio presenta un valor de potencial más negativo que el que presentan los árenos de la tabla I, por lo que el litio es capaz de reducirlos, generando así potentes agentes reductores en disolución, que pueden dar lugar a reducciones de sustratos orgánicos de forma más efectiva.

Tabla I. Potenciales de reducción del litio metálico y de algunos hidrocarburos aromáticos (árenos) en yV,/V-dimetilformamida (DMF)

Compuesto Litio

Trifenilo 4,4'-di-/-Butilbifenilo (DTBB)

2,7-di-/-Butilnaftaleno 2,6-di-^-Butilnañaleno

Bifenilo Naftaleno Antraceno Azuleno

Ei/2 (V)a

-3.04 -2.87 -2.14 -2.09 -2.07 -2.05 -1.98 -1.46" -1.10

a Potencial de semionda, frente a un electrodo de gotas de mercurio (DME, Dropping Mercury Electrode). b Calculado a partir de datos de valoración de bifeniluro frente a antraceno en HMPA.

Aún más reactiva es la especie dianiónica, la cual presenta un potencial más negativo, lo que se traduce en un mayor poder de reducción.28 La generación del dianión es posible cuando se emplea una cantidad subestequiométrica de areno y un exceso de litio metal. Además, el uso de una pequeña cantidad de areno presenta las siguientes ventajas: (a) Evita reacciones laterales del areno con el sustrato, (b) Facilita la purificación del producto de reacción.

También se puede llevar a cabo la reacción de litiación en presencia de un areno soportado sobre polímero que actúe como transportador de electrones, siendo en este caso la etapa de purificación más fácil, ya que este polímero es insoluble en el disolvente utilizado y es eliminado del medio de reacción por filtración.

(a) Smith, J. J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 656. (b) Yus, M.; Herrera, R. P.; Guijarro, A. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 3455. (c) Yus, M.; Herrera, R. P.; Guijarro, A. Chem. Eur. J. 2002, 8, 2574. (d) Herrera, R. P.; Guijarro, A.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1309. (e) Herrera, R. P.; Guijarro, A.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1313. (a) Gómez, C ; Ruiz, S.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1397. (b) Gómez, C ; Ruiz, S.; Yus, M. Tetrahedron 1999, 55, 7017. (c) Candela, P.; Gómez, C ; Yus, M. Tetrahedron 2002, 58, 6207.




En el esquema VIII se puede observar el ciclo catalítico de este tipo de procesos:

Esquema VIII

Una vez vistos, de forma general, los principales métodos de formación de compuestos organolíticos y de activación de litio metálico, se pasará a desarrollar de una forma más detallada la obtención de compuestos organolíticos funcionalizados.

1.4. COMPUESTOS ORGANOLÍTICOS FUNCIONALIZADOS

Los compuestos organolíticos funcionalizados30 son intermedios útiles en química orgánica sintética porque su reactividad frente a diversos electrófilos permite la obtención de manera directa de moléculas polifuncionalizadas.10 La estabilidad de estos compuestos organolíticos depende de tres factores:

(a) Wakefíeld, B. J. The Chemistry of Organolithium Compounds; Pergamon Press: Oxford, 1974.

(b) Bates, R. B.; Ogle, C. A. Carbanion Chemistry; Springer: Berlín, 1983. (c) Wakefíeld, B. J. Organolithium Methods; Academic Press: London, 1988. (d) Wakefíeld, B. J. en Comprehensive Organometallic Chemistry; Barton, D.; Ollie, W.

D. (editores); Pergamon Press: Oxford, 1979, vol. 3, cap. 15.1. (e) Clayden, J. Organolithiums: Selectivity for Synthesis; Pergamon: Amsterdam, 2002. (a) Nájera, C ; Yus, M. Trends Org. Chem. 1991,2, 155. (b) Nájera, C ; Yus, M. Recent Res. Dev. Org. Chem. 1997, / , 67. (c) Nájera, C ; Yus, M. Curr. Org. Chem. 2003, 7, 867.

30




a) La compatibilidad de la función con el enlace carbono-litio. Éste es el factor más restrictivo, puesto que grupos electrofílicos (como grupos carbonilo) o la presencia de hidrógenos ácidos (como grupos hidroxilo o amina) son incompatibles con un compuesto organolítico carbaniónico.

b) La hibridación del átomo de carbono que soporta el enlace carbono-litio. Cuanto mayor carácter s presente el orbital con que el carbono se une al litio, más estable es el compuesto organolítico. Por tanto, la secuencia de estabilidad es sp > sp > sp , que es la prevista para los carbaniones.

c) Las posiciones relativas de la función y del centro carbaniónico. Los intermedios de tipo I, con n = 0 (figura I), son especies inestables que descomponen por un proceso de a-eliminación para generar carbenos. Todavía son más inestables los intermedios de tipo I con n = 1 (figura I), los cuales, incluso a temperaturas muy bajas, sufren proceso de (3-eliminación para generar olefinas.32 En el caso de los intermedios de tipo II, con n = 1 y Y = O, NR (figura I), esta reacción lateral puede ser evitada a temperaturas muy bajas debido a la existencia de una carga negativa sobre el heteroátomo.31

X Y~~

I II

Figura I

Para n > 2 la estabilidad de los intermedios de tipo I y II se incrementa considerablemente, ya que los procesos de y-eliminación se dan menos fácilmente.

Los métodos mayoritariamente empleados para la preparación de compuestos organolíticos funcionalizados son (esquema IX):

a) Transmetalación mercurio-litio. 33

31 (a) Schóllkopf, U.; Küppers, H. TetrahedronLett. 1964, 1503. (b) Schóllkopf, U.Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1970, 9, 763.

32 Barluenga, J.; Yus, M.; Concellón, J. M.; Bernad, P. J. Org. Chem. 1981, 46, 2721. (a) Barluenga, J.; Villamaña, J.; Fañanás, F. J.; Yus, M. J. Chem. Soc, Chem. Commun.

1982, 355. (b) Barluenga, J.; Fañanás, F. J.; Villamaña, J.; Yus, M. J. Org. Chem. 1982, 47, 1560. (c) Barluenga, J.; Fañanás, F. J.; Villamaña, J.; Yus, M. J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1

1984, 2685.




b) Intercambio halógeno-litio 34

c) Litiación directa de moléculas firncionalizadas por medio de una base fuerte 35

< : • = >

Esquema IX

Por otra parte, cabe destacar la metodología basada en el empleo de litio y una cantidad catalítica de un areno, puesto que permite la preparación de compuestos organolíticos funcionalizados inestables bajo condiciones de reacción muy suaves. Esta metodología ha sido utilizada para la preparación de compuestos organolíticos a partir de compuestos no

28b Yus, M.; Herrera, R. P.; Guijarro, A. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 3455. 34 (a) Barluenga, J.; Flórez, J.; Yus, M. J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1982, 1153.

(b) Barluenga, J.; Fernández, J. R.; Yus, M. J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1985, 203. (c) Barluenga, J.; Rubiera, C ; Fernández, J. R.; Yus, M. J. Chem. Soc, Chem. Commun.

1987,425. (d) Ramón, D. J.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 3767. (e) Bachki, A.; Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7643. (a) Barluenga, J.; Fañanás, F. J.; Foubelo, F.; Yus, M. J. Chem. Soc, Chem. Commun.

1988,1135. (b) Barluega, J.; Fañanás, F. J.; Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 1988,29,4859. (c) Beak, P.; Basu, A.; Gallagher, D. J.; Park, Y. S.; Thayurnanovan, S. Acc. Chem. Res.

1996,29, 552 y referencias citadas en este trabajo.

35




halogenados,36 de intermedios organolíticos funcionalizados inestables37 y también de sintones polilitiados.

Entre los precursores no halogenados de compuestos organolíticos son especialmente interesantes los heterociclos debido a su accesibilidad,39 si bien son necesarias unas condiciones para que se produzca la apertura reductora de éstos: (a) pequeños heterociclos (3 y 4 eslabones), debido a la liberación de la tensión del anillo al producirse la apertura y (b) heterociclos con enlaces activados que pueden ser abiertos reductivamente por un reactivo de litiación, como en el caso de compuestos con enlaces carbono-heteroátomo alílicos40 y bencílicos,41 así como en éteres42 y tioéteres43

cíclicos arílieos.

Por ello, a continuación se hará un estudio de la apertura reductora de este tipo de compuestos, prestando especial interés a los éteres y tioéteres cíclicos bencílicos.

36 Alonso, E.; Guijarro, D.; Yus, M. Tetrahedron 1995, 57, 11457 y referencias citadas en este trabajo. 37 Bachki, A.; Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7, 2997 y referencias citadas en este trabajo. 38 Guijarro, A.; Yus, M. Tetrahedron 1996, 52, 1747 y referencias citadas en este trabajo. 39 Gray, M.; Tinkl, M.; Snieckus, V. en Comprehensive Organometallic Chemistry II; Abel, E. W.; Stone, F. G. A.; Wilkinson, G.; McKillop, A. (editores); Pergamon Press: Oxford, 1995; vol. II, p. 12. 40 (a) Sabes, S. F.; Urbanek, R. A.; Forsyth, C. J. J. Am. Chem. Soc. 1998,120, 2534.

(b) Alonso, F.; Lorenzo, E.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3303. (c) Lorenzo, E.; Alonso, F.; Yus, M. Tetrahedron 2000, 56, 1745. (d) Lorenzo, E.; Alonso, F.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 1661.

41 (a) Azzena, U.; Demartis, S.; Fiori, M. G.; Melloni, G.; Pisano, L. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 5641.

(b) Revisión: Azzena, U. Trenas Org. Chem. 1997, 6, 55. (c) Azzena, U.; Carta, S.; Melloni, G.; Sechi, A. Tetrahedron 1997, 53, 16205.

42 (a) Maercker, A. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1987,26, 972. (b) Lazana, M. C. R. L. R.; Franco, M. L. T. M. B.; Herold, B. J. J. Am. Chem. Soc. 1989,

111, 8640. (c) Casado, F.; Pisano, L.; Farriol, M.; Gallardo, I.; Marquet, J.; Melloni, G. J. Org. Chem.

2000, 65, 322. (d) Azzena, U.; Denurra, T.; Melloni, G.; Piroddi, A. M. J. Org. Chem. 1990, 55, 5386. (e) Azzena, U.; Denurra, T.; Melloni, G.; Fenude, E.; Rassu, G. J. Org. Chem. 1992, 57,

1444. 43 (a) Screttas, C. G.; Micha-Screttas, M. J. Org. Chem. 1978, 43, 1064.

(b) Screttas, C. G.; Micha-Screttas, M. J. Org. Chem. 1979, 44, 713. (c) Cohén, T.; Bhupathy, M. Acc. Chem. Res. 1989,22, 152.




1.4.1. Apertura reductora de éteres y tioéteres cíclicos bencílicos

Cuando se parte de sistemas bencílicos cíclicos tiene lugar la apertura reductora del sistema, conduciendo a la generación de compuestos dianiónicos funcionalizados. En el mecanismo propuesto, un anión radical IV es inicialmente formado por transferencia electrónica desde el metal al sustrato heterocíclico III. Este anión radical, altamente inestable, sufre ruptura del enlace carbono-heteroátomo en posición bencílica para generar un nuevo y más estable anión radical V, donde la carga negativa está situada sobre el heteroátomo y el radical está situado en el carbono en posición bencílica, siendo una segunda transferencia electrónica la que conduce a la obtención de la especie de carácter dianiónico VI (esquema X).

III

"n = 1,2,... Y = 0, NR, S

VI

Esquema X

1.4.1.1. Apertura reductora de éteres cíclicos bencílicos

El tratamiento de 2-fenil-l,3-dioxolanos VII con un exceso de litio y una cantidad catalítica de nañaleno a -40°C conduce a la generación de los dianiones VIII. La reacción de estos intermedios con diferentes electrófilos conduce a los compuestos IX y, tras hidrólisis con agua, a los compuestos polifuncionalizados X (esquema XI). Sin embargo, si tras la adición del primer electrófilo se permite a la mezcla de reacción alcanzar temperatura ambiente, una segunda ruptura reductora tiene lugar (en presencia de exceso de litio presente en el medio de reacción) para generar el intermedio XI, quien tras reacción con un segundo electrófilo e hidrólisis final conduce a los compuestos XII (esquema XI).44

(a) Gil, J. F.; Ramón, D. J,; Yus, M. Tetrahedron 1993, 49, 9535. (b) Gil, J. F.; Ramón, D. J.; Yus, M. Tetrahedron 1994, 50, 7307.

Li .+

IV Li




n °X°

Ph R

Vil

L¡, C10H8 (4%)

°X Ph R

VIII

L¡ J¿ OLÍ

o t, Ph R

IX

20 °C

H,0

OH

O. xE' Ph R

X (55-90%)

L¡ R = H, Me, Ph E^= H20, D20, PHCHO, BU'CHO, Me2CO, Et2CO, (CH2)4CO, (CH2)5CO, (CH2)7CO E2

+ = H20, D20

Ph R

1.E,

2. H20

XI

t2X Ph R

XII

(35-88%)

Esquema XI

El mismo proceso descrito en el esquema anterior ha sido aplicado a 4-fenil-l,3-dioxanos sustituidos XHIa-d. La apertura reductora de estos sistemas genera los intermedios XIV, los cuales, tras reacción con electrófilos y posterior hidrólisis, generó los 3-fenilpropan-l-oles 3-sustituidos (XV) (esquema XII).45

RXR 1

Ph

Li Li

R* C10H8 (2.5%) Ph-

> R 1

1.E+ OH

2. H20 R¿ Ph

R¿

Xllla: R1 = H, R2 = H Xlllb:R1 = H, R2 = Me Xlllc: R1 = H, R2 = Ph Xllld: R1 = Me, R2 = Ph

XIV XV (46-95%)

[E+= H20, MeOD, BunBr, PrBr, C6H13Br, Me3SiCI, Bu'CHO, Me2CO]

Esquema XII

En este mismo sentido, la litiación reductora de 4-aril-5-alquil-l,3-dioxanos XlIIe-g con litio en presencia de una cantidad catalítica de naftaleno a -78°C generó intermedios del tipo XVI, los cuales, tras reacción con electrófilos y posterior hidrólisis, dieron lugar a los productos XVII

Azzena, U.; Pilo, L. Synthesis 1999, 664.




(esquema XIII).46 La reacción con haluros de alquilo dio 2-alquil-3-arilpropan-1-oles 3-sustituidos, mientras que la reacción con dióxido de carbono dio las correspondientes lactonas, siendo en ambos casos las diastereoselectividades de moderadas a altas.

L¡0

J 0 O L¡ L¡ I I * 1 A r ^ ^ C10H8(10%)' A r ^ \ -

I I R R

XVI Xllle; Ar = Ph, R=Me Xlilf; Ar = 4-(MeO)C6H4, R = Me Xlllg; Ar = Ph, R = Bun

0"

J 1.

2.

E+

H20

E OH

Ar-V 1 R + E OH

X J Ar^Y R

XVII (50-95%)

[E+ = H20, D20, C02, Pr'Br, C6H13Br, PhCH2CI] (51:49-93:7)

Esquema XIII

Otro tipo de sistema interesante es el que constituyen las 1,3-oxazolidinas XVIII, las cuales también pueden sufrir apertura reductora con litio metálico en presencia de una cantidad catalítica de naftaleno a -20°C para generar derivados de bencil-litio a-A^V-dialquilaminosustituidos XIX, que son de gran interés en síntesis orgánica ya que son intermedios útiles para la obtención de aminoalcoholes funcionalizados XX tras reacción con un electrófilo (esquema XIV).47

_/0> Li M 1 E+ f

^ V C10H8 (2.5-5%)' A r A N ^ - ° U T^T A r A N ^ ° H

Me Me Me

XVIII XIX XX

(38-95%)

[E+ = H20, D20, EtBr, BunBr, C6H13Br, Mel, Bu'CHO, Me2CO, (CH2)5CO]

Esquema XIV

Un caso especial de éteres cíclicos bencílicos son el ftalano (XXI, n = 1) y el isocromano (XXI, n = 2) puesto que, en lugar de poseer un grupo fenilo como sustituyente, son éteres cíclicos benzocondenzados. Estos

46 Arrica, M. A.; Azzena, U.; Pilo, L.; Piras, E. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 5137. 47 Azzena, U.; Pilo, L.; Piras, E. Tetrahedron 2000, 56, 3775.




heterociclos sufren apertura reductora con litio y una cantidad catalítica de DTBB a 0°C, obteniéndose los dianiones del tipo XXII, los cuales, tras reacción con electrófilo a -78°C e hidrólisis con H2O, conducen a la obtención de los productos XXIV (esquema XV).48 Además, la litiación de XXIII permite la introducción de un segundo electrófilo en la posición bencílica litiada de XXV, por lo que se puede funcionalizar en dos posiciones, actuando en este caso como un sintón dianiónico. Para ello, tras la adición del primer electrófilo, el alcohólate resultante XXIII, bajo las condiciones de reacción (exceso de litio y cuatro horas a temperatura ambiente), genera un nuevo compuesto organolítico XXV, el cual reacciona con un segundo electrófilo y, tras hidrólisis, genera los productos difuncionalizados XXVI (esquema XV).41a

XXI [n = 1,2]

L¡, DTBB (2.5%)

OLÍ

1.E9+

20 °C

XXII XXIII

2. H20

(para XVIII; n = 1)

OLÍ

H20

XXVI (34-80%)

XXIV (44-89%)

E-,+ = H20, D20, C02 , EtCHO, Pr'CHO, Bu'CHO, Bu'CHO, PhCHO, Me2CO, Et2CO, (CH2)4CO, (CH2)5CO, MeCOPh, Me3SiN=CHR E2

+ = H20, D20, C02 , EtCHO, Bu'CHO, PhCHO, (CH2)5CO

Esquema XV

Utilizando JV-sililaldiminas (MesSiN^CHR) como electrófilos frente a los intermedios tipo XXIII los productos de reacción obtenidos fueron los aminoalcoholes XXIV, los cuales, tras cloración y posterior tratamiento en medio básico, fueron transformados en tetrahidroisoquinolinas y

a Azzena, U.; Demartis, S.; Fiori, M. G.; Melloni, G.; Pisano, L. Tetrahedron Lett. 1995, id, 5641. 48 (a) Almena, J.; Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron 1995, 51,3351.

(b) Almena, J.; Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron 1995, 51, 3365.




benzazepinas XXV (figura II),49 que son unidades interesantes en compuestos de origen natural. También se han utilizado como electrófilos cetonas derivadas de azúcares (D-fructosa y D-glucosa), ° así como derivados de esteroides (estrena y colestanona).51 El alcohólate XXIII es demasiado reactivo para reacciones como acilación, dimerización o adición conjugada, pero su reactividad ha sido modulada intercambiando litio por otro metal, como cobre o zinc, para dar ese tipo de reacciones.

CCt^ R1

XXV: n = 1 XXIV: n = 1 XXV: n = 2 XXIV: n = 2

Figura II

Otros ejemplos de apertura reductora de éteres cíclicos benzocondensados son el éter policíclico XXVI y el derivado naftalénico XXVII, los cuales generan los compuestos organolíticos XXVIII y XXIX bajo las condiciones de reacción anteriormente descritas (esquema XVI).5

49 Fobelo, F.; Gómez, C ; Gutiérrez, A.; Yus, M. J. Heterocycl. Chem. 2000, 37, 1061. 50 (a) Soler, T.; Bachki, A.; Falvello, L. R.; Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 3939. ,

(b) Soler, T.; Bachki, A.; Falvello, L. R.; Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron: Asymmetry 2000,77,493. 51 (a) Falvello, L. R.; Foubelo, F.; Soler, T.; Yus, M. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 77, 2063.

(b) Yus, M.; Soler, T.; Foubelo, F. Tetrahedron: Asymmetry 2001,12, 801. 52 (a) Pastor, I. M.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 1589.

(b) Pastor, I. M.; Yus, M. Tetrahedron 2001, 57, 2371. (c) Yus, M.; Pastor, I. M.; Gomis, J. Tetrahedron 2001, 57, 5799. (d) Pastor, I. M.;Yus, M. Tetrahedron 2001, 57,2365. (e) Yus, M; Gomis, J. Eur. J. Org. Chem. 2003, 2043. (f) Yus, M; Gomis, J. Tetrahedron Lett, 2001,42, 5721. (g) Yus, M.; Gomis, J. Eur. J. Org. Chem. 2002, 1989. (h) Yus, M.; Gomis, J. Tetrahedron 2003, 59,4967.

53 Azzena, U.; Demartis, S.; Melloni, G. J. Org. Chem. 1996, 61,4913.




O

XXVI XXVII XXIX

Esquema XVI

El derivado binaftílico XXX es un ejemplo de éter cíclico simétrico dibencílico. El tratamiento de XXX con litio y una cantidad catalítica de DTBB dio el intermedio XXXI. La reacción de XXXI con electrófilos, seguida de hidrólisis con H2O, generó los derivados no simétricamente sustituidos XXXII (esquema XVII).54

Li

DTBB (5%)

OL¡

XXX XXXI

1. E+

2. H20

[E+ = H20, D20, PrBr, BunBr, Me3SiCI, Me2CO]

Esquema XVII

XXXII (56-95%)

1.4.1.2. Apertura reductor a de tioéteres cíclicos bencílicos

El 2-feniltietano (XXXIII, n = 1) puede sufrir apertura reductora con litio en presencia de una cantidad catalítica de DTBB a baja temperatura, pero es necesaria la presencia de un sustituyente fenilo en la posición 2 para que estabilice el compuesto organolítico Y-tiofuncionalizado XXXIV (n = 1) generado (esquema XVIII).55 Esta misma metodología ha sido aplicada a la apertura reductora de 2-feniltetrahidrotiofeno (XXXIII, n = 2) y 2-feniltetrahidro-2//-pirano (XXXIII, n = 3). La reacción de las especies dianiónicas resultantes con electrófilo, seguida de hidrólisis con ácido clorhídrico, conduce a la formación de los correspondientes tioles XXXV (esquema XVIII).56

56

Azzena, U.; Demartis, S.; Pilo, L.; Piras, E. Tetrahedron 2000, 56, 8375. Almena, J.; Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron 1997, 53, 5563. Almena, J.; Foubelo, F.; Yus, M. J. Org. Chem. 1996, 61, 1859.




< ^ - P h Li, DTBB (5%)

SLi Li

Ph i . E* C -Ph

2-H30+ ¿H É

XXXIV XXXV (50-89%)

XXXIII: [n = 1,2, 3]

[E+ = H20, D20, C02 , Me3SiCI, Bu'CHO, Me2CO, Et2CO, (CH2)4CO, (CH2)5CO]

Esquema XVIII

Por otra parte, los homólogos azufrados de ftalano (XXI, n = 1) e isocromano (XXI, n = 2), el tioftalano (XXXVI, n = 0, R = H) y el tioisocromano (XXXVI, n = 1, R = H), sufren apertura reductora con litio y una cantidad catalítica de DTBB a -78°C (en lugar de a 0°C, como lo hacían los derivados oxigenados, para evitar reacciones laterales no deseadas) para generar los correspondientes compuestos organolíticos dianiónicos XXXVII (esquema XIX), que tras reacción con un electrófilo y posterior hidrólisis

1.E?+

Li 2. H20

XXXVI XL

n = R =

\

0, 1 H, Me

Li DTBB (4.5%)

Li

^r su E,+, ^

^ R "R

XLI (56-74%)

20°C (XXXVIII, n = 0, R = H)

HCI

XXXVII XXXVIII XXXIX (42-89%)

Ei + = H20, D20, C02 , PHCHO, BU'CHO,"

PhCHO, Me2CO, (CH2)4CO, MeCOPh E2

+ = H20, D20

Esquema XIX




generan los tioles correspondientes XXXIX. Además, tal y como ocurre con el ftalano (XXI, n = 1), el compuesto organolítico generado por la apertura reductora de tioñalano (XXXVI, n = 1, R = H) puede sufrir una segunda ruptura reductora en posición bencílica, pudiéndose obtener, tras reacción con un segundo electrófilo, derivados de o-xileno sustituidos de forma asimétrica XLI (esquema XIX).56

Aplicando la misma estrategia que para ftalano (XXI, n = 1) y tioftalano (XXXVI, n = 0, R = H), la litiación de 2,7-dihidrodibenzotiepina (XLII) puede generar, dependiendo de las condiciones de reacción, sulfanil alcoholes XLV o bifenilos difuncionalizados en ambas posiciones bencílicas XLVII. El tratamiento de XLII con un exceso de litio en presencia de una cantidad catalítica de DTBB a -78°C lleva al intermedio XLIII, que reacciona con compuestos carbonílicos para dar el alcóxido XLIV, que tras hidrólisis acida lleva a los sulfanil alcoholes XLV. Sin embargo, cuando XLIV se mantiene en agitación, en presencia del medio fuertemente reductor (exceso de litio) y a temperatura ambiente, una nueva ruptura se produce, esta vez del enlace carbono en posición bencílica-azufre remanente, para dar el intermedio XLIV, que tras reacción con un segundo electrófilo e hidrólisis final conduce a la obtención de los compuestos polifuncionalizados XLVII (esquema XX).57

1.5. COMPUESTOS POLICÍCLICOS SUSTITUIDOS

En la Naturaleza hay presentes estructuras de isoquinolina,58

quinolona y benzazepina sustituidas que muestran actividad biológica. Flumequina (XLVIII),59 S-25930 (XLIX), benofloxacina (L) y nadifloxacina (LI) (todas ellas S en la posición a respecto al N) son más activas que sus homólogos R en bacterias Gram-negativas frente a ADN-girasa (figura III).60

La estructura de ácido l,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico (Tic) está presente en los antagonistas del receptor 5-opioideo (LII, figura III).

56 Almena, J.; Foubelo, F.; Yus, M. J. Org. Chem. 1996, 61, 1859. 57 Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 2469. 5 Para una revisión sobre síntesis asimétrica de alcaloides derivados de isoquinolina, ver: Chrzanowska, M.; Rozwadowska, M. D. Chem. Rev. 2004,104, 3341. 59 Gerster, J. R.; Pecore, S. E.; Winandy, R. M.; Stern, R. M.; Landmesser, J. E.; Olsen, R. A.; Gleason, W. B. J. Med. Chem. 1987, 30, 839. 60 Fecik, R. A.; Devasthale, P.; Pillai, S.; Keschavarz-Shokri, A.; Shen, L.; Mitscher, L. A. J. Med. Chem. 2005, 48, 1229.




Li

DTBB (5%)

XLII

XLV (47-82%)

XLIII

R1R2CO

XLIV

R1R2CO = Bu'CHO, PhCHO, Ph(CH2)2CHO, Me2CO, [Me(CH2)4]2C07 (CH2)5CO, (CH2)7CO, (-)-mentona E+ = Me2CO, Et2CO, (CH2)5CO, CIC02Et

VLVII (35-46%)

*1 .E +

2. H20

XLVI

Esquema XX

Cefalotaxina (Lili)61 es el alcaloide predominante de las especies Cephalotaxus, y es la base de los esteres harringtonina (LIV) y homoharringtonina (LV),62 que presentan actividad antileucémica (figura III).63

61 Planas, L.; Pérard-Viret, J.; Royer, J. J. Org. Chem. 2004, 69, 3087. 62 Powell, R. G.; Weisleder, D.; Smith Jr., C. R.; Rohwedder, W. K. Tetrahedron Lett. 1970, 77,815. 6 Taniguchi, T.; Ishita, A.; Uchiyama, M.; Tamura, O.; Muraoka, O.; Tanabe, G.; Ishibashi, H. J. Org. Chem. 2005, 70, 1922.




C02H

XLVIII: R = R'= H XLIX: R = CH3, R'= H L:R = X 1 ,R '=H Ll: R = X2, R'= H

/ "N

N-HaC

X1

.N-HO

Xo

/ •N

Lll

OMe

>^Y^ C02Me

Lili

OMe

LIV: n = 1 LV: n = 2

Figura III

Hay muchos ejemplos de productos naturales biológicamente activos que poseen en su estructura un naftaleno o naftoquinona.64 Así, la nanaomicina A (LVI, figura IV) es un miembro de la familia de los antibióticos piranonaftoquinona.65 Por otro lado, rifampicina (LVII, figura IV), un derivado semisintético del producto natural rifamicina B, es un agente antibacteriano y antivírico, inhibiendo la replicación en virus y la ARN polimerasa en las bacterias.66

Para una revisión reciente, ver: de Koning, C. B.; Rousseau, A. L.; van Otterlo, W. A. L. Tetrahedron 2003, 59, 7. 65 Kometani, T.; Takeuchi, Y.; Yoshii, E. J. Org. Chem. 1983, 48, 2630. 66 Rinehart Jr., K. L. Acc. Chem. Res. 1972, 5, 57.




OH O

C02H

LVII

Figura IV

El gosipol (LVIII, figura V) es una toxina natural que fue aislada hace más de 100 años de semillas de algodón. Está formado por dos naftalenos sustituidos idénticos, unidos por un eje biarílico, y la rotación restringida a lo largo de este eje le confiere quiralidad. Se usa farmacológicamente para combatir infecciones por HIV, complicaciones diabéticas y cáncer.67 Otros productos naturales con actividad biológica en los que la unión biarílica parece jugar un papel importante son los alcaloides naftilisoquinolina, como la corupemsamina A (LIX, figura V), usada para combatir la malaria,68 así como los alcaloides dibenzoquinolina, como (±)-lirinidina (LX), nuciferina (LXI), (±)-aporfma (LXII) y apocodeina (LXIII) (figura V),69 siendo todos ellos anticonvulsivos y vasodilatadores.

67 Meyers, A. I.; Willemsen, J. J. Chem. Commun. 1997, 1573. 68 Hallock, Y. F.; Mandredi, K. P.; Blunt, J. W.; Cardellina II, J. H.; Schaffer, M.; Gulden, K.-P.; Bringmann, G.; Lee, A. Y.; Clardy, J.; Francois, G.; Boyd, M. R. J. Org. Chem. 1994, 59,6349. 69 Cuny, G. D. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 5167.




OH CHO

LVIII

NMe NMe

LX: R = H LXI: R = Me

R2

LXII: R-, = H; R2 = H LXill: R1 = OH; R2 = OMe

Figura V

La mayor aplicación de los compuestos biarílicos es como ligandos quirales. Los atropoisómeros de 2,2'-dihidroxi-l,r-binaftilo (LXIV, R = OH, BINOL, figura VI) y sus derivados han sido usados ampliamente en síntesis asimétrica como ligandos y como auxiliares quirales. El BINAP (LXIV, R = PPh2, figura VI) ha sido la difosfina quiral más destacada. Los fosforamiditos derivados de BINOL (LXV) se han utilizado recientemente en la adición de reactivos de dialquilzinc a dihidropiperidonas71 o en sustituciones alílicas catalizadas por iridio.72 Complejos de rutenio de BINAP han sido utilizados con éxito en procesos de hidrogenación asimétrica73

incluso a nivel industrial.74 Más recientemente, binaftoles heterobimetálicos quirales como LXVI (figura VI) han sido capaces de catalizar una gran variedad de reacciones, como por ejemplo reacciones aldólicas, epoxidación

70 Bringmann, G.; Walter, R.; Weirich, R. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1990,29, 977. (a) Sébesta, R.; Pizzuti, M. G.; Boersma, A. J.; Minnaard, A. J.; Feringa, B. L. Chem.

Commun. 2005, 1711. 72 Polet, D.; Alexakis, A. Org. Lett. 2005, 7, 1621. 73 (a) Noyori, R.; Ohkuma, T. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40,40.

(b) Noyori, R.; Yamakawa, M.; Hashiguchi, S. J. Org. Chem. 2001, 66, 7931. 74 Kumobayashi, H.; Miura, T.; Sayo, N.; Saito, T.; Zhang, X. Synlett 2001, 1055.




de enonas e hidrofosfonilación de iminas. También un catalizador monometálico bifüncional LXVII (figura VI) derivado del binaftilo füncionalizado BINOLAM [(iS)-3,3'-bis(dietilaminometil)-2,2'-dihidroxi-l,r-binaftaleno], ha sido usado en proceso de hidrocianación con excelentes excesos enantioméricos.76 Otros derivados del bis-BINOL LXVIII han sido utilizados en la alquilación asimétrica de aldehidos 77

LXIV

[R = OH, PPh2]

LXV

P-NR2

LXVI

NEto

Al—Cl

NEto

LXVII LXVIII

Figura VI

Para revisiones recientes, ver: (a) Shibasaki, M.; Kanai, M.; Funabashi, K. Chem. Commun. 2002, 1989. (b) Shibasaki, M.; Yoshikawa, N. Chem. Rev. 2002,102,2187. (c) Matsunaga, S.; Ohshima, T.; Shibasaki, M. Adv. Synth. Cata!. 2002, 344, 3.

76 (a) Casas, J.; Nájera, C ; Sansano, J. M.; Saá, J. M. Org. Lett. 2002, 4, 2589. (b) Casas, J.; Baeza, A.; Sansano, J. M.; Nájera, C ; Saá, J. M. Tetrahedron: Asymmetry

2003,14, \ 97. 77 Harada, T.; Kanda, K.; Hiraoka, Y.; Marutani, Y.; Nakatsugawa, M. Tetrahedron: Asymmetry 2004, 75,3879.




A partir de binaftol ópticamente puro (LXIV, R = OH), producto comercialmente asequible, se ha podido preparar los bromuros quirales LXIX, precursores de bromuros de amonio cuaternario LXX con simetría C2, que han sido usados como agentes de transferencia de fase en la síntesis asimétrica de a-aminoácidos (esquema XXI).78

LXIX LXX

[R = H, arilo]

Esquema XXI

De acuerdo con los Antecedentes Bibliográficos anteriormente expuestos se creyó de interés estudiar nuevas condiciones de reacción cuando se realizan los procesos de apertura reductora de heterociclos a mayor escala, en particular de ftalano (XXI, n = 1) e isocromano (XXI, n = 2), y la reacción de los intermedios organolíticos generados con compuestos proestereogénicos.

También se pensó estudiar la apertura reductora y reacción con electrófilos de distintos heterociclos oxigenados y azufrados que portan en su estructura grupos nañilo, pudiendo de este modo prepararse distintos compuestos naftalénicos funcionalizados.

Ooi, T.; Takeuchi, M.; Kato, D.; Uematsu, Y.; Tayama, E.; Sakai, D.; Maruoka, K. J. Am. Chem. Soc. 2005,127, 5073 y las referencias citadas en este trabajo.





DISCUSIÓN DE

RESULTADOS





Discusión de Resultados 39

II.l. LITIACIÓN DE FTALANO (1) E ISOCROMANO (19): NUEVAS APLICACIONES EN SÍNTESIS

En nuestro Departamento se ha venido estudiando la apertura reductora de distintos heterociclos utilizando litio en polvo y un areno como agente de litiación. El areno puede encontrarse en cantidades estequiométricas junto con el litio, o bien en cantidades catalíticas. En este último caso, la litiación ha de llevarse a cabo en presencia de un exceso de litio metal. Por ejemplo, en el caso de la apertura reductora de ftalano (1) e isocromano (19) y cuando el proceso se realiza partiendo de 1 mmol de los citados heterociclos, es necesaria la utilización de 10 a 15 mmol de litio metal, lo cual representa de 5 a 7 veces más de la cantidad requerida en atención a la estequiometría del proceso.

En este apartado se estudiará la litiación reductora de ftalano e isocromano cuando el proceso se realiza partiendo de 8 mmol de los citados heterociclos, prestando especial atención a la relación molar entre el litio y el sustrato y a los tiempos de reacción. También se estudiará la reacción de los intermedios de reacción dilitiados que se obtienen tras la apertura reductora en estos procesos con electrófilos proestereogénicos, como compuestos carbonílicos e iminas enantioméricamente puros.

II.l.l. Litiación de ftalano (1)

II. 1.1.1. Apertura reductora de ftalano (1) y reacción con (-)-mentona (3)

El ftalano (1) sufre apertura reductora en presencia de litio metal y una cantidad catalítica de DTBB a 0°C para dar el intermedio dilitiado 2 (esquema 1), que es capaz de reaccionar con electrófilos a -78°C para generar, después de hidrólisis, los correspondientes alcoholes fimcionalizados, como se ha comentado en el apartado 1.4.1.1. de los Antecedentes Bibliográficos. Así, cuando se parte de 8 mmol de ftalano (1), el tratamiento del mismo con 0.150 g de litio metal en presencia de una cantidad catalítica de DTBB (0.130 g, 0.5 mmol, 3% molar) a 0°C y durante 6 h (este es el tiempo necesario para que bajo estas condiciones de reacción se produzca la total desaparición del heterociclo de partida), condujo a la obtención del intermedio dilitiado 2. En este caso, el exceso de litio metal frente al sustrato heterocíclico fue solamente de 1.3 veces más de lo necesario, en lugar de 5-7 veces cuando el proceso se lleva a cabo partiendo de 1 mmol de ftalano (1). La reacción del sistema dilitiado 2 con (-)-mentona (3) a una temperatura entre -78 y -20°C llevó a la formación, tras hidrólisis con agua, del diol 4 con un rendimiento del 76% después de purificación por



40 Discusión de Resultados

cromatografía en columna (esquema 1). El valor de la rotación óptica especifica del diol 4 fue [a]D

20 = -19.5 (c 1.0, CH2C12).

Y°1 1 O

3

OLÍ O H

1 2 4

Esquema 1. Reactivos y condiciones: i) Li, DTBB (3% molar), THF, 0°C, 6 h; ii) (-)-mentona (3), -78 a -20°C, 3 h; iii) H 2 0 , -20 a 20°C.

El ataque nucleófilo del dianión 2 tuvo lugar mayoritariamente por la cara estéricamente menos impedida (ataque pseudoecuatorial) de la (-)-mentona (3), para dar lugar al compuesto 4 en relación 30:1 frente al otro diastereoisómero posible, el resultante del ataque del intermedio 2 a la otra cara del compuesto carbonílico 3. La relación diastereomérica fue determinada a partir del estudio del espectro de RMN de 'H del crudo de reacción.

Es interesante desde el punto de vista sintético la preparación del compuesto espiránico 5 a partir del diol 4, tras un proceso de deshidratación intramolecular. Para ello se trató el diol 4, disuelto en diclorometario, con cloruro de metanosulfonilo (MsCl, 2.2 eq.) y posteriormente con trietilamina (2.2 eq.), a 0°C bajo atmósfera de argón durante 4 h, para obtener, tras hidrólisis acida con HC1 3 M y posterior purificación mediante cromatografía en columna, el compuesto 5 con un rendimiento del 76% (esquema 2).

El valor de la rotación óptica específica de 5 fue [ajo - -29 (c 0.42, CH2CI2). Las condiciones para la ciclación intramolecular antes expuestas fueron las que condujeron a los mejores resultados, sobre todo teniendo en cuenta la estereoquímica del proceso. Otras metodologías ensayadas, como el uso de una cantidad catalítica de ácido />-toluensulfónico, tolueno como disolvente, tamiz molecular de 4 Á a 100°C de temperatura y 2 h de tiempo de reacción llevó a la formación de una mezcla 1:1 de los espiroéteres diastereoméricos 5 y 6 (figura 1). La misma mezcla de productos de reacción




se obtuvo en el caso de realizar el proceso con ácido fosfórico (85%), tolueno como disolvente a 110°C durante 2 h. Por otra parte, no tuvo lugar la ciclación cuando el diol 4 fue tratado con trifluoruro de boro eterato, diclorometano como disolvente entre -30 y 20°C durante 4 h de reacción, ni tampoco bajo condiciones de reacción tipo Mitsunobu (trifenilfosfano, azodicarboxilato de diisopropilo, tetrahidrofurano como disolvente, entre -78 y 20°C).

OH

4 5

Esquema 2. Reactivos y condiciones: i) MsCl (2.2 eq.), Et3N (2.2 eq.), CH2C12, 0°C, 4 h; ii) HC1 3 M.

6 Figura 1

II. 1.1.2. Apertura reductora de ftalano (1) y reacción con (S)-N-benciliden-1,1-dimetiletanosulfinamida (13)

La reacción del intermedio dianiónico 2 con iminas lleva, tras hidrólisis con agua, a la formación de aminoalcoholes como productos de reacción. En el caso de utilizar como electrófilos Af-sulfinilaldiminas quirales, sería posible la obtención de aminoalcoholes enantioméricamente puros. En vista de esto se decidió preparar una imina quiral [la elegida fue (S)-N-benciliden-1,1-dimetiletanosulfinamida (13)], siguiendo la metodología desarrollada por Ellman y colaboradores.79

Primero se procedió a la preparación de un ligando80 quiral 9 necesario para la oxidación enantioselectiva del disulfuro de di-ferobutilo (10). Para

Liu, G.; Cogan, D. A.; Owens, T. D.; Tang, T. P.; Ellman, J. A. J. Org. Chem. 1999, 64, 1278. 80 (a) Ruck, R. T.; Jacobsen, E. N. J. Am. Chem. Soc. 2002,124, 2882.

(b) Weix, D. J.; Ellman, J. A. Org. Lett. 2003, 5, 1317.




ello se disolvió el 2-hidroxi-3,5-di-fórc-butilbenzaldehído (7) en etanol y se trató con el (li?,25)-l-amino-2-indanol (8) a temperatura ambiente. Al cabo de 12 h se obtuvo el compuesto 9, siendo el rendimiento del proceso prácticamente cuantitativo (esquema 3).

Esquema 3. Reactivos y condiciones: i) EtOH, 20°C, 12 h.

La adición lenta de peróxido de hidrógeno (30%) sobre una disolución del disulfuro de di-íerc-butilo (10), acetilacetonato de óxido de vanadio y el ligando quiral (9) previamente preparado (ambos en cantidad catalítica) en acetona y a 0°C llevó a la formación del óxido 11, el cual se transformó en la correspondiente (5)-l,l-dimetiletanosulfínamida (12) por tratamiento con amiduro de litio [generado in situ por disolución de litio metal en amoníaco líquido en presencia de una sal de hierro (III)]. El rendimiento acumulado de estos dos pasos de reacción fue del 23%. Finalmente, la (5)-iV-benciliden-l,l-dimetiletanosulfinamida (13) se preparó por reacción de benzaldehído con (S)-l,l-dimetiletanosulfinamida (12) en presencia de o-toluensulfinato de piridinio (PPTS, catalizador ácido) y sulfato de magnesio anhidro (deshidratante) en diclorometano anhidro a temperatura ambiente y en atmósfera de argón durante 24 h. El crudo de reacción se filtró a través de celite y el residuo resultante después de evaporar los disolventes a presión reducida se purificó por columna cromatográfica de gel de sílice, obteniéndose la sulfinilaldimina 13 con un 48% de rendimiento. La

81 (a) Cogan, D. A.; Liu, G.; Kim, K.; Backes, B. J.; Ellman, J. A. J. Am. Chem. Soc. 1998, 72í?,8011.

(b) Weix, D. J.; Ellman, J. A. Org. Lett. 2003, 5, 1317. 82 Branchaud demostró que las sulfinamidas se pueden condensar con aldehidos con rendimientos casi cuantitativos en presencia de PPTS como catalizador y utilizando sulfato de magnesio como agente desecante: Branchaud, B. P. J. Org. Chem. 1983, 48, 3531.




geometría de la aldimina se postula que es exclusivamente E,83 aunque no ha sido determinada experimentalmente en nuestro laboratorio.

I Ó I 6 Ó 10 11 12 13 Esquema 4. Reactivos y condiciones: i) H2O2 (33%), VO(acac)2

(0.52% molar), 9 (0.54% molar), Me2CO, 0°C, 12 h; ii) Li, NH3, Fe(N03)3-9H20, THF, -78°C, 15 min; iii) PhCHO (3 eq.), MgS04, PPTS, CH2C12, 20°C, 24 h.

La adición de la aldimina 13, anteriormente preparada, sobre una disolución del intermedio dianiónico 2 [generado por apertura reductora de ftalano (1) con un exceso de litio en presencia de una cantidad catalítica de DTBB y previa filtración del exceso de litio utilizado] a -78°C, seguida de agitación de la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, condujo, tras hidrólisis con agua, al aminoalcohol 14 como producto mayoritario, con un rendimiento del 37% tras purificación mediante columna cromatográfica con gel de sílice (esquema 5).

HJ<

OLi OH 1 2 14

Esquema 5. Reactivos y condiciones: i) Li, DTBB (10% molar), THF, 0°C, 1 h; ii) Filtrar exceso de Li; iii) 13, THF, -78 a 20°C, 3 h; iv) H20, 20°C.

El valor de la rotación óptica específica para el compuesto 14 fue [a]D

20 = +23.5 (c 0.67, CH2C12).

La filtración del exceso de litio es necesaria porque si el proceso se lleva a cabo en presencia de litio, una reacción no deseada, como es la reducción de la aldimina, ocurre de manera significativa. El producto mayoritario 14 se obtuvo en una relación 7:1 frente al otro posible

(a) La asignación de la configuración E se realiza por analogía a /7-toluensulfínil iminas, cuyas conformaciones fueron determinadas en base a su estructura de rayos X: Robinson, P. D.; Hua, D. H.; Shan, J. S.; Saha, S. Acta Crystallogr. 1991, C47, 594.

(b) Davis, F. A.; Reddy, R. E.; Szewczyk, J. M.; Reddy, G. V.; Portonovo, P. S.; Zhang, H.; Fanelli, D.; Reddy, R. T.; Zhou, P.; Carroll, P. J. J. Org. Chem. 1997, 62,2555.




diastereoisómero. Respecto a la configuración del estereocentro creado, ésta fue asignada en base al modelo propuesto por Ellman y colaboradores84 para la adición de compuestos organolíticos y organomagnesianos a este tipo de terc-butilsulfinilaldiminas. En este modelo etá implicado un estado de transición tipo silla 15, siendo la configuración del nuevo estereocentro R (compuesto 16) cuando se parte de una JV-bencilidenaldimina con configuración S y el compuesto organolítico utilizado es del tipo ArCt^Li (como en el caso del intermedio 2) (figura 2).

( s s K v ,, ( s s K y

' \ ^ R -=^ VSMÍR N Ph ' N Ph

15 16

Figura 2

El tratamiento del Af-ferc-butilsulfinilaminoalcohol 14 con 1,4-dioxano saturado de cloruro de hidrógeno, usando metanol como disolvente, a temperatura ambiente y durante 3 h (seguido por cromatografía de capa fina) llevó a la formación del aminoalcohol libre 17 con un rendimiento del 91% y con un valor de la rotación óptica específica [OC]D2° = -20 (c 0.54, CH2CI2) (esquema 6). A continuación, la deshidratación del aminoalcohol 17 por tratamiento con trifenilfosfano (2.5 eq.), tetrabromuro de carbono (2.5 eq.) y trietilamina (40 eq.) en diclorometano como disolvente bajo atmósfera de argón, a 0°C y durante 17 h llevó a la formación de la 3-feniltetrahidro-isoquinolina 18 con un rendimiento del 14% (esquema 10).8 85

H N H2 , ^ ^ v ^ \ . * P h

K^\ Ph ° ^^\ Ph ^^k^NH OH OH 14 17 18

Esquema 6. Reactivos y condiciones: i) HCl/dioxano (4 M), MeOH, 20°C, 3 h; ii) PPh3 (2.5 eq.), CBr4 (2.5 eq.), Et3N (40 eq.), CH2C12, 0°C, 17 h.

84 Cogan, D. A.; Ellman, J. A. J. Am. Chem. Soc. 1999,121,268. 85 Estas condiciones de reacción son iguales a las descritas para la ciclación de un alcohol primario con una amina secundaria en un paso intermedio en la siguiente síntesis de un derivado de (-)-swainsonina: Lindsay, K. B.; Pyne, S. G. Tetrahedron 2004, 60,4173.




La configuración absoluta del nuevo estereocentro se ha asignado comparando el signo de la rotación óptica específica del compuesto obtenido 18 con la del isómero con configuración S preparado por otra ruta de manera enantioselectiva.86 La rotación óptica específica medida para el compuesto 18 fue [OC]D20 - -52 (c 0.53, CH2CI2), siendo por tanto R la configuración del nuevo estereocentro. Esta asignación es consistente con la estereoquímica predicha en base al modelo propuesto en la figura 2.

II.1.2. Litiación de isocromano (19)

II. 1.2.1. Apertura reductora de isocromano (19) y reacción con (-)-mentona (3)

De igual manera que el ftalano (1), el isocromano (19) sufre ruptura reductora del enlace carbono bencílico-oxígeno en presencia de litio metal y una cantidad catalítica de DTBB a temperatura ambiente para dar el intermedio dilitiado 20 (esquema 7), el cual y tras reacción con diferentes electrófilos seguido de hidrólisis con agua conduce a la formación de alcoholes regioselectivamente funcionalizados (apartado 1.4.1.1. de los Antecedentes Bibliográficos). El tratamiento de 8 mmol de isocromano (19) con 0.150 g de litio metal, en presencia de una cantidad catalítica de DTBB (0.130 g, 0.5 mmol, 3% molar), en THF como disolvente a 20°C llevó, al cabo de 4 h, a la formación del intermedio dilitiado 20. Bajo estas condiciones de reacción se utilizó solamente 1.3 veces más de litio que el necesario según la estequiometría del proceso. La reacción del intermedio dianiónico 20 con (-)-mentona (3) como electrófilo a una temperatura entre -78 y -20°C condujo, tras hidrólisis, a una mezcla de dioles diastereoméricos en relación 22:1. El producto mayoritario fue el diol 21, resultante del ataque del intermedio 20 a la cara menos impedida de la (-)-mentona (3) con un rendimiento del 68%, después de purificación mediante cromatografía en columna (esquema 17), siendo el valor de la rotación óptica específica de 21 fue [a]D

20 = -29.2 (c 1.1, CH2C12).

El valor de la rotación óptica específica del otro enantiómero (S) había sido descrito, y su valor es [a]D

25 = +26.7 (c 1.10, CHC13): Enders, D.; Braig, V.; Boudou, M.; Raabe, G. Synthesis 2004,18, 2980.




19

Esquema 7. Reactivos y condiciones: i) Li, DTBB (3% molar), THF, 20°C, 4 h; ii) (-)-mentona (3), -78 a -20°C, 3 h; iii) H20, -20 a 20°C.

La delación intramolecular del diol 21 bajo las mismas condiciones de reacción que las utilizadas en el caso del diol 4 derivado del ftalano (1) llevó a la formación del heterociclo espiránico 22, siendo el rendimiento en este caso del 55% tras columna cromatográfica (esquema 8). La ciclación que condujo en este caso a la formación del heterociclo oxigenado de 7 eslabones 22 tuvo lugar con un 55% de rendimiento, sensiblemente inferior al obtenido en el caso del heterociclo homólogo de 6 eslabones (5, 76% de rendimiento, esquema 2). El valor de la rotación óptica específica del compuesto 22 fue [a]D

20 = -87.5 (c 0.76, CH2C12).

Esquema 8. Reactivos y condiciones: i) MsCl (2.2 eq.), Et3N (2.2 eq.), CH2C12, 0°C, 4 h; ii) HC1 3 M.

Para comprobar que la ciclación tuvo lugar con retención de la configuración del centro estereogénico generado en el proceso de adición nucleófila a la (-)-mentona (3), se realizó un experimento NOESY (Nuclear Overhauser Enhancement SpectroscopY; cambio fraccional en la intensidad de una señal de RMN por relajación cruzada cuando otra resonancia es perturbada por la radiación) al compuesto 22. Se observó NOE (Nuclear Overhauser Effect; proximidad espacial entre ' H - ' H ) entre uno de los protones diastereotópicos en la posición bencílica [doblete a 2.35 ppm (d, J-14.2 Hz)] y un protón en posición axial en el carbono adyacente al nuevo centro estereogénico, que aparece a 0.44 ppm como doblete de dobletes (dd,

Schraml, J.; Bellama, J. M. Two-Dimensiona! NMR Spectroscopy; John Wiley & Sons: New York, 1988, pp. 139-143.




J— 12.2, 12.35 Hz), por lo que la estereoquímica absoluta es la mostrada en la figura 3 y por extensión la del compuesto 5 (esquema 2).

NOE

22 Figura 3

II. 1.2.2. Apertura reductor a de isocromano (19) y reacción con (S)-N-benciliden-1,1-dimetiletanosulfinamida (13)

La reacción del intermedio 20 [obtenido por apertura reductora del isocromano (19)] con la sulfinilaldimina enantioméricamente pura 13 (esquema 4) a baja temperatura dio lugar, tras hidrólisis, a una mezcla de diastereoisómeros en proporción 5:1. Después purificación por cromatografía de columna (gel de sílice) se obtuvo el diastereoisómero mayoritario 23 con un rendimiento del 45% (esquema 9). Se asume que la configuración del nuevo estereocentro es R, el que resulta a través del modelo representado en la figura 2. El valor de la rotación óptica específica encontrado para el compuesto 23 fue [a]D

20 = +64 (c 0.58, CH2C12).

CO T ^ ^ L i ¡i-iv

s ' \u

20

Cr KÁ -Y%J<

Ph 0

L 23 19

Esquema 9. Reactivos y condiciones: i) Li, DTBB (10% molar), THF, 20°C, 1 h; ii) Filtrado del exceso de Li; iii) 13, THF, -78 a 20°C, 3 h; iv) H20, 20°C.

Por último el compuesto 23 fue transformado en la benzazepina 25 en un proceso en dos etapas: hidrólisis acida de la sulfanilamida en metanol con cloruro de hidrógeno en dioxano para dar el correspondiente aminoalcohol 24 (94% de rendimiento), seguida de deshidratación en las condiciones indicadas en el esquema 10. El rendimiento del segundo paso fue del 20% tras purificación por columna cromatográfica de gel de sílice, encontrándose




que los valores de la rotación óptica específica para el aminoalcohol 24 fue [OC]D20 - +9.3 (c 0.70, CH2CI2), mientras que para la fenilbenzazepina 25 fue [a]D

20 = -87.5 (c 0.76, CH2C12).

ox^ ̂ ox Ph

NH

OH OH 23 24 25

Esquema 10. Reactivos y condiciones: i) HCl/l,4-dioxano (ca. 4 M), MeOH, 20°C, 3 h; ii) PPh3 (2.5 eq.), CBr4 (2.5 eq.), Et3N (40 eq.), CH2C12, Ar, 0°C, 24 h.

En función de los resultados aquí obtenidos, se puede decir que los procesos de apertura reductora de ftalano (1) e isocromano (19) utilizando un exceso de litio metal en presencia de un areno como agente de litiación, seguido de reacción con electrófilos, ocurren con mejores rendimientos cuando estos se realizan a gran escala (8 mmol de sustrato en lugar de 1 mmol que es la escala más común en la mayoría de los procesos que se recoge en la bibliografía). También hay que destacar que la relación molar litio:sustrato fue de 2.5:1 en el caso de los procesos realizados a escala 8 mmol de sustrato frente a la de 15:1 en el caso de partir de 1 mmol de sustrato. Por otro lado, cuando se utiliza (-)-mentona (3) y (^-iV-benciliden-1,1-dimetiletanosulfinamida (13) como electrófilos, los procesos tienen lugar con una alta diastereoselección pudiendo prepararse compuestos con alta pureza enantiomérica tras purificación cromatográfica.

II.1.3. Litiación de l,3-dihidronafto[l,2-c]furano (33)

La apertura reductora de ftalano (1), utilizando diferentes metales alcalinos como fuente de electrones ha sido ampliamente estudiada. En el ftalano (1) los dos enlaces carbono bencílico-oxígeno son equivalentes, por lo que la ruptura reductora de cualquiera de estos enlaces nos conduce siempre al mismo intermedio de reacción 2 (esquema 1). Especial interés presenta el estudio de estos procesos en ftalanos sustituidos donde los enlaces susceptibles de sufrir la ruptura reductora no sean equivalentes. Azzena y colaboradores5 ' 8 investigaron la ruptura reductora de los ftalanos sustituidos

53 Azzena, U.; Demartis, S.; Melloni, G. J. Ore. Chém. 1996, 61,4913. Azzena, U.; Demartis, S.; Fiori, M. G.; Melloni, G.; Pisano, L. Tetrahedron Lett. 1995, 36,

8123.




26, encontrando que, cuando eran tratados con un exceso de litio metal (5 equivalentes) en presencia de una cantidad catalítica de naftaleno (3% molar) conducían, tras deuterólisis, a una mezcla de productos de reacción isómeros 29 y 30 (esquema 11), cuya proporción dependía sobre todo de la naturaleza de los sustituyentes. Así, en el caso de ftalanos fenil sustituidos 26a,b los productos mayoritarios eran lo alcoholes 29a,b (>95%), procedentes del intermedio dianiónico 27, mientras que para el resto de los ftalanos alquilsustituidos, los productos mayoritarios obtenidos eran los alcoholes 30c-f (70-80%) que proceden de los intermedios 28. Esto parece indicar que la ruptura reductora más favorecida en estos sistemas sustituidos es aquella que conduce al intermedio

R1 R2

26

~a:R1 = H, R2 = Ph" b: R1 = R2 = Ph c: R1 = H, R2 = Me d: R1 = H, R2 = "Bu e: R1 = R2 = Me

_f: R1-R2 = (CH2)5 .

Esquema 11. Reactivos y condiciones: i) Li (5 eq.), CioHg (3% molar), THF, -20 a 0°C; ii) D20 (2.5 eq.), 0°C; iii) H20, 0 a 20°C.

Una aproximación diferente al estudio de la regioquímica en los procesos de apertura reductora de derivados de ñalano (1) es ver cómo puede influir la presencia de sustituyentes en el anillo aromático. Así, 1,3-dihidronafto[l,2-c]furano (33) se consideró un buen candidato para comenzar este estudio. El compuesto 33 se preparó a partir de 1,2-dimetilnaftaleno (31), producto comercialmente asequible. La bromación radicalaria de 31 por tratamiento del mismo con 2.5 equivalentes de iV-bromosuccinimida en tetracloruro de carbono y en presencia de cantidades subestequiométricas de azobis(isobutironitrilo) (AIBN) condujo al dibromoderivado 32 que por tratamiento con una disolución de NaOH 5 M en dioxano en presencia de 2,6-lutidina a 80°C durante 15 h,89 llevó a la formación del derivado de ftalano 33 con un rendimiento global del 49% (esquema 12).

dco más estable.

(X R1

27

a R1

29

ÔLi

R2

•

/ D

R2

•ce R1

28

¡i,üi

•a R ^

30

/OLÍ

R2

/ O H

R2

Kirmse, W.; Kund, K. J. Org. Chem. 1990, 55, 2325.




31 32 33

Esquema 12. Reactivos y condiciones: i) NBS (2.5 eq.), AIBN (cat.), CC14, 80°C, 4 h; ii) NaOH 5 M, 1,4-dioxano, 100°C, 16 h.

El tratamiento del benzoftalano 33 con un exceso de litio en polvo (relación molar 7/1), en presencia de una cantidad catalítica de DTBB (aproximadamente 5% molar) a -78°C y durante 1 h (bajo estas condiciones de reacción se produjo la total consunción del heterociclo de partida), seguido de hidrólisis, condujo a la obtención de una mezcla de los alcoholes regioisoméricos 36 y 37 en relación 6:1 (esquema 13). Esta relación fue determinada a partir del estudio del espectro de RMN de 'H del crudo de reacción. Los alcoholes 36 y 37 derivan necesariamente de los intermedios dilitiados 34 y 35, respectivamente, los cuales se generan por ruptura reductora de los dos enlaces carbono bencílico-oxígeno, que en esta ocasión no son equivalentes.

36 (6/1) 37

Esquema 13. Reactivos y condiciones: i) Li, DTBB (5% molar), THF, -78°C, l h ; i i )H 2 0 , -78a20°C.

Para confirmar la asignación de las estructuras a los alcoholes 36 y 37, este último fue preparado a partir de 1-clorometil-2-metilnaftaleno (38), que es un producto comercialmente asequible. Así, el tratamiento de 38 con un exceso de una disolución acuosa de hidróxido de tetrabutilamonio en 1,4-dioxano como disolvente y a una temperatura de 100°C durante 1 h, llevó a la




formación del alcohol 37 con un rendimiento prácticamente cuantitativo (esquema 14).

38 37

Esquema 14. Reactivos y condiciones: i) "B114NOH/H2O (55-60%), 1,4-dioxano, 100°C, 1 h.

Todas estas reacciones de litiación reductora transcurren a través de procesos de transferencia monoelectrónica (SET). Así, la cesión de un electrón al heterociclo 33 generará un anión radical. Los coeficientes del SOMO del anión radical del naftaleno son mayores en la posición 1 que 2 (figura 4). Además, estudios teóricos90 dicen que la mayor densidad electrónica (y de spin) en el anión radical del naftaleno se encuentra también en la posición 1, por lo que en el caso del benzoftalano 33 cabe esperar que el anión radical resultante de la transferencia electrónica sea más asimilable al anión radical 39 que a otros donde la carga negativa resida sobre la posición 2. La apertura reductora sobre 39 conducirá al anión radical 40 que, tras una segunda transferencia electrónica, originará el dianión 41 (esquema 15). A través de este modelo simple se puede racionalizar los resultados experimentales, donde el alcohol 36 es el producto mayoritario en el proceso de apertura reductora del heterociclo 33.

33 39 40

41

Esquema 15

90 Goldberg, I. R.; Bolton, J. R. J. Phys. Chem. 1970, 74,1965.




A través de la metodología aquí expuesta, y partiendo del benzoftalano 33, se podrían preparar nañalenos sustituidos füncionalizados en la posición 1 por reacción con los adecuados electrófílos.

Coeficientes

C, +0.425

C, -0.263 fÂ 2 SOMO I I

• ^ v W J 3 C3-0.263 4 C4 +0.425

42

Figura 4




II.2. LITIACIÓN DE 2/í,3i?-BENZO[<fe]ISOCROMENO (45)

Los heterociclos oxigenados benzocondensados, donde el átomo de oxígeno se halla unido a un átomo de carbono en posición bencílica, como los vistos en el apartado anterior de esta memoria, sufren con relativa facilidad una apertura reductora cuando son tratados con litio metal, para generar compuestos organolíticos bencílicos óxido-funcionalizados. La litiación reductora se facilita si se realiza en presencia de un areno (naftaleno y DTBB son los más utilizados), pudiendo éste encontrarse en cantidad estequiométrica o catalítica, siendo más potente la mezcla de reducción en el último caso. A continuación se estudiará la apertura reductora de IH,3H-benzo[Je]isocromeno (45) cuando es utilizado como agente de litiación un exceso de litio metal en presencia de una cantidad catalítica de DTBB.

II.2.1. Preparación de l//,3H-benzo[í/e]isocromeno (45)

El lií,3i/-benzo[(ie]isocromeno (45) fue preparado a partir de anhídrido 1,8-naftálico (43), que es un compuesto comercialmente asequible. La reducción de 43 con hidruro de litio y aluminio en una mezcla de dietil éter y benceno (3/1) a 40°C condujo, después de una hidrólisis acida, a la formación de l,8-bis(hidroximetil)naftaleno (44).91 La deshidratación del diol 44 por tratamiento con una disolución acuosa de ácido fosfórico al 50% a una temperatura de 100°C durante 1 h llevó a la formación del IH,3H-benzo[¿fe]isocromeno (45) con un rendimiento global del 55% (esquema 16).54

43 44 45

Esquema 16. Reactivos y condiciones: i) L1AIH4 (2 eq.), Et20/PhH (3/1), 40°C, 3 h; ii) H20, 0°C; iii) HC1 3 M, 0°C; iv) H3PO4 50%, 100°C, 1 h.

M Azzena, U.; Demartis, S.; Pilo, E.; Piras, E. Teírahedron 2000, 56, 3375. 91 Rohrbach, W. D.; Gerson, F.; Mockel, R.; Boekelheide, V. J. Org. Chem. 1984, 49,4128.




II.2.2. Apertura reductora de l/Z,3/Z-benzo[6fe]isocromeno (45)

Se estudió en primer lugar la litiación de l//,5fí-benzo[de]isocromeno (45) bajo distintas condiciones de reacción. Así, cuando se trató el benzoisocromeno 45 con un exceso de litio en polvo (relación molar 1:10) en presencia de una cantidad catalítica de DTBB (relación molar 1:0.5, 5% molar) en THF seco a -78°C, seguido de hidrólisis con H2O, se obtuvo el producto de partida inalterado. Sin embargo, cuando la litiación se llevó a cabo a 0°C durante 1 h, hidrolizándose a continuación con H2O, el producto obtenido fue, sorprendentemente, el 1,8-dimetilnaftaleno (48). La mezcla de litiación utilizada no fue efectiva a -78°C, mientras que a 0°C tuvo lugar la sobrerreducción del heterociclo de partida. La apertura reductora de 45 conduce, tras un proceso de transferencia de dos electrones, en primer lugar a la formación del intermedio organolítico funcionalizado 46. La especie dianiónica 46 sufre, en el medio fuertemente reductor (exceso de litio), una nueva transferencia electrónica, produciéndose la ruptura del enlace carbono bencílico-oxígeno del alcoholato para generar el l,8-bis(litiometil)naftaleno (47), cuya protólisis condujo al 1,8-dimetilnaftaleno (48), con un rendimiento prácticamente cuantitativo (esquema 17).

45 46 47 48

Esquema 17. Reactivos y condiciones: i) Li, DTBB (5% molar), THF, 0°C, 1 h; ii) H20, 0°C.

Estos resultados estaban en concordancia con los obtenidos por Azzena y colaboradores54 en sus estudios de la apertura reductora del compuesto 45. Sin embargo, cuando la reacción se realizó a -50°C con la mezcla de litiación anteriormente indicada (exceso de litio en presencia de una cantidad catalítica de DTBB), fue posible generar de manera casi exclusiva el intermedio dilitiado 46, que es el resultante de la monoapertura reductora del benzoisocromeno 45. El seguimiento de la reacción por cromatografía de gases indicó que el tiempo necesario para el total consumo del producto de partida era de 6 h, obteniéndose, tras hidrólisis con H2O, el 8-metil-l-

Azzena, U.; Demartis, S.; Pilo, E.; Piras, E. Tetrahedron 2000, 56, 3375.




hidroximetilnaftaleno (49a) como producto de reacción (esquema 18, tabla 1, entrada 1).

La reacción del intermedio dianiónico 46 con diversos electrófilos {E+ = H20, D20, 'BuCHO, PhCHO, Me2CO, (CH3CH2)2CO, [CH3(CH2)4]CO, (CH2)5CO, (CH2)7CO, (-)-mentona} a -50°C, seguida de hidrólisis con H20 al cabo de 15 minutos a la misma temperatura, condujo a la obtención de los alcoholes funcionalizados 49 (esquema 18, tabla 1).

45 46 49

Esquema 18. Reactivos y condiciones: i) Li, DTBB (5% molar), THF, -50°C, 6 h; ii) E+ = H20, D20, 'BuCHO, PhCHO, Me2CO, (CH3CH2)2CO, [CH3(CH2)4]CO, (CH2)5CO, (CH2)7CO, (-)-mentona, -50°C, 15 min; iii) H20, -50 a 0°C.

Los compuestos 49 se obtuvieron con rendimientos que van de moderados a buenos (tabla 1). En el caso de los dioles 49c-j, los porcentajes restantes hasta completar un rendimiento de 100% corresponden al producto 49a, derivado de la captación de un protón por parte del intermedio organolítico 46. El mejor rendimiento se obtuvo en el caso de utilizar como electrófilo la (-)-mentona (3) (82% de rendimiento estimado por CG, tabla 1, entrada 10) para dar tras hidrólisis el diol 49j con la configuración indicada en la figura 1, debido a que el ataque nucleófilo del intermedio dianiónico 46 al carbonilo proestereogénico de la (-)-mentona (3) tiene lugar por la cara estéricamente menos impedida, tal y como se comentó ampliamente en el apartado anterior de esta memoria.

49j

Figura 5




Tabla 1.

Entrada

Preparación

E+

délos compuestos 49

No. E

a partir del benzoisocromeno 45

Producto3

Rdto. (%)b'c

1 H20 2 D20 3 'BuCHO 4 PhCHO 5 Me2CO 6 (CH3CH2)2CO 7 [CH3(CH2)4]2CO 8 (CH2)5CO 9 (CH2)7CO 10 (-)-mentona

49a 49b 49c 49d 49e 49f 49g 49h 49i 49je

H D 'BuCHOH PhCHOH Me2COH (CH3CH2)2COH [CH3(CH2)4]2COH (CH2)5COH (CH2)7COH

58 (>95) 42 (>95)d

34 (55) 34 (56) 43 (70) 45 (74) 34 (56) 42 (68) 43 (70) 50 (82)

a Todos los productos tenían una pureza >95% (GLC y 300 MHz 'H RMN). b Rendimiento aislado después de columna cromatográfíca (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) respecto al producto de partida 45 . c Entre paréntesis, rendimiento por GLC del compuesto 49. d 55% de incorporación de deuterio, deducido por espectrometría de masas y I3C RMN.e Ver figura 5.

11.2.2.1. delación de los compuestos 49: Obtención de los productos 50

Los dioles 49 presentaban un potencial interés en síntesis orgánica ya que su deshidratación puede conducir a la formación de nuevos sistemas heterocíclicos de difícil acceso a través de otras metodologías. El proceso de deshidratación puede realizarse en condiciones acidas. En este caso se disolvió el correspondiente diol 49 en tolueno, se añadió una cantidad catalítica de ácido />-toluensulfónico (p-TsOH) y tamiz molecular de 4 Á. La mezcla resultante se puso a reflujo durante 1 h, al cabo de la cual se obtuvieron los correspondientes productos 50 con rendimientos excelentes, siendo en algunos casos superiores al 95% (esquema 19, tabla 2).

C

49 50

Esquema 19. Reactivos y condiciones: i) /?-TsOH (cat), MS 4 Á, PhMe, 110°C,2h.




Tabla 2.

Entrada

Preparación de los compuestos

Diol No. R1

50 a partir de los dioles 49

Producto3

R2 Rdto. (%)b>c

1 49e 50e Me Me >95

2 49f 50f CH3CH2 CH3CH2 >95

3 49g 50g CH3(CH2)4 CH3(CH2)4 89 (>95)

4 49h 50h (CH2)5 >95

J 49i 50i (CH2)7 56 (>95) a Todos los productos tenían una pureza >95% (GLC y 300 MHz 'H RMN). b Rendimiento aislado después de columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) respecto al producto de partida 49.c Entre paréntesis, rendimiento por GLC del compuesto 50.

Hay que destacar en este caso que el proceso global que permite la transformación 45— 5̂0 representa una homologación del heterociclo de partida, pasando de un heterociclo oxigenado de 6 eslabones a otro de 7 eslabones.

Cuando el diol 49j (figura 5) fue sometido a las condiciones de reacción indicadas en el esquema 19, se obtuvo una mezcla compleja de productos de reacción, actuando, presumiblemente en este caso, el intermedio carbocatiónico terciario 51 (figura 6) como intermedio de reacción.

51

Figura 6

II.2.3. Doble litiación de lZZ,3/?-benzo[ífe]isocromeiio (45)

Las especies dilítiadas presentan un gran interés en síntesis orgánica ya que pueden reaccionar con electrófilos para generar compuestos polifuncionalizados en un único paso de reacción. Presentan una limitación en su reacción con electrófilos, que es la imposibilidad de discriminar los dos enlaces carbono-litio, siendo introducido el mismo fragmento electrofílico en ambos centros carbaniónicos. Solamente a través de reacciones secuenciales




de litiación y reacción con electrófilos sería posible introducir dos electrófílos distintos.

Debido a la sorprendente facilidad con la que sufre ruptura reductora el enlace carbono-oxígeno en el intermedio dianiónico 46 para dar 47 (esquema 17), la litiación controlada de li7,5i/-benzo[<afe]isocromeno (45) puede ser utilizada para introducir de manera secuencial dos electrófílos diferentes en las posiciones bencílicas del sistema nañalénico. Así, el tratamiento de 45 con un exceso de litio en polvo (relación molar 1/10) y una cantidad catalítica de DTBB (relación molar 1/0.2) en THF seco a -50°C durante 6 h condujo a la formación del intermedio organolítico 46 (esquema 18). La reacción de este intermedio con diferentes compuestos carbonílicos como electrófílos [R'í^CO = 'BuCHO, (CH2)5CO, (-)-mentona] a -50°C llevó a la formación del dialcoholato 52. Si en lugar de hidrolizar la reacción a -50°C después de la adición del electrófilo, se permite al sistema reaccionar a 0°C durante 2 h, se produce la ruptura del otro enlace carbono bencílico-oxígeno, debido al exceso de litio presente en el medio, obteniéndose un nuevo compuesto organolítico funcionalizado 53. La adición de un segundo electrófilo [E+ = H2O, 'BuCHO, (CH2)5CO, CO2] a baja temperatura, seguido de hidrólisis, permitió la formación de los compuestos poliñmcionalizados 54 con rendimientos moderados en todos los casos. Hay que destacar que cuando se usó dióxido de carbono como segundo electrófilo, y tras hidrólisis acida, se obtuvo como producto de reacción el hidroxiácido correspondiente (tabla 3, entradas 3, 5 y 6, esquema 20).

54 Esquema 20. Reactivos y condiciones: i) Li, DTBB (5% molar), THF,

-50°C, 6 h; ii) R ' R ^ O = 'BuCHO, (CH2)5CO, (-)-mentona, -50°C, 15 min; iii) 0°C, 2 h; iv) E+ = H20, 'BuCHO, (CH2)5CO, CÓ2, -70°C, 15 min; v) H20, -70 a 20°C.




Tabla 3. Preparación de los compuestos 54 a partir de 45

Entrada R]R2CO

1 'BuCHO 2 'BuCHO 3 'BuCHO 4 (CH2)5CO 5 (CH2)5CO 6 (-)-mentona

E+

H20 'BuCHO C02

(CH2)5CO C02

co2

No. 54a 54b 54c 54d 54e 54f

R1 R2

H 'Bu H 'Bu H 'Bu (CH2)5

(CH2)5

~

Producto3

E H 'BuCHOH C02H (CH2)5COH C02H C02H

Rdto. (%)b,c

58 (>95) 49 (80)d

42 (>95) 45 (78) 43 (74) 41 (68)

Todos los productos tenían una pureza >95% (GLC y 300 MHz 'H RMN). b Rendimiento aislado después de columna cromatográfíca (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) respecto al producto de partida 45. c Entre paréntesis, rendimiento por GLC del compuesto 54. d Se obtuvo como mezcla aproximada de diastereoisómeros en proporción 1:1 (300 MHz ]H RMN).e Ver figura 7.

54f

Figura 7

La metodología aquí expuesta ha permitido preparar naftalenos funcionalizados en posiciones 1 y 8 a partir del benzoisocromeno 45, actuando de esta manera como un equivalente sintético del dianión 55 (figura 8).

Figura 8




II. 2.3.1. delación de compuestos 54

La deshidratación del hidroxiácido 54c y del diol simétrico 54d, como ejemplos significativos, bajo las mismas condiciones de reacción que las empleadas en la delación de los dioles 49 (esquema 19), llevó a la formación de la lactona de 7 miembros 56 (98% de rendimiento después de columna cromatográfica) y de la hidroxiolefina 57 (83% de rendimiento después de columna cromatográfica), respectivamente (esquema 21). Hay que indicar que en el caso del diol 54d bajo estas condiciones de deshidratación no se obtuvo nada del heterociclo oxigenado de 8 eslabones deseado.

O OH

HCrS r/ \

54c 56

OH OH

54d 57

Esquema 21. Reactivos y condiciones: i) /?-TsOH (cat.), MS 4 Á, PhMe, 110°C,2h.

II.2.4. Apertura reductora de l//,3//-benzo[</e]isotiocromeno (59)

Con el fin de conocer la influencia de la naturaleza del heteroátomo en los procesos de apertura reductora de estos heterociclos naftálenicos, se consideró de interés estudiar la litiación del correspondiente sistema azufrado, el li/,3//-benzo[¿ite]isotiocromeno (59). Este compuesto fue preparado fácilmente en dos pasos a partir de 1,8-dimetilnaftaleno (48), que es un producto comercialmente asequible. En primer lugar se realizó una doble bromación radicalaria de 48 por tratamiento con 2.5 equivalentes de N-bromosuccinimida (NBS) en tetracloruro de carbono en presencia de cantidades subestequiométricas de azobis(isobutironitrilo) (AIBN) como




iniciador radicalario a 80°C, para dar el l,8-bis(bromometil)nañaleno (58) con un rendimiento del 99%. El tratamiento de 58 con 1.3 equivalentes de sulfuro de sodio nonahidratado en N, Af-dimetilformamida (DMF) a 100°C durante 1 h llevó a la formación de l#,3H-benzo[de]isotiocromeno (59) con un rendimiento del 85% (esquema 22).

Brv .Br

48 58 59

Esquema 22. Reactivos y condiciones: i) NBS (2.5 eq.), AIBN (cat), CC14, 80°C, 4 h; ii) Na2S-9H20, DMF, 100°C, l'h.

El tratamiento del benzoisotiocromeno 59 con un exceso de litio en polvo (relación molar 1/10) en presencia de una cantidad catalítica de DTBB (relación molar 1/0.5, 5% molar) en THF seco a -50°C durante 6 h, las mismas condiciones necesarias para que exclusivamente tuviera lugar la apertura reductora en el caso del heterociclo oxigenado 45 (esquema 18), seguido de hidrólisis con H2O a la misma temperatura, llevó a la formación del 1,8-dimetilnaftaleno (48). En estas condiciones de reacción se generó en primer lugar el intermedio organolítico tiofuncionalizado 60, que a diferencia del intermedio oxígeno-funcionalizado 46 (esquema 18) y debido al medio fuertemente reductor (presencia de un exceso de litio), sufrió una nueva ruptura reductora del enlace carbono bencílico-azufre para generar el 1,8-bis(litiometil)naftaleno 47, cuya protólisis condujo al 1,8-dimetilnaftaleno (48) (esquema 23).

59 60 47 48

Esquema 23. Reactivos y condiciones: i) Li, DTBB (5% molar), THF, -50°C, 1 h; ii) H20, -50 a 20°C.

Bestmann, H. J.; Both, W. Chem. Ber. 1974,107, 2926. Stará, I. G.; Stary, I.; Tichy, M.; Závada, J.; Fiedler, P. J. Org. Chem. 1994, 59, 1326.




El enlace carbono bencílico-azufre en el tiolato 60 sufre ruptura reductora incluso a -50°C, mientras que en el caso del derivado oxigenado 46 (esquema 18) esto no ocurre, necesitando temperaturas de reacción más elevadas (del orden de 0°C, esquemas 17 y 20). Para evitar esta sobrerreducción del heterociclo azufrado 59 y lograr exclusivamente el producto de apertura reductora 60, habría que realizar el proceso de litiación a temperaturas inferiores o bien utilizar cantidades estequiométricas de agente de litiación. De estos resultados se puede deducir que el heterociclo oxigenado 45 es menos reactivo que el correspondiente azufrado 59, pudiendo llevarse a cabo en el primer caso con un mayor control y efectividad litiaciones selectivas que permitan la polifuncionalización de sistemas nañalénicos.




II.3. LITIACION DE DIHIDRODINAFTOHETEROEPINOS

Tal y como se comentó en los Antecedentes Bibliográficos, los sistemas biarílicos, y dentro de éstos los binaftílicos, tienen una importancia muy grande como auxiliares y ligandos quirales en síntesis asimétrica. La litiación reductora de adecuados heterociclos que tengan enlaces carbono bencílico-heteroátomo y que además porten en su estructura un grupo binaftilo, seguida de reacción con electrófilos, podría ser una estrategia de gran utilidad en la preparación de binaftilos funcionalizados.

II.3.1. Preparación de 4,5-dihidro-3//-dinafto[2,l-cr:l',2'-e]oxepino (66) y de 4,5-dihidro-3//-dinafto[2,l-c:l',2'-e]tiepino (67)

Los dihidrodinaftoheteroepinos 66 y 67 fueron considerados como adecuados sustratos capaces de sufrir apertura reductora. La estrategia sintética propuesta para su preparación parte de l-bromo-2-metilnaftaleno (61), producto comercialmente asequible. En primer lugar se trató el derivado naftalénico 61 con magnesio metal en una mezcla de dietil éter y benceno (1/1) para formar el correspondiente compuesto organomagnesiano, que tras acoplamiento con el mismo bromonaftaleno 61 de partida catalizado por un complejo de níquel (II) llevó a la formación del 2,2'-dimetil-1,1 '-binaftilo 62 con un rendimiento del 75%.94 La bromación radicalaria de 62 por tratamiento del mismo con 2.5 equivalentes de /V-bromosuccinimida en tetracloruro de carbono en presencia de cantidades subestequiométricas de azobis(isobutironitrilo) (AIBN) permitió la síntesis del dibromoderivado 63 con un rendimiento del 62%. A partir del compuesto 63 pueden ser utilizadas dos rutas diferentes para llegar al dihidrodinaftoxepino 66 objetivo. La ruta más directa fue por tratamiento del dibromuro 63 con una disolución de NaOH 5 M en dioxano en presencia de 2,6-lutidina a 80°C durante 15 h, obteniéndose el compuesto 66 con un rendimiento del 78%. El método de preparación de 66 recogido en la bibliografía implicaba tres pasos de reacción a partir de 63.95 En primer lugar, tratamiento con acetato potásico en DMF en presencia de bromuro de tetrabutilamonio (TBAB) a 80°C durante 24 h para dar el diacetato 64, seguido de hidrólisis con KOH en dioxano para dar el diol 65 y finalmente deshidratación catalizada por ácido /?-toluenosulfónico en benceno para dar 66 con un rendimiento global del 44% (esquema 24). El dihidrodinaftotiepino 67 fue preparado fácilmente a partir del 2,2'-

w Kirmse, W.; Kund, K. J. Org. Chem. 1990, 55,2325. 92 Bestmann, H. J.; Both, W. Chem. Ber. 1974, 707, 2926. 94 Maigrot, N.; Mazaleyrat, J.-P. Synthesis 1985, 317. 95 Mislow, K.; Glass, M. A. W.; O'Brien, R. E.; Rutkin, P.; Steinberg, D. H.; Weiss, J.; Djerassi, C. J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 1455.




bis(bromometil)-l,r-binaftilo (63) por tratamiento con sulfuro de sodio nonahidratado a reflujo de AyV-dimetilformamida (DMF) con un rendimiento del 82% (esquema 24). Otro método para preparar el dimetilbinaftilo 62 en la ruta hacia los compuestos 66 y 67 es a partir del bistriflato 69 (comercialmente asequible o que puede ser fácilmente preparado por tratamiento del binañol 68 con anhídrido tríflico en presencia de piridina en diclorometano como disolvente) cuando es tratado con bromuro de metilmagnesio, siendo la reacción de acoplamiento catalizada por un complejo de níquel (II). El rendimiento de estas últimas reacciones es prácticamente cuantitativo (esquema 24).

66 (Y = O) 67 (Y = S)

Esquema 24. Reactivos y condiciones: i) Mg, Et20-PhH (1/1), 20°C, 5 h; ii) 61, (Ph3P)2Cl2Ni (caí.), 40°C, 15 h; iii) Tf20, piridina, CH2C12, Ar, 0°C a 25°C, 6 h; iv) MeMgBr, (Ph3P)2Cl2Ni (caí.), Et20, 0°C a reflujo, 24 h; v) NBS (2.5 eq.), AIBN (cat), CCI4, 80°C, 4 h; vi) KOAc, TBAB, DMF, 80°C, 24 h; vii) NaOH 5 M, 1,4-dioxano, 100°C, 16 h; víii) TsOH (cat.), PhH, 80°C, 48 h; ix) (Y = O), NaOH 5 M/l,4-dioxano: 10/1, 2,6-lutidina (cat.), 80°C, 15 h; x) (Y = S), Na2S-9H20, DMF, reflujo, 14 h.




Una ventaja que presenta la ruta sintética que parte del binañol 68 es que permite preparar fácilmente los dihidrodinaftoheteroepinos 66 y 67 con configuración (R) y (S) (figura 9) con alta pureza enantiomérica. Para lo cual se ha de partir de los enantiómeros (R)- o del (iS)-binaftol (68), siendo ambos comercialmente asequibles.

Figura 9

A estos heterociclos quirales se les realizó experimentos de dicroísmo circular (CD).96 En la figura 10a se representa el compuesto (R)-66 con una concentración 0.968x10"5 M en CH3CN, siendo los valores de CD positivos en el intervalo de 190-210 nm y negativos para el compuesto (5)-66 con una concentración 1.22><10"5 M en CH3CN. Por otro lado, en la figura 10b se representa el compuesto (i?)-67 con una concentración 0.833xl0"5 M en CH3CN, siendo los valores de CD positivos en el intervalo de 190-220 nm, mientras que son negativos para el compuesto (S)-67 con una concentración 1.02xl0"5 M en CH3CN. Como se puede apreciar en la gráfica, los enantiómeros presentan signo opuesto a lo largo del rango de longitudes de onda medido.

190 250 300 190 250 300 Wavelength [nm] Wavelength [nm]

Figura 10a Figura 10b

Para información teórica sobre dicroísmo circular ver: (a) Masón, S. F.; Seal, R. H.; Roberts, D. R. Tetrahedron 1974, 30, 1671. (b) Di Bari, L.; Pescitelli, G.; Salvadori, P. J. Am. Chem. Soc. 1999,121, 7998. (c) Harada, N.; Nakanishi, K. Circular Dichroic Spectroscopy-Exciton Coupling in

Organic Stereochemistry; Oxford University Press: Oxford, 1983.




Por otro lado, el valor de la rotación óptica especifica del compuesto (#)-66 rué [a]D

20 = -432.8 (c 1.00, CH2C12), mientras que en el caso de su enantiómero (S)-66 fue [cc]D

20 = +428.3 (c 1.00, CH2C12) {lit. [oc]D28 = +687

(c 1.4, benceno)}.9 El valor de la rotación óptica específica para (R)-61 fue [oc]D

20= -259.2 (c 1.00, CH2C12) {lit. [oc]D25 = -276 (c 1.02, CHC13)}

95 y para su enantiómero (S)-67 fue [a]D

20 = +258.4 (c 1.00, CH2C12) {lit. [a]D23 =

+279 (c 0.20, CHC13)}.93

II.3.2. Apertura reductora de 4,5-dihidro-3/Z-dinafto[2,l-c:r,2'-e]oxepino (66)

El tratamiento del dihidrodinaftoxepino 66 con un exceso de litio en polvo (relación molar 1/10) en presencia de una cantidad catalítica de DTBB (relación molar 1/0.5, 5% molar) en THF seco a -78°C durante 1 h, seguido de hidrólisis con H20 a la misma temperatura llevó a la formación del 2,2'-dimetil-l,l'-binaftilo (62, E = H) con un rendimiento del 96% (esquema 25, tabla 4, entrada 1). Bajo estas condiciones de reacción tienen lugar dos rupturas reductoras sucesivas de los enlaces carbono bencílico-oxígeno, formándose en primer lugar el compuesto organolítico funcionalizado 70 y después el dilitio derivado 71, no siendo posible evitar la sobrerreducción del dihidrodinaftooxepino 66 (esquema 25). Esta metodología presenta el interés, desde el punto de vista sintético, de poder acceder a binaftilos simétricos 2,2'-disustituidos 72 cuando se adiciona un exceso de electrófilo tras las etapas de litiación (esquema 25, tabla 4, entradas 1,2).

Para evitar el proceso no deseado de doble litiación, se estudió la apertura reductora del heterociclo oxigenado 66 utilizando como agente de litiación una cantidad estequiométrica de nañalenuro de litio. Así, la adición de una disolución de dos equivalentes de nañalenuro de litio en THF (previamente preparada) sobre una disolución del 4,5-dihidro-3#-dinafto[2,l-c:l',2'-e]oxepino (66) a -78°C, y después de una 1 h, condujo exclusivamente al intermedio dianiónico 70, el cual, tras hidrólisis con H20, llevó a la formación del alcohol 73a (E — H) con un rendimiento del 81% (esquema 26, tabla 4, entrada 3). Estas condiciones de reacción permiten la preparación de alcoholes funcionalizados 73, al hacer reaccionar el intermedio organolítico 70 con diferentes electrófilos (esquema 26, tabla 4).

93 Stará, I. G.; Stary, L; Tichy, M.; Závada, J.; Fiedler, P. J. Órg. Chem. 1994, 59, 1326. 95 Mislow, K.; Glass, M. A."W.; O'Brien, R. E.; Rutkin, P.; Steinberg, D. H.; Weiss, J.; Djerassi, C. J. Am. Chem. Soc. Í962, 84, 1455.




70 71

Esquema 25. Reactivos y condiciones: i) Li, DTBB (10% molar), THF, -78°C, 1 h; ii) E+ = H20, Me2CO, -78°C, 15 min; iii) H20, -78 a 20°C.

70 73

Esquema 26. Reactivos y condiciones: i) LiQoHg (2.2 eq.), THF, -78°C, 1 h; ii) E+ = H20, D20, 'BuCHO, Me2CO, Et2CO, (CH2)5CO, -78°C, 15min;iii)H2O,-78a20°C.

Todos los intentos de llevar a cabo una doble litiación-reacción con electrófilos de manera secuencial para poder introducir dos electrófilos diferentes en el sustrato binaftílico, y poder así preparar binaftilos no simétricamente 2,2'-disustituidos del tipo 76, a través de la secuencia indicada en el esquema 27, fallaron. Así, es posible controlar el paso de monolitiación para obtener el intermedio dianiónico 70 (esquema 26, preparación de compuestos 73). Sin embargo, la segunda etapa de litiación del alcohólate 74 para dar el intermedio 75 no ha podido realizarse de manera efectiva, ya que en todos los casos, y tras adición de un segundo electrófilo (E2

+), se obtuvieron mezclas intratables de diferentes productos de reacción. En la segunda etapa de litiación se usó como agente de litiación un




Tabla 4. Preparación de los compuestos 72 y 73 a partir de 66

Intermedio Entrada de reacción

Producto E+

H20 Me2CO H20 D20 'BuCHO Me2CO Et2CO (CH2)5CO

No. 62 72a

73a

73b 73c 73d 73e 73f

E H D H D 'BuCHOH Me2COH Et2COH (CH2)5COH

Rdto. (%)b

96 48 81 68c

48d

38 51 48

1 2 3 4 5 6 7 8

71 71 70 70 70 70 70 70

a Todos los productos tenían una pureza >95% (GLC y 300 MHz 'tí RMN). b Rendimiento aislado después de columna cromatográfíca (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) respecto al producto de partida 66. c 70% de incorporación de deuterio, deducido por espectrometría de masas y ,3C RMN. d Se obtuvo como mezcla aproximada de diastereoisómeros en proporción 1:1 (300 MHz 'H RMN).

exceso de litio solo o en presencia de una cantidad catalítica de un areno (DTBB y naftaleno), así como naftalenuro de litio en distintas proporciones, todo ello a distintas temperaturas (entre -90 y -10°C) y diferentes tiempos de reacción. El análisis de los espectros de RMN de 'H de los crudos de reacción y de diferentes fracciones obtenidas por cromatografía de columna indicaron en muchos casos la aparición de protones olefínicos, que pudieran proceder de la reducción parcial del sistema binaftílico.

66 70 74

Litiación /,

75

E,+

76

Esquema 27




Todos los compuestos 72 y 73 preparados por la metodología expuesta en este capítulo pueden ser accesibles con alta pureza enantiomérica si se parte de los dihidrodibenzooxepinos (R)-66 o (<S)-66 preparados, según el esquema 24, a partir de (R)- o (5)-binaftol (68). Así, la monolitiación reductora de (R)-66 o (S)-66, seguida de reacción con electrófilos e hidrólisis final, bajo las condiciones de reacción descritas en el esquema 26, permitió la preparación de los alcoholes funcionalizados 73 en forma enantiopura, siendo los rendimientos muy similares a los obtenidos con los sistemas racémicos (tabla 5). Debido a que los intermedios de reacción en estos procesos son especies carbaniónicas, y con el fin de comprobar la no epimerización de estos sistemas, se procedió al análisis por HPLC con una columna quiral (Daicel Chiralpak AS) de dos productos de reacción significativos. Así, tanto (5)-73a como (5)-73f presentaban un exceso enantiomérico del 98%, la misma pureza óptica que el binaftol comercialmente asequible de partida.

Tabla 5. Preparación de

Heterociclo Entrada De partida E+

compuestos quirales 73 a partir de (R)-

No. [a]D20

;

Producto3

,c

y (S)-66

Rdto. (%)b

1 2 3 4 5 6 7 8

(R)-66 (S)-66 (S)-66

(R)-66 (S)-66 (R)-66 (S)-66

H20 H20 'BuCHO

Et2CO Et2CO (CH2)5CO (CH2)5CO

(5)-73a (i?)-73a (i?)-73c

0S)-73e (i?)-73e (5)-73f (R)-73f

-5.5, 1.00 (CHC13) +5.8, 1.00 (CHCI3) -43.1, 1.65 (CH2C12) -113.0, 1.40 (CH2C12) +81.5, 1.00 (CH2C12) -79.5, 0.76 (CH2C12) +70.0, 0.80 (CH2C12) -76.0, 0.91 (CH2C12)

80 78 13c

l l c

46 28 49 40

a Todos los productos tenían una pureza >95% (GLC y 300 MHz 'H RMN). b Rendimiento aislado después de columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) respecto al correspondiente producto de partida 66. c Ambos diastereoisómeros fueron aislados y purificados por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) y no es conocida la configuración del nuevo estereocentro.

Como ejemplo de la posible utilidad de estos productos de reacción, el compuesto (S)-73f (figura 11) fue utilizado como ligando quiral (10% molar) en la adición de dietilzinc a benzaldehído en presencia de tetraisopropóxido

07

de titanio, ya que otros ligandos de estructura similar han sido utilizados en QO

ese tipo de reacciones de adición, siendo muchos de ellos excelentes

Tesis de licenciatura del Ldo. Vicente J. Forrat Pérez, Universidad de Alicante, en curso. 1 (a) Davis, T. J.; Balsells, J.; Carroll, P.; Walls, P. J. Org. Lett. 2001, 3, 699.

(b) Hu, Q.-S.; Pugh, V.; Sabat, M.; Pu, L. J. Org. Chem. 1999, 64, 7528. (c) Huang, W.-S.; Hu, Q.-S.; Pu, L. J. Org. Chem. 1999, 64, 7940.




auxiliares quirales. También se han utilizado sistemas binaftílicos en otros tipos de reacciones en síntesis asimétrica, entre las que se incluyen, por ejemplo, epoxidaciones100 y reducciones.101 Sin embargo, en este caso concreto el exceso enantiomérico obtenido fue bajo [21% de exceso enantiomérico del (/?)-l-fenilpropan-l-ol],102 aunque sería también interesante estudiar su comportamiento como ligandos quirales en otro tipo de reacciones.

(S)-73f

Figura 11

II.3.3. Apertura reductora de 4,5-dihidro-3i?-dinafto[2,l-c:l',2'-ejtiepino (67)

Siguiendo con el estudio comparativo del comportamiento de distintos heterociclos oxigenados y azufrados frente a diferentes agentes de litiación, se pasó a continuación a analizar los resultados obtenidos cuando se utiliza como sustrato de partida el dihidrodinaftotiepino 67. Así, el tratamiento de 67 con un exceso de litio en polvo (relación molar 1:10) en presencia de una cantidad catalítica de DTBB (relación molar 1:0.5, 5% molar) en THF seco a -78°C durante 1 h, seguido de hidrólisis con H2O a la misma temperatura (mismas condiciones de reacción que las empleadas para el derivado oxigenado 66, esquema 25), llevó a la formación también del 2,2'-dimetil-l,l'-binaftilo [62, 72 (E = H)], siendo el rendimiento en este caso del 82% (esquema 28, tabla 6, entrada 1). De manera similar al heterociclo oxigenado 66, bajo estas condiciones de reacción, dos rupturas reductoras sucesivas de los enlaces carbono bencílico-azufre tienen lugar, formándose en primer lugar el compuesto organolítico funcionalizado 77 y después el dilitio derivado 71 (esquema 28). La reacción del intermedio dilitiado 71 con

99 Whitesell, J. K. Chem. Rev. 1989, 89, 1581. 100 Matsumoto, K.; Tomioka, K.Chem. Pharm. Bull. 2001, 49, 1653. 101 Miyashita, A.; Yasuda, A.; Takaya, H.; Toriumi, K.; Ito, T.; Souchi, T.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1980,102, 7932. 102 El valor de la rotación óptica específica para el 1-fenilpropan-l-ol fue [oc]D

20 = +9.3 (c 3.23, CHCI3), que corresponde a un 21% de exceso enantiomérico.




diferentes electrófilos y posterior hidrólisis con agua llevó a la formación de binaftilos simétricos 2,2'-disustituidos 72 con rendimientos moderados (esquema 28, tabla 6, entradas 1-4). En general, los rendimientos obtenidos de los compuestos 72 son muy similares tanto si se parte del dihidrodinaftooxepino 66 como del correspondiente derivado azufrado 67. Por ejemplo, en caso de utilizar acetona como electrófilo, el producto esperado 72a se obtuvo con un rendimiento del 52% (esquema 28, tabla 6, entrada 2) a partir de 67, y del 48% cuando el sustrato de partida fue 66 (esquema 25, tabla 1, entrada 2).

77 71

Esquema 28. Reactivos y condiciones: i) Li, DTBB (10% molar), THF, -78°C, 1 h; ii) E+ = Me2CO, Et2CO, (CH2)4CO, (CH2)5CO, -78°C, 15 min; iii) H20, -78 a 20°C.

Tabla 6. Preparación de los compuestos 72 y 78 a partir de 67

Entrada 1 2 3 4 5 6 7 8

Intermedio de reacción 71 71 71 71 77 77 77 77

E+

Me2CO Et2CO (CH2)4CO (CH2)5CO Me2CO Et2CO (CH2)4CO (CH2)5CO

No. 72a

72b 72c 72d 78a

78b 78c 78d

Producto3

E Me2COH Et2COH (CH2)5COH (CH2)5COH Me2COH Et2COH (CH2)5COH (CH2)5COH

Rdto. (%)b

52 57 31 38 64 56 53 36

Todos los productos tenían una pureza >95% (GLC y 300 MHz H RMN). Rendimiento aislado después de columna cromatográfíca (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) respecto al producto de partida 67.




Aparentemente, la doble ruptura reductora de los enlaces carbono-azufre tiene lugar más fácilmente que en el caso de los enlaces carbono-oxígeno. Debido a esto, se creyó de interés aplicar esta metodología a la síntesis de binaftilos simétricos 2,2'-disustituidos 72 con alta pureza enantiomérica, utilizando como sustratos de partida los correspondientes dihidrodibenzotiepinos (R)-67 o (S)-67, preparados según el esquema 24 a partir de (R)- o (.S)-binañol (68). Bajo las mismas condiciones de reacción indicadas en el esquema 28, fueron preparados los dos enantiómeros de los compuestos 62 y 72b,d (tabla 7).

Tabla 7. Preparación de compuestos quirales 62 y 72 a partir de (R)- y (S)-67

Heterociclo Producto3

Entrada de partida E+ No. [a]D20, c Rdto. (%)b

1 (R)-67 H20 (R)-62 -22.0,0.37 (CH2C12) 91 2 (S)-67 H20 (S>62 +21.2,0.74 (CH2C12) 85 3 (R)-67 Et2CO (S)-72b -82.9, 1.38 (CH2C12) 39 4 (S)-67 Et2CO (R)-72b +83.7, 1.40 (CH2C12) 42 5 (R)-67 (CH2)5CO (S)-72d -2.1, 1.51 (CH2C12) 38 6 (S)-67 (CH2)5CQ (R)-72d +2.2, 1.69 (CH2C12) 40 a Todos los productos tenían una pureza >95% (GLC y 300 MHz *H RMN). " Rendimiento aislado después de columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) respecto al correspondiente producto de partida 67.

Se realizó el dicroísmo circular a la pareja de enantiómeros 72b (figura 12), observándose que ambos presentan signos opuestos en el rango de longitudes de onda analizadas. Asumimos que los productos de reacción recogidos en la tabla 7 presentan excesos enantioméricos del orden del 98%, basándonos en los resultados previos obtenidos al analizar por HPLC con columna quiral algunos derivados oxigenados quirales 73. En la figura 11 se representa el compuesto (R)-72b con una concentración 1.79x10"5 M en CH3CN, siendo los valores de CD positivos en el intervalo de 190-210 nm y negativos, en el mismo intervalo, para el compuesto (5)-72b con una concentración 1.07x10"5 M en CH3CN.




250 200

•3 1 0° o

I o o 100

-200 -250

' I ^

I : /

i

190 250 Wavelength [nm]

300

0 H (R)-72b OH v

(S)-72b

Figura 12

El proceso no deseado de doble litiación del heterociclo azufrado 67 puede ser también evitado cuando se utiliza como agente de litiación una cantidad estequiométrica de naftalenuro de litio. Así, el tratamiento del dihidrodinaftotiepino 67 con una disolución de naftalenuro de litio (2 eq.) en THF, previamente preparada, a -78°C, seguida de reacción posterior a la misma temperatura durante 1 h, condujo en este caso al intermedio dianiónico 77, el cual, tras adición de un compuesto carbonílico como electrófilo, seguido de hidrólisis acida, llevó a la formación de los correspondientes sulfanilalcoholes 78 (esquema 29, tabla 6, entrada 5-8).

77 78

Esquema 29. Reactivos y condiciones: i) LiCioHg (2.2 eq), THF, -78°C, 1 h; ii) E+ = Me2CO, Et2CO, (CH2)4CO, (CH2)5CO, -78°C, 15 min; iii) HC1-H20, -78a20°C.

Los sulfanilalcoholes 78 son compuestos de elevada inestabilidad y descomponen fácilmente cuando están expuestos al aire, probablemente a través de procesos de oxidación.




II.3.4. Litiación de 2,2'-bis(bromometil)-l,l'-binaftilo (63)

Los halogenuros de alquilo y arilo son los típicos precursores de compuestos organolíticos a través de reacciones de intercambio halógeno-litio {Antecedentes Bibliográficos). Sin embargo, esta metodología no es aplicable en el caso de halogenuros alílicos y bencílicos, ya que los organolíticos formados tienden a reaccionar con los halogenuros de partida para dar los productos de acoplamiento tipo Wurtz. Esta reacción no deseada puede ser evitada cuando se lleva a cabo la litiación en condiciones Barbier,103 es decir, en presencia del electrófilo, de tal manera que el organolítico formado reaccione más rápidamente con el electrófilo de elección que con el halogenuro alílico o bencílico de partida, que son también especies electrófilas. Se pensó en la posibilidad de utilizar directamente el 2,2'-bis(bromometil)-l,r-binaftilo (63) como un precursor de un sistema dilitiado 71, llevando a cabo la litiación por adición lenta de una disolución del dibromuro 63 y de pivalaldehído como electrófilo en THF seco sobre una suspensión de exceso de litio en polvo (relación molar 1/10), en presencia de una cantidad catalítica de DTBB (relación molar 2/0.5, 5% molar) también en THF seco como disolvente, a -78°C, durante 2 h. Después de hidrólisis con agua, el único producto de reacción encontrado con un rendimiento prácticamente cuantitativo fue el 3,4-dihidropentaheliceno (80). Después de producirse el primer intercambio bromo-litio, el compuesto organolítico resultante 79, descompone inmediatamente por ciclación intramolecular para dar el compuesto 80, no teniendo lugar la reacción intermolecular con el pivalaldehído presente en el medio para dar el alcohólate 81, ni tampoco el intercambio bromo-litio en la otra posición bencílica para generar la especie dianiónica 71 (esquema 30).

La metodología antes descrita abre una puerta a la generación de helicenos quirales partiendo de los correspondientes precursores quirales y efectuando la ciclación en las condiciones indicadas anteriormente.

(a) Blomberg, C. The Barbier Reaction andRelated One-Step Processes; Springer Verlag: Berlín, 1993.

(b) Alonso, F.; Yus, M. Recent Res. Dev. Org. Chem. 1997,1, 397.




t»

Esquema 30. Reactivos y condiciones: i) Li, DTBB (5% molar), Bu'CHO (3 eq.), THF, -78°C, 2 h; ii) H20, -78 a 20°C.





PARTE

EXPERIMENTAL





Parte Experimental 79

III.l. GENERAL

Todas las reacciones en que se utilizaron compuestos organometálicos se realizaron en atmósfera inerte (de argón), y el material de vidrio se secó y evacuó antes de su utilización.

Para las mezclas frigoríficas de -50°C, -78°C y -90°C se utilizó acetona y nitrógeno líquido, y para las de 0°C, agua y hielo.

III.l.1. Disolventes y reactivos

El tetrahidrofurano (THF) seco se adquirió (Aldrich) y se conservó bajo atmósfera de argón tapando la boca de la botella con un septum, al igual que la A ,̂A^-dimetilformamida (DMF). Los demás disolventes usados fueron del mejor grado comercialmente asequible. El ftalano (1) y el isocromano (19) se adquirieron (Aldrich) y se utilizaron sin previa purificación.

El litio se utilizó en polvo, y se preparó a partir de granulos (Aldrich) usando un molino de impacto (modelo IKA: MF10), bajo atmósfera inerte y arrastrando con mezclas de silicona/hexano en proporción 3/1. La silicona se calentó previamente a 200°C y presión reducida (0.1 Torr) durante 2 h, y el hexano fue sometido a calentamiento a reflujo con sodio antes de su uso. El litio se liberó de la silicona mediante sucesivos lavados con hexano seco.

IH.1.2. Instrumentación

Los puntos de fusión fueron medidos en un microscopio de platina calefactora Reichert Termovar y no están corregidos.

Los espectros de infrarrojo (IR) se registraron en un espectrofotómetro Nicolet Avatar 320 de transformada de Fourier (FT). Para los productos líquidos, las muestras se prepararon en forma de película capilar sobre cristales de cloruro de sodio (NaCl). Para los productos sólidos, se prepararon las correspondientes pastillas de bromuro de potasio (KBr), en una proporción de 1 mg de muestra por cada 150 mg de KBr.

Los análisis de espectrometría de masas (EM) se realizaron en un espectrofotómetro Shimadzu GC/HS QP-5000, usando impacto electrónico (El) a 70 eV como fuente de ionización. Las muestras (0.5 jxL de volumen de muestra) fueron introducidas por inyección a través de un cromatógrafo de gases (equipado con una columna HP-1 de 12 m de longitud, 0.22 mm de diámetro interno y 0.33 mm de diámetro externo), siendo la fase estacionaria



80 Parte Experimental

OV-101, con un espesor de 0.2 jim, y la fase móvil helio. Entre paréntesis se da el valor de intensidad relativa de cada fragmentación frente al pico base.

Los análisis de espectrometría de masas de alta resolución (HRMS) se realizaron en los Servicios Técnicos de Investigación de la Universidad de Alicante en un espectrómetro de masas Finingan MAT95 S (Dr. Pablo Candela y Dra. Pilar Blasco).

Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) se registraron en los Servicios Técnicos de Investigación de la Universidad de Alicante [Dr. Emilio Lorenzo y Vicente A. Raez; se agradece la colaboración de la Dra. Ma

José Muñoz en la realización de los espectros bidimensionales para la adición de (-)-mentona como electrófilo en los apartados II.3.1.1.1. y II.3.2.1.L], con un espectrofotómetro Bruker AC-300 de 300 MHz, usando cloroformo deuterado (CDCI3) como disolvente y tetrametilsilano (TMS) como referencia interna, salvo que se especifique lo contrario. Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón ('fí-RMN) fueron realizados a 300 MHz, y los de carbono (13C-RMN) a 75 MHz. Los desplazamientos químicos (8) se dan en unidades de partes por millón (ppm) con respecto al TMS, y las constantes de acoplamiento (J) se dan en hertzios (Hz). Las señales se asignan en base a las siguientes abreviaturas: s (singlete), d (doblete), t (triplete), m (multiplete) y cualquiera de las posibles combinaciones entre ellas.

Los análisis elementales se realizaron en los Servicios Técnicos de Investigación de la Universidad de Alicante (José Bautista) con un analizador elemental Cario Erba modelo CHNS-0 EA1108 provisto de automuestreador.

Los espectros de dicroísmo circular (CD) se realizaron en un espectropolarímetro Jasco J-810 (Dr. Pablo Candela), refrigerado por aire, con 1 cm de longitud de célula, velocidad de escaneadó de 100 nm/min, ancho de banda de 1 nm, a temperatura ambiente en todos los casos y en las condiciones de concentración que se detallan en cada caso.

III. 1.3. Cromatografía

Las cromatografías en capa fina (CCF) se realizaron en cromatoplacas prefabricadas Merck silica gel 60 F254, de (20 cm x 20 cm) de área y 0.2 mm de espesor de gel de sílice 60, sobre soporte de aluminio, con indicador fluorescente sensible a la longitud de onda X = 254 nm. Los valores de R/ se dan bajo estas condiciones.




La cromatografía en columna se realizó en columnas de vidrio, usando como fase estacionaria sílice Merck 60, con un tamaño de partícula 0.060-0.200 nm., salvo que se especifique lo contrario. Dicha fase estacionaria se introdujo en forma de papilla, preparada con hexano, y se eluyó con mezclas de hexano y acetato de etilo de polaridad creciente.

Los cromatogramas de gases se realizaron con un cromatógrafo HP-5890 series II, conectado a un registrador-integrador HP-3395. Las condiciones cromatográficas fueron: detector FID, gas portador nitrógeno (2 ml/min.), 12 psi de presión en el inyector, 270°C de temperatura en los bloques de inyección y detección, 1.0 jil de volumen de muestra y una velocidad de registro de 5 rnm/min. El programa de temperatura seleccionado fue: 60°C de temperatura inicial, 3 min. de tiempo inicial, velocidad de calentamiento de 15°C/min. y 270°C de temperatura final. La columna utilizada fue de tipo WCOT HP-1 de vidrio de sílice, de 12 m de longitud, 0.22 mm de diámetro interno y 0.33 mm de diámetro externo, siendo la fase estacionaria OV-101, con un espesor de 0.2 ¡im.

III.2. DESCRIPCIÓN DE LAS EXPERIENCIAS

III.2.1. Preparación de (5)-Ar-benciliden-Ar-(tó/*c-butilsulfiniI)amina (13)

III. 2.1.1. Preparación del ligando quiral 9

Sobre una disolución en etanol (12.0 mi) de 2-hidroxi-3,5-di-terc-butilbenzaldehído (7, 0.480 g, 2.1 mmol) se adicionó (ÍR,2S)-(+)-cis-l-amino-2-indanol (8, 0.300 g, 2.0 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó magnéticamente durante 12 h. A continuación se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida (15 Torr). El sólido amarillo obtenido se disolvió en diclorometano (20 mi) y a continuación se evaporó a presión reducida (15 Torr). Esta experiencia fue repetida tres veces, obteniéndose el producto 9 puro (0.642 g, 88% de rendimiento), cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan a continuación.

(lR,2S)-cis-l-[(2-Hidroxi-3,5-di-tevc-butilbenciliden)aminoJindan-2-ol (9): Sólido amarillo; p.f. 55-56°C; Rf0AS (hexano/acetato de etilo: 10/1); v (KBr) 3393 (OH), 1624 cm"1 (C=N);& 1.32 (9H, s, 3xCH3), 1.41 (9H, s,

(a) Ruck, R. T.; Jacobsen, E. N. J. Am. Chem. Soc. 2002,124, 2882. (b) Weix, D. J.; Ellman, J. A. Org. Lett. 2003, 5, 1317.




3xCH3), 2.21 (1H, s ancho, OH), 3.12 (1H, dd, J= 15.9, 5.0, ArCfíH), 3.25 (1H, dd, J- 15.9, 5.8, ArCHfl), 4.70 (1H, m, ArCHN), 4.79 (1H, d, J- 5.5, CM)H), 7.17-7.30 (5H, m, ArH), 7.42 (1H, d, J = 2.3, ArH), 8.62 (1H, s, HC=N); 5C 29.4, 31.5 (CH3), 34.1 , 35.0 [C(CH3)3], 39.6 (ArCH2), 75.2 (ArCHN), 75.7 (CHOH), 117.8, 125.2, 124.9, 126.5, 127.0, 127.6, 128.5, 136.9, 140.4, 140.8, 140.9 (ArC), 157.9 (C=N), 168.3 (ArCOH); [a]D

20 = +28.0 (c 0.69, CH2C12).

104

III. 2.1.2. Preparación de (S)-terc-butilsulfinato de tere-butilo ( l l)8 1

Una mezcla de reacción de óxido de vanadio-acetilacetonato (0.195 g, 0.733 mmol, 0.52% molar) y ligando quiral 9 (0.278 g, 0.762 mmol, 0.54% molar) en acetona (38 mi) se agitó vigorosamente durante 30 min a temperatura ambiente y a continuación se adicionó el disulfuro de di-terc-butilo (10, 27 mi, 140.6 mmol). La mezcla de reacción resultante se puso en un baño a 0°C y sobre ella se adicionó gota a gota, con una bomba de adición y durante un periodo de 6 h, una disolución acuosa de peróxido de hidrógeno (33% v/v, 16.5 mi, 165 mmol).105 Se permitió al sistema subir lentamente la temperatura durante un periodo de 15 h hasta la ambiente, luego se hidrolizó con una disolución saturada de tiosulfato de sodio (20 mi) y se extrajo con hexano (3x80 mi). La fase orgánica resultante se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio (3^40 mi), obteniéndose el producto 11 (25.626 g, 132.1 mmol, 94% de rendimiento), que se utilizó en la etapa posterior sin purificar.

(S)-tere-Butiltiosulfinato de tere-butilo (H):81a'106 Aceite verdoso;

[a]D20 = -115 (C 0.46, CH2CI2).

III.2.1.3. Preparación de (S)-terc-butilsulfinamida (12)

Sobre una suspensión de nitrato de hierro (III) nonahidratado (0.075 g, 0.186 mmol) en amoniaco (300 mi) y a una temperatura de -60°C se adicionó litio (2.5 g, 357 mmol, perdigones de 5 mm de diámetro) poco a poco. El

81 (a) Cogan, D. A.; Liu, G.; Kim, K.; Backes, B. I ; Ellman, J. A. J. Am. Chem. Soc. 1998, 720,8011.

(b) Weix, D. J.; Ellman, J. A. Org. Lett. 2003, 5, 1317. 104 Para el (15',2if)-c¿í-l-[(2-hidroxi-3,5-di-ter/-butilbenciliden)amino]indan-2-ol el valor de la rotación óptica específica es [cc]D

20 = -30.0 (c 0.69, CH2C12): Ruck, R. T.; Jacobsen, E. N. J. Am. Chem. Soc. 2002,124, 2882. 105 Se ha comprobado que si la temperatura es -10°C la reacción no progresa al cabo de 6 h. 106 (a) Liu, G.; Cogan, D.; Ellman, J. A. J. Am. Chem. Soc. 1997,119, 9913.

(b) Cogan, D. A.; Liu, Ú.; Kim, K.; Baches, B. J.; Ellman, J. A. J. Am. Chem. Soc. 1998, 720,8011.




color de la disolución pasó de ser azul intenso a grisáceo. Al cabo de 1 h, la mezcla de reacción se enfrió a -78°C y se adicionó gota a gota una disolución previamente preparada del (S)-ferc-butiltiosulfinato de tere-butilo (11, 25.626 g, 132.1 mmol) en THF anhidro (40 mi). Se mantuvo la agitación durante 15 min, adicionándose a continuación cuidadosamente cloruro de amonio sólido (25 g). Se permitió al sistema alcanzar la temperatura de 0°C, se hidrolizó con agua (30 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3X100 mi). La fase orgánica se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio (3x50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporaron los disolventes y los residuos volátiles a presión reducida. El residuo sólido obtenido se lavó con hexano, quedando al final el compuesto 12 puro como un sólido blanco (3.626 g, 23% de rendimiento), cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan a continuación.

(S)-tQYC-Butilsulfinamida (12): Sólido blanco; p.f. 97°C (lit. 101-102°C);80b 8H 1.14 (9H, s, 3xCH3), 4.09 (2H, s ancho, NH2); 5C 22.1 (CH3), 55.0 (C); [a]D

20 = -4.8 (c 0.74, CH2C12).

III.2.1.4. Condensación entre (S)-terc-butilsulfinamida (12) y benzaldehído

Sobre una mezcla de terc-butilsulfinamida (12, 0.182 g, 1.5 mmol), sulfato de magnesio anhidro (0.900 g, 7.5 mmol) y />-toluensulfinato de piridinio (PPTS, 0.023 g, 0.075 mmol) se adicionó diclorometano seco (3 mi) y la mezcla resultante se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. Al cabo se ese tiempo se adicionó benzaldehído recién destilado (0.300 mi, 3.0 mmol) y se mantuvo la agitación durante 24 h. Al cabo de ese tiempo, la mezcla se filtró sobre celite, utilizando diclorometano como eluyente. Se evaporan los disolventes a presión reducida (15 Torr) y el residuo obtenido se purificó mediante columna cromatográfica (sílice para compuestos sensibles, mezclas de hexano/acetato de etilo de polaridad creciente como eluyente), obteniéndose el compuesto 13 puro (0.150 g, 48% de rendimiento), cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan a continuación.

(S)-N-Benciliden-N-(terc-butilsulfinil)amina (13): Aceite incoloro; Rf 0.24 (hexano/acetato de etilo: 10/1); 8H 1.27 (9H, s, 3xCH3), 7.45-7.53 (3H, m, ArH), 7.85-7.88 (2H, m, ArH), 8.60 (1H, s, C=NH); 5C 22.6 (CH3), 57.7 [C(CH3)3], 128.9, 129.4, 132.4, 134.0 (ArC), 162.7 (C=NH); m/z 209 (M+, 4%), 153 (13), 106 (13), 105 (10), 104 (19), 103 (76), 77 (15), 76 (30), 75

Weix, D. J.; Ellman, J. A. Org. Lett. 2003, 5, 1317.




(16), 57 (37), 56 (11), 52 (14), 51 (26), 50 (41), 49 (13), 41 (100); [oc]D¿ü =

+262.0 (c 1.00, CH2C12).107

III.2.2. Litiación de ftalano (1)

III.2.2.1. Apertura reductora de ftalano (1) y reacción con (-)-mentona (3)

A una suspensión de color verde oscuro de litio en polvo (0.150 g, 21.4 mmol) y 4,4'-di-ferc-butilbifenilo (0.130 g, 0.5 mmol) en THF seco (25 mi), enfriada a 0°C en atmósfera de argón, se añadió gota a gota ftalano (1, 0.960 g, 0.88 mi, 8.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó magnéticamente a esa temperatura durante 6 h. Transcurrido este tiempo, se enfrió la mezcla de reacción a -78°C y se adicionó (-)-mentona (1.23 g, 1.56 mi, 8.0 mmol) y se permitió al sistema alcanzar -20°C durante aproximadamente 3 h. Posteriormente se hidrolizó la reacción con agua (10 mi), permitiendo al sistema alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3x40 mi) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida (15 Torr). El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, mezclas de hexano y acetato de etilo de polaridad creciente como eluyente) obteniéndose al final el producto 4 puro como un aceite incoloro (1.670 g, 76% de rendimiento), cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan a continuación.

(lR,2S,5R)-l-(2-HidroximetilbenciI)-2-isopropil-5-metilciclohexanol (4): Aceite incoloro; Rf 0.13 (hexano/acetato de etilo: 5/1); v (líquido) 3350 cn-f1 (OH); 4 0.81 (3H, d, J- 6.2, CH3), 0.87-1.04 (2H, m), 0.98 [6H, d,J= 7.0, CH(CH3)2], 1.21-1.51 (4H, m, 2xCH2), 1.59-1.67 (1H, m), 1.73-1.78 (1H, m), 2.35-2.45 (1H, m), 2.43 (1H, d, J = 13.9, C//HCO), 2.71 (2H, s ancho, 2xOH), 3.61 (1H, d, J = 13.9, CH#CO), 4.42 (1H, d, J = 11.9, ArCHHCO), 4.81 (1H, d, J = 11.9, ArCHHCO), 7.14-7.27 (3H, m, ArH), 7.33-7.38 (1H, m, ArH); ¿c 18.0 (CH3), 21.0 (CH2), 22.3, 23.8 (CH3), 25.9, 28.0 (CH), 34.8, 42.4, 46.8 (CH2), 51.1 (CH), 63.3 (CH2OH), 74.7 (COH), 126.9, 127.3, 130.6, 133.0, 136.0, 140.5 (ArC); m/z 258 [(M-H20)+, 3%], 104 (100), 95 (11), 81 (29), 69 (21); HRMS: (M-H20)+, encontrado 258.1971, C)8H260 requiere 258.1984; [a]D

20 = -19.5 (c 1.0, CH2C12).

107 El valor de la rotación óptica específica para (7?)-(-)-7V-benciliden-A'-te7-c-(butilsulfinil) amina es [a]D

23 = -122.0 (c f.0, CHC13): Liu, G.; Cogan, D. A.; Owens, T. D.; Tang, T. P.; Ellman, J. A. J. Org. Chem. 1999, 64, 1278.




III.2.2.2. Preparación del espiro compuesto 5 por delación del diol 4

A una disolución del diol 4 (0.276 g, 1.0 mmol) en diclorometano seco (3 mi) bajo atmósfera de argón se adicionó gota a gota primero cloruro de metanosulfonilo (MsCl, 0.252 g, 0.17 mi, 2.2 mmol) y después trietilamina (0.222 g, 0.30 mi, 2.2 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a la misma temperatura. Al cabo de ese tiempo se hidrolizó con HC1 3 M (5 mi), se neutralizó la fase orgánica con una disolución saturada de NaHC03, se lavó con agua (10 mi), se extrajo con acetato de etilo (3x15 mi), la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida (15 Torr). El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, mezclas de hexano y acetato de etilo de polaridad creciente), obteniéndose el compuesto 5 como un aceite incoloro (0.201 g, 76% de rendimiento), cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan a continuación.

Espiro compuesto 5: Aceite incoloro; Rf 0.39 (hexano); v (líquido) (ArH), 1072 cm'1 (CO); & 0.67 (1H, m), 0.81 [3H, d, J = 6.9, CH(C#j)(CH3)], 0.93 [3H, d, J = 7.0, CH(CH3)(C#5)], 1.17-1.32 (2H, m), 1.50-1.68 (3H, m), 1.70-1.82 (1H, m), 1.95-2.05 (1H, m), 2.16-2.22 (1H, m), 2.17 (1H, d, J- 16.0, ArCí/HCO), 3.33 (1H, d, J- 16.0, ArCHtfCO), 4.60-4.72 (2H, m, ArCH20), 6.99-7.02 (1H, m, ArH), 7.07-7.16 (3H, m, ArH); & 18.3 (CH3), 20.9 (CH2), 22.3, 24.0 (CH3), 26.2, 27.9 (CH), 35.5, 35.9, 42.0 (CH2), 50.3 (CH), 62.0 (CH20), 75.2 (COH), 123.9, 125.4, 126.3, 129.2, 134.0, 134.9 (ArC); m/z 258 (M+, 27%), 173 (54), 146 (17), 145 (23), 117 (10), 105 (16), 104 (100), 103 (12), 78 (15), 69 (27); HRMS: M+, encontrado 258.1978, Ci8H260 requiere 258.1984; [a]D

20 = -29 (c 0.42, CH2C12).

III. 2.2.3. Apertura reductor a de ftalano (1) y reacción con (S)-N-benciliden-1,1-dimetiletanosulfinamida (13)

A una suspensión de color verde oscuro de litio en polvo (0.050 g, 7.1 mmol) y 4,4'-di-terc-butilbifenilo (0.080 g, 0.3 mmol) en THF seco (10.0 mi), enfriada a 0°C en atmósfera de argón, se añadió gota a gota ñalano (1, 0.330 mi, 3.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó magnéticamente a esa temperatura durante 1 h. Transcurrido este tiempo, se filtró el exceso de litio y se enfrió la mezcla de reacción a -78°C, adicionándose la iV-sulfinil imina quiral (13, 0.126 g, 0.64 mmol) disuelta en THF (0.5 mi) bajo atmósfera de argón. A continuación se permitió al sistema alcanzar temperatura ambiente durante aproximadamente 3 h. Posteriormente se hidrolizó la reacción con agua (5 mi). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3X15 mi) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida (15 Torr). El residuo resultante se




purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, mezclas de hexano y acetato de etilo de polaridad creciente) obteniéndose al final el producto 14 puro (0.079 g, 37% de rendimiento), cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan a continuación.

2-[(S,2R)-2-N-(ttic-Butilsulfinilamino)-2-feniletil]fenilmetanol (14): Sólido blanco; p.f. 98-100°C; Rf0.21 (hexano/acetato de etilo: 1/2) v(KBr) 3644-3097 cm"1 (OH); 8H 1.00 (9H, s, 3xCH3), 3.02 (1H, dd, J= 13.6, 6.3, ArCMÍ), 3.43 (1H, dd, J- 13.6, 8.7, AxCHH), 4.22 (1H, s ancho, OH), 4.48 (1H, d, J= 11.5, CifflOH), 4.59-4.65 (1H, m, C#NH), 4.72 (1H, d, J= 11.5, CHfíOH), 5.11 (1H, s ancho, NH), 7.10-7.15 (1H, m, ArH), 7.16-7.24 (2H, m, ArH), 7.26-7.32 (4H, m, ArH), 7.41 (2H, d, J- 7.2, ArH); 5C 22.5 (CH3), 40.2 (ArCH2), 56.3 [C(CH3)3], 60.9 (CH2OH), 63.0 (CHNH), 126.8, 127.2, 127.8, 127.9, 128.5, 129.6, 130.3, 136.7, 139.0, 142.5 (ArC); m/z 257 (17%), 210 (16), 209 (12), 208 (16), 194 (20), 193 (100), 178 (13), 154 (29), 153 (11), 136 (12), 115 (17), 106 (32), 105 (13), 104 (21), 91 (17), 77 (13); HRMS: (M-H20)+ encontrado 313.1487, Ci9H23ONS requiere 313.1500; [a]D

2° = +23.5 (c 0.67, CH2C12)

III.2.2.4. HidrólisisdelY\-sulfinilaminoalcohol 14

Sobre una disolución en metanol (2 mi) del 7V-sulfinilaminoalcohol 14 (0.071 g, 0.21 mmol) se adicionó una disolución saturada de HC1 en 1,4-dioxano (aprox. 4 M, 0.5 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, al cabo de las cuales se eliminaron los disolventes a presión reducida (15 Torr). El residuo resultante se hidrolizó con agua (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3><15 mi). La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se eliminaron los disolventes a presión reducida (15 Torr), obteniéndose el producto 17 puro (0.044 g, 91% de rendimiento), cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan a continuación.

(R.)-2-(2-Amino-2-feniletil)fenilmetanol (17):49 Aceite incoloro; R¡ 0.19 (hexano/acetato de etilo: 1/2); v (líquido) 3400-3100 (OH), 3353, 3288 (NH2), 3061 cm"1 (ArH); & 2.92-3.09 (2H, m, CH2CE), 3.09 (3H, s ancho, NH2, OH), 4.14 (1H, dd, J = 9.2, 4.6, C#NH2), 4.44 (1H, d, J = 11.7, CifflOH), 4.84 (1H, d, J= 11.7, CHflOH), 7.10-7.41 (9H, m, ArH); Se 42.2 (CH2CHNH2), 56.4 (CHNH2), 63.0 (CH2OH), 126.0, 126.8, 127.4, 128.2, 128.6, 129.8, 130.2, 137.6, 140.4, 145.0 (ArC); m/z 209 [(M-H20)+, 39%],

Foubelo, F.; Gómez, C ; Gutiérrez, A.; Yus, M. J. Heterocyclic Chem. 2000, 37, 1Q61.




208 (29), 207 (26), 206 (26), 178 (10), 130 (18), 104 (100), 103 (32), 90 (16), 78 (21), 77 (17), 51 (10); [a]D

20 = -20 (c 0.54, CH2C12).

111.2.2.5. delación del aminoalcohol \1

Sobre una disolución en diclorometano seco (8 mi) del aminoalcohol (17, 0.040 g, 0.18 mmol), a 0°C y en atmósfera de argón, se adicionó sucesivamente trifenilfosfano (0.118 g, 0.45 mmol) y tetrabromuro de carbono (0.149 g, 0.45 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 15 min, al cabo de los cuales se adicionó gota a gota trietilamina (1.0 mi, 7.2 mmol). La agitación se mantuvo durante 17 h entre 0 y 4°C. A continuación se hidrolizó con una disolución acuosa de HC1 2 M (10 mi). La fase acuosa resultante se basificó con una disolución acuosa de NaOH 2 M (15 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3><15 mi), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporaron disolventes a presión reducida (15 Torr), obteniendo el producto 18 puro (0.005 g, 14% de rendimiento), cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan a continuación.

(R)-3-Fenil-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (18): Aceite amarillo; Rf 0.45 (hexano/acetato de etilo: 1/2); v (líquido) 3322 (NH), 3061 cm1

(ArH); & 2.02 (1H, s ancho, NH), 3.02 (2H, d, J- 7.5, C#2CH), 4.05 (1H, t, 7 = 7.5, CE2CH), 4.17 (1H, á,J- 15.5, CHHNH), 4.28 (1H, d, J = 15.5, CHfíNH), 7.07-7.18 (4H, m, ArH), 7.29-7.40 (3H, m, ArH), 7.44 (2H, d,J = 7.2, ArH); & 30.2 (CH2CH), 41.7 (CH2NH), 51.4 (CHNH), 119.0, 119.2, 119.3, 119.6, 120.5, 121.6, 122.0, 127.3, 127.5, 136.4 (ArC); m/z 209 (M+, 33%), 208 (26), 207 (26), 206 (31), 132 (16), 130 (12), 105 (22), 104 (100), 103 (29), 102 (14), 90 (10), 89 (21), 78 (29), 77 (26), 76 (10); HRMS: M+, encontrado 209.1204, C]5Hi5N requiere 209.1204; [a]D

20 = -52 (c 0.53, CH2C12).

108

III.2.3. Litiación de isocromano (19)

111.23.1. Apertura reductora de isocromano (19) y reacción con (-)-mentona (3)

A una suspensión de color verde oscuro de litio en polvo (0.150 g, 21.4 mmol) y 4,4'-di-terc-butilbifenilo (0.130 g, 0.5 mmol) en THF seco (25 mi) a 20°C en atmósfera de argón, se añadió gota a gota isocromano (19, 1.070 g,

El valor de la rotación óptica específica del otro enantiómero (S) ha sido descrito, y su valor es [cc]D

25 = +26.7 (c 1.10, CHC13): Enders, D.; Braig, V.; Boudou, M.; Raabe, G. Synthesis 2004,18,2980.




1.00 mi, 8.0 mniol). La mezcla de reacción se agitó magnéticamente a esa temperatura durante 4 h. Transcurrido este tiempo, se enfrió la mezcla de reacción a -78°C y se adicionó (-)-mentona (1.230 g, 1.56 mi, 8.0 mmol) y se permitió al sistema alcanzar -20°C durante aproximadamente 3 h. Posteriormente se hidrolizó la reacción con agua (10 mi), permitiendo al sistema alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3X40 mi) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida (15 Torr). El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, mezclas de hexano y acetato de etilo de polaridad creciente como eluyente) obteniéndose al final el producto 21 puro como un aceite incoloro (1.570 g, 68% de rendimiento), cuyos datos físicos y espectros-cópicos se dan a continuación.

(IR,2S,5R)-I-[2-(2-Hidroxietil)bencil]-2-isopropil-5-metilciclohexa-nol (21): Aceite incoloro; R/ 0.37 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v (líquido) 3375 cm"1 (OH); & 0.76 (3H, d, J - 6.55, CH3), 0.87-0.95 (1H, m), 0.98 [3H, d, J= 7.0, CH(C#3)(CH3)], 1.00 [3H, d, J= 7.1, CH(CH3)(C#0], 1.18-1.58 (6H, m), 1.71-1.75 (1H, m), 2.07 (2H, s ancho, 2xOH), 2.32-2.41 (1H, m), 2.50 (1H, d, J- 13.7, ArC#HCOH), 2.93-3.10 (2H, m), 3.40 (1H, d, J-13.7, ArCH#COH), 3.81-3.87 (2H, m, CH2OH), 7.11-7.25 (4H, m, ArH); & 18.0 (CH3), 20.8 (CH2), 22.3, 23.7 (CH3), 26.0, 27.6 (CH), 35.0, 35.6, 42.3, 46.8 (CH2), 50.7 (CH), 63.3 (CH2OH), 75.2 (COH), 125.8, 126.5, 129.6, 132.3, 136.6, 138.2 (ArC); m/z 272 [(M-H20)+, 1%], 155 (57), 137 (34), 136 (32), 118 (36), 117 (22), 115 (11), 106 (25), 105 (21), 95 (41), 91 (20), 81 (100), 79 (10), 77 (13), 69 (44); HRMS: (M-H20)+, encontrado 272.2116, C19H280 requiere 272.2140; [a]D

20 = -29.2 (c 1.1, CH2C12).

III. 2.3.2. Preparación del espiro compuesto 22 por delación del diol 21

A una disolución del diol 21 (0.290 g, 1.0 mmol) en diclorometano seco (3 mi) bajo atmósfera de argón se adicionó gota a gota primero cloruro de metanosulfonilo (MsCl, 0.252 g, 0.17 mi, 2.2 mmol) y después trietilamina (0.222 g, 0.30 mi, 2.2 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a la misma temperatura. Al cabo de ese tiempo se hidrolizó con HC1 3 M (5 mi), se neutralizó la fase orgánica con una disolución saturada de NaHC03, se lavó con agua (10 mi), se extrajo con acetato de etilo (3><15 mi), la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida (15 Torr). El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, mezclas de hexano y acetato de etilo de polaridad creciente), obteniéndose el compuesto 22 como




un aceite incoloro (0.149 g, 55% de rendimiento), cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan a continuación.

Espiro compuesto 22: Aceite incoloro; Rf 0.50 (hexano); v (líquido) 2940, 2864 (ArH), 1733 (CO), 1493 (CO), 1454 cm"1 (CO); 4 0.44 (1H, m), 0.71 [3H, d, J= 6.5, CH(C#j)(CH3)], 0.79-0.89 (1H, m), 0.94 [3H, d, J= 7.0, CH(CH3)(C^)], 0.98 (3H, d, J = 6.8, CH3), 1.00-1.15 (1H, m), 1.39-1.73 (5H, m), 2.30-2.38 [1H, m, Cif(CH3)2], 2.35 (1H, d,J= 14.2, ArGffiíCO), 2.58-2.62 (1H, m), 3.16-3.26 (1H, m), 3.56 (1H, m), 3.67 (1H, d, J- 14.2, ArCHfíCO), 3.77-3.83 (1H, m), 6.97-7.25 (4H, m, ArH); ¿c 18.4 (CH3), 20.7 (CH2), 22.4, 24.1 (CH3), 25.9, 26.9 (CH), 35.5, 39.2, 39.6, 47.7 (CH2), 53.7 (CH), 61.0 (CH20), 76.1 (CO), 126.0, 126.1, 128.5, 130.0, 139.5, 140.9 (ArC); m/z 272 (M+, 13%), 119 (40), 118 (100), 117 (82), 91 (10); HRMS: M+, encontrado 272.2132, Ci9H280 requiere 2572.2140; [a]D

20 = -87.5 (c 0.76, CH2C12).

111.233. Apertura reductor a de isocromano (19) y reacción con (S^-N-benciliden-N-(terc-butilsu!finil)amina (13)

A una suspensión de color verde oscuro de litio en polvo (0.050 g, 7.1 mmol) y 4,4'-di-terc-butilbifenilo (0.080 g, 0.3 mmol) en THF seco (10.0 mi), enfriada a temperatura ambiente en atmósfera de argón, se añadió gota a gota isocromano (19, 0.380 mi, 3.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó magnéticamente a esa temperatura durante 1 h. Transcurrido este tiempo, se filtró el exceso de litio y se enfrió la mezcla de reacción a -78°C, adicionándose la ./V-sulfinil imina quiral (13, 0.126 g, 0.64 mmol) disuelta en THF (0.5 mi) bajo atmósfera de argón. A continuación se permitió al sistema alcanzar temperatura ambiente durante aproximadamente 3 h. Posteriormente se hidrolizó la reacción con H20 (5 mi). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3><15 mi) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida (15 Torr). El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, mezclas de hexano y acetato de etilo de polaridad creciente) obteniéndose al final el producto 23 puro (0.135 g, 45% de rendimiento), cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan a continuación.

2-{2-[(S,2R)-N-(teTC-Butilsulfinilamino)-2-feniletil]fenil}etanol (23): Aceite incoloro; Rf 0.19 (hexano/acetato de etilo: 1/2) v (líquido) 3660-3102, 3061, 3025 cm"1 (ArH); 5H 1.16 (9H, s, 3xCH3), 2.82-2.94 (3H, m, CfíHNH, ArCH2), 3.13 (1H, s ancho, OH), 3.50 (1H, dd, / = 13.6, 5.9, CH#NH), 3.75-3.81 (1H, m, C#NH), 3.85-3.86 (2H, m, C7/2OH), 4.53-4.59 (1H, m, NH), 6.89 (1H, d, J= 7.5, ArH), 6.97-7.12 (1H, m, ArH), 7.13-7.28 (7H, m, ArH);




5C 22.5 (CH3), 35.7 (ArCH2), 40.2 (ArCH2CH20H), 55.9 [C(CH3)3], 60.0 (CH2OH), 63.4 (CHNH), 126.0, 126.7, 127.3, 127.8, 128.4, 129.7, 130.8, 135.8, 137.2, 141.7 (ArC); m/z 225 (21%), 224 (12), 210 (25), 208 (17), 207 (100), 154 (63), 153 (14), 136 (17), 129 (24), 106 (15), 105 (25), 104 (17), 91 (43); HRMS: (M-H20)+ encontrado 327.1660, C2oH25ONS requiere 327.1657; [a]D

20 = +64 (c 0.58, CH2C12).

III. 2.3.4. Hidrólisis del ~N-sulfinilaminoalcohol 23

Sobre una disolución en metanol (2 mi) del iV-sulfinilaminoalcohol 23 (0.112 g, 0.32 mmol) se adicionó una disolución saturada de HC1 en 1,4-dioxano (aprox. 4 M, 0.5 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, al cabo de las cuales se eliminaron los disolventes a presión reducida (15 Torr). El residuo resultante se hidrolizó con agua (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3><15 mi). La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se eliminaron los disolventes a presión reducida (15 Torr), obteniéndose el producto 24 puro (0.073 g, 94% de rendimiento), cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan a continuación.

(K)-2-[2-(2-Amino-2-feniletil)fenil]etanol (24): Aceite amarillo; ifyO.14 (hexano/acetato de etilo: 1/2); v (líquido) 3400-3100 (OH), 3352, 3288 (NH2), 3061 cm"1 (ArH); & 3.01 (3H, s ancho, NH2, OH), 3.01-3.12 (4H, m, CH2CR, CH2CH2OH), 3.77-3.92 (2H, m, CH2OH), 4.25 (1H, dd, / = 9.2, 5.2, CHN¥L2), 7.16-7.42 (9H, m, ArH); & 36.3 (CH2CH2OH), 41.9 (CH2CHNH2), 57.1 (CHNH2), 63.4 (CH2OH), 126.3, 126.4, 126.6, 127.2, 128.4, 129.8, 130.2, 137.1, 138.5, 144.9 (ArC); m/z 209 (30%), 208 (25), 207 (24), 206 (76), 106 (15), 105 (11), 104 (100), 103 (30), 91 (12); HRMS: (M-H20-NH3)

+, encontrado 206.1078, Ci6Hi4 requiere 206.1095; [a]D20 = +9.3 (c

0.70, CH2C12).49

III. 2.3.5. delación del aminoalcohol 24

Sobre una disolución en diclorometano seco (8 mi) del aminoalcohol (24, 0.073 g, 0.31 mmol), a 0°C y en atmósfera de argón, se adicionó sucesivamente trifenilfosfano (0.203 g, 0.62 mmol) y tetrabromuro de carbono (0.256 g, 0.62 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 15 min, al cabo de los cuales se adicionó gota a gota trietilamina (1.7 mi, 12.3 mmol). La agitación se mantuvo durante 17 h entre 0 y 4°C. A continuación se hidrolizó con una disolución acuosa de HC1 2 M (10 mi). La

Foubelo, F.; Gómez, C ; Gutiérrez, A.; Yus, M. J. Heterocyclic Chem. 2000,37, 1061.




fase acuosa resultante se basificó con una disolución acuosa de NaOH 2 M (15 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3><15 mi), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporan disolventes a presión reducida (15 Torr), obteniéndose el producto 25 puro (0.016 g, 24% de rendimiento), cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan a continuación.

(R.)-2-Fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lYÍ-3-benzazepina (25): Aceite amarillo; Rf 0.36 (hexano/acetato de etilo: 1/2); v (líquido) 3323 (NH), 3060 cm"1

(ArH); Su 2.41 (1H, s ancho, NH), 2.75-3.01 (3H, m, CiíNH, C#2CH2NH), 3.15-3.24 (1H, m, CfíHNH), 3.31-3.43 (1H, m, CHflNH), 3.37 (1H, d, J = 9.8, CtfHCHNH), 3.72 (1H, d, J = 9.8, CHHCHNH), 7.05-7.45 (9H, m, ArH); & 38.9 (CH2CH2NH), 46.9 (CH2CH), 48.8 (CH2NH), 63.7 (CHNH), 126.2, 126.4, 126.5, 127.2, 128.6, 129.2, 129.6, 140.8, 142.3, 146.0 (ArC); m/z 223 (M+, 48%), 181 (13), 118 (100), 117 (44), 115 (16), 105 (11), 91 (51), 77 (13); HRMS: M+, encontrado 223.1367, Ci6H17N requiere 223.1361; [a]D

20 = +15 (C 0.26, CH2C12).49

III.2.4. Litiación de l,3-dihidronafto[l,2-c]furano (33)

III.2.4.1. Preparación de 1,2-bis(bromometil)naftaleno (32)

A una disolución de 1,2-dimetilnaftaleno (31, 0.765 mi, 5.0 mmol) en tetracloruro de carbono (10 mi) se adicionó TV-bromosuccinimida (NBS, 2.125 g, 12.0 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 80°C con agitación durante 4 h, adicionándose cada 30 min una pequeña cantidad (0.005 g) de azobis(isobutironitrilo) (AIBN) como iniciador radicalario. Al cabo de ese tiempo se permitió al sistema alcanzar la temperatura ambiente. El sólido resultante se eliminó por filtración y se lavó con tetracloruro de carbono (2><10 mi). Se eliminó el tetracloruro de carbono a presión reducida (15 Torr) y el residuo resultante se lavó con acetato de etilo, quedando un sólido blanco, el producto 32 (0.774 g, 49% de rendimiento), cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan a continuación.

1,2-Bis(bromometil)naftaleno (32): Sólido blanco; p.f. 147-148°C (lit. p.f. 149-150°C);109i?/0.32 (hexano/acetato de etilo: 10/1); v(KBr) 3088 cm4

(ArH); da 4.74 (2H, s, CH2), 5.08 (2H, s, CH2), 7.40 (1H, d, J~ 8.4, ArH), 7.49-7.54 (1H, m, ArH), 7.59-7.64 (1H, m, ArH), 7.78-7.84 (2H, m, ArH),

49 Foubelo, F.; Gómez, C ; Gutiérrez, A.; Yus, M. J. Heterocyclic Chem. 2000, 37, 1061. 109 (a) Ohkawa, S.; DiGiacomo, B.; Larson, D. L.; Takemori, A. E.; Portoghese, P. S. J. Med. Chem. 1997,40, 1720.

(b) Kemp, W.; Storie, I. T.; Tulloch, C. D. J. Chem. Soc, Perkin Trans. 11980, 2812. (c) Reid, W.; Bodem, H. Chem. Ber. 1958, 89, 708.




8.11 (1H, á,J- 8.4, ArH); <£ 25.4, 30.5 (CH2), 123.6, 126.7, 127.3, 127.8, 128.7, 130.0, 131.4, 132.0, 133.8, 134.8 (ArC); m/z 316 [(M)+, 5%], 314 (11), 312 (4), 235 (64), 233 (67), 155 (12), 154 (100), 153 (43), 152 (35), 151 (11), 77(29), 76(78), 75(10).

III. 2.4.2. delación de 1,2-bis(bromometil)naftaleno (32): Preparación de l,3-dihidronafto[2,l-c]furano (33)

A una disolución de 1,2-bis(bromometil)nañaleno (32, 0.774 g, 2.48 mmol) en 1,4-dioxano (1 mi) se adicionó 2,6-dimetilpiridina (0.184 g, 0.200 mi, 8.8 mmol) y una disolución acuosa de hidróxido de sodio 5 M (10 mi). La mezcla de reacción se calentó a 80°C con agitación durante 15 h. A continuación se enfrió la mezcla de reacción hasta que alcanzó la temperatura ambiente. Seguidamente se adicionó una disolución acuosa de HC1 3 M hasta pH ácido y se extrajo con acetato de etilo (3><10 mi). Todas las fases orgánicas se juntaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, evaporándose a continuación el disolvente a presión reducida (15 Torr). El residuo resultante se purificó por columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo, 20/1), obteniéndose al final el compuesto 33 puro como un aceite incoloro (0.695 g, 78% de rendimiento), cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan a continuación.

l,3-Dihidronafto[2,l-c]furano (33): Aceite incoloro; Rf 0.33 (hexano/acetato de etilo: 10/1); v (líquido) 3056 cm'1 (ArH); 4 5.15 (2H, d, J- 3.0, CH2), 5.33 (2H, á, J = 3.0, CH2), 7.18 (1H, d, J- 8.4, ArH), 7.30-7.42 (3H, m, ArH), 7.61 (1H, d, J- 8.4, ArH), 7.71-7.75 (1H, m, ArH); Se 73.3, 74.7 (CH2), 118.8, 123.6, 125.3, 126.4, 127.2, 127.9, 128.3, 132.6, 134.2, 135.7; m/z 170 (M+, 31%), 169 (13), 142 (37), 141 (100), 139 (17), 115(29), 85(11), 70(20).

III.2.4.3. Apertura reductora de 1,3-dihidronafto[2,1-cJ/urano (33)

A una suspensión de color verde oscuro de litio en polvo (0.050 g, 7.23 mmol) y 4,4'-di-/erobutilbifenilo (0.027 g, 0.1 mmol) en THF seco (3 mi), enfriada a -78°C en atmósfera de argón, se añadió gota a gota una disolución de l,3-dihidronafto[2,l-c]furano (33, 0.231 g, 1.35 mmol) en THF seco (1.0 mi). La mezcla de reacción se agitó magnéticamente a esa temperatura durante 1 h. Transcurrido este tiempo, se adicionó H20 (0.2 mi) y se permitió al sistema reaccionar a la misma temperatura durante 15 min. Posteriormente se hidrolizó la reacción con agua (4 mi), permitiendo al sistema alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3X10 mi) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida (15 Torr). El residuo resultante se purificó




mediante cromatografía en columna (gel de sílice, mezclas de hexano y acetato de etilo de polaridad creciente como eluyente). Al final se obtuvo una mezcla de alcoholes 36 y 37 que no fueron separados y que en el crudo de reacción se encontraban en relación 6:1. Los datos físicos y espectroscópicos del compuesto mayoritario obtenido 36 se dan a continuación.

2-Hidroximetil-l-metilnaftaleno (36): Aceite incoloro; Rf 0.12 (hexano/acetato de etilo: 10/1); v (líquido) 3211 (OH), 3004 cm"1 (ArH); 5H

2.58 (3H, s, CH3), 4.78 (2H, s, CH2), 7.34-7.44 (3H, m, ArH), 7.61 (1H, d, J = 8.4, ArH), 7.71-7.74 (1H, m, ArH), 7.98 (1H, d, J = 8.3, ArH); 8C 13.9 (CH3), 64.0 (CH2), 124.1, 125.5, 126.0, 126.3, 126.4, 126.8, 126.9, 128.4, 128.7, 135.3 (ArC); m/z 172 (M+, 61%), 157 (16), 155 (20), 154 (100), 143 (18), 141 (24), 139 (13), 129 (48), 128 (49), 127 (15), 115 (30).

III.2.4.4. Preparación de l-hidroximetil-2-metilnaftaleno (37)

A una disolución de 1 -clorometil-2-metilnaftaleno (38, 0.095 g, 0.5 mmol) en 1,4-dioxano (1 mi) se adicionó una disolución acuosa de hidróxido de tetrabutilamonio (55-60% en peso, 1 mi). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 1 h al cabo de la cual se permitió al sistema enfriar hasta la temperatura ambiente, se hidrolizó con agua (5 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3><10 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida (15 Torr). El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, mezclas de hexano y acetato de etilo de polaridad creciente como eluyente), obteniéndose el compuesto 37 como un sólido blanco (>95% de rendimiento), cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan a continuación.

l-Hidroximetil-2-metilnaftaleno (37): Sólido blanco; p.f. 138-139°C; Rf 0.12 (hexano/acetato de etilo:10/l); v(KBr) 3211 (OH), 3004 cm"1 (ArH); 5H

2.58 (3H, s, CH3), 5.13 (2H, s, CH2), 7.31 (1H, d, J- 8.4, ArH), 7.40-7.55 (2H, m, ArH), 7.71 (1H, d, J = 8.4, ArH), 7.80 (1H, d, J- 8.0, ArH), 8.17 (1H, d,J= 8.4, ArH); 5C 19.7 (CH3), 58.4 (CH2), 123.4, 124.9, 126.6, 128.5, 129.2, 132.3, 132.6, 132.7, 134.6 (ArC); m/z 172 (M+, 100%), 157 (38), 155 (31), 154 (82), 153 (43), 152 (17), 143 (79), 141 (29), 129 (77), 128 (76), 115 (39), 77 (32), 76 (77), 70 (12).




IIL2.5. Litiación de l/7,3/aT-benzo[ófe]isocromeno (45)

111.2.5.1. Preparación de 1,8-bis(hidroximetil)naftaleno (44)

Sobre una suspensión de hidruro de litio y aluminio (0.76 g, 20.0 mmol) en una mezcla de dietil éter seco (30 mi) y benceno seco (10 mi) se adicionó lentamente anhídrido 1,8-nañálico (43, 2.00 g, 10.0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 3 h y a continuación se enfrió a 0°C. El exceso de hidruro de litio y aluminio se eliminó por adición lenta en primer lugar de agua (10 mi) y después de HC1 3 M (15 mi). Se filtraron las sales de aluminio generadas, y el filtrado se extrajo con acetato de etilo (2*40 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida (15 Torr), obteniéndose el compuesto 44 como un sólido blanco (1.750 g, 93% de rendimiento) que no fue necesario purificar para su utilización en la etapa posterior, cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan a continuación.

l,8-Bis(hidroximetü)naftaleno (44): Sólido blanco; p.f. 158-159°C (pentano/diclorometano) (lit: p.f. 160-161°C);91 R/OAl (hexano/acetato de etilo: 2/1); v(KBr) 3340-3215 cm"1 (OH); & 1-68 (3H, s ancho, 2xOH), 5.30 (4H, s, 2xCH2), 7.45 (2H, dd, J- 8.1, 7.0, ArH), 7.30-7.40 (2H, dd, J = 5.8, 1.41, ArH), 7.87 (2H, dd, / = 8.1, 1.4, ArH); Se 67.3 (CH2), 121.5, 125.4, 126.6, 129.2, 131.0, 133.5 (ArC); m/z 188 (M+, 11%), 170 (78), 169 (100), 153 (18), 152 (17), 142 (19), 141 (68), 139 (17), 128 (20), 127 (17), 115 (44), 84(14), 70(21), 63(16), 51(10).

111.2.5.2. delación de l,8-bis(hidroximetil)naftaleno (44): Preparación de lH,3H-benzo[de]isocromeno (45)

El diol 44 (1.750 g, 9.31 mmol) se suspendió en 30 mi de una disolución acuosa al 50% de H3PO4, y se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (3x30 mi), se lavó la fase orgánica con agua (15 mi) y con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (15 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida (15 Torr). El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, mezclas de hexano y acetato de etilo de polaridad creciente), obteniéndose el compuesto 45 como un sólido blanco (0.915 g,

Azzena, U.; Demartis, S.; Pilo, L.; Piras, E. Tetrahedron 2000, 56, 8375. Rohrbach, W. D.; Gerson, F.;Mockel, R.; Boekelheide, V. / . Org. Chem. 1984, 49, 4128.




5.4 mniol, 54% de rendimiento considerando las dos etapas) cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan a continuación.

m,3E-Benzo[deJisocromeno (45): Sólido blanco; p.f. 79-80°C (hexano/acetato de etilo) (lit: 83-84°C);54 R/037 (hexano/acetato de etilo: 5/1); v(KBr) 3032 cm"1 (ArH); & 5.08 (4H, s, 2xCH20), 7.17 (2H, d, J = 7.0, ArH), 7.40-7.45 (2H, dd, J= 7.0, 8.3, ArH), 7.73 (2H, d, J = 8.3, ArH); Se 69.4 (CH2), 120.0, 125.6, 126.4, 126.8, 132.6, 132.9 (ArC); m/z 170 (M+, 76%), 169 (31), 142 (51), 141 (100), 115 (64), 89 (10), 84 (11), 63 (22).

III.2.5.3. Apertura reductora de JH,3íí-benzo[deJisocromeno (45): Obtención de los productos 49

Procedimiento general- A una suspensión de color verde oscuro de litio en polvo (0.030 g, 4.3 mmol) y 4,4'-di-terobutilbifenilo (0.027 g, 0.1 mmol) en THF seco (3 mi), enfriada a -50°C en atmósfera de argón, se añadió gota a gota una disolución de lí/,3//-benzo[¿fe]isocromeno (45, 0.085 g, 0.5 mmol) en THF seco (0.5 mi). La mezcla de reacción se agitó magnéticamente a esa temperatura durante 6 h. Transcurrido este tiempo, se adicionó el correspondiente electrófilo (1.0 mmol, 0.2 mi en caso de H2O y D2O) y se permitió al sistema reaccionar a la misma temperatura durante 15 min adicionales. Posteriormente se hidrolizó la reacción con agua (4 mi), permitiendo al sistema alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3x10 mi) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida (15 Torr). El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, mezclas de hexano y acetato de etilo de polaridad creciente como eluyente) obteniéndose al final los productos 49 puros (los rendimientos aparecen en la tabla 1), cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan a continuación.

l-Hidroximetil-8-metilnaftaleno (49a): Sólido blanco; p.f. 91-92°C (pentano/diclorometano) (lit. p.f. 93-94.5°C);110 i?/0.46 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v(KBr) 3480-3150 (OH), 3050, 3032 (ArH), 1085 ern"1 (CO); ó\ 2.23 (1H, s ancho, OH), 3.02 (3H, s, CH3), 5.22 (2H, s, CH2), 7.35-7.43 (3H, m, ArH), 7.54 (1H, d, J= 7.0, ArH), 7.71-7.74 (1H, m, ArH), 7.82 (1H, d, J= 8.1, ArH); & 24.1 (CH3), 66.4 (CH2OH), 124.9, 125.4, 127.9, 128.9, 130.2, 130.4, 131.5, 134.7, 135.6, 137.2 (ArC); m/z 172 (M+, 38%), 155 (11), 154 (69), 153 (100), 152 (20), 143 (11), 141 (13), 129 (13), 128 (31), 127 (10),

Azzena, U.; Demartis, S.; Pilo, L.; Piras, E. Tetrahedron 2000, 56, 8375. Meinwald, J.; Dauplaise, D.; Wudl, F.; Hauser, J. J. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 255.




115 (19), 77 (16), 76 (36), 63 (13), 51 (12); HRMS: M+, encontrado 172.0874, Ci2H120 requiere 172.0888.

8-Deuterometil-l-hidroximetilnaftaleno (49b): Sólido blanco; p.f. 91-92°C (pentano/diclorometano); Rf 0.46 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v(KBr) 3485-3145 (OH), 3048, 3031 (ArH), 1064 cm"1 (CO); 4 2.46 (1H, s ancho, OH), 3.02 (2H, s, CH2D), 5.22 (2H, s, CH2), 7.35-7.43 (3H, ni, ArH), 7.54 (1H, d, J- 7.0, ArH), 7.71-7.81 (1H, m, ArH), 7.84 (1H, d, J= 8.1, ArH); <fc 23.9 (t, JCD = 20.9, CH2D), 66.3 (CH2OH), 124.9, 125.4, 127.8, 128.9, 130.2, 130.4, 131.5, 134.7, 135.6, 137.3 (ArC); m/z 173 (M+, 26%), 172 (24), 155 (40), 154 (99), 153 (100), 152 (19), 143 (11), 142 (12), 141 (13), 129 (28), 128 (45), 127 (16), 116 (12), 115 (25), 77 (24), 76 (29), 75 (11), 64 (11), 63 (21), 51 (19); HRMS: M+, encontrado 173.0934, Ci2HnDO requiere 173.0950.

l-[(2-Hidroxi-3,3-dimetil)butil]-8-hidroximetilnaftaleno (49c): Mezcla de diastereoisómeros. Aceite incoloro; Rj 0.33 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v (líquido) 3410-3160 (OH), 3048, 3029 (ArH), 1040 cm"1 (CO); Su 1.06 [9H, s, (CH3)3C], 2.83 (2H, s ancho, 2xOH), 3.38-3.56 (3H, m, CH2CH), 4.90 (1H, d, J- 12.4, C/7HOH), 5.35 (1H, d, J- 12.4, CHflOH), 7.36-7.44 (3H, m, ArH), 7.49 (1H, dd, J- 6.9, 1.25, ArH), 7.76-7.84 (2H, m, ArH); & 25.9 [(CH3)3C], 35.2 [(CH3)3C], 36.9 (CH2CH), 66.4 (CH2OH), 83.4 (CHOH), 124.9, 125.2, 128.8, 130.7, 130.8, 131.0, 131.9, 135.9, 136.7, 136.9 (ArC); m/z 240 [(M-H20)+, 24%], 207 (17), 183 (15), 172 (17), 168 (15), 155 (62), 154 (74), 153 (82), 152 (38), 151 (15), 141 (27), 129 (17), 128 (17), 115 (19), 76 (16), 75 (15), 57 (60), 55 (22), 45 (28), 41 (100); HRMS: (M-H20)+, encontrado 240.1510, C17H20O requiere 240.1514.

l-[(2-Hidroxi-2-fenil)etil]-8-hidroximetilnaftaleno (49d): Mezcla de diastereoisómeros. Aceite incoloro; i?/0.16 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v (líquido) 3510-3255 (OH), 3057, 3032 (ArH), 1092 cm"1 (CO); & 1.70 (2H, s ancho, 2xOH), 3.65 (1H, dd, J= 14.6, 3.9, CfíHCH), 3.87 (1H, dd, J- 14.6, 9.1, CH#CH), 4.89 (1H, dd, J- 9.1, 3.9, CHHC#), 5.11 (1H, d, J= 12.4, C/fflOH), 5.37 (1H, d, J = 12.4, CHffOH), 7.30-7.46 (6H, m, ArH), 7.57 (1H, d, J = 7.0, ArH), 7.80-7.89 (4H, m, ArH); ¿c 45.3 (CH2CH), 66.7 (CH2OH), 77.1 (CHOH), 124.9, 125.2, 125.9, 128.5, 129.0, 129.1, 130.7, 130.9, 131.1, 131.6, 135.0, 136.0, 136.3, 143.9; m/z 260 [(M-H20)+, 7%], 172 (15), 155 (14), 154 (100), 153 (76), 152 (23), 107 (10), 79 (11), 77 (18); HRMS: (M-H20)+, encontrado 260.1202, Ci9Hi60 requiere 260.1201.

l-Hidroximetil-8-[(2-hidroxi-2-metil)propil]naftaleno (49e): Aceite incoloro; R/0.14 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v (líquido) 3560-3275 (OH),




3055, 3033 (ArH), 1095 cm"1 (CO); & 1.25 [6H, s, (CH3)2C], 2.17 (2H, s ancho, 2xOH), 3.57 (2H, s, C#2COH), 5.18 (2H, s, C#2OH), 7.33-7.45 (3H, m, ArH), 7.52-7.55 (1H, m, ArH), 7.78-7.83 (2H, m, ArH); Se 29.5 [(CH3)2C], 47.7 (CH2COH), 66.5 (CH2OH), 72.7 (COH), 124.6, 125.0, 129.2, 129.5, 130.5, 131.4, 132.6, 133.6, 135.8, 137.0 (ArC); m/z 212 [(M-H20)+, 9%], 179 (18), 172 (22), 154 (92), 153 (100), 141 (17), 128 (27), 115 (17), 59 (47); HRMS: (M-H20)+, encontrado 212.1196, C15Hi60 requiere 212.1201.

l-[(2-Hidroxi-2-etil)butil]-8-hidroximetilnaftaleno (49f): Aceite incoloro; fy0.38 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v (líquido) 3445-3185 (OH), 3050, 3030 (ArH), 1080 cm"1 (CO); & 0.90 (6H, t, J = 6.9, 2xCH3), 1.38-1.57 (4H, m, 2xCH2), 2.18 (2H, s ancho, 2xOH), 3.53 (2H, s, C#2COH), 5.17 (2H, s, C#2OH), 7.30-7.42 (3H, m, ArH), 7.50-7.53 (1H, m, ArH), 7.76-7.81 (2H, m, ArH); Se 8.0 (CH3), 30.0 (CH2), 44.0 (CH2), 66.3 (CH2OH), 76.8 (COH), 124.5, 125.0, 129.1, 130.3, 131.4, 132.5, 132.7, 133.3, 135.8, 137.3 (ArC); m/z 240 [(M-H20)+, 1%], 211 (10), 172 (28), 155 (18), 154 (100), 153 (75), 152 (20), 141 (13), 128 (17), 115 (11), 87 (19), 57 (22); HRMS: (M-H20)+, encontrado 240.1511, C17H20O requiere 240.1514.

l-[(2-Hidroxi-2-pentil)heptil]-8-hidroximetilnaftaleno (49g): Aceite incoloro; ií/0.58 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v (líquido) 3430-3120 (OH), 3051, 3029 (ArH), 1105 cm"1 (CO); Su 0.90 (6H, t, J = 6.5, 2xCH3), 1.28-1.47 (18H, m, 8xCH2, 2xOH), 3.54 (2H, s, C#2COH), 5.18 (2H, s, CH2OH), 7.28-7.43 (3H, m, ArH), 7.53 (1H, d, J= 5.9, ArH), 7.77-7.81 (2H, m, ArH); Se 14.0 (CH3), 22.6, 23.4, 32.3, 38.2, 44.9 (CH2), 66.3 (CH2OH), 77.2 (COH), 124.5, 125.0, 129.2, 130.3, 131.4, 132.5, 132.7, 133.3, 135.8, 137.4 (ArC); m/z 324 [(M-H20)+, 9%], 253 (14), 236 (20), 235 (86), 193 (24), 181 (16), 179 (45), 178 (21), 169 (23), 167 (19), 166 (17), 165 (72), 154 (30), 153 (63), 152 (68), 141 (27), 128 (17), 115 (16), 57 (29), 55 (50), 43 (100); HRMS: (M-H20)+, encontrado 324.2475, C23H320 requiere 324.2453.

l-[(l-Hidroxiciclohexil)metil]-8-hidroximetilnaftaleno (49h): Aceite incoloro; Rf0.36 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v (líquido) 3535-3140 (OH), 3058, 3036 (ArH), 1045 cm"1 (CO); & 1.27-1.93 (12H, m, 5xCH2, 2xOH), 3.54 (2H, s, ArC#2COH), 5.16 (2H, s, C#2OH), 7.30 (1H, d, J- 5.9, ArH), 7.36-7.42 (2H, m, ArH), 7.52 (1H, d, J- 5.8, ArH), 7.76-7.80 (2H, m, ArH); Se 22.0, 25.8, 37.4, 47.2 (CH2), 66.3 (CH2OH), 73.2 (COH), 124.4, 125.0, 129.1, 130.4, 131.6, 132.4, 132.5, 132.9, 135.7, 137.1 (ArC); m/z 252 [(M-H20)+, 5%], 172 (19), 165 (20), 155 (15), 154 (100), 153 (75), 152 (36), 141 (12), 128 (19), 115 (15), 81 (18), 55 (30); HRMS: (M-H20)+, encontrado 252.1503, Ci8H20O requiere 252.1514.




l-[(l-Hidroxiciclooctil)metil]-8-hidroximetilnaftaleno (49i): Aceite incoloro; R/0.37 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v (líquido) 3460-3160 (OH), 3055, 3035 (ArH), 1045 cm"1 (CO); 4 1.48-1.64 (16H, m, 7xCH2, 2xOH), 3.54 (2H, s, ArC#2COH), 5.16 (2H, s, C#2OH), 7.29-7.43 (3H, m, ArH), 7.51-7.54 (1H, m, ArH), 7.76-7.81 (2H, m, ArH); Se 22.2, 25.0, 28.2, 35.6, 45.5 (CH2), 66.3 (CH2OH), 77.1 (COH), 124.4, 125.1, 129.1, 130.3, 131.6, 132.5, 132.7, 133.2, 135.7, 137.2 (ArC); m/z 280 [(M-H20)+, 5%], 155 (16), 154 (100), 153 (53), 152 (15), 55 (11); HRMS: (M-H20)+, encontrado 280.1834, C20H24O requiere 280.1827.

(lR,2S,5R)-J-f(l-Hidroxi-2-isopropil~5-metil)ciclohexilJmetil-8-hidroximetilnaftaleno (49j): Aceite incoloro; R/0.37 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v (líquido) 3510-3190 (OH), 3055, 3032 (ArH), 1035 cm"1 (CO); Su 0.64 (3H, d, J = 6.55, CH3CH), 0.71-0.97 (3H, m), 1.01 (3H, d, J = 6.8, C#3CH), 1.02 (3H, d, J- 6.8, CH3CH), 1.18-1.28 (2H, m), 1.35-1.49 (1H, m), 1.53-1.60 (1H, m), 1.66-1.70 (1H, m), 2.23 (2H, s ancho, 2xOH), 2.52-2.61 (1H, m), 2.89 (1H, d, J - 14.4, ArC/fflCOH), 4.40 (1H, d, J = 14.4, ArCHfíCOH), 5.22 (2H, s, C#2OH), 7.34-7.42 (3H, m, ArH), 7.48-7.51 (1H, m, ArH), 7.76-7.81 (2H, m, ArH); ¿c 18.3 (CH3), 21.3 (CH2), 22.3 (CH3), 24.1 (CH3), 25.8 (CH), 27.8 (CH), 35.1 (CH2), 45.7 (CH2), 47.3 (CH2), 51.4 (CH), 66.4 (CH2OH), 77.2 (COH), 124.5, 124.8, 128.9, 130.3, 130.4, 132.1, 133.1, 134.0, 135.8, 137.5 (ArC); m/z 308 [(M-H20)+, 2%], 172 (25), 155 (18), 154 (100), 153 (47), 152 (15), 128 (12), 95 (12), 81 (26), 69 (18), 55 (38); HRMS: (M-H20)+, encontrado 308.2144, C22H280 requiere 308.2140; [oc]D

20 = -58.4 (c 1.0, CH2C12).

III.2.5.4. delación de los dioles 49: Obtención de los productos 50

Procedimiento general- A una disolución del correspondiente diol 49 (0.1 mmol) en tolueno (1.5 mi) se adicionó una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico (0.030 g) y tamiz molecular de 4 Á (0.030 g). La mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 2 h, se eliminó el tolueno por destilación y el residuo resultante se hidrolizó con agua (5 mi), se extrajo con acetato de etilo (3X10 mi) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida (15 Torr). El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, mezclas de hexano y acetato de etilo de polaridad creciente como eluyente) obteniéndose al final los productos 50 puros (los rendimientos aparecen en la tabla 2), cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan a continuación.

3,3-Dimetil-3,4-dihidro-l}i-nafto[l,8-cá]oxepino (50e): Aceite amarillo; R/ 0.36 (hexano/acetato de etilo: 10/1); v (líquido) 3054, 3035




(ArH), 1065 cm"1 (CO); 8a 1.34 [6H, s, (CH3)3], 3.32 (2H, s, CH2CO), 5.03 (2H, s, CH20), 7.16-7.40 (4H, m, ArH), 7.71 (2H, d,J = 8.4, ArH); & 27.6 (CH3), 46.9 (CH2), 67.2 (CH20), 77.5 (CO), 124.8, 124.9, 125.4, 125.5, 127.5, 128.2, 128.3, 135.1, 135.6, 139.6 (ArC); m/z 212 (M+, 11%), 165 (12), 154 (71), 153 (100), 152 (32 ), 151 (11); HRMS: M+, encontrado 212.1217, Ci5Hi60 requiere 212.1201.

3,3-Dietil-3,4-dihidro-lH-nafto[l,8-cdJ'oxepino (50f): Aceite amarillo; Rf 0.43 (hexano/acetato de etilo: 10/1); v (líquido) 3052, 3036 (ArH), 1071 cm"1 (CO); SH 0.91 (6H, t, J- 7.5, 2xCH3), 1.51-1.67 (4H, m, 2xC#2CH3), 3.27 (2H, s, CH2CO), 5.02 (2H, s, CH20), 7.16-7.22 (2H, m, ArH), 7.25-7.34 (2H, m, ArH), 7.67-7.73 (2H, m, ArH); ¿b 8.3 (CH3), 28.7 (CH2), 42.9 (CH2), 67.0 (CH20), 82.0 (CO), 125.0, 125.2, 125.4, 127.4, 128.0, 128.2, 132.4, 135.1, 135.8, 139.7 (ArC); m/z 240 (M+, 5%), 155 (20), 154 (100), 153 (90), 152 (32), 57 (14); HRMS: M+, encontrado 240.1517, Ci7H20O requiere 240.1514.

3,3-Dipentil-3,4-dihidro-lH-naftofl, 8-cd]oxepino (50g): Aceite incoloro; Rf 0.54 (hexano/acetato de etilo: 10/1); v (líquido) 3050, 3032 (ArH), 1066 cm"1 (CO); SR 0.86-0.90 (6H, t, J = 6.8, 2xCH3), 1.27-1.56 (16H, m, 8xCH2), 3.27 (2H, s, CH2CO), 5.02 (2H, s, CH20), 7.14-7.23 (2H, m, ArH), 7.30-7.35 (2H, m, ArH), 7.67-7.71 (2H, m, ArH); óc 14.0 (CH3), 22.6, 23.6, 32.4, 36.8, 43.7(CH2), 66.9 (CH20), 81.6 (CO), 125.0, 125.2, 125.5, 127.4, 128.0, 128.1, 132.5, 135.1, 135.8, 139.8 (ArC); m/z 324 (M+, 2%), 155 (25), 154 (100), 153 (44), 152 (13); HRMS: M+, encontrado 324.2448, C23H320 requiere 324.2453.

3-Ciclohexil-3,4-dihidro-l}ü-nafto[l,8-cd] oxepino (50h): Aceite amarillo; Rf 0.46 (hexano/acetato de etilo: 10/1); v (líquido) 3052, 3035 (ArH), 1064 cm"1 (CO); 4 1.27-1.76 (10H, m, 5xCH2), 3.29 (2H, s, CH2CO), 5.05 (2H, s, CH20), 7.17-7.36 (4H, m, ArH), 7.68-7.72 (2H, m, ArH); Se 22.4, 25.9, 36.1, 45.5 (CH2), 66.7 (CH20), 78.0 (CO), 124.9, 125.3, 125.4, 127.4, 128.0, 128.1, 132.4, 135.1, 135.4, 140.0 (ArC); m/z 252 (M+, 5%), 155 (15), 154 (100), 153 (63), 152 (21); HRMS: M+, encontrado 252.1537, Ci8H20O requiere 252.1514.

3-Ciclooctil-3,4-dihidro-lYi-nafto[l, 8-cd] oxepino (50i): Aceite incoloro; Rf 0.47 (hexano/acetato de etilo: 10/1); v (líquido) 3051, 3035 (ArH), 1054 cm"1 (CO); Su 1.52-1.68 (14H, m, 7xCH2), 3.27 (2H, s, CH2CO), 5.00 (2H, s, CH20), 7.18 (2H, t, / = 6.6, ArH), 7.26-7.36 (2H, m, ArH), 7.70 (2H, d, J= 8.4, ArH); Se 22.4, 25.3, 28.4, 33.9, 44.6 (CH2), 66.3 (CH20), 82.0 (CO), 124.9, 125.3, 125.4, 127.4, 128.05, 128.1, 132.4, 135.1,




135.7, 139.9 (ArC); m/z 280 (M+, 3%), 155 (16), 154 (100), 153 (62), 152 (22), 55 (19); HRMS: M+, encontrado 280.1812, C20H24O requiere 280.1827.

III.2.5.5. Doble litiación de lH,3H-benzo[de]isocromeno (45); Obtención de los productos 54

Procedimiento general- A una suspensión de color verde oscuro de litio en polvo (0.030 g, 4.3 mmol) y 4,4'-di-ferc-butilbifenilo (0.027 g, 0.1 mmol) en THF seco (3 mi), enfriada a -50°C en atmósfera de argón, se adicionó gota a gota una disolución de li/,3/f-benzo[úfe]isocromeno (45, 0.085 g, 0.5 mmol) en THF seco (0.5 mi). La mezcla de reacción se agitó magnéticamente a esa temperatura durante 6 h. Entonces se adicionó gota a gota el correspondiente electrófílo (0.7 mmol) y se mantuvo la agitación durante 15 min. Se permitió entonces a la mezcla de reacción alcanzar 0°C y se mantuvo la agitación durante 2 h a esta temperatura. La mezcla de reacción se enfrió a -70°C y se adicionó gota a gota un segundo electrófílo (1.0 mmol, 0.2 mi en el caso de agua, se burbujeó dióxido de carbono durante 15 min). Finalmente se hidrolizó con agua (4 mi, HC1 3 M en el caso de usar dióxido de carbono como segundo electrófílo), se extrajo con acetato de etilo (3x10 mi), se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida (15 Torr). El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, mezclas de hexano y acetato de etilo de polaridad creciente como eluyente) obteniéndose los productos 54 puros (los rendimientos aparecen en la tabla 3), cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan a continuación.

l-[(3,3-Dimetil-2-hidroxi)butil]-8-metilnaftaleno (54a): Aceite incoloro; Rf 0.33 (hexano/acetato de etilo: 10/1); v (líquido) 3510-3230 (OH), 3047, 3027 (ArH), 1065 cm"1 (CO); & 0.96 [9H, s, (CH3)3C], 1.72 (1H, s ancho, OH), 2.83 (3H, s, ArCH3), 3.06 (1H, dd, J- 14.0, 10.9, C/fflCHOH), 3.41 (1H, dd, J= 10.9, 2.1, CHHCflOH), 3.60 (1H, dd, 1H, J= 14.0, 2.1, CHflCHOH), 7.15-7.28 (4H, m, ArH), 7.59-7.66 (2H, m, ArH); & 26.1 [(CH3)3C], 27.0 (CH3), 35.2 [(CH3)3q, 38.2 (CH2), 80.1 (CHOH), 124.8, 125.1, 128.3, 128.9, 130.3, 130.7, 132.7, 134.6, 135.9, 136.5 (ArC); m/z 242 (M+, 6%), 157 (13), 156 (100), 153 (25), 152 (14), 141 (40), 115 (12), 87 (11), 69 (14), 57 (19); HRMS: M+, encontrado 242.1665, C17H220 requiere 242.1671.

l,8-Bis(2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)naftaleno (54b): Mezcla de diastereoisómeros. Aceite incoloro; i?/ 0.31 (hexano/acetato de etilo: 5/1); v (líquido) 3550-3310 (OH), 3050, 3030 (ArH), 1070 cm"1 (CO); & 1.07 [18H, s, 2x(CH3)3C], 1.46 (2H, s ancho, 2xOH), 3.08-3.28 (2H, m, 2xCiffl), 3.36-3.40 (2H, m, 2xCRH), 3.60-3.66 (2H, m, 2xCH), 7.32-7.47 (4H, m, ArH),




7.71-7.80 (2H, m, ArH); <5fc 26.0, 26.1 [(CH3)3C], 35.1, 35.2 [(CH3)3q, 39.2, 39.3 (CH2), 79.2, 81.0 (CHOH), 129.0, 129.1, 130.9, 131.1, 135.9, 136.1, 136.2, 136.8 (ArC); m/z 328 (M+, 0.2%), 242 (10), 167 (11), 165 (10), 156 (10), 155 (16), 154 (11), 153 (25), 141 (10), 57 (54); HRMS: M+, encontrado 328.2372, C22H32O2 requiere 328.2402.

Acido 8-(2-Hidroxi-3,3-dimetilbutil)-l-naftilacético (54c): Mezcla de diastereoisómeros. Aceite amarillo; Rf 0.18 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v (líquido) 3490-2820 (OH), 3063, 3034 (ArH), 1706 (C=0), 1084 cm"1 (CO); Sti 1.02 [9H, s, (CH3)3C], 3.12 (1H, dd, J= 16.85, 10.9, C/fflCHOH), 3.36 (1H, dd, J- 16.85, 2.3, CHtfCHOH), 3.47 (1H, dd, / = 10.8, 2.3, CHOH), 4.19 (1H, d, J= 17.7, C#HC02H), 4.19 (1H, d, J- 17.7, CHfíC02H), 7.15 (2H, s ancho, 2xOH), 7.24-7.38 (4H, m, ArH), 7.72-7.80 (2H, m, ArH); & 25.9 [(CH3)3C], 35.2 [(CH3)3C], 37.8, 43.0 (CH2), 81.0 (CHOH), 124.8, 125.1, 129.1, 130.0, 130.2, 131.1, 132.0, 132.2, 135.7, 136.0 (ArC), 177.3 (C02H); m/z 268 [(M-H20)+, 10%], 183 (13), 182 (86), 181 (14), 165 (17), 155 (29), 154 (59), 153 (100), 152 (71), 151 (18), 57 (51); HRMS: (M-H20)+, encontrado 268.1464, Ci8H20O2 requiere 268.1463.

l,8-Bis(l-hidroxiciclohexilmetil)naftaleno (54d): Aceite incoloro; Rf 0.21 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v (líquido) 3580-3310 (OH), 3055, 3035 (ArH), 1055 cm"1 (CO); & 1.43-1.56 (22H, m, 10><CH2, 2xOH), 3.64 (4H, s, 2xArCH2), 7.26-7.37 (4H, m, ArH), 7.74 (2H, d, J= 8.0, ArH); <5fc 21.9, 25.9, 37.7, 49.1 (CH2), 72.4 (COH), 124.4, 129.2, 132.9, 133.7, 134.2, 135.9 (ArC); m/z 334 [(M-H20)+, 0.5%], 236 (32), 221 (21), 179 (14), 178 (10), 165 (24), 157 (13), 156 (100), 153 (30), 152 (11), 141 (10), 99 (35), 81 (34), 57 (10), 55 (38); HRMS: (M-2H20)+, encontrado 316.2184, C24H28 requiere 316.2191.

Acido 8-(l-Hidroxiciclohexilmetil)-l-naftilacético (54e): Aceite amarillo; Rf0.24 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v (líquido) 3645-3110 (OH), 3050 (ArH), 1085 cm'1 (CO); & 1.29-1.55 (10H, m, 5xCH2), 3.30 (2H, s, CH2COH), 4.53 (2H, s, C//2CO2H), 7.29-7.40 (4H, m, ArH), 7.76-7.79 (2H, m, ArH); <£ 21.9, 25.8, 29.7, 37.6, 43.5 (CH2), 72.3 (COH), 124.5, 124.8, 129.3, 129.9, 131.0, 132.1, 132.7, 132.8, 132.9, 135.9 (ArC), 176.2 (C02H); m/z 280 [(M-H20)+, 5%], 207 (13), 182 (100), 181 (11), 165 (21), 155 (12), 154 (18), 153 (27), 152 (29), 57 (10), 55 (15); HRMS: (M-H20)+, encontrado 280.1452, Ci9H20O2 requiere 280.1463.

Acido (lR,2S,5R)-8-f(l-Hidroxi-2-isopropil-5-metilciclohexil)metilJ-1-naftilacético (54f): Aceite amarillo; Rf 0.13 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v (líquido) 3580-2760 (OH), 3040 (ArH), 1090 cm"1 (CO); 4 0.62 (3H, d, J-




6.4, CHjCH), 0.73-0.94 (m, 3 H), 0.97 (3H, d,J= 6.8, C#3CH), 1.01 (3H, d, J- 6.8, C#3CH), 1.22-1.68 (5H, m), 2.45-2.52 (1H, m), 2.77 (1H, d, J = 14.6, GHHCOH), 4.06 (1H, d, J- 17.8, C#HC02H), 4.12 (1H, d, J- 14.6, CHflCOH), 5.10 (1H, d, J- 17.8, CH#C02H), 7.11 (2H, s ancho, 2xOH), 7.27-7.40 (4H, m, ArH), 7.75-7.80 (2H, m, ArH); ¿fc 18.1 (CH3), 21.0 (CH2), 22.2 (CH3), 23.9 (CH3), 25.7 (CH), 27.6 (CH), 35.0 (CH2), 43.6 (CH2), 45.4 (CH2), 47.4 (CH2), 51.2 (CH), 76.1 (COH), 124.6, 124.7, 129.1, 130.1, 130.7, 131.9, 132.6, 133.3, 133.7, 135.8 (ArC), 177.9 (C02H); m/z 336 [(M-H20)+, 0.5%], 183 (14), 182 (100), 154 (27), 153 (35), 152 (11), 55 (14), 44 (12); HRMS: (M-H20)+, encontrado 336.2070, C23H2802 requiere 336.2089; [a]D

20

= .49.4 (c 0.95, CH2C12).

III. 2.5.6. delación de los compuestos 54

Procedimiento general- A una disolución del diol 54c o del hidroxiácido 54e (0.1 mmol) en tolueno (1.5 mi) se adicionó una cantidad catalítica de ácido /«-toluensulfónico (0.030 g) y tamiz molecular de 4 Á (0.030 g). La mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 2 h, se eliminó el tolueno por destilación y el residuo resultante se hidrolizó con agua (5 mi), se extrajo con acetato de etilo (3><10 mi) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida (15 Torr). El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, mezclas de hexano y acetato de etilo de polaridad creciente como eluyente) obteniéndose al final los productos puros 56 y 57, respectivamente, cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan a continuación.

4-(terc-Butil)-1,2,4,5-tetrahidronaftofI, 8-deJoxocin-2-ona (56): Aceite amarillo; R{ 0.50 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v (líquido) 3055, 3030 (ArH), 1721 (C=0), 1065 enf1 (CO); & 1.12 [9H, s, (CH3)3C], 3.46 (1H, dd, J = 15.9, 6.2 CHRCE), 3.88 (1H, dd, J= 15.9, 7.8, CHfíCH), 4.29-4.34 (2H, m, CHOH, CHHCO), 4.47 (d, 1R,J= 13.9, GF/HCO), 7.37-7.48 (4H, m, ArH), 7.76-7.82 (2H, m, ArH); Se 26.2 [(CH3)3C], 36.8 [(CH3)3q, 37.0, 44.8 (CH2), 88.7 (CHO), 125.5, 125.7, 128.8, 129.5, 129.6, 130.6, 130.7, 132.2, 134.1, 135.2 (ArC), 171.7 (C02); m/z 268 (M+, 5%), 183 (15), 182 (70), 181 (15), 165 (17), 155 (32), 154 (84), 153 (100), 152 (69), 76 (12), 57 (52); HRMS: M+, encontrado 268.1483, Ci8Hi802 requiere 268.1463.

1-Ciclohexilidenmetil-8-(l-hidroxiciclohexilmetiljnaftaleno (57): Aceite amarillo; R? 0.79 (hexano/acetato de etilo: 10/1); v (líquido) 3570-3270 (OH), 3030 (ArH), 1061 cm"1 ( C 0 ) ; ' 4 1.054.64 (18H, m, 9xCH2), 1.84-1.96 (2H, m, CH2), 2.98 (1H, d, J = 16.5, AxCHH), 3.09 (1H, d, J =




16.5, ArCHft), 3.41 (1H, s ancho, OH), 5.33 (1H, s ancho, ArCH=C), 7.22-7.25 (2H, m, ArH), 7.35-7.41 (2H, m, ArH), 7.66 (2H, d, J- 8.1, ArH); & 21.8, 22.0, 22.5, 23.3, 25.5, 26.5, 35.5, 35.9, 36.5 (CH2), 77.2 (COH), 124.7, 124.9, 125.3, 125.8, 129.6, 133.0, 134.5, 138.3, 140.1 (C=CH, ArC); m/z 316 [(M-H20)+, 29%], 234 (15), 233 (60), 221 (24), 220 (100), 219 (18), 203 (14), 202 (10), 191 (30), 179 (38), 178 (38), 166 (11), 165 (48), 153 (22), 152 (17), 81 (24), 79 (10), 67 (11), 55 (23); HRMS: (M-H20)+, encontrado 316.2183, C24H28 requiere 316.2191.

III.2.6. Litiación de l//,3Z/-benzo[£fe]isotiocromeno (59)

111.2.6.1. Preparación de 1,8-bis(bromometil)naftaleno (58)

A una disolución de 1,8-dimetilnaftaleno (48, 0.332 g, 2.13 mmol) en tetracloruro de carbono (7 mi) se adicionó TV-bromosuccinimida (NBS, 0.839 g, 4.66 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 80°C con agitación durante 4 h, adicionándose cada 30 min una pequeña cantidad (0.005 g) de azobis(isobutironitrilo) (AIBN) como iniciador radicalario. Al cabo de ese tiempo se permitió al sistema alcanzar la temperatura ambiente. El sólido resultante se eliminó por filtración y se lavó con tetracloruro de carbono (2x10 mi). Se eliminó el tetracloruro de carbono a presión reducida (15 Torr) y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (sílice, hexano como eluyente) para dar el producto 58 como un sólido anaranjado (0.660 g, 99% de rendimiento), cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan a continuación.

1,8-bis(bromometil)naftaleno (58): Sólido blanco; p.f. 123-124°C (hexano/diclorometano); Rf 0.17 (hexano); v (KBr) 3510-3380 (OH), 3047 cin1 (ArH); 4 5.31 (4H, s, 2xCH2Br), 7.46 (2H, t, J= 7.65, ArH), 7.63 (2H, d, J= 7.0, ArH), 7.89 (2H, d, J = 8.1, ArH); <5fc 37.1 (CH2), 125.7, 129.1, 131.9, 133.0, 133.5, 136.1 (ArC); m/z 316 (M, 4%), 314 (34), 312 (2), 235 (34), 233 (38), 154 (30), 153 (100), 152 (63), 77 (16), 76 (54), 75 (15), 74 (14).

111.2.6.2. delación de 1,8-bis(bromometil)naftaleno (58): Preparación de lYÍ,3YL-benzo[de]'isotiocromeno (59)

Una mezcla de l,8-bis(bromometil)naftaleno (58, 0.660 g, 2.1 mmol), sulfuro de sodio nonahidratado (0.600 g, 2.5 mmol) y Af,7V-dimetilformamida (DMF, 5 mi) fue calentada a 100°C con agitación durante 1 h. Al cabo de ese tiempo la mezcla de reacción se enfrió hasta que alcanzó la temperatura ambiente y se hidrolizó con agua (50 mi), apareciendo un precipitado en el seno de la reacción que se extrajo con acetato de etilo (3><40 mi). Todas las




fases orgánicas se juntaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, evaporándose a continuación el disolvente a presión reducida (15 Torr). El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (sílice, hexano como eluyente) para dar el producto 59 como un sólido marrón (0.332 g, 85% de rendimiento), cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan a continuación.

JH,3H-jBenzo[deJisotiocromeno (59): Sólido marrón; p.f. 83-84°C (hexano/acetato de etilo); Rf 0.76 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v(KBr) 3049 cm'1 (ArH); 4 4.15 [4H, s, CH2)2S], 7.25-7.38 (4H, m, ArH), 7.74 (2H, d, J = 8.1, ArH); & 33.7, 124.3, 124.9, 127.9, 129.2, 132.2, 134.4 (ArC); m/z 186 (M+, 100%), 171 (59), 154 (15), 153 (78), 152 (75), 151 (24), 150 (14), 139 (24), 113 (10), 93 (11), 92 (26), 91 (15), 87 (21), 80 (11), 79 (20), 76 (23), 75 (16), 74 (14), 63 (20), 62 (14).

III.2.6.3. Doble litiación de lH.,3H-benzo[de]isotiocromeno (59): Obtención de 1,8-dimetünaftaleno (48)

A una suspensión de color verde oscuro de litio en polvo (0.030 g, 4.3 mmol) y 4,4'-di-férc-butilbifenilo (0.027 g, 0.1 mmol) en THF seco (3 mi), enfriada a -50°C en atmósfera de argón, se añadió gota a gota una disolución de 17/,3i/-benzo[¿fe]isotiocromeno (59, 0.100 g, 0.54 mmol) en THF seco (0.5 mi). La mezcla de reacción se agitó magnéticamente a esa temperatura durante 6 h. Transcurrido este tiempo, se adicionó H2O (0.2 mi) y se permitió al sistema reaccionar a la misma temperatura durante 15 min adicionales. Posteriormente se hidrolizó con más agua (4 mi), permitiendo al sistema alcanzar temperatura ambiente. La mezcla de reacción se aciduló con HC1 3 M hasta pH ácido (3-4), se extrajo con acetato de etilo (3><10 mi) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida (15 Torr). El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, hexano como eluyente), obteniéndose al final el compuesto 48 puro (0.085 g, 99% de rendimiento), cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan a continuación.

1,8-Dimetilnaftaleno (48): Sólido blanco; p.f 58-59°C (hexano) (lit: 60-62°C);110 R{ 0.39 (hexano); v (KBr) 3047 cnf1 (ArH); & 2.84 (6H, s, 2xCH3), 7.15-7.25 (4H, m, ArH), 7.60 (2H, d, J- 7.95, ArH); 6c 25.8 (CH3), 119.1, 122.2, 127.7, 129.3, 135.4 (ArC); m/z 156 (M+, 93%), 155 (M+-l, 22), 153 (17), 152 (16), 141 (100), 128 (24), 115 (36), 77 (28), 76 (22), 63 (37), 51(36), 50(24).

110 Meinwald, J.; Dauplaise, D.; Wudl, F.; Hauser, J. J. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 255.




III.2.7. Litiación de heterociclos binaftílicos

111.2.7.1. Preparación de 2,2'-bis(trifluorometanosulfonil)-l,l '-binaftilo (69)

Procedimiento general- A una disolución de 2,2'-dihidroxi-l,l'-binaftilo (68, 2.865 g, 10.0 mmol) en diclorometano (65 mi) bajo atmósfera de argón se adicionó piridina (2.8 mi). A 0°C se adicionó gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (anhídrido trífiico, 3.8 mi, 22.5 mmol). Se sacó del baño y se agitó durante 6 h a temperatura ambiente. Al cabo de ese tiempo se evaporaron los disolventes a presión reducida (15 Torr) y se diluyó el crudo de la reacción con acetato de etilo (35 mi). Se extrajo sucesivamente con HC1 2 M (8 mi), con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (8 mi) y con agua (8 mi). Todas las fases orgánicas se juntaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, evaporándose a continuación el disolvente a presión reducida (15 Torr). El sólido amarillo obtenido fue el compuesto 69 puro (5.170 g, 94% de rendimiento), cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan a continuación. Si se parte de (i?)-68 o (<S)-68 se llega a (i?)-69 y (<S}-69, respectivamente.

2,2'-Bis(trifluorometanosulfonil)-l,l '-binaftilo (69): Sólido blanco; p.f. 119-120 °C (lit. 118-121 °C) m ; Rf 0.31 (hexano/acetato de etilo: 10/1); v (KBr) 3067 (ArH), 1421 cm"1 (S=0); Su 7.24-7.34 (2H, m, ArH), 7.39-7.44 (2H, m, ArH), 7.56-7.63 (4H, m, ArH), 8.01 (2H, d, J = 8.11, ArH), 8.15 (2H, d, J= 9.05 Hz, ArH); & 29.7 (CF3), 117.7, 119.3, 126.7, 127.3, 128.0, 128.3, 132.0, 132.3, 133.1, 145.3 (ArC); m/z 550 (M+, 46%), 284 (13), 269 (21), 268 (100), 255 (11).

(R)-2,2'-Bis(trifluorometanosulfonil)-l,l '-binaftilo [(i?)-69]: Mismos datos físicos y espectroscópicos que el compuesto 69; [OC]D - -144 (c 1.0, CHC13).

(S)-2,2 '-Bis(trifluorometanosulfonil)-l, 1 '-binaftilo [(S)-69]: Mismos datos físicos y espectroscópicos que el compuesto (R)-69; [OC]D20 — +144 (c 1.0, CHCI3) {lit. [a]D

20 = + 143.4 (c 1.1, CHC13)}.112

111 The Aldrich Catalogue. 112 Uozumi, Y.; Tanahashi, A.; Lee, S.-Y.; Hayashi, T. J. Org. Chem. 1993,58, 1945.




III. 2.7.2. Preparación de 2,2 '-dimetil-1,1 '-bina/tilo (62)

Partiendo de l-bromo-2-metilnaftaleno (61): Sobre una suspensión de limaduras de magnesio (0.680 g, 28 mmol) y una escama de yodo (0.010 g) en dietil éter seco (2 mi) bajo atmósfera de argón, se adicionó gota a gota una disolución de 1-bromo-2-metilnaftaleno (61, 5.300 g, 3.82 mi, 24.0 mmol) en una mezcla de dietil éter y benceno (20 mi, proporción 1:1 en volumen). La reacción se agitó a 20°C durante 6 h. La mezcla de reacción resultante se adicionó con agitación sobre un matraz que contenía l-bromo-2-metilnaftaleno (61, 4.420 g, 3.10 mi, 20.0 mmol) y el complejo diclorobis[trifenilfosfano]níquel (0.100 g, 0.014 mmol) en dietil éter (20 mi). Después de la adición, la disolución de color marrón oscuro resultante se calentó a 35°C durante 16 h. A continuación se enfrió el sistema hasta la temperatura ambiente y se hidrolizó con agua (50 mi). Se separaron las fases orgánica y acuosa en un embudo de decantación y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x30 mi). Todas las fases orgánicas se juntaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, evaporándose a continuación el disolvente a presión reducida (15 Torr). El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano como eluyente) para dar el producto 62 puro como un aceite incoloro (4.230 g, 75% de rendimiento).

1 1 %

Partiendo de 2,2 '-bis(trifluorometanosulfonil)-l, 1 '-binaftilo (69): A una disolución de 2,2'-bistriflato-1,1'-binaftilo (69, 16.5 g, 30.0 mmol) y el complejo diclorobis[trifenilfosfano]níquel (0.981 g, 1.5 mmol) en dietil éter (150 mi) bajo atmósfera de argón se adicionó, a 0°C y gota a gota, una disolución de bromuro de metilmagnesio (3.0 M en dietil éter, 45 mi, 135 mmol). Seguidamente se puso el matraz de reacción en un baño a 40°C durante 14 h, al cabo de las cuales se puso en un baño a 0°C. Se hidrolizó la reacción con agua (100 mi) y HC1 3 M (30 mi). Se extrajo con acetato de etilo (3x30 mi). Todas las fases orgánicas se juntaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, evaporándose a continuación el disolvente a presión reducida (15 Torr). El residuo resultante se purificó mediante lavados con hexano (3x50 mi), y las fases orgánicas se juntaron y se evaporaron a presión reducida (15 Torr) para dar el compuesto 62 puro (8.454 g, >99% de rendimiento), cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan a continuación. Si se parte de (R)-69 o (S)-69 se llega a (R)-62 y (S)-62, respectivamente.

Maygrot, N.; Mazaleyrat, J.-P. Synthesis 1985, 317. 113 Xiao, D.; Zhang, Z.; Zhang, X. Org. Lett. 1999,1, 1679.




2,2'-Dimetil-l,l '-binaftilo (62): Aceite incoloro; Rf 0.28 (hexano); v (líquido) 3053, 3003 cm'1 (ArH); d\ 2.03 (6H, s, 2xCH3), 7.04 (2H, d, J = 8.4, ArH), 7.19 (2H, dd, J- 8.3, 7.0, ArH), 7.37 (2H, t, J- 7.0, ArH), 7.49 (2H, d, J- 8.3, ArH), 7.85-7.89 (4H, m, ArH); ¿c 20.0 (CH3), 124.9, 124.4, 125.6, 127.4, 127.9, 128.7, 132.2, 132.8, 134.2, 135.1 (ArC); m/z 282 (M+, 95%), 267 (40), 266 (20), 265 (30), 132 (100), 127 (15), 126 (62), 119 (23).

(R)-2,2'-Dimetil-1,1 '-binaftilo [(R)-(62)]: Mismos datos físicos y yy 114

espectroscópicos que el compuesto 62; [OC]D = -19.0 (c 1.0, PhH).

(S)-2,2'-Dimetil-1,1 '-binaftilo [(S)-(62)]: Mismos datos físicos y espectroscópicos que el compuesto 62; [OC]D = +14.5 (c 1.3, EtOH).

111.2.7.3. Preparación de 2,2 '-bis(bromometil)-l,1 '-binaftilo (63)9

A una disolución de 2,2'-dimetil-1,1'-binaftilo (62, 2.820 g, 10.0 mmol) en tetracloruro de carbono (10 mi) se adicionó 7V-bromosuccinimida (3.560 g, 20.0 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 80°C con agitación durante 4 h, adicionándose cada 30 min una pequeña cantidad (0.005 g) de azobis(isobutironitrilo) (AIBN) como iniciador radicalario. Al cabo de ese tiempo se permitió al sistema alcanzar la temperatura ambiente. El sólido resultante se eliminó por filtración y se lavó con tetracloruro de carbono (2x20 mi). Se eliminó el tetracloruro de carbono a presión reducida (15 Torr) y el residuo resultante se purificó por recristalización con una mezcla de hexano/acetato de etilo para dar el compuesto 63 puro como un sólido anaranjado (2.720 g, 62% de rendimiento), cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan a continuación. Si se parte de (R)-62 o (S)-62 se llega a (Z?)-63 y (5)-63, respectivamente.

2,2 '-Bis(bromometil)-l,l '-binaftilo (63): Sólido anaranjado; p.f. 145-146°C (hexano/diclorometano) (lit: 148-149°C);94 Rf 0.17 (hexano); v(KBr) 3085 cm"1 (ArH); b\ 4.25 (4H, s, 2xCH2), 7.07 (2H, d, 7 = 8.27, ArH), 7.25 (2H, dd, J= 7.33, 7.02, ArH), 7.47 (2H, dd, J- 7.96, 7.02, ArH), 7.73 (2 H, d, J= 8.58, ArH), 7.91 (2H, d, J~ 8.11, ArH), 8.01 (2H, d, J- 8.58, ArH); & 32.6 (CH2), 126.6, 126.8, 126.9, 127.7, 128.0, 129.4, 132.5, 133.2, 134.1, 134.2 (ArC); m/z 442 [(M+4)+, 8], 440 [(M+2)+, 12], 438 (M+, 7), 361 (30), 359 (29), 280 (28), 279 (95), 278 (28), 277 (43), 276 (46), 274 (12), 267 (20),

y Maigrot, N.; Mazaleyrat, J.-P. Synthesis 1985, 317. 114 Miyano, S.; Okado, S.; Suzuki, T.; Handa, S.; Hashimoto, H. Bul!. Chem. Soc. Jpn 1986, 59, 2044. " 5 Junge, K.; Hagemann, B.; Enthaler, S.; Spannenberg, A; Michalik, M.; Oehme, G.; Monsees, S.; Riermeier, T.; Beller, M. Tetrahedron: Asymmetry 2004,15, 2621.




266 (100), 265 (61), 139 (28), 138 (95), 132 (36), 131 (47), 126 (39), 125 (17), 113(25).

(R.)-2,2'-Bis(bromometil)-l,l'-binaftilo [(R)-(63)]: Mismos datos físicos y espectroscópicos que el compuesto 63; [a]u20 = +226.0 (c 1.0, PhH).

(S)-2,2'-Bis(bromometil)-l,J'-binaftilo [(S)-(63)]: Mismos datos físicos y espectroscópicos que el compuesto 63; [a]o2Q- -225.8 (c 1.0, PhH).

III. 2.7.4. Preparación de 2,2 '-bis(acetoximetil)-l,l '-bina/tilo (64)94

A una disolución de 2,2'-bis(bromometil)-l,l '-binaftilo (63, 2.200 g, 5 mmol) en AîV-dimetilformamida (DMF, 140 mi) se adicionó acetato de potasio (2.00 g, 24 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (TBAB, 0.600 g, 1.8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C con agitación durante 24 h. Al cabo de ese tiempo se permitió que el sistema alcanzase la temperatura ambiente, se hidrolizó con agua (500 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3><200 mi). Todas las fases orgánicas se juntaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, evaporándose a continuación el disolvente a presión reducida (15 Torr). Se obtuvo el compuesto 64 puro como un aceite incoloro (1.920 g, 96% de rendimiento) que no fue necesario purificar y se usó tal cual en el siguiente paso de reacción. Los datos físicos y espectroscópicos de 64 se dan a continuación.

2,2'-Bis(acetoximetil)-l,l '-binaftilo (64): Aceite incoloro; Rf 0.64 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v (líquido) 3047 (ArH), 1736 cm"1 (C=0); a\ 1.87 (6H, s, 2xCH3), 7.01 (2H, d, J= 8.5, ArH), 7.25 (2H, d, / = 5.9, ArH), 7.44-7.49 (2H, m, ArH), 7.72 (2H, d, J = 8.5, ArH), 7.93 (2H, d, J - 8.3, ArH), 8.00 (2H, d,J= 8.5, ArH); <£ 20.7, 64.3, 126.2. 126.4, 126.8, 127.2, 128.1, 129.4, 131.5. 132.2, 132.6, 133.0, 133.3, 133.7, 137.5 (ArC), 170.5 (CO); m/z 398 (M+, 2%), 279 (13), 278 (36), 277 (51), 265 (14), 252 (13).

III. 2.7.5. Preparación de 2,2 '-bis(hidroximetil)-l,l '-binaftilo (65)94

A una disolución de 2,2'-bis(acetoximetil)-l,;l'-binaftilo (64, 1.600 g, 4.0 mmol) en 1,4-dioxano (60 mi) se adicionó una disolución de hidróxido de potasio (20 g) en agua (20 mi). La mezcla de reacción se calentó a 100°C con agitación durante 16 h. Al cabo de ese tiempo se permitió al sistema alcanzar la temperatura ambiente, se hidrolizó con agua (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3x60 mi). Todas las fases orgánicas se juntaron y se secaron

Maigrot, N.; Mazaleyrat, J.-P. Synthesis 1985, 317.




sobre sulfato de sodio anhidro, evaporándose a continuación el disolvente a presión reducida (15 Torr). El residuo resultante se purificó mediante recristalización con hexano/acetato de etilo para dar el compuesto 65 como un sólido amarillo (1.050 g, 84% de rendimiento), cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan a continuación.

2,2'-Bis(hidroximetil)-l,l'-binaftilo (65): Sólido amarillo; p.f. 163-164°C (hexano/acetato de etilo) (lit.: 166-168°C);94 Rf 0.14 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v (KBr) 3510-3390 cm"1 (OH); & 4.14 (2H, d, J = 11.4, 2xC#HOH, 4.41 (2H, d, J- 11.4, CHflOH), 7.03 (2H, d, J= 8.4, ArH), 7.25 (2H, d, J= 5.8, ArH), 7.44-7.49 (2H, dd, J- 8.0, 7.0, ArH), 7.72 (2H, d,J = 8.4, ArH), 7.93 (2H, d, J = 8.3, ArH), 8.00 (2H, d, J = 8.4, ArH); & 63.0 (CH2), 126.1, 126.3, 126.5, 127.5, 128.0, 128.7, 133.0, 133.1, 134.4, 137.1 (ArC); m/z 295 [(M-H20-H)+, 29%], 281 (21), 277 (27), 264 (42), 235 (28), 179 (36), 113 (25), 75 (48), 44 (100).

111.2.7.6. Preparación de 4,5-dihidro~3Yl~dinafto[2,1-c: 1 \2 '-t] oxepino (66)

Partiendo de 2,2 '-bis(hidroximetil)-l,l '-bina/tilo (65): Una disolución de 2,2'-bis(hidroximetil)-l,r-binaftilo (65, 0.950 g, 3.0 mmol) y ácido />-toluensulfónico monohidratado (/?-TsOHxH20, 0.095 g, 0.5 mmol) en benceno (40 mi) se calentó a 80°C con agitación en un aparato Dean-Stark durante 48 h. A continuación se enfrió la mezcla de reacción hasta que alcanzó la temperatura ambiente y se lavó con una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio (30 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, evaporándose a continuación el disolvente a presión reducida (15 Torr). El residuo resultante se purificó por columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo en proporción 20/1), obteniéndose al final el compuesto 66 puro como un sólido blanco (0.490 g, 55% de rendimiento).

Partiendo de 2,2'-bis(bromometil)-l,l '-binaftilo (63): ' A una disolución de 2,2'-bis(bromometil)-1,1 '-binaftilo (63, 0.950 g, 3.0 mmol) en 1,4-díoxano (5 mi) se adicionó 2,6-dimetilpiridina (0.920 g, 1.0 mi, 8.8 mmol) y una disolución acuosa de hidróxido de sodio 5 M (50 mi). La mezcla de reacción se calentó a 80°C con agitación durante 15 h. A continuación se enfrió la mezcla de reacción hasta que alcanzó la temperatura ambiente. Seguidamente se adicionó una disolución acuosa de

89 Kirmse, W.; Kund, K. J. Org. Chem. 1990, 55,2325. 94 Maigrot, N.; Mazaleyrat, J.-P. Synthesis 1985, 317. 95 Mislow, K.; Glass, M. A. W.; O'Brien, R. E.; Rutkin, P.; Steinberg, D. H.; Weiss, J.; Djerassi, C. J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 1455.




HC1 3 M hasta pH ácido y se extrajo con acetato de etilo (3x40 mi). Todas las fases orgánicas se juntaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, evaporándose a continuación el disolvente a presión reducida (15 Torr). El residuo resultante se purificó por columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo, 20/1), obteniéndose al final el compuesto 66 puro como un sólido blanco (0.695 g, 78% de rendimiento), cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan a continuación. Si se parte de (R)-63 o (S)-63 se llega a (R)-66 y (S)-66, respectivamente.

4,5-Dihidro-3Yi-dinafto[2,l-c:l ',2 '-ejoxepino (66): Sólido blanco; p.f. 179-18TC (hexano/ diclorometano) (lit: 188-188.5°C);95 Rf 0.69 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v(KBr) 3042 cm"1 (ArH); 4 4.18 (2H, d, J = 11.4, 2xC#HO), 4.63 (2H, d, 7 = 11.2, 2xCHM)), 7.24-7.31 (2H, m, ArH), 7.46-7.54 (4H, m, ArH), 7.61 (2H, d, J= 8.3, ArH), 7.98 (4H, dd, J= 9.4, 8.6, ArH); & 61A (CH2), 125.9, 126.0, 127.3, 127.6, 128.3, 129.1, 131.1, 133.5, 133.6, 135.4 (ArC); m/z 296 (M+, 100%), 293 (11), 282 (11), 281 (30), 279 (22), 278 (28), 277 (70), 268 (20), 267 (40), 266 (36), 253 (54), 252 (67), 239 (37), 133 (33), 132 (48), 131 (27), 126 (37), 120 (30), 115 (33).

(R.)-4,5-Dihidro-3H-dinafto[2,l-c:l ',2'-ejoxepino [(R)-(66)]: Mismos datos físicos y espectroscópicos que el compuesto 66; [OC]D = -432.8 (c 1.0, CH2C12).

(S)-4,5-Dihidro-3B.-dinafto[2,l-c:l ',2'-ejoxepino [(S)-(66)]: Mismos datos físicos y espectroscópicos que el compuesto 66; [a]o20 = +428.3 (c 1.0, CH2C12).

III.2.7.7. Doble litiación de 4,5-dihidro-3H-dinafto[2,l-c:l ',2'-ejoxepino (66): Obtención de los productos 72

Procedimiento general- A una suspensión de color verde oscuro de litio en polvo (0.030 g, 4.3 mmol) y 4,4'-di-terc-butilbifenilo (0.027 mg, 0.1 mmol) en THF seco (3 mi), enfriada a -78°C en atmósfera de argón, se añadió gota a gota una disolución de 4,5-dihidro-3ií-dinafto[2,l-c:l\2'-e]oxepino (66, 0.100 g, 0.35 mmol) en THF seco (0.5 mi). La mezcla de reacción se agitó magnéticamente a esa temperatura durante 1 h. Transcurrido este tiempo, se adicionó el correspondiente electrófilo (2.1 eq., 0.5 mi en el caso de agua) y se permitió al sistema reaccionar a la misma temperatura durante 15 min adicionales. Posteriormente se hidrolizó con agua (4 mi), permitiendo

95 Mislow, K.; Glass, M. A. W.; O'Brien, R. E.; Rutkin, P.; Steinberg, D. H.; Weiss, J.; Djerassi, C. J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 1455.




al sistema alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3><10 mi) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida (15 Torr). El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice y hexano como eluyente), obteniéndose al final los compuestos 62 y 72a puros (los rendimientos se dan en la tabla 4). Los datos físicos y espectroscópicos del compuesto 62 se han dado en el apartado III.2.7.2. y los del compuesto 72a se dan a continuación.

2,2'-Bis-(2-hidroxi-2-metilpropil)-l,r-binaftilo (72a): Sólido blanco; p.f. 78-79°C (diclorometano/hexano) (lit. p.f. 80-81°C);116 R{ 0.11 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v (KBr): 3510-3390 (OH), 3053 cm"1 (ArH); SH 0.82 (6H, s, 2xCH3), 0.99 (6H, s, 2xCH3), 1.79 (2H, s ancho, 2xOH), 2.56 (2H, d, J= 14.0 Hz, 2xC/ffl), 2.78 (2H, d, J- 14.0 Hz, 2xCH#), 7.10-7.21 (4H, m, ArH), 7.37-7.42 (2H, m, ArH), 7.81-7.93 (6H, m, ArH); & 29.8, 30.7 (CH3), 46.1 (CH2), 71.8 (COH), 125.3, 125.8, 127.5, 127.6, 127.9, 129.1, 132.2, 133.3, 135.4, 135.8 (ArC); m/z 362 [(M-2H20)+, 22%], 323 (15), 322 (26), 320 (15), 319 (21), 294 (15), 293 (16), 292 (19), 289 (16), 283 (15), 282 (65), 279 (47), 278 (26), 277 (23), 276 (42), 267 (20), 265 (39), 263 (36), 252 (20), 221 (15), 207 (176), 138 (19), 59 (100).

III.2.7.8. Apertura reductora de 4,5-dihidro-3Yi-dinafto[2,l-c:l ',2'-ejoxepino (66): Obtención de los productos 73

Procedimiento general- Sobre una disolución de 4,5-dihidro-3ií-dinafto[2,l-c:l',2'-e]oxepino (66, 0.100 g, 0.35 mmol) en THF seco (2 mi) se adicionó gota a gota una disolución previamente preparada de naftalenuro de litio en THF (1.0 mi, 0.7 M) a una temperatura de -78°C. La mezcla de reacción se agitó magnéticamente a esa temperatura durante 1 h. Transcurrido este tiempo, se adicionó el correspondiente electrófilo (0.5 mmol, 0.2 mi en el caso de H2O y D2O) y se permitió al sistema reaccionar a la misma temperatura durante 15 min adicionales. Posteriormente se hidrolizó con agua (4 mi), permitiendo al sistema alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3x10 mi) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida (15 Torr). El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, mezclas de hexano/acetato de etilo de polaridad creciente), obteniéndose los compuestos 73 puros (los rendimientos aparecen en la tabla 4), cuyos datos físicos y espectroscópicos

116 Chong, J. M.; MacDonald, G. K.; Park, S. B.; Wilkinson, S. H. J. Org. Chem. 1993, 58, 1266.




se dan a continuación. Si se parte de (i?)-66 o (S)-66 se llega a (¿0-73 y (7?)-73 (los rendimientos aparecen en la tabla 5), respectivamente.

2-Hidroximetil-2 '-tnetil-1 J'-binaftilo (73a): Aceite incoloro; Rf 0.17 (hexano/acetato de etilo: 5/1); v (líquido) 3570-3400 (OH), 3047 cm"1 (ArH); & 1.54 (1 H, s ancho, OH), 2.05 (3H, s, CH3), 4.31 (1H, d, J = 12.95, CiíHOH), 4.39 (1H, d, J= 12.95, CHflOH), 7.03 (1H, d, J= 8.4, ArH), 7.09 (1H, d, J- 8.4, ArH), 7.18-7.27 (2H, m, ArH), 7.37-7.52 (3H, m, ArH), 7.82 (1H, d, J- 8.4, ArH), 7.88-7.95 (3H, m, ArH), 8.01 (1H, d, J- 8.6, ArH); ¿fc 20.2 (CH3), 63.4 (CH2), 125.1, 125.4, 125.8, 125.9, 126.0, 126.4, 126.5, 127.9, 128.1, 128.2, 128.7, 132.2, 132.4, 133.1, 133.2, 133.5, 134.6, 134.7, 136.5 (ArC); m/z 298 (M+, 35%), 281 (14), 280 (51), 279 (100), 278 (22), 277 (50), 276 (30), 268 (25), 267 (19), 266 (15), 265 (51), 264 (18), 263 (36), 254 (19), 253 (21), 252 (35), 240 (15), 239 (31), 128 (15), 127 (40), 126 (44), 119 (15), 115 (26), 86 (15), 77 (27), 51 (29), 50 (22), 44 (46); HRMS: M+, encontrado 298.1346, C22Hi80 requiere 298.1358.

2-Deuterometil-2'-hidroximetil-l,l '-bina/tilo (73b): Aceite incoloro; Rf 0.17 (hexano/acetato de etilo: 5/1); v (líquido) 3570-3400 (OH), 3047 cm-1

(ArH); & 1.50 (1H, s ancho, OH), 2.05 (2H, s, CH2D), 4.32 (1H, d, J -12.95, CMÍOH), 4.38 (1H, d, J = 12.95, CHflOH), 7.03 (1H, d, J = 8.4, ArH), 7.09 (1H, d,J= 8.4, ArH), 7.18-7.27 (2H, m, ArH), 7.37-7.52 (3H, m, ArH), 7.82 (1H, d, J= 8.4, ArH), 7.86-7.95 (3H, m, ArH), 8.01 (1H, d, J = 8.4, ArH); & 20.0 (t, JCD = 19.7, CH2D), 63.4 (CH2OH), 125.1, 125.4, 125.8, 125.9, 126.0, 126.4, 126.5, 127.9, 128.0, 128.2, 128.7, 132.1, 132.4, 133.0, 133.2, 133.5, 134.6, 134.7, 136.4 (ArC); m/z 299 (M+, 41%), 298 (27), 281 (35), 280 (73), 279 (88), 278 (39), 277 (27), 266 (30), 265 (39), 264 (23), 263 (17), 254 (12), 253 (22), 252 (46), 250 (10), 240 (10), 143 (17), 142 (14), 141 (12), 140 (12), 139 (32), 138 (18), 133 (11), 132 (100), 129 (14), 128 (10), 127 (45), 126 (69), 125 (12), 121 (11), 120 (15), 119 (13), 115 (12), 114 (13), 113 (24); HRMS: M+, encontrado 299.1420; C18H17DO requiere 299.1419.

2-(2-Hidroxi-3,3-dimetilbutil)-2 '-hidroximetil-1,1 '-binaftilo (73c). Primer diastereoisómero: Sólido blanco; p.f. 190-191°C (hexano/acetato de etilo) (encontrado: C, 84.11; H, 7.44; C27H2802 requiere: C, 84.34; H, 7.34); Rf 0.14 (hexano/acetato de etilo: 5/1); v(KBr) 3649-3139 (OH), 3062 cm"1

(ArH); 4 0.66 [9H, s, (CH3)3], 2.25 (1H, dd, J- 14.3, 11.0, CfíHCHOH), 2.44 (2H, s ancho, 2xOH), 2.61 (1H, dd, J- 14.3, 2.2, CHflCHOH), 3.64 (1H, dd, J= 11.0, 2.2, CflO'H), 4.26 (2H, d, J= 12.2, CifflOH), 4.33 (1H, d, J= 12.2, CHflOH), 7.00-7.04 (2H, dd, J= 8.4, 3.1, ArH), 7.19-7.25 (2H, m, ArH), 7.40-7.46 (2H, m, ArH), 7.62 (1H, d,J= 8.6, ArH), 7.79 (1H, d, J = 8.4, ArH), 7.89-8.00 (4H, m, ArH); & 25.3 (CH3), 30.9 [C(CH3)3], 34.9, 63.1




(CH2), 80.0 (COH), 125.4, 125.7, 126.0, 126.2, 126.4, 126.5, 126.6, 127.3, 127.9, 128.0, 128.2, 128.3, 132.1, 133.0, 133.5, 134.2, 134.9, 136.5, 137.4 (ArC); m/z 384 (M+, 0.5%), 366 (4), 350 (0.2), 298 (36), 281 (29), 280 (66), 279 (100), 278 (18), 277 (22), 276 (15), 267 (17), 266 (25), 265 (44), 264 (10), 263 (14), 252 (22); HRMS: M+, encontrado 384.2090; C27H28O2 requiere 384.2089. Segundo diastereoisómero: Aceite incoloro; Rf 0.13 (hexano/acetato de etilo: 5/1); v (líquido) 3630-3125 (OH), 3060 cm'1

(ArH); ¿k 0.53 [9H, s, (CH3)3], 2.28 (1H, dd, J= 14.0, 10.7, CfíHCHOH), 2.44 (2H, s ancho, 2xOH), 2.59 (1H, dd, J = 14.0, 2.2, CHfíCHOH), 3.15 (1H, dd, J= 10.7, 2.2, CfíOH), 4.32 (1H, d, J= 13.1, CfíHOH), 4.36 (1H, d, J~ 13.1, CH#OH), 7.12 (1H, d, J= 8.6, ArH), 7.18 (1H, d, J- 8.4, ArH), 7.23-7.31 (2H, m, ArH), 7.41-7.49 (2H, m, ArH), 7.61 (1H, d, J= 8.4, ArH), 7.81 (1H, d, J= 8.6, ArH), 7.91-7.96 (3H, m, ArH), 8.02 (1H, d, J = 8.4, ArH); & 25.1 (CH3), 34.6 [C(CH3)3], 36.5, 63.3 (CH2), 78.9 (COH), 125.4, 125.5, 125.9, 126.0, 126.5, 126.6, 128.0, 128.1, 128.2, 128.5, 129.1, 132.2, 132.4, 133.1, 133.2, 133.9, 134.1, 134.5, 137.2 (ArC); m/z 384 (M+, 0.5%), 366 (4), 350 (0.2), 298 (36), 281 (29), 280 (66), 279 (100), 278 (18), 277 (22), 276 (15), 267 (17), 266 (25), 265 (44), 264 (10), 263 (14), 252 (22); HRMS: M+, encontrado 384.2090; C27H2802 requiere 384.2089.

2-[(2-Hidroxi-2-metil)propil] -2 '-(2-hidroximetil)-l, 1 '-binaftilo (73d): Aceite incoloro; Rf 0.18 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v (líquido) 3663-3130 (OH), 3058 cm-1 (ArH); ó\ 1.06 (3H, s, CH3), 1.17 (3H, s, CH3), 2.05 (2H, s ancho, 2xOH), 2.55 (1H, d, J = 14.2, CfíHCOH), 2.65 (1H, d, J = 14.2, CHfíCOH), 4.28 (1H, d, J = 12.9, CfíHOH), 4.32 (1H, d, J = 12.9, CHfíOH), 7.02 (1H, d, J- 8.6, ArH), 7.09 (1H, d, J- 8.6, ArH), 7.19-7.27 (2H, m, ArH), 7.40-7.47 (2H, m, ArH), 7.66 (1H, d, J- 8.6, ArH), 7.82 (1H, d, J- 8.6, ArH), 7.89-7.94 (3H, m, ArH), 7.99 (1H, d, J= 8.68, ArH); & 28.8, 31.7 (CH3), 46.7, 63.1 (CH2OH), 72.0 (COH), 125.5, 125.8, 126.1, 126.3, 126.4, 126.7, 127.5, 127.9, 128.0, 128.1, 128.4, 129.4 (ArH), 132.2, 132.4, 132.9, 133.5, 134.1, 135.1, 135.2, 138.2 (ArC); m/z 356 (M+, 0.5%), 338 (1), 320 (1), 298 (28), 296 (19), 281 (21), 280 (52), 279 (100), 278 (30), 277 (50), 276 (20), 267 (17), 266 (17), 265 (45), 264 (12), 263 (21), 253 (17), 252 (34); HRMS: M+ encontrado 356.1800; C25H24O2 requiere 356.1776.

2-[(2-Hidroxi-2-etil)butil]-2 '-(2-hidroximetil)-l,l '-binaftilo (73e): Sólido blanco; R{ 0.26 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v (KBr) 3681-3103 (OH), 3053 cm"1 (ArH); 4 0.56 (3H, t, J = 7.5, CH3), 0.73 (3H, t, J = 7.5, CH3), 1.20-1.26 (2H, m, CH2CU3), 1.39-1.56 (2H, m, C#2CH3), 1.98 (2H, s ancho, 2xOH), 2.46 (1H, d, J = 14.2, CiíHCOH), 2.65 (1H, d, J = 14.2, CHfíCOH), 4.28 (1H, d, J = 12.7, C/fflOH), 4.32 (1H, d, J = 12.7, CHfíOH), 7.03-7.08 (2H, m, ArH), 7.20-7.24 (2H, m, ArH), 7.40-7.47 (2H,




m, ArH), 7.62 (1H, d, J = 8.6, ArH), 7.81-8.00 (5H, m, ArH); Se 7.6, 8.1 (CH3), 30.4, 32.0, 41.9, 63.2 (CH2), 75.9 (COH), 125.5, 125.8, 126.1, 126.2, 126.3, 126.4, 126.8, 127.5, 127.9, 128.1, 129.3, 132.2, 132.5, 133.0, 133.6, 134.1, 134.7, 135.7, 138.4 (ArC); m/z 366 [(M+-H20), 0.2%], 298 (34), 281 (14), 280 (61), 279 (100), 278 (16), 277 (19), 276 (12), 267 (10), 266 (16), 265 (34), 263 (12), 252 (16); HRMS: M+ encontrado 384.2094; C27H28O2 requiere 384.2089.

2-(l-Hidroxiciclohexilmetil)-2'-hidroximetil-1,1 '-bina/tilo (73 f): Aceite incoloro; Rf 0.28 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v (líquido) 3672-3148 (OH), 3062 cm"1 (ArH); 4 0.85-1.57 (10H, m, 5xCH2), 1.90 (2H, s ancho, 2xOH), 2.46 (1H, d, J= 14.2, C/fflCOH), 2.58 (1H, d, J= 14.2, CHtfCOH), 4.27 (1H, d, J= 12.5, CHfíOH), 4.33 (1H, d, J = 12.5, CHfíOH), 7.00-7.09 (2H, m, ArH), 7.19-7.24 (2H, m, ArH), 7.39-7.46 (2H, m, ArH), 7.62 (1H, d, J- 8.6, ArH), 7.83 (1H, d, J- 8.6, ArH), 7.88-7.93 (3H, m, ArH), 7.99 (1H, d, J- 8.4, ArH); & 21.8, 21.9, 25.5, 36.8, 39.6, 63.2 (CH2), 72.6 (COH), 125.5, 125.8, 126.1, 126.2, 126.3, 126.4, 126.9, 127.4, 127.9, 128.1, 128.4, 128.5, 132.2, 132.4, 133.0, 133.6, 134.2, 134.5, 135.5, 138.5 (ArC); m/z 396 (M+, 0.1%), 378 (0.6), 360 (0.9), 299 (10), 298 (42), 281 (17), 280 (70), 279 (100), 278 (17), 277 (19), 276 (12), 266 (11), 265 (29), 263 (11), 252 (16); HRMS: M+ encontrado 396.2077; C28H2802 requiere 396.2089.

(S)-2-Hidroximetil-2'-metil-l,l '-bina/tilo [(5)-73a]: Los datos físicos y espectroscópicos fueron los mismos que para el compuesto 73a; [OC]D20 = -5.5 (cl.00,CHCl3).

(R)-2-Hidroximetil-2'-metil-l,l '-binaftilo [(/?)-73a]: Los datos físicos y espectroscópicos fueron los mismos que para el compuesto 73a; [OC]D =

+5.8 (c 1.00, CHCI3) {lit. [oc]D20 = + 4.33 (c 0.2, CHCI3)}.117

(R)-2-(2-Hidroxi-3,3-dimetilbutil)-2 '-hidroximetil-1,1 '-binaftilo [(R)-73c]: Se aislaron dos diastereoisómeros en su forma enantioméricamente pura y los datos físicos y espectroscópicos fueron los mismos que para el compuesto 73c. Primer diastereoisómero: [OC]D20 - -43.1 (c 1.65, GH2C12). Segundo diastereoisómero: [a]D

20 = -11.3.0 (c 1.40,CH2C12).

117 (a) 98% ee del análisis por HPLC, Daicel Chiralpack AS, X = 254 nm, n-hexano/2-propanol, 1.0 ml/min, tr = 7.73 y 10.00 min.

(b) Meyers, A. I.; Lutomski, K. A. J. Am. Chem. Soc. 1982,104, 879.




(S>)-2-[(2-Hidroxi-2-etil)butil]-2 '-(2-hidroximetil)-l, 1 '-binaftilo [(S)-73e]: Los datos físicos y espectroscópicos fueron los mismos que para el compuesto 73e; [a]D

20 = +81.5 (c 1.00, CH2C12).

(R)-2-[(2-Hidroxi-2-etil)butilJ-2'-(2-hidroximetil)-l, 1 '-binaftilo [(R)-73e]: Los datos físicos y espectroscópicos fueron los mismos que para el compuesto 73e; [a]D

20 = -79.5 (c 0.76, CH2C12).

(S)-2-(l-Hidroxiciclohexilmetil)-2'-hidroximetil-1,1 '-binaftilo [(5)-73f]: Los datos físicos y espectroscópicos fueron los mismos que para el compuesto 73f; [a]D

20 = +70.0 (c 0.80, CH2C12).118

(R)-2-(l-Hidroxiciclohexilmetil)-2 '-hidroximetil-1,1 '-binaftilo [(R)-73f]: Los datos físicos y espectroscópicos fueron los mismos que para el compuesto 73f; [a]D

20 = -76.0 (c 0.91, CH2C12).

Ul.2.7.9. Preparación de 4,5-dihidro-3K-dinafto[2,l-c:l ',2'-tjtiepino (67)

Una mezcla de 2,2'-bis(bromometil)-l,l'-binaftilo (63, 2.200 g, 5.0 mmol), sulfuro de sodio nonahidratado (3.550 g, 15.0 mmol) y N,N-dimetilformamida (DMF, 20 mi) fue calentada a 100°C con agitación durante 1 h. Al cabo de ese tiempo la mezcla de reacción se enfrió hasta que alcanzó la temperatura ambiente y se hidrolizó con agua (200 mi), apareciendo un precipitado en el seno de la reacción que se extrajo con acetato de etilo (3><200 mi). Todas las fases orgánicas se juntaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, evaporándose a continuación el disolvente a presión reducida (15 Torr). El residuo resultante se purificó mediante recristalización con acetona para dar el compuesto 67 puro como un sólido marrón (1.280 g, 82% de rendimiento), cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan a continuación. Si se parte de (i?)-63 o (5)-63 se llega a (R)-67 y (S)-67, respectivamente.

4,5-Dihidro-3H-dinafto[2,l-c:l ',2'-e]tiepino (67): Sólido marrón; p.f. 210-212°C (hexano) (lit: 216-218°C);94 R{ 0.83 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v(KBr): 3049, 3008 cm"1 (ArH); & 3.41 (4H, s, 2xCH2), 7.23-7.30 (4H, m, ArH), 7.41-7.46 (2H, m, ArH), 7.93 (2 H, dd, J= 8.4, 3.6, ArH); ác 31.9 (CH2), 125.1, 125.7, 126.1, 126.4, 127.8, 128.9, 131.2, 132.5, 133.2, 133.4

Maigrot, N.; Mazaleyrat, J.-P. Synthesis 1985, 317. 118 Exceso enantiomérico del 98%, análisis por HPLC, Daicel Chiralpack AS, X = 254 nm, n-hexano/2-propanol, 1.0 ml/min, tr = 25.70 y 29.69 min.




(ArC); m/z 312 (M+, 100), 297 (15), 279 (79), 278 (27), 277 (37), 276 (43), 266 (49), 265 (50), 264 (24), 263 (39), 148 (21), 139 (26), 138 (82), 133 (32), 131 (85), 126 (17), 125 (25), 119 (20).

(R)-4,5-Dihidro-3E.-dinafto[2,l-c:l ',2'-t]tiepino [(R)-67]: Mismos datos físicos y espectroscópicos que el compuesto 67; [a]D20= -259.2 (c 1.0, CH2C12).

(S)-4,5-Dihidro-3H-dinafto[2,l-c:l ',2'-t]tiepino [(S)-67]: Mismos datos físicos y espectroscópicos que el compuesto 67; [OC]D = +258.4 (c 1.0, CH2C12).

III.2.7.10. Doble litiación de 4,5-dihidro-3H-dinafto[2,I-c:l ',2'-ejtiepino (67): Otención de los productos 72

Procedimiento general- A una suspensión de color verde oscuro de litio en polvo (0.050 g, 7.23 mmol) y 4,4'-di-terc-butilbifenilo (0.027 g, 0.1 mmol) en THF seco (2 mi), enfriada a -78°C en atmósfera de argón, se añadió gota a gota una disolución de 4,5-dihidro-3#-dinafto[2,l-c:l\2'-e]tiepino (67, 0.100 g, 0.31 mmol) en THF seco (2.0 mi). La mezcla de reacción se agitó magnéticamente a esa temperatura durante 1 h. Transcurrido este tiempo, se adicionó el correspondiente electrófilo (1.0 mmol) y se permitió al sistema reaccionar a la misma temperatura durante 15 min. Posteriormente se hidrolizó la reacción con agua (4 mi), permitiendo al sistema alcanzar temperatura ambiente. La mezcla de reacción se aciduló con HC1 3 M hasta pH ácido (3-4), se extrajo con acetato de etilo (3X10 mi) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida (15 Torr). El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, mezclas de hexano y acetato de etilo de polaridad creciente como eluyente). Al final se obtuvieron los compuestos 72 puros (los rendimientos aparecen en la tabla 6), cuyos datos físicos y espectroscópicos de los compuestos obtenidos se dan a continuación. Si se parte de (R)-67 o (S)-67 se llega a (i?)-72 y (5)-72 (los rendimientos aparecen en la tabla 7), respectivamente.

2,2 '-Bis-(2-hidroxi-2-metilpropil)-l,1 '-binaftilo (72a): Sólido blanco; p.f. 78-79°C (diclorometano/hexano) (lit. p.f. 80-81°C);110 Rf 0.11 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v (KBr): 3510-3390 (OH), 3053 cm"1 (ArH); SH 0.82 (6H, s, 2xCH3), 0.99 (6H, s, 2xCH3), 1.79 (2H, s ancho, 2xQH), 2.56

110 Chong, J. M.; MacDonald, GvvK.; Park, S. B.; Wilkinson, S. H. / . Org. Chem. 1993,58, 1266.




(2H, d, J- 14.0, 2xC/ffl), 2.78 (2H, d, J- 14.0, 2xCHfí), 7.10-7.21 (4H, m, ArH), 7.37-7.42 (2H, m, ArH), 7.81-7.93 (6H, m, ArH); <5fc 29.8, 30.7 (CH3), 46.1 (CH2), 71.8 (COH), 125.3, 125.8, 127.5, 127.6, 127.9, 129.1, 132.2, 133.3, 135.4, 135.8 (ArC); m/z 362 [(M-2H20)+, 22%], 323 (15), 322 (26), 320 (15), 319 (21), 294 (15), 293 (16), 292 (19), 289 (16), 283 (15), 282 (65), 279 (47), 278 (26), 277 (23), 276 (42), 267 (20), 265 (39), 263 (36), 252 (20), 221 (15), 207 (176), 138 (19), 59 (100).

2,2'-Bis-(2-hidroxi-2-etilbutU)-l,l'-binaftilo (72b): Sólido blanco; p.f. 121-122°C (diclorometano/hexano) (encontrado: C, 84.22; H, 8.43. C32H3802 requiere: C, 84.54; H, 8.42); Rj 0.58 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v(KBr) 3677-3162 (OH), 3062 cm"1 (ArH); & 0.13 (6H, t, J= 7.5, 2xCH3), 0.63 (6H, t, J = 7.5, 2xCH3), 0.82-1.09 (4H, m, 2xC#2CH3), 1.24-1.45 (4H, m, 2xCif2CH3), 2.56 (2H, d, J = 14.0, 2xCfíHAr), 2.72 (2H, d, J = 14.0, 2xCHfíAr), 7.14-7.26 (2H, m, ArH), 7.37-7'.42 (2H, m, ArH), 7.79-7.91 (8H, m, ArH); <5fc 7.3, 7.7 (CH3), 30.7, 31.7 (CH2CH3), 41.2 (CH2COH), 75.6 (COH), 125.3, 125.7, 127.4, 127.5, 127.9, 129.5, 132.3, 133.4, 135.3, 136.2 (ArC); m/z 436 [(M-H20)+, 0.1%], 351 (10), 350 (34), 283 (37), 282 (100), 281 (17), 280 (12), 279 (41), 278 (10), 277 (13), 276 (10), 267 (18), 266 (30), 265 (37), 87 (23); HRMS, (M-H20)+ encontrado 436.2739; C32H360 requiere 436.2766.

2,2'-Bis-(l-hidroxiciclopentilmetil)-l,l '-binaftilo (72c): Aceite amarillo; i?/0.39 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v(líquido) 3660-3180 (OH), 3060 cm-1 (ArH); & 1.28-1.65 (18H, m, 8xCH2, 2xOH), 2.66 (2H, d, J = 14.5, 2xC#HAr), 2.89 (2H, d, J = 14.5, 2><CHfíAr), 7.06 (2H, d, J = 8.4, ArH), 7.16-7.42 (2H, m, ArH), 7.85-7.94 (8H, m, ArH); ác 23.0, 23.4, 40.2, 41.2, 43.8 (CH2), 82.7 (COH), 125.3, 126.0, 126.9, 127.5 127.9, 128.3 132.2, 133.3, 135.8, 135.9 (ArC); m/z 450 (M+, 0.3%), 432 (4), 416 (15), 414 (21), 350 (26), 349 (18), 348 (52), 347 (13), 345 (13), 289 (11), 283 (26), 282 (100), 281 (56), 280 (27), 279 (65), 278 (23), 277 (34), 276 (26), 267 (28), 266 (41), 265 (56), 264 (14), 263 (18), 253 (12), 252 (23), 85 (21), 67 (20); HRMS, M+ encontrado 450.2595; C32H3402 requiere 450.2559.

2,2 '-Bis-(l-hidroxiciclohexilmetil)-1,1 '-binaftilo (72d): Sólido blanco; p.f. 142-143°C (diclorometano/hexano) (encontrado: C, 84.98; H, 8.06. C34H3802 requiere: C, 85.31; H, 8.00); RfQAl (hexano/acetato de etilo: 2/1); v(KBr) 3655-3145 (OH), 3058 cm-1 (ArH); & 0.78-1.68 (20H, m, 10xCH2), 2.57 (2H, d,J= 14.0, 2xC#HAr), 2.74 (2H, d, J= 14.0, 2*CHHAi), 7.10-7.19 (2H, m, ArH), 7.36-7.41 (2H, m, ArH), 7.81-7.91 (8H, m, ArH); <fc 21.7, 22.0, 37.6, 37.7, 38.7 (CH2), 72.4 (COH), 125.2, 125.7, 127.3, 127.6, 127.9, 129.6, 132.3, 133.4, 135.0, 136.1 (ArC); m/z 460 [(M-H20)+, 0.6%],




362 (23), 283 (24), 282 (100), 281 (25), 279 (20), 267 (11), 266 (19), 265 (21), 99 (12), 81 (14); HRMS, (M-H20)+ encontrado 460.2771; C32H36O requiere 460.2766.

(R)-2,2'-Bis-(2-hidroxi-2-etilbutil)-l,1 '-binaftilo [(i?)-72b]: Mismos 90

datos físicos y espectroscópicos que el compuesto 72b; [a]o — -82.9 (c 1.38, CH2C12).

(S)-2,2 '-Bis-(2-hidroxi-2-etilbutil)-l, 1 '-binaftilo [(5)-72b]: Mismos 90

datos físicos y espectroscópicos que el compuesto 72b; [ajo = +83.7 (c 1.40,CH2C12).

(R)-2,2 '-Bis-(l-hidroxiciclohexilmetil)-l,l '-binaftilo [(i?)-72d]: 90

Mismos datos físicos y espectroscópicos que el compuesto 72d; [OC]D = -2.1 (cl.51,CH2Cl2).

(S)-2,2 '-Bis-(l-hidroxiciclohexilmetil)-l, 1 '-binaftilo [(S)-72d]: 90

Mismos datos físicos y espectroscópicos que el compuesto 72d; [OC]D = +2.2 (cl.69, CH2C12).

IU.2.7.11. Apertura reductora de 4,5-dihidro-3Yi-dinafto[2,l-c:l \2'-ejtiepino (67); Obtención de los productos 78

Procedimiento general- Sobre una disolución de 4,5-dihidro-3//-dinafto[2,l-c:l',2'-e]tiepino (67, 0.100 g, 0.31 mmol) en THF seco (2 mi) se adicionó gota a gota una disolución previamente preparada de naftalenuro de litio en THF (1.0 mi, 0.7 M) a una temperatura de -78°C. La mezcla de reacción se agitó magnéticamente a esa temperatura durante 1 h. Transcurrido este tiempo, se adicionó el correspondiente electrófilo (0.5 mmol) y se permitió al sistema reaccionar a la misma temperatura durante 15 min adicionales. Posteriormente se hidrolizó con agua (4 mi), permitiendo al sistema alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3x10 mi) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida (15 Torr). El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, mezclas de hexano/acetato de etilo de polaridad creciente), obteniéndose los compuestos 78 puros (los rendimientos se dan en la tabla 6), cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan a continuación.

2-(2-Hidroxi-2-metilpropil)-2 '-sulfanilmetil-1,1 '-binaftilo (78a): Aceite amarillo; R{ 0.26 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v (KBr) 3510-3380 (OH), 3055 (ArH), 2560 cm"1 (SH); 8H 0.98 (3H, s, CH3), 1.05 (3H, s, CH3),




1.55 (1H, dd, J= 9.1, 7.2, SH), 2.05 (1H, s ancho, OH), 2.63 (2H, dd, J = 24.2, 14.3, C/^COH), 3.42-3.53 (2H, m, CH2SH), 7.03-7.10 (2H, m, ArH), 7.20-7.25 (1H, m, ArH), 7.40-7.47 (3H, m, ArH), 7.53 (1H, d, J = 8.5, ArH), 7.75 (1H, d, J = 8.5, ArH), 7.86-8.00 (4H, m, ArH); Sc 27.3 (CH2), 30.0, 30.7 (CH3), 46.3 (CH2), 71.9 (COH), 125.6, 125.8, 126.2, 126.4, 126.6, 126.7, 126.9, 127.1, 127.7, 128.0, 128.1, 128.7, 129.0, 132.4, 132.6, 134.1, 134.8, 135.7, 137.4, 138.2 (ArC); m/z 372 (M+, 2%), 354 (8), 315 (13), 282 (24), 281 (71), 280 (38), 279 (89), 278 (28), 277 (34), 276 (39), 267 (22), 266 (47), 265 (63), 264 (22), 263 (25), 252 (17), 139 (9), 138 (22), 132 (11), 126 (8), 59 (100); HRMS, M+ encontrado 372.1544; C25H24OS requiere 372.1548.

2-(2-Hidroxi-2-etilbutil)-2 'sulfanilmetil-1,1 '-binaftilo (78b): Aceite amarillo; Rf 0.38 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v (KBr) 3709-3112 (OH), 3058 (ArH), 2546 cm"1 (SH); 8H 0.56 (3H, t, J- 1A, CH3), 0.73 (3H, t,J = 7.4, CH3), 1.40-1.61 (6H, m, 2xCH2, OH, SH), 2.47 (1H, d, J = 14.2, CfíHCOH), 2.65 (1H, d, J = 14.2, CHtfCOH), 3.29 (1H, d, J = 12.5, CMÍSH), 3.34 (1H, d, J= 12.6, CH#SH), 7.03-7.08 (2H, m, ArH), 131-1 Al (3H, m, ArH), 7.62 (1H, d, J- 8.6, ArH), 7.79-8.02 (6H, m, ArH); 8C 7.6, 8.1 (CH3), 30.4, 32.0, 41.9, 63.2 (CH2), 76.0 (COH), 125.5, 125.8, 126.1, 126.2, 126.3, 126.4, 126.8, 127.4, 127.5, 127.6, 127.9, 128.1, 128.4, 129.3, 132.3, 132.5, 133.0, 133.6, 134.2, 138.3 (ArC); m/z 382 [(M-H20)+, 0.1%], 298 (31), 282 (27), 281 (18), 280 (58), 279 (100), 278 (19), 277 (24), 276 (16), 267 (13), 266 (21), 265 (39), 263 (14), 252 (19), 87 (11); HRMS, (M-H20)+

encontrado 382.1755; C27H26S requiere 382.1772.

2-(l-Hidroxiciclopentilmetil)-2 'sulfanilmetil-1,1 '-binaftilo (78c): Aceite amarillo; Rf 0.70 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v (aceite) 3540-3360 (OH), 3058 (ArH), 2555 cm"1 (SH); SH 1.30-1.65 (10H, m, 4xCH2, OH, SH), 2.68 (1H, d, J= 14.5, CMÍCOH), 2.78 (1H, d, J= 14.5, CHtfCOH), 3.39-3.54 (2H, m, C/fcSH), 7.03 (1H, d, J= 8.4, ArH), 7.09 (1H, d, J= 8.6, ArH), 7.14-7.24 (2H, m, ArH), 7.28-7.51 (2H, m, ArH), 7.70-7.76 (2H, m, ArH), 7.81-7.99 (4H, m, ArH); 8C 23.1, 23.2, 27.3, 29.7, 31.4, 40.7 (CH2), 82.8 (COH), 125.5, 125.8, 126.2, 126.4, 126.7, 127.1, 127.8, 128.0, 128.1, 132.4, 132.6, 132.9, 133.0, 134.3, 134.7, 136.1, 137.3 (ArC); m/z 398 (M+, 0.5%), 380 (17), 350 (11), 338 (24), 314 (20), 298 (14), 296 (13), 283 (25), 282 (100), 281 (57), 280 (34), 279 (74), 278 (24), 277 (38), 276 (23), 267 (35), 266 (41), 265 (62), 264 (16), 263 (27), 253 (16), 252 (36), 251 (10), 250 (11), 249 (14), 207 (13), 149 (17), 138 (11), 132 (13), 126 (14), 85 (18), 71 (14); HRMS, M+ encontrado 398.1704; C27H26OS requiere 398.1704.

2-(l-Hidroxiciclohexilmetil)-2 'sulfanilmetil-1,1 '-binaftilo (78d): Aceite amarillo; RfO.10 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v (aceite) 3600-3340




(OH), 3059 (ArH), 2570 cm"1 (SH); 5H1.18-1.73 (12H, m, 5xCH2, OH, SH), 2.70 (1H, d, J- 14.0, CTfflCOH), 2.79 (1H, d, J= 14.0, CHflCOH), 3.41-3.60 (2H, m, CH2SH), 7.00-7.24 (4H, m, ArH), 7.31-7.55 (2H, m, ArH), 7.74 (2H, m, ArH), 7.80-8.01 (4H, m, ArH); Se 21.8, 21.9, 25.5, 31.8, 37.9, 38.9, 45.0 (CH2), 82.8 (COH), 124.9, 125.6, 126.0, 126.2, 126.5, 126.9, 127.6, 127.9, 128.0, 132.2, 132.3, 132.7, 132.9, 134.1, 134.5, 136.0, 137.1 (ArC); m/z 394 [(M-H20)+, 2%], 328 (10), 315 (11), 314 (42), 312 (28), 297 (17), 296 (18), 295 (26), 282 (34), 281 (84), 280 (28), 279 (73), 278 (26), 277 (41), 276 (32), 267 (45), 266 (87), 265 (100), 253 (12), 252 (30), 239 (10), 138 (18), 132 (19), 131 (28), 126 (14); HRMS, (M-H20)+ encontrado 394.1760; C28H26S requiere 394.1755.

111,2.7.12. Litiación en condiciones Barbier de 2,2'-bis(bromometil)-1,1 '-binaftilo (63); Obtención de 3',4-dihidropentaheliceno (59)

A una suspensión de litio en polvo (0.050 g, 7.23 mmol) en THF seco (2 mi), enfriada a -78°C en atmósfera de argón, se adicionó gota a gota una disolución de 2,2'-bis(bromometil)-l,r-binaftilo (63, 0.100 g, 0.31 mmol) y pivalaldehído (0.086 g, 0.110 mi, 1.0 mmol) en THF seco (2.0 mi) durante un periodo de 2 h. Transcurrido este tiempo se hidrolizó la reacción con agua (4 mi), permitiendo al sistema alcanzar temperatura ambiente. Se extrajo con acetato de etilo (3><10 mi) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida (15 Torr). El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano como eluyente) para dar el compuesto 80 como un sólido amarillo claro (0.076 g, 95% de rendimiento), cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan a continuación.

3,4-Dihidropentaheliceno (80): Sólido amarillo claro; p.f. 208-210°C; Rf 0.19 (hexano); v(KBr) 3047 cm"1 (ArH); 4 2.87 [4H, s, (CH2)2], 7.22-7.24 (2H, m, ArH), 7.39-7.57 (6H, m, ArH), 7.82-7.88 (4H, m, ArH); & 30.5 (CH2), 124.2, 124.4, 125.8, 126.9, 127.2, 127.8, 130.2, 130.5, 132.9, 138.7 (ArC); m/z 280 (M+, 100%), 279 (77), 278 (28), 277 (42), 276 (39), 265 (16), 263 (16), 252 (16), 139 (19), 138 (39), 132 (27), 126 (23), 125 (14)



CONCLUSIONES





Conclusiones 123

1. Cuanto mayor es la escala a la que se realiza la apertura reductora de ftalano (1) e isocromano (19), utilizando como agente de litiación un exceso de litio metal en presencia de una cantidad catalítica de DTBB, menor es el valor de la relación molar litio:sustrato necesario para que transcurra el proceso de manera efectiva en un tiempo razonable.

2. La reacciones de los intermedios organolíticos 2 y 20, obtenidos en los procesos de apertura reductora de ftalano (1) e isocromano (19), respectivamente, con (-)mentona (3) y con la sulfinilimina quiral 13, transcurren con una elevada estereoselectividad. La ciclación, por deshidratación intramolecular de los dioles y aminoalcoholes obtenidos en estos procesos, llevó a la formación de nuevos heterociclos oxigenados y nitrogenados de 6 y 7 eslabones con alta pureza enantiomérica.

3. La apertura reductora del benzoisocromeno 45, seguida de reacción con compuestos carbonílicos, permite sintetizar dioles 49. También es posible preparar, bajo adecuadas condiciones de reacción y mediante la doble litiación-reacción con electrófilos de manera secuencial de 45, naftalenos 1,8-difimcionalizados 54.

4. En función del agente de litiación y de las condiciones de reacción, es posible realizar la apertura reductora (monolitiación) o la doble litiación de los heterociclos binaftílicos oxigenados y azufrados 66 y 67, respectivamente. La reacción con electrófilos de estos productos de litiación conduce a binaftilos funcionalizados y, si se parte de los heterociclos quirales 66 y 67, se obtienen productos de reacción con la misma pureza enantiomérica que los heterociclos de partida.

5. Los heterociclos azufrados sufren apertura reductora bajo condiciones de reacción más suaves que los oxigenados. Atendiendo a la estructura de los heterociclos, la apertura reductora en los derivados binaftílicos es bajo condiciones de reacción más suaves que en el caso de los derivados naftalénicos, y en éstos que en el caso de los derivados bencénicos.





BIOGRAFÍA





Biografía 127

Nací en Alicante el día 6 de abril de 1977.

Realicé los estudios de E.G.B. y el bachillerato en el colegio "Hermanos Maristas, Sagrado Corazón" de Alicante, localidad en la que siempre he residido.

Realicé los estudios correspondientes a la licenciatura en Ciencias Químicas en la Facultad de Ciencias de la Universidad de Alicante, que culminé el curso 2000/2001.

En septiembre de 2001 me incorporé al Departamento de Química Orgánica de la Universidad de Alicante, donde realicé mi Tesis de Licenciatura, que defendí en junio de 2003 y por la que obtuve una calificación de Sobresaliente.

Desde entonces y hasta la actualidad he estado preparando mi Tesis Doctoral, cuyos resultados se recogen en la presente memoria.

Desde julio de 2002 disfruto de una Beca Predoctoral de FPI concedida por el Ministerio de Ciencia y Tecnología (actual Ministerio de Educación, Cultura y Deporte).





ÍNDICE





índice 131

PRÓLOGO I

INTRODUCCIÓN V

I. ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS 5 1.1. Introducción 7 1.2. Métodos de preparación de compuestos organolíticos 8 1.2.1. Preparación a partir de halogenuros orgánicos 8 1.2.2. Metalación directa 9 1.2.3. Transmetalación 10 1.2.4. Preparación a partir de éteres y tioéteres 10 1.2.5. Otros métodos 11 1.3. Activación de litio metal 12 1.3.1. Activación por otro metal 12 1.3.2. Activación por medio de ultrasonidos 12 1.3.3. Activación por medio de disolventes 13 1.3.4. Uso de transportadores de electrones 13 1.4. Compuestos organolíticos funcionalizados 16 1.4.1. Apertura reductora de éteres y tioéteres cíclicos bencílicos 20

1.4.1.1. Apertura reductora de éteres cíclicos bencílicos 20 1.4.1.2. Apertura reductora de tioéteres cíclicos bencílicos 25

1.5. Compuestos policíclicos sustituidos 27

II. DISCUSIÓN DE RESULTADOS 35 11.1. Litiación de ftalano (1) e isocromano (19): Nuevas aplicaciones en síntesis 37 II. 1.1. Litiación de ftalano (1) 39

II.l.1.1. Apertura reductora de ftalano (1) yreacción con (-)-mentona (3) 39

II. 1.1.2. Apertura reductora de ftalano (1) y reacción con (S)-~N-benciliden-l, 1-dimetiletanosulfinamida (13) 41 II. 1.2. Litiación de isocromano (19) 45

II. 1.2.1. Apertura reductora de isocromano (19) _y reacción con (-)-mentona (3) 45

II. 1.2.2. Apertura reductora de isocromano (19) y reacción con (S)-N-benciliden-l, 1-dimetiletanosulfinamida (13) 47 II.l.3. Litiación de l,3-dihidronafto[l,2-e]furano (33) 48 11.2. Litiación de l//,3//-benzo[Éfe]isocronieno (45) 53 11.2.1. Preparación de l#,3#-benzo[¡ie]isocromeno (45) 53 11.2.2. Apertura reductora de l//,37í-benzo[íie]isocromeno (45) 54

II.2.2.1. delación de los compuestos 49: Obtención de los productos 50 56 11.2.3. Doble litiación de l#,3ií-benzo[£fe]isocromeno (45) 57

11.2.3.1. delación de los compuestos 54 60 11.2.4. Apertura reductora de li/,3üf-benzo[<ie]isotiocromeno (59) 60 11.3. Litiación de dihidrodinaftoheteroepinos 63



132 índice

11.3.1. Preparación de 4,5.dihidro-3H-dinafto[2,l-c:r,2'-e]oxepino (66) y4,5-dihidro-3ií-dinafto[2,l-c:l',2'-e]tiepino(67) 63 11.3.2. Apertura reductora de 4,5.dihidro-3//-dinafto[2,l-c:l',2'-e]oxepino (66)....66 11.3.3. Apertura reductora de 4,5.dihidro-3//-dinafto[2,l-c: 1 ',2'-e]tiepino (67) 70 11.3.4. Litiación de 2,2 '-bis(bromometil)-1,1 '-binaftilo (63) 74

III. PARTE EXPERIMENTAL 77 111.1. General 79 III. 1.1. Disolventes y reactivos 79 III. 1.2. Instrumentación 79 III. 1.3. Cromatografía 80 111.2. Descripción de las experiencias 81 111.2.1. Preparación de (5)-jV-benciliden-l,l-dimetiletanosulfinamida (13) 81

111.2.1.1 Preparación del ligando quiral 9 81 111.2.1.2. Preparación de (S)-terc-butilsulfinato de tere-butilo (11) 82 111.2.1.3. Preparación de (S)-terc-butilsulfinamida (12) 82 111.2.1.4. Condensación entre (S)-terc-butilsulfinamida (12)

y benzaldehído 83 111.2.2. Litiación de ftalano (1) 84

111.2.2.1. Apertura reductora de ftalano (1) y reacción con (-)-mentona (3) 84 111.2.2.2. Preparación del espiro compuesto 5por delación del diol 4 85 111.2.2.3. Apertura reductora de ftalano (Y) y reacción con (S)-~N-benciliden-l, 1-dimetiletanosulfinamida (13) 85 111.2.2.4. Hidrólisis del N-sulfinilaminoalcohol 14 86 1112.2.5. delación del aminoalcohol 17 87

111.2.3. Litiación de isocromano (19) ...87 11123.1. Apertura reductora de isocromano (19) y reacción con (-)-mentona (3) 87 11123.2. Preparación del espiro compuesto 22 por

delación del diol 21 88 111.233. Apertura reductora de isocromano (19) y reacción con

(S)-N-benciliden-l, 1-dimetiletanosulfinamida (13) 89 111.23.4. Hidrólisis del N-sulfinilaminoalcohol 23 90 111.23.5. delación del aminoalcohol 24 90

111.2.4. Litiación de l,3-dihidronafto[l,2-c]furano (33) 91 111.2.4.1. Preparación de 1,2-bis(bromometil)naftaleno (32) 91 111.2.4.2. delación de 1,2-bis(bromometil)naftaleno (32): Preparación de 13-dihidronafto[1,2-cJfurano (33) 92 111.2.43. Apertura reductora de 13-dihidronaftofl,2-c]furano (33) 92 111.2.4.4. Preparación de l-hidroximetil-2-metilnaftaleno (37) 93

111.2.5. Litiación de l#,3#-benzo[úfe]isocromeno (45) 94 111.2.5.1. Preparación de 1,8-bis(hidroximetil)naftaleno (44) 94 1112.5.2. delación de 1,8-bis(hidroximetil)naftaleno (44):

Preparación de 7H,3H-benzo[de]isocromeno (45) , 94 111.2.53. Apertura reductora de lH3H-benzo

[de]isocromeno (45); Obtención de los productos 49 95



índice 133

IH.2.5.4. delación de los productos 49: Obtención de los productos 50 98

111.2.5.5. Doble litiación de l¥L,3}i-benzo[áeJisocromeno (45): Obtención de los productos 54 100

111.2.5.6. delación de los productos 54 102 111.2.6. Litiación de lH,3#-benzo[de]isotiocromeno (59) 103

111.2.6.1. Preparación de 1,8-bis(bromometil)naftaleno (58) 103 111.2.6.2. delación de 1,8-bis(bromometil)naftaleno (58):

Preparación de 7H, 3H-benzo[de]isotiocromeno (59) 103 111.2.6.3. Doble litiación de l}i,3}i-benzo[dQjisotiocromeno (59):

Obtención de 1,8-dimetilnaftaleno (48) 104 111.2.7. Litiación de heterociclos binaftílicos 105

111.2.7.1. Preparación de 2,2 '-bis(trifluorometanosulfonil)-lj'-binaftilo (69) 105

111.2.7.2. Preparación de 2,2'-dimetil-1,1 '-binaftilo (62) 106 111.2.7.3. Preparación de 2,2'-bis(bromometil)-1,1'-binaftilo (63) 107 111.2.7.4. Preparación de 2,2 ' -bis(acetoximetil)-l,1 '-binaftilo (64) 108 111.2.7.5. Preparación de 2,2 '-bis(hidroximetil)-l, 1 '-binaftilo (65) 108 111.2.7.6. Preparación de 4,5-dihidro-3Y\-dinafto[2,l-c: 1 ',2 '-ej

oxepino (66) 109 111.2.7.7. Doble litiación de 4,5-dihidro-3Yí-dinafto[2,l-z: 1 ',2'-eJ

oxepino (66): Obtención de los productos 72 110 111.2.7.8. Apertura reductora de 4,5-dihidro-3¥L-dinafto[2,l-c: 1 ',2'-eJ

oxepino (66): Obtención de los productos 78 111 111.2.7.9. Preparación de 4,5-dihidro-3H-dinqfto[2,l-c: 1 ',2'-eJ

tiepino (67) 115 111.2.7.10. Doble litiación de 4,5-dihidro-3}i-dinafto[2,l-c:l ',2'-e]

tiepino (67): Obtención de los productos 72 116 111.2.7.11. Apertura reductora de 4,5-dihidro-3H-dinafto

[2,l-c:l ',2 '-ejtiepino (67): Obtención de los productos 78 118 111.2.7.12. Litiación en condiciones Barbier de 2,2 '-bis(bromometil)-

1,1 '-binaftilo (63): Obtención de 3,4-dihidropentaheliceno (80) 120

IV. CONCLUSIONES 121

V. BIOGRAFÍA 125



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Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la...

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