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Litiación catalizada por un areno: Doble litiación, apertura reductora de oxiranos y transposición de wittig. Beatriz Maciá Ruiz

Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant. 2005

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Departament de Química Orgànica Departamento de Química Orgánica

LITIACIÓN CATALIZADA POR UN ARENO: DOBLE LITIACIÓN, APERTURA REDUCTORA DE OXIRANOS Y TRANSPOSICIÓN DE WITTIG

Memoria que para optar al grado de Doctora

en Ciencias Químicas presenta la licenciada:

Beatriz Maciá Ruiz

Alicante, julio de 2005

Los Directores

Miguel Yus Astiz Cecilia Gómez Lucas



CARMEN NÁJERA DOMINGO, Directora del Departamento de Química Orgánica de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Alicante,

CERTIFICO:

Que la presente memoria titulada “Litiación catalizada por un areno: doble litiación, apertura reductora de oxiranos y transposición de Wittig” presentada por D.ª Beatriz Maciá Ruiz para aspirar al grado de Doctora en Ciencias Químicas, ha sido realizada en este departamento bajo la dirección del Dr. Miguel Yus Astiz y la Dra. Cecilia Gómez Lucas.

Alicante, julio de 2005

Carmen Nájera Domingo



A mi familia



Este trabajo ha sido posible gracias a la financiación por parte de la DGICYT del Ministerio de Educación, Cultura y Deporte (MECD) (proyecto PB97-0133), de la DGI del Ministerio de Ciencia y Tecnología (MCyT) (proyecto BQU2001-0538) y de la Generalitat Valenciana (proyecto N.º CTIDIB2002-310; GRUPOS 03/135), así como a la concesión de una beca predoctoral FPU concedida por el MECD.



ÍNDICE



ÍNDICE RESUMEN 17SUMMARY 18PRÓLOGO 19I. ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS 23

I.1. INTRODUCCIÓN A LOS COMPUESTOS ORGANOLÍTICOS 25I.2. MÉTODOS DE PREPARACIÓN DE COMPUESTOS

ORGANOLÍTICOS 27I.2.1. Metalación directa 27I.2.2. Intercambio halógeno-litio y transmetalación 28

I.2.2.1. Intercambio halógeno-litio 28I.2.2.2. Transmetalación 29

I.2.3. Carbolitiación 30I.2.4. Litiación reductora 30

I.2.4.1. Litiación reductora de sustratos halogenados 30I.2.4.2. Ruptura reductora de éteres y tioéteres 31I.2.4.3. Activación del litio metálico 32

I.2.4.3.1. Activación por disolventes 32I.2.4.3.2. Activación por otro metal 33I.2.4.3.3. Activación por ultrasonidos 33I.2.4.3.4. Activación por transportadores de electrones 34

I.3. METODOLOGÍAS EMPLEADAS 38I.4. INTERMEDIOS ORGÁNICOS DILITIADOS 38I.5. INTERMEDIOS ORGANOLÍTICOS FUNCIONALIZADOS 45

II. CAPÍTULO 1: Litiación de (Z)- y (E)-bis(fenilsulfanil)eteno 47II.1. INTRODUCCIÓN 49

II.1.1. Preparación de sintones 1,2-dilitiados mediante litiación reductora 51

II.1.2. Compuestos organolíticos β-funcionalizados 52II.2. OBJETIVOS 55II.3. DISCUSIÓN DE RESULTADOS 57

III. CAPÍTULO 2: Litiación de bis(clorometil)sulfona y bis(clorometil)sulfóxido 65

III.1. INTRODUCCIÓN 67III.1.1. Preparación de sintones 1,3-dilitiados 69III.1.2. Compuestos organolíticos estabilizados α-funcionalizados 69

III.2. OBJETIVOS 71III.3. DISCUSIÓN DE RESULTADOS 73

IV. CAPÍTULO 3: Litiación de 1,3-dicloro-2-buteno y 3-cloro-2-butenos 1-funcionalizados 81

IV.1. INTRODUCCIÓN 83



IV.1.1. Preparación de sintones 1,3-dilitiados mediante litiación reductora 85

IV.1.2. Compuestos organolíticos γ−funcionalizados 86IV.2. OBJETIVOS 89IV.3. DISCUSIÓN DE RESULTADOS 91

V. CAPÍTULO 4: Litiación de 2,6-bis(clorometil)piridina 101V.1. INTRODUCCIÓN 103V.2. OBJETIVOS 109V.3. DISCUSIÓN DE RESULTADOS 111

VI. CAPÍTULO 5: Apertura reductora de cis- y trans-2,3-difeniloxirano 119VI.1. INTRODUCCIÓN 121VI.2. OBJETIVOS 127VI.3. DISCUSIÓN DE RESULTADOS 129

VII. CAPÍTULO 6: Transposición [2,3] de Wittig 135VII.1. INTRODUCCIÓN 137

VII.1.1. Transposición [1,2] de Wittig 139VII.1.2. Transposición [2,3] de Wittig 142

VII.1.2.1. Diastereoselectividad en la transposición [2,3] de Wittig 144VII.1.2.1.1. Geometría del doble enlace 144VII.1.2.1.2. Estereoquímica relativa sin/anti 146

VII.1.2.2. Estereoespecificidad y enantioselectividad en la transposición [2,3] de Wittig 148

VII.1.2.2.1. Transposición estereoespecífica de éteres alílicos quirales 148

VII.1.2.2.2. Transposición estereoselectiva con auxiliares quirales 149

VII.1.2.2.3. Transposición estereoespecífica de organolíticos quirales 149

VII.2. OBJETIVOS 151VII.3. DISCUSIÓN DE RESULTADOS 153

VIII. CONCLUSIONES 161IX. PARTE EXPERIMENTAL 165

IX.1. GENERAL 167IX.1.1. Disolventes y reactivos 167IX.1.2. Instrumentación 167IX.1.3. Cromatografía 168

IX.2. PARTE EXPERIMENTAL CAPÍTULO 1 169IX.2.1. Preparación de (Z)-y (E)-1,2-bis(fenilsulfanil)-1-eteno 169IX.2.2. Litiación catalizada por DTBB de (Z)-y(E)-1,2-bis(fenil-

sulfanil) eteno. Preparación de los compuestos 2 170IX.2.3. Tratamiento ácido del diol (Z)-2e 173IX.2.4. Análisis de Rayos-X 173



IX.3. PARTE EXPERIMENTAL CAPÍTULO 2 173IX.3.1. Preparación de la bis(clorometil) sulfona (5) 173IX.3.2. Preparación del bis(clorometil) sulfóxido (6) 174IX.3.3. Preparación de los compuestos 7 y 8 174IX.3.4. Análisis de Rayos-X 180

IX.4. PARTE EXPERIMENTAL CAPÍTULO 3 182IX.4.1. Preparación de los compuestos 11 182IX.4.2. Tratamiento ácido de los dioles 11.

Preparación de los compuestos 12 y 13

IX.4.3. Preparación del (Z/E)-3-cloro-1-fenilsulfanil-2-buteno (15a) 187

IX.4.4. Preparación del (Z/E)-4-cloro-1-fenilsulfanil-3-penteno (15b)

IX.4.5. Preparación del (Z/E)-2-cloro-4-mor-folino-2-buteno (16a)

IX.4.6. Preparación del (Z/E)-N-bencil-N-metil- 3-cloro-2-buten-1-amina (16b) 188

IX.4.7. Preparación de los compuestos 17 189IX.5. PARTE EXPERIMENTAL CAPÍTULO 4 194

IX.5.1. Preparación de los compuestos 19 y 21 194IX.5.2. Preparación del [2.2](2,6)Piridinofano (22) 198IX.5.3. Preparación del 3,3,7,7-Tetraetil-5,5-difenil-4,6-

dioxa-13-aza-5-silabiciclo[7.3.1]trideca-1(12),9(13),10- trieno (23) 198

IX.5.4. Preparación de la 2-clorometil-6- (2-metoxietoximetil)piridina (24) 199

IX.6. PARTE EXPERIMENTAL CAPÍTULO 5 199IX.6.1. Litiación catalizada por DTBB del cis- y trans-2,3-

difeniloxirano. Preparación de los compuestos 26 199IX.6.2. Análisis de Rayos-X 204

IX.7. PARTE EXPERIMENTAL CAPÍTULO 6 205IX.7.1. Preparación de los alcoholes no comercialmente asequibles 205IX.7.2. Preparación de los clorometil éteres 28 206

IX.7.2.1. Método A 206IX.7.2.2. Método B 207

IX.7.3. Litiación catalizada por DTBB de los clorometil éteres 28. Procedimiento general para la preparación



de los alcoholes 29 y 32 209Apéndice I: Lista de abreviaciones 215Apéndice II: Biografía 217Apéndice III: Publicaciones 219



10

RESUMEN SUMMARY



Resumen

11

En la presente memoria se describe la síntesis y reactividad de compuestos organolíticos generados por ruptura carbono-heteroátomo empleando litio metálico en exceso y una cantidad catalítica del areno 4,4’-di-terc-butilbifenilo (DTBB). En el Capítulo 1 se describen las reacciones de litiación del (Z)- y del (E)-1,2-bis(fenilsulfanil)eteno, que dan lugar, tras un proceso de doble ruptura reductora de ambos grupos fenilsulfanilo, al sintón formal 1,2-dilitioeteno. Son objeto de estudio la reactividad de dicho intermedio frente a distintos electrófilos así como la estereoquímica con que transcurre el proceso. En los Capítulos 2, 3 y 4 se detalla la preparación de compuestos organodilitiados mediante doble intercambio cloro-litio a partir de los correspondientes materiales de partida diclorados, así como los resultados de sus reacciones con distintos electrófilos. En concreto, en el Capítulo 2 se describe la síntesis y reactividad de los sintones 1,3-dilitiados α,α'-funcionalizados bis(litiometil) sulfona y bis(litiometil) sulfóxido, mientras que el Capítulo 3 hace referencia al sintón 1,3-dilitio-2-buteno y a los 3-litio-2-butenos 1-funcionalizados, especie 1,3-dilitiada e intermedios organolíticos γ-funcionalizados, respectivamente. Por último, el Capítulo 4 aborda la preparación y reactividad del sintón 1,5-dilitiado β-funcionalizado 2,6-bis(litiometil)piridina. En el Capítulo 5 se recogen los resultados obtenidos en el proceso de apertura reductora del cis- y trans-2,3-difeniloxirano mediante litiación catalizada por DTBB en condiciones tipo Barbier, prestando especial interés a la reactividad de los intermedios así como a la estereoquímica del proceso. Finalmente, en el Capítulo 6 se estudia la transposión [2,3] de Wittig a partir de diferentes alil clorometil éteres, generando el anión precursor de la transposición mediante litiación reductora del enlace carbono-cloro.



Summary

12

Herein, we describe the synthesis and reactivity of organolithium compounds generated by carbon-heteroatom cleavage using lithium powder and a catalytic amount of the arene 4,4’-di-tert-butylbiphenyl (DTBB). In the first chapter the lithiation process of (Z)- and (E)-1,2-bis(phenylsulfanyl)-1-ethene is described. During the reaction, and after the double reductive cleavage of both phenylsulfanyl moieties, the formal synthon 1,2-dilithioethene is formed. The reactivity of this intermediate with different electrophiles and the stereochemistry of the process are the main aims studied. In the second, third and fourth chapters the results of the preparation of organodilithium compounds by a double chlorine-lithium exchange starting from the corresponding dichlorinated materials are included and their reactivity with different electrophiles studied. In Chapter 2, bis(lithiomethyl) sulfone and bis(lithiomethyl) sulfoxide, classified as α,α'-functionalized 1,3-dilithium compounds, are studied. Chapter 3 refers to 1,3-dilithio-2-butene (a 1,3-dilithium synthon) and 1-functionalized 3-lithio-2-butene (γ-functionalized organolithium species). Finally, Chapter 4 deals with the preparation and reactivity of the β-functionalized 1,5-dilithium intermediate bis(lithiomethyl)pyridine. In the fifth chapter the reductive opening of cis- and trans-2,3-diphenyloxirane by DTBB-catalyzed lithiation is tackled, studying the reactivity of the intermediates and the stereochemistry of the process. In the sixth chapter the results obtained in the [2,3]-Wittig rearrangement of different allyl chloromethyl ethers are detailed. The anion needed for the rearrangement to take place is generated by a DTBB-catalyzed lithiation process.



PRÓLOGO



Prólogo

14

La química de los compuestos organometálicos ha adquirido en los últimos tiempos una gran importancia en síntesis orgánica, ya que permite la generación de nuevos enlaces carbono-carbono y la funcionalización de moléculas. En el Departamento de Química Orgánica de la Universidad de Alicante se viene desarrollando desde 1988 una labor investigadora en el campo de los derivados organolíticos funcionalizados y su aplicación en síntesis orgánica.† En el año 1991, en el citado Departamento, se puso a punto una metodología para la preparación de derivados organolíticos que consiste en el empleo de litio metálico en exceso y una cantidad catalítica de un areno como transportador de electrones. En la presente memoria se aplica esta metodología para generar intermedios organolíticos a partir de compuestos clorados, tioéteres y oxiranos y estudiar la reactividad de dichos intermedios con distintos electrófilos para dar lugar a moléculas con diversos grupos funcionales. En el último capítulo de la memoria se aplica también dicha metodología a la preparación de diversos alcoholes homoalílicos mediante transposición [2,3] de Wittig. Lo que antecede puede justificar la distribución de la presente memoria en los apartados que se mencionan a continuación: I. ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS II. CAPÍTULO 1: Litiación de (Z)- y (E)-1,2-bis(fenilsulfanil)eteno

II.1. Introducción II.2. Objetivos II.3. Discusión de resultados

III. CAPÍTULO 2: Litiación de bis(clorometil) sulfona y bis(clorometil) sulfóxido

III.1. Introducción III.2. Objetivos III.3. Discusión de resultados

IV. CAPÍTULO 3: Litiación de 1,3-dicloro-2-buteno y 3-cloro-2-butenos 1-

funcionalizados IV.1. Introducción

† Tesis Doctorales de D. J. Ramón (1993), J. F. Gil (1994), D. Guijarro (1994), A. Guijarro (1995), J. J. Almena (1996), A. Bachki (1997), F. F. Huerta (1998), E. Alonso (1998), J. Ortiz (1999), A. Gutiérrez (1999), E. Lorenzo (2000), I. M. Pastor (2000), T. Soler (2001), P. Martínez (2002), I. Gómez (2002), J.V. Ferrández (2003), J. Gomis (2003), P. Candela (2003), R. P. Herrera (2003), R. Ortiz (2004) y B. Moreno (2005).



Prólogo

15

IV.2. Objetivos IV.3. Discusión de resultados

V. CAPÍTULO 4: Litiación de 2,6-bis(clorometil)piridina

V.1. Introducción V.2. Objetivos V.3. Discusión de resultados

VI. CAPÍTULO 5: Apertura reductora de cis- y trans-2,3-difeniloxirano

VI.1. Introducción VI.2. Objetivos VI.3. Discusión de resultados

VII. CAPÍTULO 6: Transposición [2,3] de Wittig

VII.1. Introducción VII.2. Objetivos VII.3. Discusión de resultados

VIII. CONCLUSIONES IX. PARTE EXPERIMENTAL



Prólogo

16

I. ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS



Antecedentes Bibliográficos

17

I.1. Introducción a los compuestos organolíticos

Un compuesto organometálico1 se puede definir como aquel que posee, al menos, un enlace directo carbono-metal más o menos polarizado (Cδ––Mδ+), entendiendo por metal todos aquellos elementos cuya electronegatividad es inferior a la del carbono. De acuerdo con esto, se pueden considerar metales a todos los elementos excepto a los gases nobles, halógenos, nitrógeno, fósforo, oxígeno y azufre. No obstante, de esta definición se deben excluir compuestos como los carburos metálicos (TiC, ZrC, SiC, Be2C,...) o los cianuros metálicos (NaCN, KCN,...), los cuales, aunque presentan un enlace metal-carbono, muestan propiedades similares a los compuestos inorgánicos.2 Los compuestos organometálicos pueden clasificarse en dos grandes grupos atendiendo a la naturaleza del enlace carbono-metal:1

a) Compuestos organometálicos derivados de los metales de los grupos principales, en los que el enlace carbono-metal es preferentemente de tipo σ, con un mayor o menor carácter iónico. La química de estos compuestos vendrá determinada por las propiedades del metal. b) Compuestos organometálicos derivados de los metales de transición, en los que el enlace carbono-metal puede ser tanto σ como π, ya que los metales de transición poseen orbitales d de baja energía que no están completos. El comportamiento químico de los compuestos de este segundo grupo dependerá notablemente de la naturaleza de los ligandos que formen el complejo. De acuerdo con las definiciones anteriores, se puede considerar que el primer compuesto organometálico conocido fue la tetrametildiarsina (Me2As-AsMe2), descubierta por casualidad en 1760 por Cadet de Gassicourt3 mientras investigaba con tintas invisibles. Sin embargo, el comienzo de la química de los compuestos organometálicos de los grupos principales se establece casi noventa años más tarde, en 1849, con la síntesis de dietilzinc a través de la reacción directa entre zinc 1 (a) Elschenbroich, C.; Salzer, A. Organometallics; VCH: Nueva York, 1989. (b) Eisch, J. J. Organometallics 2002, 21, 5439. 2 (a) Mehrotra, R. C.; Singh, A. Organometallic Chemistry; John Wiley & Sons Ltd.: Nueva Delhi, 1991. (b) Omae, I. Applications of Organometallic Compounds; John Wiley & Sons Ltd.: Inglaterra, 1998. 3 (a) Cadet de Gassicourt, L. C. Mem. Mat. Phys. 1760, 3, 363. (b) Cadet de Gassicourt, L. C. Mem. Mat. Phys. 1760, 3, 623. (c) Thayer, J. S. J. Chem. Educ. 1966, 43, 594. (d) Seyferth, D. Organometallics 2001, 20, 1488 y referencias citadas allí.




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metálico y yoduro de etilo realizada por Frankland4 (discípulo de Bunsen) mientras estudiaba la preparación del radical etilo. Frankland extendió su estudio a otros elementos metálicos como mercurio, litio, sodio, cadmio, estaño, plomo, boro, silicio, etc. De este modo, el etil-litio fue el primer compuesto organometálico de litio conocido. A finales del siglo XIX y principios del siglo XX cabe destacar los trabajos de Grignard5 con magnesio. Los reactivos organomagnesianos (reactivos de Grignard) fueron los más empleados en síntesis orgánica hasta mediados del siglo XX e impulsaron el interés hacia los compuestos organometálicos. El estudio sobre otros compuestos organometálicos, entre los cuales se encontraban los reactivos organolíticos, se desarrollaba paralelamente en la misma época. Los primeros trabajos sobre intermedios de litio se deben a Schlenk y Holtz6 en 1917. Sin embargo, fue en 1930 cuando los compuestos organolíticos cobraron mayor importancia, con la puesta a punto por Ziegler7 de un procedimiento sintético para la preparación de reactivos de alquil-litio. Aunque la química de los reactivos de litio y los de Grignard es muy parecida, la mayor reactividad de los primeros y los numerosos y diversos métodos existentes para su obtención hicieron que, poco a poco, los intermedios organolíticos fueran desplazando a los reactivos de Grignard en síntesis orgánica, tanto a nivel del laboratorio como en el ámbito industrial.8 Los compuestos organolíticos9 presentan una elevada reactividad debido, fundamentalmente, a la polarización del enlace carbono-litio (del orden del 60%), lo que los convierte en buenos precursores de estructuras carbonadas a través de reacción con distintos electrófilos.

4 (a) Elschenbroich, C.; Salzer, A. Organometallics; VCH: Nueva York, 1989. (b) Eisch, J. J. Organometallics 2002, 21, 5439. _ (a) Frankland, E. Liebigs Ann. Chem. 1849, 71, 177. (b) Thayer, J. S. J. Chem. Educ. 1969, 46, 764. 5 (a) Grignard, V. Comp. Rend. Acad. Sci. 1900, 130, 1322. (b) Grignard, V. Comp. Rend. Acad. Sci. 1904, 138, 1048. 6 Schlenk, W.; Holtz, J. Ber. 1917, 50, 262. 7 Ziegler, K.; Colonius, H. Ann. 1930, 479, 135. 8 (a) Boudier, A.; Bromm, L. O.; Lotz, M.; Knochel, P. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 4414. (b) Brandsma, L. Preparative Polar Organometallic Chemistry 2; Springer: Berlín, 1990. 9 (a) Wakefield, B. J. The Chemistry of Organolithium Compounds; Pergamon: Oxford, 1974. (b) Wakefield, B. J. Comprehensive Organometallic Chemistry; Wilkinson, G., Pergamon: Oxford, 1982, cap. 44. (c) Bates, R. B.; Ogli, C. A. Carbanion Chemistry; Spanilloer: Berlín, 1983. (d) Wakefield, B. J. Organolithium Methods, Academic Press: Londres, 1988.




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I.2. Métodos de preparación de compuestos organolíticos

Entre los métodos más generales y utilizados para la obtención de reactivos organolíticos destacan los que se citan en la siguiente tabla:

Tabla I.

Método Esquema general Aptdo.

Metalación directa R1-H R1-Li

R2-Li R2-H

I.2.1.

Intercambio halógeno-litio y transmetalación R1-X R1-Li

R2-Li R2-X

[X = halógeno, metal]

I.2.2.

Carbolitiación R1-Li

R2 R3

R1

R2

Li

R3

I.2.3.

Litiación reductora R1-X R1-Li

LiX2Li

[X = halógeno, OR, SR...]*

I.2.4.

I.2.1. Metalación directa La reacción de metalación directa o desprotonación hace referencia al intercambio hidrógeno-litio y es uno de los métodos más versátiles para la preparación de compuestos organolíticos.10 Para que tenga lugar este tipo de reacción es necesario que el hidrógeno que se va a intercambiar por el litio sea más ácido que el del alcano 10 * [X = halógeno, éteres, tioéteres, carbonatos, mesilatos, sulfatos, nitrilos, fenilsulfonas, fenilsulfóxidos, alcoholes alílicos y bencílicos y sus derivados sililados]. Véase revisión: Guijarro, D.; Yus, M. Recent Res. Devel. Org. Chem. 1998, 2, 713. _ Revisiones: (a) Gilman, H.; Morton, J. W. Org. React. 1954, 9, 286. (b) Mallan, J. M.; Bebb, R. L. Chem. Rev. 1969, 69, 693.




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que se genera en la reacción. Por ello, se trata de un método útil para la síntesis de compuestos de litio donde el metal está soportado sobre un carbono sp, sp2 (vinílicos y arílicos) o sobre un carbono sp3 en el que exista alguna funcionalidad adyacente capaz de estabilizar la carga que se genera. Si el hidrógeno a intercambiar es aromático se requiere la presencia de un grupo activador en posición orto respecto a dicho hidrógeno, que ayude a la aproximación del compuesto organolítico hacia la posición donde se va a metalar por coordinación entre algún átomo del grupo activador y el metal. Este fenómeno se conoce como CIPE (Complex Induced Proximity Effect).11 I.2.2. Intercambio halógeno-litio y transmetalación I.2.2.1. El intercambio halógeno-litio a partir de un reactivo organolítico previamente generado es un proceso de equilibrio desplazado hacia la formación del compuesto organolítico más estable12 (aquel que posea mayor capacidad para acomodar la carga negativa). Se trata de un procedimiento especialmente útil para preparar compuestos de 1-alquenil-litio y aril-litio por reacción de los correspondientes haluros con n-butil-litio. Para formar los compuestos organolíticos correspondientes a partir de haluros de alquilo primarios se suele emplear t-butil-litio;13 sin embargo, la preparación de intermedios organolíticos secundarios por intercambio halógeno-litio no es un proceso favorecido14 y normalmente se recurre a otros métodos como la litiación reductora (Apartado I.2.4.1.). Para evitar el posible acoplamiento del compuesto organolítico formado con el haluro de alquilo (reacción secundaria que tiene lugar principalmente al elevar la temperatura), se emplean dos equivalentes de t-butil-litio en el proceso. El segundo equivalente reacciona rápidamente con el haluro de t-butilo formado (eliminando X-) para dar lugar a isobutileno y al haluro de litio como subproductos,15 como se puede observar en el Esquema I. De este modo, reacciones de intercambio cuyo equilibrio

11 (a) Beak, P.; Meyers, A. I. Acc. Chem. Res. 1986, 19, 356. Para algunos ejemplos sobre este efecto, véase: (b) Gilman, H.; Jacoby, A. L. J. Org. Chem. 1938, 3, 108. (c) Gilman, H.; Webb, F. J. J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 4062. (d) Whisler, M. C.; MacNeil, S.; Snieckus, V.; Beak, P. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 2206. 12 Gilman, H.; Jones, R. G. J. Am. Chem. Soc. 1941, 63, 1441. 13 Applequist, D. E.; O’Brien, D. F. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 743. 14 Negishi, E.; Swanson, D. R.; Rousset, C. J. J. Org. Chem. 1990, 55, 5406. 15 (a) Corey, E. J.; Beames, D. J. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 7210. (b) Seebach, D.; Neumann, H. Chem. Ber. 1974, 107, 847. (c) Seebach, D.; Neumann, H. Chem. Ber. 1978, 111, 2785. (d) Bailey, W. F.; Puzalan, E. R. J. Org. Chem. 1990, 55, 5404.




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no está especialmente favorecido se convierten en procesos irreversibles, pudiéndose preparar así incluso especies de alquil-litio secundarias relativamente impedidas, como el 2-litio-adamantano.16

RCH2I + ButLi RCH2Li + ButI

ButI + ButLi ButH + LiI +

Esquema I

La reacción de intercambio halógeno-litio es general con bromurosb,c y yoduros,a teniendo lugar a menudo rápidamente incluso a temperaturas muy bajas. Los resultados con cloruros no son muy satisfactorios y los fluoruros normalmente no reaccionan. I.2.2.2. La transmetalación o reacción de intercambio metal-metal es a menudo bastante rápida a temperatura ambiente, especialmente si alguno de los metales forma fácilmente compuestos electrónicamente deficientes, como es el caso del litio. Si además alguno de los componentes del equilibrio es poco soluble en el medio de reacción, la transmetalación puede convertirse en un proceso preparativo conveniente para obtener disoluciones de reactivos organolíticos exentas de halogenuros y sales. Para obtener compuestos organolíticos por transmetalación, se utilizan normalmente reactivos de estaño17 o mercurio18 como compuestos organometálicos de partida, aunque también se conocen ejemplos con boro,19 selenio20 y telurio.21 El agente

16 (a) Corey, E. J.; Beames, D. J. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 7210. (b) Seebach, D.; Neumann, H. Chem. Ber. 1974, 107, 847. (c) Seebach, D.; Neumann, H. Chem. Ber. 1978, 111, 2785. _ Wieanilloa, J. H.; Wynberg, H.; Strating, J. Synth. Commun. 1971, 1, 7. 17 (a) Corey, E. J.; Wollenberg, R. H. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 5881. (b) Seyferth, D.; Lambert, R. L. J. Organomet. Chem. 1975, 88, 287. (c) Seebach, D.; Bürstinghaus, R. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1975, 87, 37. (d) Quintard, J. P.; Elissondo, B.; Jousseaume, B. Synthesis 1984, 495. 18 Seetz, J. W. F. L.; Schat, G.; Akkerman, O. S.; Bickelhaupt, F. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 6848. 19 (a) Matteson, D. L. Synthesis 1975, 147. (b) Matteson, D. S.; Hagelee, L. A. J. Organomet. Chem. 1975, 93, 21. (c) Matteson, D. S.; Moody, R. J.; Jesthi, P. K. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 5608. 20 (a) Seebach, D.; Peleties, N. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1969, 81, 465. (b) Seebach, D.; Peleties, N. Chem. Ber. 1972, 105, 511. (c) Dumont, W.; Krief, A. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1975, 87, 347. 21 Seebach, D.; Beck, A. K. Chem. Ber. 1974, 107, 314.




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transmetalante es normalmente un compuesto organolítico previamente generado, aunque en muchos casos es posible utilizar litio metálico.22 La transmetalación es un método útil en la preparación de compuestos organolíticos de difícil acceso por otras vías como, por ejemplo, la obtención de alil-litio a partir del estannano correspondiente.23 I.2.3. Carbolitiación La reacción de carbometalación, introducida por Ziegler y Bähr24 en 1928, consiste en la adición de un compuesto organometálico a un enlace múltiple no activado, para dar lugar a un nuevo enlace carbono-carbono y también a un nuevo enlace carbono-metal, el cual puede ser utilizado en transformaciones sintéticas posteriores. Para que la reacción de carbometalación sea un proceso sintéticamente útil, el nuevo derivado organometálico generado debe ser menos reactivo frente al enlace múltiple de partida que el compuesto organometálico precursor, con el fin de evitar la polimerización del producto carbometalado. En reacciones de carbometalación intramolecular el factor entrópico inhibe el proceso de polimerización incluso si la reactividad de ambos compuestos organometálicos es parecida. Los compuestos organometálicos más utilizados para llevar a cabo reacciones de carbometalación son los de litio, magnesio, cobre, zinc, aluminio y zirconio, siendo los derivados organolíticos los que más interés han despertado debido a la cantidad de métodos existentes para su formación y a su extraordinaria reactividad, dando lugar a reacciones de carbolitiación tanto inter- como intramoleculares.25 I.2.4. Litiación reductora I.2.4.1. Litiación reductora de sustratos halogenados La reacción de haluros de alquilo con litio metálico para generar compuestos de alquil-litio fue descubierta por Ziegler en 1930. Hoy en día, los reactivos 22 (a) Thoennes, D.; Weiss, E. Chem. Ber. 1978, 111, 3157. (b) Barluenga, J.; Fañanás, F. J.; Yus, M.; Asensio, G. Tetrahedron Lett. 1978, 23, 2015. (c) Barluenga, J.; Fañanás, F. J.; Yus, M. J. Org. Chem. 1979, 44, 4798. 23 Ziegler, K.; Colonius, H. Ann. 1930, 479, 135. a Wakefield, B. J. The Chemistry of Organolithium Compounds; Pergamon: Oxford, 1974. _ Eisch, J. J. Organometallic Synthesis; Academic Press: Nueva York, 1981, vol. 2, p. 92. 24 Ziegler, K.; Bähr, K. Chem. Ber. 1928, 61, 253. 25 (a) Marek, I.; Normant, J. F. Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH: Weinheim, 1998, p. 271. (b) Clayden, J. Organolithiums: Selectivity for Synthesis, Pergamon Press, 2002, cap. 7.




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organolíticos comercialmente asequibles, se preparan normalmente por litiación reductora de haluros de alquilo con litio metálico a temperatura ambiente o incluso a temperaturas superiores.a

La reactividad de los haluros de alquilo decrece según la serie RI > RBr > RCl, presentando el mismo orden en su susceptibilidad a sufrir acoplamientos de tipo Wurtzd,26 (el compuesto organolítico generado reacciona con el material de partida). Por esta razón, los cloruros, aún siendo los menos reactivos, son los sustratos de partida más utilizados. Los fluoruros reaccionan en escasas ocasiones con el litio metálico; no es habitual, pero pueden prepararse reactivos organolíticos a partir de los correspondientes derivados fluorados por este método.27 Los mecanismos de reducción de haluros de alquilo y arilo difieren ligeramente. Para los primeros, el electrón transferido al sustrato entra en el orbital σ* del enlace C–X y la ruptura de dicho enlace para dar el haluro y el radical alquílico tiene lugar de forma concertada con la transferencia electrónica.28 Sin embargo, para los haluros de arilo, la ruptura del enlace C–X va precedida de una transferencia electrónica reversible al LUMO del anillo aromático.29 Después, los radicales, en ambos casos, captan un segundo electrón de otro átomo de litio para dar el compuesto organolítico. Al contrario de lo que ocurre con el método de desprotonación, la litiación reductora es más rápida a la hora de formar alquil-litios (especialmente si están sustituidos) que aril-litios. El orden de reactividad sigue lógicamente la serie de estabilidades relativas de los intermedios radicales, cuya formación es el paso determinante de la reacción (Esquema II).30

R

LiLiR Li Li

Li

R

26d Wakefield, B. J. Organolithium Methods, Academic Press: Londres, 1988. _ (a) Wakefield, B. J. Organic Compounds of the Alkali Metals: En Comprehensive Organic Chemistry; Barton, D.; Ollis, W. D., Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1979; vol. 3, cap. 15.1. (b) Smith, M. B.; March, J. Advanced Organic Chemistry; John Wiley & Sons, 5.ª ed.: Nueva York, 2001; p. 535. 27 (a) Gilman, H.; Soddy, T. S. J. Org. Chem. 1957, 22, 1121. (b) Guijarro, D.; Yus, M. Tetrahedron 2000, 56, 1135. (c) Guijarro, D.; Yus, M. J. Organomet. Chem. 2001, 624, 53. (d) Guijarro, D.; Martínez, P.; Yus, M. Tetrahedron 2003, 59, 1237. (e) Yus, M.; Herrera, R. P.; Guijarro, A. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 5025. 28 Garst, J. F. Acc. Chem. Res. 1974, 4, 480. 29 Andrieux, C. P.; Gallardo, I. ; Savéant, J.-M. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 638. 30 Cohen, T.; Bhupathy, M. Acc. Chem. Res. 1989, 22, 152.




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Esquema II I.2.4.2. Ruptura reductora de éteres y tioéteres Se pueden preparar compuestos organolíticos por ruptura reductora de éteres y tioéteres (Esquema III). Para los primeros, la reacción está limitada a la preparación de alil- y bencil-litio;31 sin embargo, la ruptura reductora de tioéteres es mucho más general, pudiéndose preparar diferentes reactivos de alquil-litio a partir de los feniltioéteres correpondientes.32

RYR' + 2 Li RLi + R'YLi

[Y = O, S]

Esquema III La síntesis de intermedios organolíticos por litiación reductora de feniltioéteres debe su importancia a la facilidad con que se preparan de los sulfuros de partida. Por otra parte, al contrario que los haluros, los sulfuros no son electrofílicos, de modo que las reacciones de acoplamiento no suponen un problema en este caso. I.2.4.3. Activación del litio metálico A pesar de ser uno de los reactivos más utilizado en la preparación de compuestos organolíticos, el litio metálico presenta la limitación de que, cuando el proceso de litiación ha de llevarse a cabo a baja temperatura para evitar la descomposición del reactivo organolítico generado (como en la preparación de intermedios organolíticos funcionalizados), puede no ser lo suficientemente reactivo como para que tenga lugar la reacción de litiación. En estos casos es necesario activar al metal,33 y para ello se emplean diversos métodos, algunos de los cuales se resumen a continuación. I.2.4.3.1. Activación por disolventes

31 Cohen, T.; Bhupathy, M. Acc. Chem. Res. 1989, 22, 152. _ (a) Gilman, H.; Haubein, A. H.; Hartzfeld, H. J. Org. Chem. 1954, 19, 1034. (b) Gilman, H.; McNinch, H. A. J. Org. Chem. 1961, 26, 3723. (c) Eisch, J. J.; Jacobs, A. M. J. Org. Chem. 1963, 28, 2145. (d) Almena, J.; Foubelo, F.; Yus. M. Tetrahedron 1995, 51, 3351. 32 (a) Screttas, C. G.; Micha-Screttas, M. J. J. Org. Chem. 1978, 43, 1064. (b) Cohen, T.; Weisenfield, R. B. J. Org. Chem. 1979, 44, 3601. 33 (a) Cintas, P. Activated Metals in Organic Synthesis; CRC Press: Boca Ratón, 1993. (b) Fürstner, A. (Ed.), Active Metals, VCH, Weinheim, 1995. (c) Guijarro, A.; Gómez, C.; Yus, M. Trends Org. Chem. 2000, 8, 65.




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La activación del litio por ciertos disolventes es una metodología que acelera el proceso de transferencia electrónica desde la superficie del metal hasta el sustrato, ya que se generan electrones solvatados o en disolución, de manera que la reacción transcurre de forma homogénea. Por ejemplo, el litio se disuelve en hexametilfosforotriamida (HMPA) dando una disolución azul de una concentración máxima 1 M, que debe su color a la presencia de electrones solvatados y es estable durante varias horas. Así, con este disolvente aprótico se pueden preparar reactivos organolíticos con buenos rendimientos.34 Además, también es posible preparar disoluciones de litio en amoníaco o en aminas primarias (disoluciones de color azul oscuro),b en las que el litio se disocia más o menos completamente para dar cationes litio y electrones solvatados. I.2.4.3.2. Activación por otro metal En la mayoría de los casos, la presencia de una pequeña cantidad de otro metal, normalmente sodio (1-2%), aumenta la reactividad del litio frente a haluros de alquilo.35 El efecto de activación se atribuye a la distorsión que crea el sodio en la red cristalina del litio, aumentando de esta forma la densidad de dislocaciones reactivas en la superficie del mismo. Se facilita así la iniciación de la reacción, teniendo una repercusión mínima en el proceso global. Cantidades mayores al 2% en sodio pueden disminuir el rendimiento de la reacción debido al aumento de las reacciones secundarias, principalmente acoplamientos de tipo Wurtz. I.2.4.3.3. Activación por ultrasonidos En 1950, Renaud obtuvo con buenos rendimientos compuestos organometálicos por metalación directa de haluros de alquilo con diversos metales, entre ellos el litio, usando ultrasonidos.36 Sin embargo, pasaron treinta años hasta que Luche y Damiano retomaran el empleo de esta técnica de ultrasonidos para obtener compuestos organolíticos y reactivos de Grignard.37 El incremento de la reactividad del metal se debe al conocido efecto limpiador que provocan los ultrasonidos en la superficie del mismo, lo que supone un aumento del

34a Cintas, P. Activated Metals in Organic Synthesis; CRC Press: Boca Ratón, 1993. _ (a) Fraenkel, G.; Ellis, S. H.; Dix, D. T. J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 1406. (b) Dye, J. L. Prog. Inorg. Chem. 1984, 32, 327. 35 (a) Kamienski, C. W.; Esmay, D. L. J. Org. Chem. 1960, 25, 1807. (b) Grelier-Marly, M.-C.; Grignon-Dubois, M. Organometallics 1995, 14, 4109. 36 Renaud, P. Bull. Soc. Chim. Fr. 1950, 1044. 37 (a) Luche, J. L.; Damiano, J. C. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 7926. (b) De Souza-Barboza, J. C.; Petrier, J.; Luche, J. L. J. Org. Chem. 1988, 53, 1212.




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área superficial efectiva para la reacción. La sonicación,a además, facilita la reducción del tamaño de partícula y la dispersión del metal finamente dividido en el medio de reacción.38 Se ha verificado que los ultrasonidos aceleran los procesos de transferencia monoelectrónicab (mecanismo SET) desde el metal al reactivo, influyendo en la reactividad química a través de un efecto conocido como cavitación. El sonido se transmite a través de un fluido como una onda consistente en ciclos de compresión y descompresión, que generan una gran presión capaz de romper las fuerzas intermoleculares del fluido y separarlo, produciendo microburbujas de cavitación, las cuales colapsan casi instantáneamente, liberando grandes cantidades de energía. Se estima que en este proceso se generan temperaturas de 5000K y presiones incluso por encima de 1000 atmósferas. Mediante esta técnica las reacciones se llevan a cabo, generalmente, en condiciones más suaves, en tiempos más cortos y, a menudo, con mejores rendimientos. I.2.4.3.4. Activación por transportadores de electrones El uso de un areno o un dieno como transportador de electrones desde la superficie del metal hasta el sustrato es un modo eficaz para la activación de las reacciones de litiación, pues permite la solubilización del litio, de modo que las reacciones se pueden llevar a cabo en fase homogénea. Por otra parte, este método permite trabajar a bajas temperaturas, lo que posibilita la coexistencia de un mayor número de grupos funcionales junto a un enlace carbono-metal.39 Fue Eisch,40 en 1963, el pionero en utilizar en síntesis orgánica una mezcla de litio y una cantidad catalítica de un areno, en concreto bifenilo. Otro evento a destacar en el desarrollo de esta metodología de activación del litio fue la caracterización del dianión naftalenuro de litio por Buschow y Hoijtink.41 Cuando se hace reaccionar litio metálico y un areno se produce la reducción de este último por transferencia de un electrón del litio al orbital π vacío de menor energía del areno (LUMO). Este anión radical podría, en condiciones de reacción favorables, sufrir una segunda reducción al aceptar otro electrón y convertirse en un dianión o sufrir una desproporción para generar un dianión y el areno (Esquema IV). 38 (a) Abdulla, R. F. Aldrichimia Acta 1988, 21, 31. (b) Luche, J. L.; Einhorn, C.; Einhorn, J.; Sinisterra-Cago, J. V. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 4125. 39 (a) Luche, J. L.; Damanio, J. C. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 7926. (b) De Souza-Barboza, J. C.; Petrier, J.; Luche, J. L. J. Org. Chem. 1988, 53, 1212. _ Revisión: Holy, N. L. Chem. Rev. 1974, 74, 243. 40 (a) Eisch, J. J. J. Org. Chem. 1963, 28, 707. (b) Referencia c. 41 Buschow, K. H. J.; Hoijtink, G. J. J. Chem. Phys. 1964, 40, 2501.




27

ArH ArH ArH2-

ArH ArH

e- e--

-

Esquema IV Tanto los aniones radicales como los dianiones pueden comportarse de diferentes modos: a) Como nucleófilos.42 b) Como transportadores de electrones hacia una especie receptora E que, dependiendo de su estructura, puede sufrir varias transformaciones hacia el producto P (Esquema V).

E E P

ArH2-[ArH ]

ArH[ArH]-

-

-

Esquema V

c) Como bases fuertes (Esquema VI). Los aniones radicales pueden abstraer protones con un pKa < 33,43 y los dianiones son bases similares o más fuertes que el anión bencílico.44

ArH2-ArH2-

[ArH ] [ArH2 ]

B-HB

-

Esquema VI

42 (a) Herrera, R. P.; Guijarro, A.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1309. (b) Herrera, R. P.; Guijarro, A.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1313. 43 Eisch, J. J.; Kaska, W. C. J. Org. Chem. 1962, 27, 3745. 44 Brooks, J. J.; Rhine, W.; Stucky, G. D. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 7346.




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La transferencia de electrones es, con diferencia, el proceso más rápido de los tres, de modo que el arenuro de litio actúa como transportador de electrones incluso en presencia de protones con pKa = 20-23, para los cuales la abstracción de los mismos sería el proceso favorecido termodinámicamente.45 Una medida de la capacidad de cesión de electrones por parte de un anión radical a un sustrato es su potencial de reducción.46 Aniones radicales como los del naftaleno (-1.98 V), bifenilo (-2.05 V) y 4,4’-di-terc-butilbifenilo (DTBB, -2.14 V) son agentes reductores casi tan potentes como los metales alcalinos, con la ventaja frente a éstos de que se encuentran en disolución. El litio es un metal pequeño y con un potencial de reducción muy negativo, de modo que es capaz de reducir a los hidrocarburos aromáticos, generando los correspondientes aniones y dianiones, que a su vez, reducirán sustratos orgánicos. Por otra parte, hay que tener en cuenta que el poder de reducción efectivo depende tanto del potencial de reducción como de la presencia del dianión correspondiente. Este último es mejor reductor que el anión radical, por lo que los factores que favorezcan la aparición del dianión harán más eficaz el proceso. Entre estas condiciones se encuentra el empleo de un exceso de litio y una cantidad subestequiométrica del areno. Además, el uso de una pequeña cantidad del areno presenta las ventajas de evitar reacciones laterales del areno con el sustrato y facilitar el proceso de purificación del producto de reacción. En 1978, Screttasa utilizó una cantidad catalítica de naftaleno en la ruptura de feniltioéteres, y en 1981, Rieke47 aprovechó el poder reductor del sistema litio-areno para reducir sales metálicas, originando metales finamente divididos muy activos. Además, el procedimiento resulta eficaz en la formación de compuestos organolíticos a partir de un gran número de sustratos orgánicos.48 El ciclo catalítico del proceso, podría representarse como se indica en el Esquema VII.

45a Screttas, C. G.; Micha-Screttas, M. J. J. Org. Chem. 1978, 43, 1064. _ Para estudios mecanísticos, véase: (a) Yus, M.; Herrera, R. P.; Guijarro, A. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 3455. (b) Yus, M.; Herrera, R. P.; Guijarro, A. Chem. Eur. J. 2002, 8, 2574. 46 Freeman, P. K.; Hutchinson, L. L. J. Org. Chem. 1980, 45, 1924. 47 (a) Rieke, R.; Tzu-Jung Li, P.; Burns, T.P.; Umh, S. T. J. Org. Chem. 1981, 46, 4323. (b) Para una revisión más reciente, véase: Rieke, R.; Hanson, M. Tetrahedron 1997, 53, 1925. 48 Revisión: Yus, M. Chem. Soc. Rev. 1996, 25, 155.




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RX RLi

LiX

Li

R[RX]-Li+

LiArH(Li2ArH)

LiArH(Li2ArH)

ArH(LiArH)

Esquema VII

En 1980 Freeman introdujo el uso de DTBB como transportador de electrones. Actualmente, es el areno más utilizado en los procesos de litiación porque posee el menor potencial de reducción y una vida media más larga, es decir, es capaz de intervenir en un mayor número de ciclos catalíticos sin perder efectividad. El DTBB se recupera intacto al final de la reacción, sin embargo, el naftaleno, por ejemplo, se recupera parcialmente hidrogenado, como dihidronaftaleno. Por otra parte, el anión radical (o el dianión) del naftaleno puede sufrir acoplamiento con el intermedio radical o el compuesto organolítico generado en la reacción, mientras que en el DTBB, la presencia de los grupos terc-butilo en las posiciones 4 y 4’ (las de mayor densidad electrónica) impide el acercamiento de alguna especie radical para acoplarse, pero sí permite la transferencia de electrones.49 Todos estos hechos convierten al DTBB en el transportador de electrones más efectivo; aunque por ser tan reactivo, en determinados tipos de reacciones no será la mejor elección. Por otra parte, en nuestro grupo de investigación se ha puesto a punto la utilización de diferentes arenos poliméricos como agentes de transferencia de electrones.50 La ventaja de emplear esta metodología es, principalmente, que se facilita el proceso de separación de los productos de reacción del agente transportador de electrones. Otra solución alternativa al problema de purificación es el uso de 1-dimetilamino-

49 Freeman, P. K.; Hutchinson, L. L. J. Org. Chem. 1980, 45, 1924. _ Se ha de tener en cuenta que la transferencia de electrones se produce a distancias intermoleculares de 7-9 Å, frente a distancias < 2 Å necesarias para la formación de un enlace. 50 (a) Gómez, C.; Ruiz, S.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1397. (b) Gómez, C.; Ruiz, S.; Yus, M. Tetrahedron. 1999, 55, 7017. (c) Yus, M.; Candela, P.; Gómez, C. Tetrahedron 2002, 58, 6207. (d) Arnauld, T.; Barret, A. G. M.; Hopkins, B. T. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 1081.




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naftaleno (DMAN)51 como transportador de electrones, el cual puede eliminarse fácilmente con una extracción ácida, con la única limitación de que se ha de trabajar por debajo de –45ºC para evitar la descomposición del anión radical a 1-litionaftaleno.52 I.3. Metodologías empleadas El procedimiento experimental empleado en el trabajo expuesto en la presente memoria para la generación de compuestos organolíticos consiste en la utilización de litio metálico en exceso y un agente transportador de electrones (DTBB) en cantidad catalítica.53 Además, también se emplea la metodología de reacción tipo Barbier,54 que implica la adición conjunta del sustrato y el electrófilo sobre la mezcla litiante. De esta manera, el reactivo organolítico generado reacciona inmediatamente con el electrófilo, minimizándose la descomposición del intermedio carbaniónico así como las reacciones laterales, como la protonación de dicho intermedio. Este tipo de procedimiento es apropiado cuando la especie organolítica a generar presente cierta inestabilidad, como es el caso de algunos compuestos organolíticos funcionalizados. I.4. Intermedios orgánicos dilitiados Un compuesto orgánico dilitiado es aquel que posee dos enlaces carbono-litio. Esta definición excluye a los enolatos de litio y a otros compuestos α-litiados que contienen un grupo electrón atrayente sobre el cual el otro átomo de litio se encuentra localizado. No obstante, cabe hacer la aclaración de que en este apartado se incluyen tanto los intermedios organodilitiados reales como los sintones dilitiados que a pesar de ser simplemente especies formales, muestran la misma reactividad que los primeros. Las especies dilitiadas55 han sido menos estudiadas que los intermedios organolíticos sencillos56 debido a su inestabilidad incluso en condiciones de

51 Cohen, T.; Matz, J. R. Synth. Commun. 1980, 10, 371. 52 Cohen, T.; Sherbine, J. P.; Hutchins, R. R.; Lin, M.-T. Organomet. Synth. 1986, 3, 361. 53 Yus, M.; Ramón, D. J. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 398. 54 (a) Blomberg, C.; Hartog, F. A. Synthesis 1977, 1, 18. (b) Blomberg, C. The Barbier Reaction and Related One-Step Processes, Spanilloer Verlag: Berlín, 1993. (c) Alonso, F.; Yus, M. Recent Res. Devel. Org. Chem. 1997, 1, 397. 55 Para una revisión: (a) Foubelo, F.; Yus, M. Trends Org. Chem. 1998, 7, 1. (b) Foubelo, F.; Yus, M. Curr. Org. Chem. 2005, 9, 459. 56 Para monografías, véase: (a) Referencias d y b. (b) Sapse, A. M.; von Ragué Schleyer, P., Eds. Lithium Chemistry: A Theoretical and Experimental Overview; J. Wiley & Sons: Nueva York,




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reaccción muy suaves. Estos compuestos que soportan dos centros carbaniónicos son intermedios de especial interés porque haciéndolos reaccionar con electrófilos es posible introducir dos fragmentos electrofílicos al mismo tiempo, obteniéndose moléculas difuncionalizadas de forma directa. Es decir, permiten llevar a cabo síntesis u homologaciones bidireccionales57 al reaccionar el intermedio dianiónico con agentes electrofílicos, creciendo la molécula por dos extremos distintos. La estabilidad de estos sistemas depende principalmente de la posición relativa de los átomos de litio así como de la hibridación de los átomos de carbono a los que estén enlazados. Los compuestos orgánicos dilitiados muestran estructuras fascinantes.58 Los mecanismos de estabilización de estructuras organolíticas, como oligo- y polimerizaciones basadas en la naturaleza electrodeficiente del átomo de litio enlazado al carbono, siguen actuando en el caso de compuestos orgánicos dilitiados, proporcionando estructuras equivalentes a los oligómeros, pero de carácter intramolecular, y agregaciones. Los dobles puentes de litio entre centros carbaniónicos son estructuras comunes que ayudan a estabilizar estos sistemas. Las metodologías de preparación de compuestos organolíticos sencillos comentadas anteriormente, son también aplicables a la síntesis de intermedios orgánicos dilitiados, entre ellas, la litiación reductora. Centrando la atención en esta última metodología, y atendiendo al tipo de sustrato empleado como precursor del sintón dilitiado, se puede hacer la siguiente clasificación: a) Intercambio halógeno-litio. A pesar de ser el método más empleado para la síntesis de reactivos de alquil-litio, esta metodología encuentra limitaciones a la hora de preparar compuestos dilitiados (o polilitiados, en general) debido principalmente a reacciones de α-, β- o γ-eliminación del haluro de litio después del primer intercambio halógeno-litio. La estabilidad de los intermedios preparados mediante esta metodología depende de la posición relativa del primer átomo de litio que intercambia en la molécula y el/los halógeno/s presentes en ella. Así pues, los 1,n-dilitioalcanos con n ≥ 4 son compuestos relativamente estables, mientras que los compuestos dilitiados geminales y vecinales (n = 1 y 2, respectivamente) no son tan comunes debido a su alta inestabilidad.b Existen casos especiales (por ejemplo cuando el halógeno está 1995. (c) Gray, M.; Tinkl, M.; Sniekus, V. En Comprehensive Organometallic Chemistry II; Abel, E. W.; Stone, F. G. A.; Wilkinson, G.; McKillop, A., Eds.; Pergamon: Oxford, 1995; vol. 11, p. 1. 57 Poss, C. S.; Schreiber, S. L. Acc. Chem. Res. 1994, 27, 9. 58 (a) Schleyer, P. v. R. Pure Appl. Chem. 1984, 56, 151. (b) Maercker, A.; Theis, M. Top. Curr. Chem. 1987, 138, 1.




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unido a un carbono sp2, para el cual la sustitución nucleofílica no está favorecida) o determinadas condiciones de reacción (como condiciones tipo Barbier) que facilitan la polilitiación, permitiendo introducir tantos fragmentos electrofílicos como halógenos contenga el material de partida. A modo de ejemplo, se presentan algunos intermedios organolíticos alifáticos (por ejemplo, 1,1-,59 1,2-,60 1,3-61,62 o 1,4-disustituidos;63 compuestos I-V) o aromáticos (VI,64 VII65 y VIII66), todos ellos preparados a partir de sus correspondientes análogos diclorados empleando un exceso de litio en polvo y una cantidad subestequiométrica (catalítica) de un areno,67 los cuales dan lugar, en condiciones de reacción tipo Barbier, a la introducción simultánea de dos fragmentos electrofílicos iguales en la molécula (Figura I).

Li Li LiLi LiLi

LiLi

I II III

V

LiLi

IV

Li

VI VII

Li Li

Li

[25-61%] [30-82%] [64-89%] [50-72%]

[42-96%]

Li

LiVIII

[27-73%] [30-88%][40-83%] 59 (a) Blomberg, C.; Hartog, F. A. Synthesis 1977, 1, 18. (b) Blomberg, C. The Barbier Reaction and Related One-Step Processes, Spanilloer Verlag: Berlín, 1993. (c) Alonso, F.; Yus, M. Recent Res. Devel. Org. Chem. 1997, 1, 397. _ (a) Guijarro, A.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 253. (b) Guijarro, A.; Yus, M. Tetrahedron 1996, 52, 1797. 60 (a) Guijarro, A.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2011. (b) Huerta, F. F.; Gómez, C.; Guijarro, A.; Yus, M. Tetrahedron 1995, 51, 3375. 61 Para el compuesto III véase: (a) Ramón, D. J.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 2217. (b) Gómez, C.; Ramón, D. J.; Yus, M. Tetrahedron 1993, 49, 4117. (c) Alonso, F.; Lorenzo, E.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2187. (d) Alonso, F.; Lorenzo, E.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3303. (e) Alonso, F.; Falvello, L. R.; Fanwick, P. E.; Lorenzo, E.; Yus, M. Synthesis 2000, 949. (f) Lorenzo, E.; Alonso, F.; Yus, M. Tetrahedron 2000, 56, 1745. 62 Para el compuesto IV véase: Guijarro, A.; Yus, M. Tetrahedron 1994, 50, 13269. 63 Guijarro, A.; Yus, M. Tetrahedron 1995, 51, 231. 64 Guijarro, A.; Ramón, D. J.; Yus, M. Tetrahedron 1993, 49, 469. 65 Gómez, C.; Huerta, F. F.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 687. 66 Gómez, C.; Huerta, F. F.; Yus, M. Tetrahedron 1997, 53, 13897. 67 Para una revisión, véase: (a) Referencia . (b) Ramón, D. J.; Yus, M. Eur. J. Org. Chem. 2000, 225. (c) Yus, M. Synlett 2001, 1197. (d) Yus, M.; Ramón, D. J. Lat. J. Chem. 2002, 79. (e) Ramón, D. J.; Yus, M. Rev. Cubana Quim. 2002, 14, 75.




33

Figura I. Entre paréntesis, y debajo de cada estructura aparece el intervalo de rendimientos tras reacción del correspondiente intermedio dilitiado con distintos electrófilos. b) Adición de litio a sistemas insaturados. Los etilenos,68 acetilenos69 y alenos70 con un fenilo como sustituyente, son capaces de sufrir adición de litio metálico al enlace múltiple para dar 1,2- o 1,4-dilitio-compuestos fenil-sustituidos, respectivamente (véase ejemplo en Esquema VIII, Ecuación I). A veces el proceso transcurre con dimerización71 (Esquema VIII, Ecuación II).

PhCH=CHPh + 2 Li PhCH CHPhLi Li

Me3Si

PhPh

Me3SiLi

LiPh

SiMe3Ph

Me3SiMe

MePh

SiMe3

Li (3-6 eq.)

Et2O, 20ºC

Me2SO4

20ºC

Ecuación I

Ecuación II

Esquema VIII Descubierta por Schlenk y Bergmann en 1928,72 este tipo de adición es hoy en día aplicable incluso a alquenos y alquinos no activados y a enlaces C–C sencillos especialmente reactivos, como derivados de ciclopropanos,73 formándose los correspondientes hidrocarburos dilitiados, aunque algunas veces sea sólo como intermedios74 (Esquema IX).

68 (a) Shapiro, R. H. Org. React. 1976, 23, 405. (b) O’Brien, D. H.; Verdeen, D. L. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 3237. 69 Maercker, A.; Kemmer, M.; Wang, H. C.; Dong, D.-H.; Szwarc, M. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2136. 70 (a) Maercker, A.; Wunderlich, H.; Girreser, U. Eur. J. Org. Chem. 1998, 793. (b) Maercker, A.; van de Flierdt, J.; Girreser, U. Tetrahedron 2000, 56, 3373. 71 (a) Tubul, A.; Santelli, M. Tetrahedron 1988, 44, 3975. (b) Maercker, A.; Reider, K.; Girreser, U. Eur. J. Org. Chem. 1998, 1455. 72 Schlenk, W.; Bergmann, E. Liebigs Ann. Chem. 1928, 463, 1. 73 Maercker, A.; Oeffner, K. S.; Girreser, U. Tetrahedron 2004, 60, 8245. 74 Skinner, D. L.; Peterson, D. J.; Logan, T. J. J. Org. Chem. 1967, 32, 105.




34

BuCH CH2

LiLi -LiH2 Li 2 Li

-2LiHBuCBuCH CHLi CLiBuCH CH2

Esquema IX

c) Ruptura reductora de éteres y tioéteres La ruptura reductora de enlaces carbono-azufre en moléculas que posean más de un grupo fenilsulfanilo en su estructura constituye una estrategia útil para la síntesis de compuestos polilitiados.75 A modo de ejemplo, se presenta en el Esquema X la reacción del 1,3-bis(fenilsulfanil)propano IX con un exceso de litio y una cantidad catalítica de DTBB a baja temperatura, seguida de la adición de un compuesto carbonílico como electrófilo, para generar los dioles XI.76 El proceso transcurre a través del intermedio X, el cual no es posible preparar a partir del correspondiente dihaluro porque se produce una reacción de sustitución intramolecular después de la primera litiación que destruye el carácter carbaniónico del intermedio.

SPhPhS LiLiOH

R1

OH

R1R2 R2

Li, DTBB (cat.)

THF, -78ºC

i. R1R2CO-78ºC

ii. H2O

IX X XI

Esquema X Esta metodología es también adecuada para la preparación de sintones dilitiados en posición geminal, como se muestra en los ejemplos del Esquema XI. En ellos se sintetizan los intermedios XIII y XVI a partir del disulfanilacetal XII y el ceteno disulfanilacetal XV, respectivamente, empleando mezcla reductora litio-DTBB estequiométrica. La adición de un electrófilo sobre la disolución del organolítico ya formado (proceso de litiación secuencial o por pasos) permite obtener los compuestos XIV y XVII en cada uno de los casos.77

75 Véase, por ejemplo: (a) Strohmann, C.; Lüdtke, S.; Wack, E. Chem. Ber. 1996, 129, 799. (b) Katritzky, A. R.; Qi, M.; Feng, D J. Org. Chem. 1998, 63, 6712. (c) Shimizu, M.; Hiyama, T.; Matsubara, T.; Yamabe, T. J. Organomet. Chem. 2000, 611, 12. (d) Strohmann, C.; Lüdtke, S.; Ulbrich, O. Organometallics 2000, 19, 423. 76 Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 5047. 77 (a) Cohen, T.; Zhang, B.; Cherkauskas, J. P. Tetrahedron 1994, 50, 11569. (b) Chen, F.; Mudryk, B.; Cohen, T. Tetrahedron 1994, 50, 12793.




35

PhS SPh Li Li E E

SPhPhS LiLi EE

XII XIII XIV

XV XVI XVII

LiDTBB

THF, -78ºC

E+

LiDTBB

THF, -78ºC

E+

Esquema XI Los éteres y tioéteres alílicos y bencílicos también pueden sufrir ruptura reductora del enlace carbono-heteroátomo para dar compuestos organolíticos alílicos y bencílicos respectivamente. Por ejemplo, las 2,7-dihidrodinaftoheteroepinas XVIII, sufren doble ruptura reductora para dar el intermedio dilitiado XIX, el cual tras reacción con un electrófilo proporciona los binaftilos XX simétricamente sustituidos con rendimientos entre un 36 y un 46% (Esquema XII).78

Y

(Y = O, S)

Li, DTBB (cat.)

THF, -78ºC Li

Li

E

EE+

XVIII XIX XX

Esquema XII

d) Transmetalación mercurio-litio.d

En 1958, Wittig y Bickelhaupt introdujeron el uso de la transmetalación mercurio-litio para la síntesis de compuestos dilitiados, preparando el o-dilitiobenceno a través de la ruta que muestra en el Esquema XIII.79

78d Wakefield, B. J. Organolithium Methods, Academic Press: Londres, 1988. _ Foubelo, F.; Moreno, B.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 8983. 79 Wittig, G.; Bickelhaupt, F. Chem. Ber. 1958, 91, 883.




36

Hg

Hg

HgLi

Li

Li-Li/Hg

Esquema XIII En el Esquema XIV se muestran algunas aplicaciones de esta metodología, como son la síntesis de 1,3-dilitiopropanos tipo XXI80 y 1,4-dilitiobutanos tipo XXII.81

HgBrHgNH

Ph

2

i. PhLi, THF, -78ºC

ii. Li, THF, -78ºCLiLi

NLiPh

BrHgHgBr

NH

HNPh

Ph

i. PhLi, THF, -78ºC

ii. Li, THF, -78ºC LiLi

NLi

LiNPh

Ph

XXI

XXII Esquema XIV

Este procedimiento es también útil para sintetizar hidrocarburos polilitiados isocéntricos, como compuestos con dos o más átomos de litio en un carbono de tipo CH2Li2,82 CH3CHLi2, CH2=CHCH2CHLi2

83 y 1,1-dilitio-1-alquenos.84

80 Barluenga, J.; Villamaña, J.; Fañanás, F. J.; Yus, M. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1982, 355. 81 Barluenga, J.; Villamaña, J.; Fañanás, F. J.; Yus, M. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1984, 2685. 82 Maercker, A.; Theis, M.; Kos, A. J.; Schleyer, P. v. R. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1983, 22, 733. 83 Theis, M. Tesis Doctoral, Universidad de Siegen 1985. 84 Maercker, A; Dujardin, R. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1984, 23, 224.




37

I.5. Intermedios organolíticos funcionalizados Los reactivos organolíticos funcionalizados son intermedios muy útiles en síntesis orgánica porque al reaccionar con distintos electrófilos dan lugar directamente a moléculas polifuncionalizadas.85 La nomenclatura más tradicional para compuestos organolíticos funcionalizados los clasifica como compuestos α-, β-, γ-, δ-, ε-...funcionalizados; de este modo, un compuesto organolítico α-funcionalizado será aquel en el que el átomo de litio está unido al mismo carbono que soporta la función, y un compuesto organolítico β-funcionalizado aquel en el que el átomo de litio está unido al carbono adyacente; y así sucesivamente. Los métodos de preparación de este tipo de intermedios son los mismos que los utilizados para la preparación de compuestos organolíticos sencillos, si bien, entre ellos, cabe destacar la metalación directa y la litiación reductora. La estabilidad de estas especies depende fundamentalmente de tres factores: a) El tipo de función que soporte, la cual deberá de ser compatible con el enlace carbono-litio. Los grupos funcionales con carácter electrofílico (como grupos carbonilo, imino y ciano) o ácido (como alcoholes y aminas primarias y secundarias) quedan por tanto excluidos a no ser que sean convenientemente protegidos. De manera general, los intermedios organolíticos con grupos funcionales aniónicos (XXIII), serán más estables que los que contengan funcionalidades neutras (XXIV), los cuales pueden dar reacciones de sustitución, eliminación o adición (Figura II).

85 Para revisiones sobre compuestos organolíticos polifuncionalizados, véase: (a) Nájera, C.; Yus, M. Trends Org. Chem. 1991, 2, 155. (b) Nájera, C.; Yus, M. Org. Prep. Proc. Int. 1995, 27, 383. (c) Nájera, C.; Yus, M. Recent Res. Dev. Org. Chem. 1997, 1, 67. (d) Yus, M.; Foubelo, F. Rev. Heteroatom Chem. 1997, 17, 73. (e) Nájera, C.; Yus, M. Curr. Org. Chem. 2003, 7, 867. (f) Nájera, C.; Sansano, J. M.; Yus, M. Tetrahedron 2003, 59, 9255. (g) Chinchilla, R.; Nájera, C.; Yus, M. Chem. Rev. 2004, 104, 2667. (h) Chinchilla, R.; Nájera, C.; Yus, M. Tetrahedron 2005, 61, 3139. (i) Véase también el número especial Tetrahedron Symposium in Print (Editores: Nájera, C; Yus, M.): ‘Functionalised Organolithium Compounds’, Tetrahedron 2005, 61, nº 13. (j) Yus, M.; Foubelo, F. En Functionalised Organometallics; Knochel, P., Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, 2005; Cap. 2.




38

YLi-Y

Li

XXIII XXIV

n

[Y = Hal, OR, NR2,...]

n

[Y = O, NR,...]

Figura II b) La posición relativa entre el grupo funcional y el enlace carbono-litio. Dependiendo del valor de n en las estructuras XXIII y XXIV de la Figura II, se favorecerán las correspondientes α-, β-, γ- o δ-eliminaciones que conducen a carbenos, alquenos o cicloalcanos respectivamente. De forma general, es posible afirmar que cuanto mayor sea n, más estable será el intermedio.

c) La hibridación del carbono carbaniónico. En líneas generales, la estabilidad de estos intermedios decrece en el orden sp > sp2 > sp3, como es normal en la química de carbaniones. La presencia de grupos funcionales en la molécula exige condiciones suaves de reacción a la hora de preparar el compuesto organolítico, como temperaturas bajas, lo que obliga, normalmente, a activar el litio para hacerlo suficientemente reactivo. A continuación, en las introducciones de cada capítulo, se expondrán algunas características y ejemplos de compuestos organolíticos funcionalizados similares a los preparados en la presente memoria.



39

CAPÍTULO 1:

Litiación de (Z)- y (E)-1,2-bis(fenilsulfanil)eteno

II




40

II.1 Introducción



Capítulo 1: Litiación de (Z)- y (E)-1,2-bis(fenilsulfanil)eteno 41

II.1 Introducción II.1.1. Preparación de sintones 1,2-dilitiados mediante litiación reductora La preparación de 1,2-dilitioalcanos a partir de los correspondientes 1,2-dicloroalcanos por litiación reductora no es un proceso favorecido debido a que después del primer intercambio, el intermedio cloro-litiado generado se descompone a través de una reacción de β-eliminación, incluso a temperaturas muy bajas (–100ºC).86 Sin embargo, cuando uno de los dos átomos de cloro se encuentra enlazado a un carbono con hibridación sp2, sí es posible obtener especies 1,2-dilitiadas, como en el caso del 2,3-dicloro-2-propeno (XXV) (Esquema XV), cuya litiación genera formalmente el intermedio II.

ClCl Li, DTBB (cat.)

E+, THF, 0ºCE

ELi

Li

XXV II Esquema XV

Otro ejemplo representativo de este tipo de intermedios es la especie XXVII, generada a partir de la doble litiación reductora del ditioantraceno (XXVI). Aunque el proceso transcurra por etapas, el intermedio formal implicado es el sintón 1,2-dilitiado XXVII (Esquema XVI).87

S

S Li, DTBB (cat.)

[E1]+, THF, -90ºC

S

E1

SLi

Li, DTBB (cat.)-90ºC

Li

E1

E2

E1

Li

Li

XXVII[E2]+

-90 a -78ºC

XXVI

86 (a) Guijarro, A.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2011. (b) Huerta, F. F.; Gómez, C.; Guijarro, A.; Yus, M. Tetrahedron 1995, 51, 3375. _ Schlosser, M.; Ladenberger, V. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1966, 5, 519. 87 Yus, M.; Foubelo, F.; Ferrández, J. V. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 7205.



Introducción

42

Esquema XVI II.1.2. Compuestos organolíticos β-funcionalizados Entre los compuestos organolíticos funcionalizados, los correspondientes derivados β-sustituidos con hibridación sp3 (XXIV, n = 1) son extremadamente inestables y se descomponen con facilidad incluso a temperaturas muy bajas, ya que la reacción de β-eliminación que conduce al producto olefínico88 está muy favorecida. Como ya se ha comentado anteriormente, existen dos métodos para estabilizar estos intermedios: (a) localizar una carga negativa en el heteroátomo del grupo funcional (como en XXIII, n = 1) para disminuir su capacidad de actuar como grupo saliente, y (b) enlazar el átomo de litio a un carbono sp2 (como en XXVIII) que puede estabilizar mejor la carga negativa.

YLi

XXVIII

YLi-Y

Li

XXIII XXIV

n

[Y = Hal, OR, NR2,...]

n

[Y = O, NR] [Y = OR, NR2] Respecto a los posibles grupos funcionales (Y) en este tipo de intermedios, sólo se conocen ejemplos de intermedios XXIII (n = 1) y XXVIII con oxígeno y nitrógeno como heteroátomo. Por ejemplo, el clorovinil-litio (XXIX) no se ha conseguido sintetizar ni siquiera a baja temperatura.89 En el caso de derivados oxigenados, el (Z)-etoxivinil-litio (XXX) puede prepararse a baja temperatura por intercambio

88 Para revisiones, véase: (a) Nájera, C.; Yus, M. Trends Org. Chem. 1991, 2, 155. (b) Nájera, C.; Yus, M. Org. Prep. Proc. Int. 1995, 27, 383. (c) Nájera, C.; Yus, M. Recent Res. Dev. Org. Chem. 1997, 1, 67. (d) Yus, M.; Foubelo, F. Rev. Heteroatom Chem. 1997, 17, 73. (e) Nájera, C.; Yus, M. Curr. Org. Chem. 2003, 7, 867. (f) Nájera, C.; Sansano, J. M.; Yus, M. Tetrahedron 2003, 59, 9255. (g) Chinchilla, R.; Nájera, C.; Yus, M. Chem. Rev. 2004, 104, 2667. (h) Chinchilla, R.; Nájera, C.; Yus, M. Tetrahedron 2005, 61, 3139. (i) Véase también el número especial Tetrahedron Symposium in Print (Editores: Nájera, C; Yus, M.): ‘Functionalised Organolithium Compounds’, Tetrahedron 2005, 61, n.º 13. (j) Yus, M.; Foubelo, F. En Functionalised Organometallics; Knochel, P., Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, 2005; Cap. 2. Schlosser, M.; Ladenberger, V. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1966, 5, 519. _ Esta metodología ha sido aplicada con éxito a la preparación regioselectiva de olefinas. Para la primera publicación de nuestro grupo sobre este tema, véase: Barluenga, J.; Yus, M.; Bernad, P. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1978, 84. 89 La estabilidad de compuestos bromados tipo XXIX aumenta significativamente para derivados cíclicos, en los cuales la β-eliminación generaría un cicloalcano tensionado: (a) Paquette, L. A.; Doyon, J. J. Org. Chem. 1997, 62, 1723. (b) Yip, C.; Handerson, S.; Tranmer, G. K.; Tam. W. J. Org. Chem. 2001, 66, 276.



Capítulo 1: Litiación de (Z)- y (E)-1,2-bis(fenilsulfanil)eteno 43

bromo-litio90 o estaño-litio,91 mientras que su correspondiente isómero (E) se descompone fácilmente para dar acetileno incluso a –50ºC.92 Como cabe esperar, la estabilidad de estos intermedios aumenta notablemente cuando existe un grupo aniónico en la posición β (como el intermedio XXXI, preparado por intercambio bromo-litio)93 o cuando el sistema posee un heteroátomo en la posición adecuada para estabilizar al intermedio organolítico por coordinación o quelatación (como el intermedio XXXII, generado por desprotonación directa).94 Los compuestos de tipo XXVIII de configuración (Z) y con nitrógeno como heteroátomo pueden ser preparados por desprotonación directa95 o intercambio bromo-litio,96 mientras que el correspondiente isómero (E)-XXVIII (con Y = NR2) es más difícil de sintetizar y la única especie que se conoce es el intermedio (E)-XXXIII.97 Respecto a derivados de tipo XXVIII con azufre como heteroátomo, se han descrito dos ejemplos en la bibliografía: el compuesto dilitiado XXXIV, preparado por doble intercambio estaño-litio a partir del correspondiente estannatiociclopenteno98 y el intermedio XXXV, sintetizado por desprotonación directa.99

90 (a) Lau, K. S.; Schlosser, M. J. Org. Chem. 1978, 43, 1595. (b) Para un ejemplo del mismo proceso aplicado a un éter quiral, véase: Godebout, U.; Lecomte, S.; Levasseur, F.; Duhamel, L. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7255. 91 (a) Beak, P.; Meyers, A. I. Acc. Chem. Res. 1986, 19, 356. Para algunos ejemplos sobre este efecto, véase: (b) Gilman, H.; Jacoby, A. L. J. Org. Chem. 1938, 3, 108. (c) Gilman, H.; Webb, F. J. J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 4062. (d) Whisler, M. C.; MacNeil, S.; Snieckus, V.; Beak, P. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 2206. _ Wollemberg, R. H.; Albizati, K. F.; Peries, R. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 7365. 92 (a) Un ejemplo de un derivado (E) de este tipo, estable a –100ºC es el 5-litio-3,4-dihidro-2H-pirano. Para una revisión, véase: Paquette, L. A. Eur. J. Org. Chem. 1998, 1709. (b) Para compuestos relacionados, véase: Bennabi, S.; Narkunan, K.; Rousset, L.; Bouchu, D.; Ciufolini, M. A. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8873. (c) Mazé, F.; Purpura, M.; Bernaud, F.; Mangeney, P.; Alexakis, A. Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 1957. 93 (a) Kowalski, C. J.; O’Dewd, M. L.; Burke, M. C.; Fields, K. W. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 5411. (b) Kowalski, C. J.; Weber, A. E.; Fields, K. W. J. Org. Chem. 1982, 47, 5088. (c) Véase también: Reddy, R. E.; Kowalski, C. J. Org. Synth. 1993, 71, 146. 94 McDougal, P. G.; Rico, J. G. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 5977. 95 Stork, G.; Shiner, C. S.; Cheng, C.-W.; Polt, R. L. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 304. 96 (a) Duhamel, L.; Poirier, J.-M. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 8356. (b) Duhamel, L.; Poirier, J.-M. Bull. Soc. Chim. Fr. 1982, 297. (c) Duhamel, L.; Poirier, J.-M.; Tedga, M. J. Chem. Res. (S) 1983, 222; (M) 1983, 2101. (d) Duhamel, L.; Duhamel, P.; Enders, D.; Karl, W.; Leser, F.; Poirier, J.-M.; Raabe, G. Synthesis 1991, 649. 97 Begué, J.-P.; Bonnet-Delpon, D.; Bouvert, D.; Rock, M. H. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1998, 1797. 98 Ashe III, A. J.; Fang, X.; Kampf, J. W. Organometallics 1999, 18, 1821. 99 Ekogha, C. B. B.; Ruel, O.; Julia, S. A. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 4825.



Introducción

44

ClLi

EtOLi

OLiLi

XXIX XXX XXXI

OLi

XXXII

OMe

R2NPh

LiF3C

XXXIII

SLi

XXXIV

LiButS

LiOMe

R

XXXV



Capítulo 1: Objetivos 45

II.2. Objetivos Los intermedios dilitiados tipo (Z/E)-XXXVI son reactivos interesantes en química orgánica sintética porque su reacción con distintos electrófilos permite la introducción de dos fragmentos electrofílicos de forma directa. Sin embargo, no es posible sintetizar este tipo de especies dilitiadas a partir de los correspondientes compuestos dihalogenados. Por ello, y en base a los antecentes expuestos se plantea como objetivo de este capítulo estudiar la preparación del sintón XXXVI a partir del (Z) y (E)-1,2-bis(fenilsulfanil)eteno mediante litiación catalizada por un areno, así como su reactividad frente a distintos electrófilos y la estereoquímica de la reacción.

LiLi

XXXVI

SPhSPh

EE



Introducción

46

II.3. Discusión de resultados



Capítulo 1: Litiación de (Z)- y (E)-1,2-bis(fenilsulfanil)eteno

47

II.3. Discusión de Resultados Para el estudio de intermedios 1,2-dilitiados por ruptura reductora de enlaces carbono-azufre, se prepararon los materiales de partida (Z)- y (E)-1,2-bis(fenilsulfanil)eteno (1) a partir del (Z)-1,2-dicloroeteno, comercialmente asequible, por reacción con tiofenolato de potasio a reflujo de etanol (Esquema 1). La separación por cromatografía en columna de la mezcla Z/E: 80/20 obtenida permitió obtener dos nuevas mezclas, cada una de ellas enriquecida en uno de los diastereoisómeros, siendo 96:4 la pureza para la mezcla enriquecida en el isómero (Z) y 89:11 la de la enriquecida en el isómero (E).100

ClCl

PhSH, KOH

EtOH, 80ºC

SPhSPh

(Z/E)-1 Esquema 1

La reacción del (Z)-1,2-bis(fenilsulfanil)eteno [(Z)-1 (96:4)] con un exceso de litio en polvo (relación molar 1:7, frente a la teórica 1:4) y una cantidad catalítica de DTBB (relación molar 1:0.1) en presencia de una cetona como electrófilo (relación molar 1:3), en THF y a –78ºC dio lugar, después de la hidrólisis con agua, a los correspondientes dioles 2 como mezcla de diastereoisómeros (Z) y (E), siendo éste último mayoritario en todos los casos, con rendimientos bajos (Esquema 2, Figura 1 y Tabla 1, entradas 1-5). El principal producto secundario detectado en el crudo de reacción fue el correspondiente alcohol alílico 3, el cual no presenta interés desde el punto de vista sintético porque puede ser preparado fácilmente por adición de un vinil-metal (por ejemplo, bromuro de vinilmagnesio) a la cetona correspondiente.

PhSSPh PhS

SPho

OH

RR

OH

RR

(Z)-1 (Z/E)- 2(E)-1

i,ii

(96:4) (89:11)

OH

RR

3 Esquema 2. Reactivos y condiciones: (i) Li, DTBB (2.5% molar), R2CO = Et2CO, Prn

2CO, (n-C5H11)2CO, Pri2CO, (CH2)5CO, THF, –78ºC; (ii) H2O, –78 a 20ºC.

Cuando la reacción, en condiciones idénticas y con los mismos electrófilos, se llevó a cabo empleando como material de partida el (E)-1,2-bis(fenilsulfanil)eteno [(E)-1

100 Parham, W. E.; Heberling, J. J. Am. Chem. Soc. 1995, 77, 1175.



Discusión de resultados

48

(89:11)], se obtuvieron también los productos 2 como mezcla de diastereoisómeros enriquecida en el isómero (E), con rendimientos bajos (Esquema 2, Figura 1 y Tabla 1, entradas 6 y 7), siendo de nuevo el alcohol 3 el principal producto secundario de la reacción. Tabla 1. Preparación de los compuestos 2

Productoa

Entrada Material de partidab

Electrófilo (R2CO) N.º Conversión

(%)

Rto. CG (%)c

Rto. aislado (%)d

Relación Z/Ee

1 (Z)-1 Et2CO 2a >99 36 (55) 30 0.47/1 2 (Z)-1 Prn

2CO 2b >99 33 (-f) 30 0.56/1 3 (Z)-1 (n-C5H11)2CO 2c >99 36 (25) 35 0.76/1 4 (Z)-1 Pri

2CO 2d >99 25 (-f) 15 0.10/1 5 (Z)-1 (CH2)5CO 2e >99 30 (43) 20 0.67/1 6 (E)-1 Et2CO 2a >99 17 (48) 15 0.47/1 7 (E)-1 (CH2)5CO 2e >99 32 (52) 18 0.67/1 a Los productos 2 se aislaron y caracterizaron con una pureza >95% (CG y/o 1H RMN 300 MHz). b Para (Z)-1: Relación (Z/E) 96/4. Para (E)-1: Relación (E/Z) 89/11. c Entre paréntesis aparece el rendimiento del producto secundario 3, estimado por CG. d Rendimiento de los productos 2 aislados después de cromatografía en columna (sílice neutra, hexano/acetato de etilo) basado en el material de partida 1. e Deducido del crudo de reacción por 1H RMN 300 MHz. f No se detectó la formación del alcohol 3.

OH

OH

(Z/E)- 2a

OH

OH

(Z/E)- 2b

OH

OH

(Z/E)- 2c

(Z/E)- 2d

OH

OH

(Z/E)- 2e

OH

OH

Figura 1 A pesar de no parecer una reacción muy útil desde el punto de vista sintético debido a los bajos rendimientos que se obtienen, el simple hecho de implicar la posible




49

existencia del intermedio aniónico 1-litio-2-fenilsulfanileteno (XXXVII) la convierte en interesante para su estudio.

PhSLi

(Z/E)-XXXVII Es importante destacar, a la vista de los resultados obtenidos utilizando la 3-pentanona y la ciclohexanona como electrófilos, que tanto si se parte del material 1 enriquecido en el isómero (Z) como del material 1 enriquecido en el isómero contrario (E), la relación Z/E en los productos de reacción es constante, y únicamente depende del electrófilo empleado (Tabla 1, entradas 1, 6 y 5, 7). Este comportamiento indica que alguno de los intermedios generados en el transcurso de la reacción está sometido a un proceso de equilibrio. En el Esquema 3 se detalla un posible mecanismo que explicaría los resultados obtenidos.

SPh

HH

*

sp2

XXXVIII'a

SPh

H *

sp

XXXVIII'b

SPh

H*

sp2

XXXVIII'c

HH

PhSLi

LiPhS

(Z)-XXXVIII

(E)-XXXVIII

PhS OLi

RR

OLi

RR

PhS

(Z)-XXXIX

(E)-XXXIX

Li OLi

RR

OLi

RR

Li

(Z)-XL

(E)-XL

OLi

RR

R OLiR

OLi

RR

R

OLi

R

(Z)-XLI

(E)-XLI

Esquema 3




50

El primer intercambio azufre-litio para generar el correspondiente intermedio XXXVIII tiene lugar, probablemente, con retención de la configuración,101 aunque una vez formado uno de ellos, se establece un equilibrio entre él y su isómero. Este equilibrio posiblemente tenga lugar por inversión de los intermedios carbaniónicos o radicalarios XXXVIII’a,c (* = : o ·, respectivamente) a través de la especie XXXVIII’b, con hibridación sp en el centro carbaniónico o radicalario.102 Existen dos problemas asociados a los intermedios tipo XXXVIII: (a) el diastereoisómero (E) sufre fácilmente β-eliminación para dar acetileno, incluso a baja temperaturaa y (b) un intercambio hidrógeno-litio podría generar tanto el fenil vinil tioéter (por abstracción de un protón del medio de reacción) como el intermedio XLII (por desprotonación intra- o intermolecular103). De cualquier modo, la especie XXXVIII que no se descompone, reacciona con el compuesto carbonílico presente en el medio de reacción, también con retención de la configuración, generando los alcóxidos XXXIX, que sufren de nuevo un segundo intercambio azufre-litio para dar los correspondientes intermedios organolíticos XL con la misma estereoquímica. Este último tipo de intermedios son configuracionalmente estables104 y no sufren ningún proceso de equilibrio entre ellos. La reacción de XL con otra molécula de electrófilo (paso que transcurre también con retención de la configuración) proporciona los productos finales de reacción XLI, cuya hidrólisis genera los esperados dioles 2 (Esquema 3). Otro problema asociado a este proceso es la alta inestabilidad de los dianiones tipo XL, los cuales abstraen fácilmente un protón del medio de reacción generando el producto secundario más abundante, el alcohol alílico 3, a través del alcóxido XLIII. En base a las consideraciones anteriores es fácil explicar los bajos rendimientos obtenidos en el proceso de litiación de 1.

PhS

Li

R

OLi

RXLII XLIII

101a Lau, K. S.; Schlosser, M. J. Org. Chem. 1978, 43, 1595. _ Véase, por ejemplo: Barluenga, J.; Fernández, J. R.; Yus, M. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1985, 447. 102 El intermedio (Z)-XXXVIII (ΔHf = 68.98 Kcal/mol) es 6.59 Kcal/mol más estable que su isómero (E)-XXXVIII (ΔHf = 75.57 Kcal/mol), según cálculos PM3 (Hyperchem 7.5; Hypercube, Inc.). 103 Los protones pueden abstraerse del disolvente (THF) o de la posición α al compuesto carbonílico empleado como electrófilo. Véase, por ejemplo: Clayden, J.; Samreen, S. A. New J. Chem. 2002, 26, 191, y referencias citadas allí. 104 Véase, por ejemplo: (a) Cuvigny, T.; Julia, M.; Rolando, C. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984, 8. (b) Barluenga, J.; Fernández, J. R.; Yus, M. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1986, 183.




51

Para la determinación de las configuraciones absolutas, debido a la dificultad de asignar la estereoquímica de los productos 2 por medios espectroscópicos, se separaron ambos diastereoisómeros mediante cromatografía en columna y se realizó un experimento de Rayos-X al diastereoisómero mayoritario procedente de la reacción de (Z)- o (E)-1 con la ciclohexanona como electrófilo (compuesto 2e), resultando ser (E) su configuración (Figura 2). A partir de este resultado, y por analogía, se asignó la estereoquímica del resto de productos, considerando que la señal singlete del protón olefínico aparece a campos más bajos para el isómero (E) que para el (Z).

Figura 2. Estructura de Rayos-X del compuesto (E)-2e.

Por último, se llevó a cabo el estudio de la reacción de deshidratación de los dioles 2e en condiciones ácidas. El tratamiento del isómero (Z)-2e con H3PO4 al 85% en tolueno y a temperatura ambiente, condujo a la formación del 2,5-dihidrofurano disustituido 2e’ con rendimiento cuantitativo (>95%). Sin embargo, el isómero (E)-2e, en las mismas condiciones de reacción, proporcionó una mezcla de olefinas cuya composición no se determinó.

O

2e'




52

CAPÍTULO 2:

Litiación de bis(clorometil) sulfona y bis(clorometil) sufóxido

III



III.1. Introducción



Introducción

54

III. 1. Introducción III.1.1. Preparación de sintones 1,3-dilitiados Los intermedios 1,3-dilitiados generados a partir de intercambio cloro-litio por litiación reductora catalizada por un areno, se describen en la introducción del Capítulo 3.105 No obstante, a continuación se presentan (Esquema XVII), a modo de ejemplo y por similitud con el trabajo que se expone en este apartado, la preparación de las especies XLIV y XLV por desprotonación directa, empleando como bases amiduro de litio (aunque también es posible utilizar de amiduros de sodio o potasio) o compuestos organolíticos (como BunLi).106

RO2S R

SO2

2 eq. base

2-5 eq. base

E+

E+

RO2S R

SO2

Li Li

Li Li

RO2S R

SO2

E E

E EXLIV

XLV

Esquema XVII III.1.2. Compuestos organolíticos estabilizados α-funcionalizados Los compuestos organolíticos α-funcionalizados son especies extremadamente inestables que tienden a descomponerse por α-eliminación. La litiación catalizada por un areno es una metodología adecuada para la síntesis de este tipo de intermedios, habiéndose preparado a través de ella, derivados de acil-litio107 y compuestos organolíticos α-oxigenados108 y nitrogenados,109 principalmente.

105 Véase también el apartado de Antecedentes Bibliográficos. 106 (a) Paquette, L. A.; Meisinger, R. H.; Gleiter, R. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 5414. (b) Grossert, J. S.; Buter, J.; Asveld, E. W. H.; Kellogg, R. M. Tetrahedron Lett. 1974, 33, 2805. 107 (a) Ramón, D. J.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7115. (b) Ramón, D. J.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 1996, 52, 13739. 108 Véase, por ejemplo: (a) Guijarro, A.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 3487. (b) Guijarro, A.; Mancheño, B.; Ortiz, J.; Yus, M. Tetrahedron 1996, 52, 1643. (c) Guijarro, A.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 5593. (d) Ortiz, J.; Guijarro, A.; Yus, M. Eur. J. Org. Chem. 1999, 3005.



Capítulo 2: Litiación de bis(clorometil) sulfona y bis(clorometil) sulfóxido

55

Los sustituyentes que retiran carga (como un grupo carbonilo que forma un enolato de litio), así como los elementos del segundo período, normalmente un átomo de fósforo o de azufre, en posición α (por ejemplo, un iluro), son capaces de estabilizar a los compuestos organolíticos α-funcionalizados. En algunas ocasiones, estas dos fuentes de estabilización operan al mismo tiempo, como es el caso de intermedios organolíticos derivados de sulfóxido o sulfona. Así, las α-litio sulfonas110,111 y los α-litio sulfóxidos se convierten en sustratos muy útiles en química orgánica sintética, especialmente en reacciones de formación de enlaces carbono-carbono. Sin embargo, mientras las especies monolitiadas se emplean frecuentemente,112 los correspondientes intermedios dilitiados son menos comunes. En el caso de la dimetil sulfona, su litiación directa por α,α’-desprotonación con BunLi proporciona rendimientos bajos y da una mezcla de productos mono- y disustituidos al reaccionar con un electrófilo como la benzofenona.113 Cuando la desprotonación se lleva a cabo con amiduro de litio o de sodio en amoníaco líquido los resultados que se obtienen son más satisfactorios; sin embargo, son pocos los electrófilos capaces de condensar con la especie dianiónica formada tras la doble desprotonación, entre ellos la benzofenona, la 3-pentanona, el benzaldehído y diferentes haluro de alquilo (Esquema XVIII). Por otra parte, para el dimetil sulfóxido, la doble desprotonación es más difícil de llevar a cabo debido a que el grupo funcional sulfóxido proporciona una activación menos efectiva que la sulfona.

OnS

2 eq. base E+OnSM M

OnSE E

[n = 1 o 2] [M = Li, Na] Esquema XVIII. Reactivos y condiciones: Base: BunLi/THF, LiNH2/NH3 o NaNH2/NH3; E+ = Ph2CO, PhCHO, BunBr, Et2CO.

109 Véase, por ejemplo: (a) Guijarro, A.; Ortiz, J.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 5597. (b) Ortiz, J.; Guijarro, A.; Yus, M. Tetrahedron 1999, 55, 4831. (c) Yus, M.; Ortiz, J.; Nájera, C. ARKIVOC 2002, 5, 38. 110 Simpkins, N. S. Sulphones in Organic Synthesis; Pergamon Press: Oxford, 1993. 111 The Chemistry of Sulphones and Sulphoxides; Patai, S., Rappoport, Z., Stirling, C., Eds.; John Wiley & Sons: Chichester, 1988. 112 (a) Field, L.; McFarland, J. W. J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 5582. (b) Truce, W. E.; Buser, K. R. J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 3577. (c) Corey, E. J.; Chaykovsky, M. J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 866. (d) Truce, W. E.; Klinger, T. C. J. Org. Chem. 1970, 35, 1834. 113 Kaiser, E. M.; Beard, R. D.; Hauser, C. R. J. Organomet. Chem. 1973, 59, 53.



Introducción

56

III.2. Objetivos A la vista de los antecedentes planteados, se decidió llevar a cabo la litiación catalizada por un areno de la bis(clorometil) sulfona y el bis(clorometil) sulfóxido, para generar, tras un doble intercambio cloro-litio, los correspondientes dianiones α,α’-litiados y estudiar la reactividad de los mismos frente a distintos electrófilos. Se pretende con ello, mejorar las metodologías ya existentes para la preparación de estos intermedios.

LiO2S LiCl

O2S Cl

LiOS LiCl

OS Cl

EO2S E

EOS E



57

III.3. Discusión de resultados




58

III.3. Discusión de resultados Para comenzar el estudio de la síntesis y reactividad de intermedios α,α’-dilitiados derivados de sulfonas y sulfóxidos y generados por doble intercambio cloro-litio, se prepararon la bis(clorometil) sulfona114 (5) y el bis(clorometil) sulfóxido,115 (6) según los métodos descritos en la bibliografía. Ambos compuestos 5 y 6 se obtuvieron a partir del sulfuro de bis(clorometilo) (4), el cual fue sintetizado por reacción de 1,3,5-tritiano con cloruro de tionilo a reflujo. Para obtener la sulfona 5, se oxidó el sulfuro 4 con 2.5 equivalentes de óxido de cromo (VI) en ácido acético, mientras que para la síntesis del sulfóxido 6, la oxidación se llevó a cabo con 1 equivalente de ácido peroxitrifluoroacético en ácido trifluoroacético (Esquema 4).

S S

S SOCl2

79ºC, 32 hCl S Cl

Cr2O3

CH3CO2H, 95ºC

CF3CO3H

CF3CO2H

Cl SO2

Cl

Cl SO

Cl4

5

6 Esquema 4

La reacción de la bis(clorometil) sulfona (5) con un exceso de litio en polvo (relación molar 1:7, frente a la relación teórica 1:4) y una cantidad catalítica de DTBB (relación molar 1:0.1) en presencia de un compuesto carbonílico como electrófilo (relación molar 1:3), en THF y a –90ºC, dio lugar, después de la hidrólisis con agua a la misma temperatura, a las correspondientes dihidroxi sulfonas 7, con rendimientos moderados (Esquema 5 y Tabla 2, entradas 1-11).

114 Truce, W. E.; Birum, G. H.; McBee, E. T. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 3594. 115 Venier, C. G.; Squires, T. G.; Chen, Y. Y.; Smith, B. F. J. Org. Chem. 1982, 47, 3773.




59

5: n = 26: n = 1

i, iiR1

OnS

OH

R2 R1

OH

R2Cl

OnS Cl

7: n = 28: n = 1

Esquema 5. Reactivos y condiciones: (i) Li, DTBB (2.5% molar), E = ButCHO, c-C6H11CHO, PhCHO, Me2CO, Et2CO, Prn

2CO, (CH2)4CO, (CH2)5CO, (c-C3H5)2CO, PhCOMe, norbornan-2-ona, THF, –90 ºC; (ii) H2O, –90 a 20ºC. Tabla 2. Preparación de los compuestos 7 y 8

Productoa Entra da

Material de partida

Electrófilo N.º n R1 R2 Rto.b (%)

1 5 ButCHO 7a 2 H But 54c

2 5 c-C6H11CHO 7b 2 H c-C6H11 51c

3 5 PhCHO 7c 2 H Ph 38c

4 5 Me2CO 7d 2 Me Me 44 5 5 Et2CO 7e 2 Et Et 51 6 5 Prn

2CO 7f 2 Prn Prn 61 7 5 (CH2)4CO 7g 2 (CH2)4 27 8 5 (CH2)5CO 7h 2 (CH2)5 39 9 5 (c-C3H5)2CO 7i 2 c-C3H5 c-C3H5 44 10 5 PhCOMe 7j 2 Me Ph 20c

11 5 Norbornan-2-ona 7k 2 -d 43 12 6 ButCHO 8a 1 H But 24e

13 6 Et2CO 8e 1 Et Et 25 (32)f

14 6 Prn2CO 8f 1 Prn Prn 22 (31)f

15 6 (CH2)5CO 8h 1 (CH2)5 34 16 6 (c-C3H5)2CO 8i 1 c-C3H5 c-C3H5 23 17 6 Norbornan-2-ona 8k 1 -d 20 a Todos los productos 7 y 8 se aislaron con una pureza >95% (CG y/o 1H RMN 300 MHz). b Rendimiento del producto aislado después de cromatografía en columna (sílice flash, hexano/acetato de etilo) basado en los materiales de partida 5 o 6. La conversión en todos los casos fue >95%. c Se obtuvo una mezcla aproximadamente 1:1 de diastereoisómeros (1H RMN 300 MHz o 13C RMN 75 MHz). d Véanse las estructuras 7k y 8k en la Figura 3. e Se obtuvo una mezcla aproximadamente 1:1 de dos de los tres posibles diastereoisómeros (dos isómeros meso y un par de enantiómeros) (1H RMN 300 MHz o 13C RMN 75 MHz). f Rendimiento estimado por CG antes de la purificación por cromatografía en columna.




60

Como electrófilos se emplearon exclusivamente compuestos carbonílicos porque el proceso exige condiciones de trabajo tipo Barbier y no todos los agentes electrofílicos son compatibles con la extremadamente reductora mezcla de reacción. El empleo de compuestos carbonílicos proestereogénicos como electrófilos (ButCHO, c-C6H11CHO, PhCHO, PhCOMe y norbornan-2-ona) proporcionó una mezcla aproximadamente 1:1 de diastereoisómeros, los cuales no pudieron separarse por cromatografía en columna (Tabla 2, entradas 1-3, 10 y 11 y pies de tabla c y d). En el caso de la norbornan-2-ona, los dos diastereoisómeros 7k que se obtuvieron son di-endo-dioles, procedentes del ataque del compuesto organolítico por la cara exo del grupo carbonilo (Figura 3).116 El principal producto secundario de la reacción fue, en todos los casos, el alcohol 9, procedente de la protonación del organolítico formado tras la condensación con una única molécula de electrófilo (Figura 3).

SOn OHOH

7k, n = 28k, n = 1

OnS

9

R1

OH

R2

SOnOH OH

+

Figura 3 Cuando la reacción se llevó a cabo en ausencia de electrófilo no se detectó la formación de producto alguno. Por ello se plantea un mecanismo de litiación por pasos o secuencial. El primer intercambio cloro-litio da lugar al intermedio XLVI (n = 2), que reacciona con el compuesto carbonílico presente en el medio de reacción generando el alcóxido XLVII (n = 2), el cual, a su vez, sufre una segunda reacción de litiación que proporciona la especie XLVIII (n = 2). La condensación de XLVIII con una segunda molécula de electrófilo conduce al dialcóxido XLIX (n = 2), precursor directo de los dioles 7 (Figura 4). Sin embargo, cuando el electrófilo no está presente en el medio de reacción, el intermedio XLVI sufre γ-eliminación para dar la episulfona L (n = 2), la cual tras extrusión de SO2 se transforma en etileno; por ello no se detecta ningún producto cuando la reacción se lleva a cabo en estas condiciones.

116 Véase, por ejemplo: Eliel, E. L.; Wilen, S. H. Stereochemistry of Organic Compounds; John Wiley & Sons: Nueva York, 1994; p. 736.




61

ClOnS Li

XLVI

ClOnS

XLVII

R1

OLi

R2Li

OnS

XLVIII

R1

OLi

R2

OnS

XLIX

R1

OLi

R2R1

OLi

R2

OnS

L

Figura 4 Con respecto a la influencia de la temperatura, cuando la reacción se llevó a cabo a 0 y a –40ºC, se favoreció la protonación en posición α al grupo sulfona del intermedio XLVIII, aumentando así la cantidad del producto secundario 9 procedente de la reacción de monosustitución. El protón captado por el organolítico puede provenir tanto del THFScomo de la posición α de los compuestos carbonílicos utilizados como electrófilos. Por otra parte, se intentaron discriminar los dos cloros del material de partida y realizar una litiación selectiva de uno de ellos empleando una cantidad estequiométrica de naftalenuro de litio (menos reductor que la mezcla de un exceso de litio y una cantidad catalítica de DTBB), trabajando en condiciones Barbier (con un compuesto carbonílico como electrófilo) y a –90ºC. Sin embargo, el ensayo proporcionó una mezcla compleja de productos de reacción entre los cuales no se encontraron las clorhidrinas esperadas (Esquema 6).

ClOnS

R1

OH

R2

5: n = 26: n = 1

i, iiCl

OnS Cl

Esquema 6. Reactivos y condiciones: (i) Li (2 eq.), C8H10 (2 eq.), R1R2CO = Et2CO, (CH2)5CO, THF, –90ºC; (ii) H2O, –90 a 20ºC.

S Clayden, J.; Samreen, S. A. New J. Chem. 2002, 26, 191, y referencias citadas allí.S




62

Las estructuras de Rayos-X de dos dihidroxi sulfonas representativas, 7e y 7h (Figura 5), muestran que los dos grupos hidroxilo están dirigidos hacia los átomos de oxígeno de otra molécula de sulfona, a través de enlaces de hidrógeno (Tabla 8, Parte Experimental). La existencia de esta característica estructural explicaría la resistencia de los compuestos 7 a sufrir deshidratación, para dar bien el éter cíclico o el correspondiente producto olefínico, en condiciones ácidas y básicas e incluso en condiciones de reacción tipo Mitsunobu.

7e 7h

Figura 5

Cuando la misma metodología de litiación se aplicó al bis(clorometil) sulfóxido 6, se obtuvieron los correspondientes dihidroxi sulfóxidos 8, en general, con rendimientos inferiores a los que se obtuvieron con las sulfonas (Esquema 5 y Tabla 2, entradas 12-17). Para este caso, se proponen el mismo tipo de intermedios XLVI-XLIX (n = 1) a la hora de explicar el mecanismo del proceso, atribuyéndose los rendimientos tan bajos a la descomposición del intermedio XLVI (n = 1), muy inestable en las condiciones de reacción descritas. Por otra parte, el uso de los compuestos carbonílicos proestereogénicos pivalaldehído y norbornan-2-ona proporcionó una mezcla diastereomérica 1:1 de dos de los tres posibles diastereoisómeros 8a y 8k (Tabla 2, entradas 12 y 17 y pie de tabla e), cuya estereoquímica no se ha podido determinar hasta el momento. Como en el caso de las sulfonas, los compuestos 8k son di-endo-dioles procedentes de un ataque del compuesto organolítico por la cara exo del electrófilo. Respecto a las estructuras de Rayos-X de dos sulfóxidos representativos de la serie, 8e y 8h (Figura 6 y Tabla 8 en Parte Experimental), cabe destacar que, para el primero de ellos, la parte asimétrica de la celdilla unidad está compuesta por dos moléculas de sulfóxido con orientaciones del enlace oxígeno-azufre distintas. Por el contrario, para el dihidroxi sulfóxido 8h, se observa desorden en la celdilla unidad entre las dos posibles posiciones del oxígeno del sulfóxido [O(1) y O(1A), 50%]. La existencia de enlaces de hidrógeno tanto inter- como intramoleculares convierte a




63

los dihidroxi sulfóxidos 8 en compuestos resistentes a la deshidratación tanto en condiciones ácidas como básicas.

8e 8h

Figura 6 Por último, se estudió la litiación del sulfuro de bis(clorometilo) (4), pero en ninguna de las condiciones ensayadas [diferentes temperaturas (0, -40 y -90ºC) y condiciones tanto Barbier como por pasos] se obtuvieron los dihidroxi sulfuros esperados debido, probablemente, a la alta inestabilidad del intermedio XLVI (n = 0), el cual se transforma en el correspondiente episulfuro L (n = 0). El carácter reductor de la mezcla litiante puede producir la apertura del heterociclo L,117 generando un compuesto organolítico tipo LI. Este último intermedio tampoco pudo ser detectado porque es extremadamente inestable y sufre β-eliminación de sulfuro de litio para dar etileno.118

SLiLi

LI

117 Para una revisión, véase: (a) Referencia d. (b) Yus, M.; Foubelo, F. Targets in Heterocycic Systems, Attanasi, O. A.; Spinelli, D., Eds.; Italian Society of Chemistry: Roma, 2002; vol. 6, p. 136. (c) Yus, M. Pure Appl. Chem. 2003, 75, 1453. 118 Almena, J. Tesis doctoral, Universidad de Alicante, 1996.




64

CAPÍTULO 3

Litiación de 1,3-dicloro-2-buteno y 3-cloro-2-butenos 1-funcionalizados

IV



IV. Introducción



Introducción

66

IV.1. Introducción IV.1.1. Preparación de sintones 1,3-dilitiados mediante litiación reductora Los sintones 1,3-dilitiados son generalmente más estables que sus análogos 1,2. En nuestro departamento se han preparado con éxito algunos de estos intermedios a través de un proceso de litiación reductora catalizada por un areno. A continuación se describen los ejemplos más representativos de acuerdo con el trabajo presentado en la discusión de resultados de este capítulo. La litiación del 3-cloro-2-(clorometil)propeno (LII) catalizada por naftaleno, en presencia de diferentes compuestos carbonílicos como electrófilos, en THF y a temperaturas entre –78 y 20ºC, da lugar, después de la hidrólisis, a los correspondientes 1,5-dioles LIII (Esquema XIX). La reacción transcurre formalmente a través del sintón 1,3-dilitiado III. En este caso es necesario el empleo de condiciones de trabajo tipo Barbier porque cuando la litiación se lleva a cabo en ausencia de electrófilo, se obtiene exclusivamente el 1,4-dimetilenciclohexano, procedente de la dimerización del intermedio monolitiado generado inicialmente.

Cl ClLi, C10H8, R1R2CO

THF, -78 a 20ºC R1

OH

R1

OH

R2 R2Li Li

LII LIII III

Esquema XIX El intermedio IV, formalmente generado por doble intercambio cloro-litio a partir del 1,3-dicloropropeno (LIV), es otro ejemplo de sintón 1,3-dilitiado. La litiación catalizada por DTBB de LIV en condiciones tipo Barbier, con compuestos carbonílicos como electrófilos, proporciona los 1,5-dioles LV.x

x (a) Ramón, D. J.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 2217. (b) Gómez, C.; Ramón, D. J.; Yus, M. Tetrahedron 1993, 49, 4117. (c) Alonso, F.; Lorenzo, E.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2187. (d) Alonso, F.; Lorenzo, E.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3303. (e) Alonso, F.; Falvello, L. R.; Fanwick, P. E.; Lorenzo, E.; Yus, M. Synthesis 2000, 949. (f) Lorenzo, E.; Alonso, F.; Yus, M. Tetrahedron 2000, 56, 469. Guijarro, A.; Yus, M. Tetrahedron 1994, 50, 13269.

x



Capítulo 3: Litiación de 1,3-dicloro-2-buteno y …

67

Cl ClLi, C10H8, R1R2CO

THF, -78 a 20ºC R1

OH

R1

OH

R2 R2Li Li

LIV IVLV

Esquema XX IV.1.2. Compuestos organolíticos γ-funcionalizados Los compuestos de alquenil-litio γ-funcionalizados de tipo LVI pueden prepararse empleando diferentes metodologías: (a) intercambio cloro-litio a partir de las correspondientes clorhidrinas;119 (b) intercambio hidrógeno-litio en alcoholes y aminas alílicas, así como en ácidos, ésteres o amidas α,β-insaturados;120 (c) intercambio yodo-litio121 y (d) por intercambio estaño-litio.122 El uso de compuestos organolíticos funcionalizados en la síntesis de moléculas polifuncionalizadas por reacción con electrófilos, presenta un gran interés sintético a pesar de los problemas derivados de la inestabilidad de los mismos. En el caso de derivados organolíticos con hibridación sp2 de tipo (Z)- y (E)-LVI, surge un nuevo inconveniente asociado a la pérdida de la estereoquímica del material de partida debido a la posible inversión del centro carbaniónico (estabilidad configuracional). A pesar de que el diastereoisómero (E)-LVI, por motivos estéricos, es termodinámicamente más estable que su isómero (Z)-LVI,123 en este último la coor-

119 (a) Barluenga, J.; Fernández, J. R.; Yus, M. J. Chem. Res. (S) 1986, 273. (b) Referencia b. 120 (a) Referencia a. (b) Barluenga, J.; Foubelo, F.; Fañanás, F. J.; Yus, M. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1988, 1135. (c) Barluenga, J.; Foubelo, F.; Fañanás, F. J.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 4859. (d) Hirsenkorn, R.; Schmidt, R. R. Liebigs Ann. Chem. 1990, 883. 121 (a) Marek, I.; Lefrançoise, J. M.; Normant, J.-F. Synlett 1992, 633. (b) Beruben, D.; Marek, I.; Labaudiniere, L.; Normant, J.-F. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2303. (c) Beruben, D.; Marek, I.; Normant, J.-F. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7575. (d) Beruben, D.; Marek, I.; Normant, J.-F.; Platzer, N. J. Org. Chem. 1995, 60, 2488. 122 (a) Corriu, R. J. P.; Geng, B.; Moreau, J. J. E. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 4121. (b) Barluenga, J.; González, R.; Fañanás, F. J. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 831. (c) Corriu, R. J. P.; Geng, B.; Moreau, J. J. E. J. Org. Chem. 1993, 58, 1443. (d) Barluenga, J.; González, R.; Fañanás, F. J.; Foubelo, F.; Yus, M. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1994, 1069. 123 Para referencias relacionadas con intermedios de tipo (Z/E)-LVI, véase: (a) Barluenga, J.; Fernández, J. R.; Yus, M. J. Chem. Res. (M) 1986, 2401. (b) Barluenga, J.; Foubelo, F.; Fañanás, F. J.; Yus, M. J. Chem. Res. (S) 1989, 200; (M) 1989, 1524. (c) Barluenga, J.; Foubelo, F.; González, R.; Fañanás, F. J.; Yus, M. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1990, 587. (d) Barluenga, J.; Foubelo, F.; González, R.; Fañanás, F. J.; Yus, M. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1990, 1521. (e) Barluenga, J.; Foubelo, F.; González, R.; Fañanás, F. J.; Yus, M. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 1001. (f) Referencia d.



Introducción

68

dinación intramolecular entre el heteroátomo y el átomo de litio (CIPEv) supone un importante factor de peso que contribuye a su estabilización (Esquema XXI).

Li YYLi

(Z)-LVI (E)-LVI

Esquema XXI

Otros problemas que se presentan en lo que se refiere a la estabilidad química de este tipo de especies son: (a) La posible reacción de SN tanto intra- como intermolecular, actuando Y– como grupo saliente en ambos casos.

-Y

LVII

(b) La desprotonación en posición γ, que genera un nuevo carbanión alílico α-sustituido.

-H

Y

LVII

Y

(c) La desprotonación en posición α al halógeno (X) en el producto de partida en las condiciones básicas del medio de reacción, la cual conduce a la formación de un carbanión de tipo LVIII, que puede sufrir un proceso de α-eliminación para dar el carbeno LIX. Esta última especie por lo general, da lugar al alquino correspondiente o a otras reacciones difíciles de controlar.

v (a) Beak, P.; Meyers, A. I. Acc. Chem. Res. 1986, 19, 356. Para algunos ejemplos sobre este efecto, véase: (b) Gilman, H.; Jacoby, A. L. J. Org. Chem. 1938, 3, 108. (c) Gilman, H.; Webb, F. J. J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 4062. (d) Whisler, M. C.; MacNeil, S.; Snieckus, V.; Beak, P. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 2206.v



Capítulo 3: Litiación de 1,3-dicloro-2-buteno y …

69

YX YH

-

LVIII LIX

:



Introducción

70

IV.2. Objetivos De acuerdo con los antecedentes expuestos sobre sintones 1,3-dilitiados y compuestos organolíticos γ-funcionalizados, se plantearon los siguientes objetivos: (a) Llevar a cabo la litiación catalizada por DTBB del 1,3-dicloro-2-buteno y su reacción con distintos electrófilos, para estudiar tanto la estereoquímica de la reacción como la posibilidad de discriminar los dos enlaces carbono-cloro de la molécula mediante un proceso de litiación selectiva que permitiera la introducción en el sistema de dos electrófilos distintos.

Cl Cl Li Li

Cl Li

E E

Cl E1 Li E1 E2 E1 (b) Estudiar la síntesis y reactividad frente a distintos electrófilos de compuestos organolíticos γ-funcionalizados preparados por intercambio cloro-litio mediante litiación reductora a partir de derivados del 3-cloro-2-buteno funcionalizados en el carbono 1.

Li Y E YCl Y



71

IV.3. Discusión de resultados




72

IV.3. Discusión de resultados La reacción del 1,3-dicloro-2-buteno [10; (Z/E) 5/1, 1H RMN 300 MHz], comercialmente asequible, con un exceso de litio en polvo (relación molar 1:7, frente al valor teórico 1:4) y una cantidad catalítica de DTBB (relación molar 1:0.05) en presencia de diferentes electrófilos, en THF y a temperaturas entre –78 y –50ºC, permitió obtener, después de la hidrólisis, los correspondientes productos 11 con rendimientos moderados (Esquema 7 y Tabla 3).

Cl Cl E Ei,ii

10 11a-j

Esquema 7. Reactivos y condiciones: (i) Li, DTBB (1.25% molar), E+ = EtCHO, PriCHO, ButCHO, c-C6H11CHO, Me2CO, Et2CO, (CH2)4CO, (CH2)5CO, (c-C3H5)2CO, Me3SiCl, THF, –78 a –50ºC; (ii) H2O, –50 a 20ºC.

Tabla 3. Preparación de los compuestos 11 Producto Entrada Electrófilo (E+) N.º E Rto. (%)a

1 EtCHO 11a EtCHOH 40b,c

2 PriCHO 11b PriCHOH 18b,c

3 ButCHO 11c ButCHOH 41b,c

4 c-C6H11CHO 11d c-C6H11CHOH 56b,c

5 Me2CO 11e Me2COH 52c

6 Et2CO 11f Et2COH 40c

7 (CH2)4CO 11g (CH2)4COH 57d

8 (CH2)5CO 11h (CH2)5COH 12c

9 (c-C3H5)2CO 11i (c-C3H5)2COH 59c

10 Me3SiCl 11j Me3Si 64e

a Rendimiento del producto aislado después de cromatografía en columna (sílice flash, hexano/acetato de etilo) basado en el material de partida 10. b Se obtuvo mezcla de diastereoisómeros en proporción aproximadamente 1:1 (13C RMN 75 MHz). c Sólo se obtuvo el diastereoisómero (E). d Se obtuvo mezcla (Z/E) 1/28 (1H RMN 300 MHz). e Se obtuvo mezcla (Z/E) 6/1 (1H RMN 300 MHz).

En lo que se refiere a la estereoquímica del proceso se observó que, para la mayoría de los electrófilos, se obtuvo el diastereómero (E) de forma exclusiva (11a-f, 11h y 11i) o mayoritaria (11g) (ver Tabla 3, entradas 1-9). Además, cuando el electrófilo empleado fue un aldehído, se obtuvo una mezcla de diastereoisómeros respecto a los



Capítulo 3: Litiación de 1,3-dicloro-2-buteno y…

73

carbonos 1 y 5 de los dioles 11 en proporción 1:1 aproximadamente, según indicaron los experimentos de 13C RMN (en 1H RMN las señales de ambos diastereoisómeros son indistinguibles) (Tabla 3, entradas 1-4). Por último, es interesante destacar que la reacción con clorotrimetilsilano como electrófilo dio lugar al producto 11j con buen rendimiento, siendo en este caso, el isómero (Z) el mayoritario (ver Tabla 3, entrada 10). Desde un punto de vista mecanístico, es posible explicar los resultados obtenidos si se considera que el primer proceso de litiación se produce sobre el enlace carbono-cloro alílico (por ser el más reactivo), generándose un intermedio de tipo LX que puede sufrir isomerización Z/E a través del equilibrio con el carbenoide LXI. Cuando LX reacciona con una molécula de electrófilo, se genera un nuevo intermedio LXII (E’ = R1R2COLi, R1

3Si), el cual, tras sufrir un segundo proceso de litiación, proporciona el compuesto organolítico LXIII.y Por último, la reacción de una segunda molécula de electrófilo presente en el medio de reacción con el intermedio LXIII, seguida de hidrólisis con agua, conduce a la formación de los productos 11 (Esquema 8).

Cl LiClLi Cl E' Li E'

LXLXI LXII LXIII

Esquema 8 Cuando la reacción que se muestra en el Esquema 7 se llevó a cabo en dos pasos (condiciones tipo Grignard), es decir, se realizó la litiación en ausencia del electrófilo, sólo se obtuvieron productos de descomposición, lo que hace dudar de la posible existencia de un intermedio dilitiado tipo LXIV.

y Para revisiones, véase: (a) Nájera, C.; Yus, M. Trends Org. Chem. 1991, 2, 155. (b) Nájera, C.; Yus, M. Org. Prep. Proc. Int. 1995, 27, 383. (c) Nájera, C.; Yus, M. Recent Res. Dev. Org. Chem. 1997, 1, 67. (d) Yus, M.; Foubelo, F. Rev. Heteroatom Chem. 1997, 17, 73. (e) Nájera, C.; Yus, M. Curr. Org. Chem. 2003, 7, 867. (f) Nájera, C.; Sansano, J. M.; Yus, M. Tetrahedron 2003, 59, 9255. (g) Chinchilla, R.; Nájera, C.; Yus, M. Chem. Rev. 2004, 104, 2667. (h) Chinchilla, R.; Nájera, C.; Yus, M. Tetrahedron 2005, 61, 3139. (i) Véase también el número especial Tetrahedron Symposium in Print (Editores: Nájera, C; Yus, M.): ‘Functionalised Organolithium Compounds’, Tetrahedron 2005, 61, n.º 13. (j) Yus, M.; Foubelo, F. En Functionalised Organometallics; Knochel, P., Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, 2005; Cap. 2.y




74

Li Li

LXIV El hecho de que se obtengan rendimientos moderados a pesar de la conversión total del material de partida 10, puede explicarse considerando la alta inestabilidad del intermedio de tipo carbenoide LXI, el cual puede sufrir fácilmente una reacción de α-eliminación para dar lugar al carbeno correspondiente, incluso a bajas temperaturas. Los dioles 11a-i resultantes de la litiación del material de partida diclorado 10 empleando compuestos carbonílicos como electrófilo, se trataron en condiciones ácidas (HCl 2M o 6M) para estudiar la reacción de ciclación de los mismos que da lugar a sistemas dihidropiránicos. Sin embargo, en la mayoría de los casos el tratamiento condujo a productos de descomposición. Sólo para los dioles derivados de la ciclopentanona [11g, como mezcla (Z/E): 1/28] y de la ciclohexanona [11h, como diastereoisómero (E)] se pudieron aislar los correspondientes dihidropiranos sustituidos (heterociclos 12g y 12h respectivamente), con rendimientos cuantitativos (>95%). Cabe destacar el hecho de que para ambos compuestos 11g y 11h se produce una isomerización del diastereisómero (E) (mayoritario en el primer caso y único en el segundo) a través del correspondiente catión alílico para generar el correspondiente isómero (Z) apropiado para la ciclación (Esquema 9).

OH OH

11g(Z/E: 1/28)

O

12g (95%)

OH OH

11h

O

12h (95%)

HCl 6M

HCl 6M

Et2O, 20ºC

Et2O, 20ºC

Esquema 9




75

Por otra parte, los dioles 11e y 11f [ambos diastereisómeros (E)] no pudieron ser ciclados; sin embargo, el tratamiento ácido de los mismos (con HCl 2M y 6M) permitió obtener los sistemas diénicos s-trans 13e y 13f respectivamente, también con rendimientos cuantitativos (>95%) (Esquema 10). Cabe destacar que la deshidratación del compuesto 11f se produce de forma diastereoselectiva para generar la olefina E.

Et2O, 20ºC

Et2O, 20ºC

OH OH

11e

OH

13e (>95%)

OH

13f (>95%)

OH OH

11f

HCl 2M

HCl 6M

Esquema 10 Como continuación del trabajo, ya que los dos cloros del material de partida 10 no son equivalentes, se pensó en realizar un proceso de litiación selectiva del mismo que permitiera la introducción de dos electrófilos distintos en el sistema. Puesto que la mezcla estequiométrica litio-naftaleno es menos reductora que su análoga catalítica con DTBB, se intentó realizar la litiación del enlace carbono-cloro alílico (por ser el más reactivo), sin alterar el enlace carbono-cloro vinílico. Sin embargo, la adición de 2 equivalentes de naftalenuro de litio (frente a los 4 necesarios para intercambiar los dos cloros) sobre una disolución del sustrato y 1 equivalente de electrófilo (Et2CO), incluso a bajas temperaturas (–90ºC), no condujo a las clorhidrinas esperadas; en su lugar, se redujeron los dos enlaces carbono-cloro sin discriminación alguna, obteniéndose el diol 11f junto con material de partida sin reaccionar (Esquema 11).




76

Cl Cl Cli,ii

10

OH

Esquema 11. Reactivos y condiciones: (i) Li (2 eq.), C8H10 (2 eq.), Et2CO, THF, –90ºC; (ii) H2O, –90 a 20ºC. Se estudió también la litiación selectiva del enlace carbono-cloro alílico empleando n-butil-litio sin ningún éxito. Por ello se preparó el 3-cloro-1-yodo-2-buteno (14)124 a partir del material diclorado 10, por tratamiento de éste con yoduro de sodio en acetona y a temperatura ambiente, con el objetivo de realizar un intercambio yodo-litio con n-butil-litio que no alterara el enlace carbono-cloro vinílico (Esquema 12). Sin embargo, el procedimiento no condujo a ningún resultado satisfactorio. Posiblemente la descomposición del sistema se deba a que el n-butil-litio actúa como base, abstrayendo un hidrógeno de la posición alílica y provocando una isomerización del doble enlace que conlleva la salida de alguno de los halógenos en forma de halogenuro.

Cl I Cl E

14

i. 2 BunLi, THF, -90ºC

ii. E+Cl ClNaI

Acetona10

Esquema 12

A continuación, debido a que la discriminación entre los dos enlaces carbono-cloro del material de partida 10 en el proceso de litiación/sustitución electrófila no fue posible, se decidió estudiar la introducción previa de un nucleófilo no halogenado en el sistema, generando así especies de tipo LXV, las cuales contienen un nuevo enlace carbono-heteroátomo. Puesto que el intercambio cloro-litio es normalmente más rápido que la ruptura reductora de los enlaces carbono-oxígeno, carbono-azufre y carbono-nitrógeno, se pretendía litiar selectivamente el enlace carbono-cloro a baja temperatura con naftalenuro de litio en cantidades estequiométricas para introducir un electrófilo E1. A continuación, se elevaría la temperatura y se añadiría un exceso de litio con el fin de convertir la mezcla litio-areno en catalítica y así romper el enlace carbono-heteroátomo e introducir un electrófilo E2, distinto del primero (Esquema 13).

124 (a) Hatch, L.; Perry, R. J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 1136. (b) Näf, F.; Decorzant, R. Helv. Chim. Acta 1974, 57, 1317.




77

Cl YR(R') E1 YR(R') E1 E2

LXV

[Y= O, S, N]

Esquema 13 Se llevaron a cabo varios intentos para sintetizar especies tipo LXV, empleando como nucleófilos diversos alcoholes, como el alcohol bencílico, el alcohol alílico, el 2-metoxietanol y el fenol, desprotonados previamente con hidruro de sodio a reflujo de THF, pero en ninguno de los casos la reacción de SN sobre el material de partida 10 fue efectiva. En el caso de derivados azufrados tipo LXV, el tratamiento de tiofenol con hidruro de sodio en THF a reflujo, seguido de la adición del 1,3-dicloro-2-buteno (10), permitió la preparación del (Z/E)-3-cloro-1-feniltio-2-buteno (15a). Por otra parte, la reacción del tioanisol con n-butil-litio en THF, seguida de la adición del material diclorado 10, condujo a la preparación del (Z/E)-4-cloro-1-feniltio-3-penteno (15b). Sin embargo, la litiación de ninguno de estos sustratos fue selectiva, observándose ruptura de los enlaces carbono-cloro y carbono-azufre incluso a –90ºC y con naftalenuro de litio en cantidades estequiométricas.

Cl SPh ClSPh

15a 15b

A continuación se utilizaron diferentes derivados nitrogenados como nucleófilos. Así, el tratamiento del 1,3-dicloro-2-buteno [10; mezcla (Z/E) 5/1] con morfolina o bencilmetilamina (en presencia de hidruro de sodio en el segundo caso) en THF, permitió obtener los compuestos esperados 16a [66%, mezcla (Z/E) 2.5/1] y 16b [55%, mezcla (Z/E) 5/1] respectivamente (Esquema 14).




78

Cl N

Cl N

16a[Z/E: 2.5/1]

16b[Z/E: 5/1]

Cl Cl

HN(CH2CH2)2O

rt

THF, 65ºC

10[Z/E: 5/1]

O

PhCH2NHMe, NaH

Esquema 14 La litiación de las cloroaminas 16 con litio (relación molar 1:7) y DTBB (relación molar 1:0.05) en THF a –78ºC produjo el correspondiente intercambio cloro-litio, formándose el intermedio organolítico LXVI, el cual, tras reacción con distintos electrófilos y posterior hidrólisis proporcionó los compuestos 17 con rendimientos moderados (Esquema 15 y Tabla 4).

Cl NR1R2 Li NR1R2 E NR1R2i ii,iii

16a: R1-R2 = (CH2CH2)2O16b: R1 = Me, R2 = PhCH2

LXVI 17aa-bf

Esquema 15. Reactivos y condiciones: (i) Li, DTBB (2.5% molar), THF, –78ºC; (ii) E+ = ButCHO, c-C6H11CHO, Me2CO, Et2CO, (CH2)4CO, (CH2)5CO, Me3SiCl, –78 a –50ºC; (iii) H2O, –50 a 20ºC. Como se observa en la Tabla 4, los rendimientos obtenidos fueron ligeramente superiores cuando se empleó la cloroamina 16b como producto de partida que cuando se empleó la cloroamina 16a (véase Tabla 4, entradas 1-7 y 8-13). Para permitir la entrada al sistema de otro electrófilo distinto al primero, se intentó romper el enlace carbono-nitrógeno mediante litiación reductora en condiciones más enérgicas; no obstante, todos los ensayos realizados fallaron incluso a altas temperaturas y con mezcla litio-DTBB catalítica.




79

Tabla 4. Preparación de los compuestos 17 Producto Entrada Material

de partida Electrófilo (E+) N.º E Rto. (%)a

1 16a ButCHO 17aa ButCHOH 43 2 16a c-C6H11CHO 17ab c-C6H11CHOH 34 3 16a Me2CO 17ac Me2COH 30 4 16a Et2CO 17ad Et2COH 54 5 16a (CH2)4CO 17ae (CH2)4COH 50 6 16a (CH2)5CO 17af (CH2)5COH 14 7 16a Me3SiCl 17ag Me3Si 38b

8 16b ButCHO 17ba ButCHOH 84 9 16b c-C6H11CHO 17bb c-C6H11CHOH 40 10 16b Me2CO 17bc Me2COH 54 11 16b Et2CO 17bd Et2COH 60 12 16b (CH2)4CO 17be (CH2)4COH 45c

13 16b (CH2)5CO 17bf (CH2)5COH 51 a Rendimiento del producto aislado tras cromatografía en columna (sílice flash, hexano/acetato de etilo) basado en el material de partida 16; en todos los casos se obtuvo únicamente el diastereisómero (Z), excepto en los casos señalados. b Se obtuvo mecla (Z/E) 7/1. c Se obtuvo mezcla (Z/E) 10/1.

Por lo que se refiere a la estereoquímica de los productos 17, se obtuvo en todos los casos el diastereómero (Z), excepto cuando se emplearon como electrófilos la ciclopentanona y el clorotrimetilsilano, para los que se detectó una pequeña cantidad de diastereómero (E) (Tabla 4, entradas 7 y 12). Los resultados indican que se está produciendo una isomerización del doble enlace en el intermedio organolítico LXVI. Este hecho puede explicarse porque el intermedio LXVI’ que conduce al producto final (Z) con retención de la configuración está estabilizado debido a una coordinación intramolecular del átomo de litio con el heteroátomo (CIPE) k.

LiN

R1

R2

LXVI'

k (a) Beak, P.; Meyers, A. I. Acc. Chem. Res. 1986, 19, 356. Para algunos ejemplos sobre este efecto, véase: (b) Gilman, H.; Jacoby, A. L. J. Org. Chem. 1938, 3, 108. (c) Gilman, H.; Webb, F. J. J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 4062. (d) Whisler, M. C.; MacNeil, S.; Snieckus, V.; Beak, P. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 2206.k Véase, por ejemplo: Barluenga, J.; Fernández, J. R.; Yus, M. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1985, 447.




80

CAPÍTULO 4

Litiación de 2,6-bis(clorometil)piridina

V



81

V.1. Introducción



Introducción

82

V.1. Introducción Las piridinas 2,6-disustituidas de tipo LXVII, que contienen dos heteroátomos coordinantes en ambas cadenas laterales, son estructuras interesantes en la preparación de complejos organometálicos tipo pinza como LXVIII, los cuales se emplean como catalizadores homogéneos en diferentes procesos,125 siendo los centros metálicos más comunes osmio,126 molibdeno,127 y zinc128 (en estudios biomiméticos de enzimas), zirconio y wolframio129 (en procesos de polimerización), titanio,,130 cobalto, silicio131 y rutenio.132

N

YH HY

LXVII[Y = O, NR, S,...]

N

Y YM

LXVIII

En el caso de derivados oxigenados (Y = O), las correspondientes piridinas sustituidas tipo LXIX se han preparado a partir de la 2,6-dimetilpiridina (2,6-lutidina) por doble desprotonación con BunLi y posterior reacción con un compuesto carbonílico. Este método presenta el inconveniente de que, después de la introducción del primer fragmento electrofílico para dar el intermedio LXX, la

125 Véase, por ejemplo: Dilworth, J. R.; Gibson, V. C.; Davies, N.; Redshaw, C.; White, A. P.; Williams, D. J. J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1983, 2695. 126 Li, Z.-Y.; Yu, W.-Y.; Che, C.-M.; Poon, C.-K.; Wang, R.-J.; Mak, T. C. W. J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1992, 1657. 127 (a) Gibson, V. C.; Marshall, E. L.; Redshaw, C.; Clegg, W.; Elsegood, M. R. J. J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1996, 4197. (b) Berg, J. M.; Holm, R. H. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 3035. 128 (a) Kellogg, R. M.; Kaptein, B.; Buter, J. Bull. Soc. Chim. Belg. 1990, 99, 703. (b) Kaptein, B.; Barf, G.; Kellogg, R. M.; van Bolhuis, F. J. Org. Chem. 1990, 55, 1890. 129 (a) Igai, S.; Imaoka, I.; Mitani, N., Ube Industries, Japón, Patente JP09012582 A2, 1997 (Chem. Abstr. 1997, 126, 225669). (b) Nakayama, Y.; Ikushima, N.; Nakamura, A. Chem. Lett. 1997, 861. 130 (a) Mack, H.; Eisen, M. S. J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1998, 917. (b) Edema, J. J. H.; Libbers, R.; Ridder, A.; Kellogg, R. M.; van Bolhuis, F.; Kooijman, H.; Spek, A. L. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 625. 131 (a) Edema, J. J. H.; Libbers, R.; Ridder, A.; Kellogg, R. M. J. Organomet. Chem. 1994, 464, 127. (b) Prakasha, T. K.; Chandrasekaran, A.; Day, R. O.; Holmes, R. R. Inorg. Chem. 1996, 35, 4342. (c) Gómez, E.; Santes, V.; de la Luz, V.; Farfán, N. J. Organomet. Chem. 2001, 622, 54. 132 Chan, P.-M.; Yu, W.-Y.; Che, C.-M.; Cheung, K.-K. J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1998, 3183.



Capítulo 4: Litiación de 2,6-bis(clorometil)piridina

83

segunda desprotonación en la posición α’, que genera la especie LXXI, compite con la desprotonación en la posición α, la cual genera el intermedio LXXII no deseado y precursor del principal producto secundario de la reacción, LXXIII (Figura III).b,133

N

LiO RR

αα'

LXX

N

O RR

LXXII

Li

Li

NLi

O

LXXI

N

HO

LXXIII

N

HO RR

LXIX

N

LXXIV

RR

Li

RR

R

OHR

R OHR

LiLi

Figura III Por otra parte, puesto que la litiación reductora catalizada por DTBB del 1,3-bis(clorometil)benceno (LXXV) proporciona buenos resultados en la preparación de los compuestos LXXVI (Esquema XXII), se creyó interesante aplicar la misma metodología para generar el intermedio LXXIV (Figura III) a partir de la 2,6-bis(clorometil)piridina y mejorar así el método de desprotonación de la 2,6-dimetilpiridina comentado anteriormente.

LXXV

Cl Cl

LXXVI

E E

[Rto: 30-82%]

i,ii

Esquema XXII. Reactivos y condiciones: (i) Li, DTBB (4%), E+ = PriCHO, (CH2)5CO, Me3SiCl, THF, –50ºC; (ii) H2O, –50 a 20ºC. 133 Gómez, C.; Huerta, F. F.; Yus, M. Tetrahedron 1997, 53, 13897. b Kaptein, B.; Barf, G.; Kellogg, R. M.; van Bolhuis, F. J. Org. Chem. 1990, 55, 1890. _ Koning, B.; Buter, J.; Hulst, R.; Stroetinga, R.; Kellogg, R. M. Eur. J. Org. Chem. 2000, 2735.



Introducción

84

Dentro de este contexto pueden presentarse también las reacciones de la 2-, 3- y 4-cloropiridina (LXXVIIa-c, respectivamente) con un exceso de litio y una cantidad catalítica de naftaleno (Esquema XXIII) para generar, tras reacción con un electrófilo, los compuestos LXXVIII con rendimientos del 10 al 93%.134

N

LXXVIIa: 2-Cl

i,iiCl

N

LXXVIII

E

LXXVIIb: 3-ClLXXVIIc: 4-Cl

Esquema XXIII. Reactivos y condiciones: (i) Li, C10H8 (4%), E+ = PriCHO, ButCHO, PhCHO, Et2CO, PhCOMe, (n-C5H11)2CO, PhCH=NPh, THF, –78ºC; (ii) H2O, –78 a 20ºC. Las condiciones de litiación indicadas en el Esquema XXIII han sido aplicadas a otro tipo de heterociclos nitrogenados como los que se muestran en la Figura IV. Los productos de reacción, en los que el fragmento electrofílico ocupa la posición del átomo de cloro, se obtienen con rendimientos del 10 al 70%.

N

R

Cl

[R = H, Me]

N

N

Cl N

N

Cl

N

N

OMeCl

OMe

N

N

N

OMeCl

OMe

Figura IV Los compuestos LXIX (Figura III), además de emplearse como ligandos en el diseño de catalizadores, son interesantes porque su hidrogenación proporciona derivados de la piperidina como los que se muestran en la Figura V. Estos productos

134 Gómez, I.; Alonso, E.; Ramón, D. J.; Yus, M. Tetrahedron 2000, 56, 4043.



Capítulo 4: Litiación de 2,6-bis(clorometil)piridina

85

son alcaloides de la familia Lobelia, que se utilizan para el tratamiento de algunas enfermedades respiratorias.135 En concreto, los extractos de la planta Lobelia inflata se han empleado también para el tratamiento de intoxicación por narcóticos, asfixia, neumonía y ansiedad, a pesar de los efectos secundarios que conlleva una dosis continuada de los mismos (náuseas, vómitos, debilidad, acidez, pulso débil, dificultad para respirar y síncope).136

N

OHO

(-)-Lobelina

N

OO

Lobelanina

N

OHOH

Lobelanidina

Figura V

135 Dwoskin, L. P.; Crooks, P. A. Biochem. Pharmacol. 2002, 63, 89. 136 Fodor, G. B.; Colasanti, B. Alcaloids: Chemical and Biological Perspectives; Pelletier, S. W., Ed.; Wiley: Nueva York, 1985; vol. 3, p. 41.



Introducción

86

V.2. Objetivos En base a los antecedentes descritos se planteó como objetivo la búsqueda de una ruta alternativa para mejorar la síntesis de los compuestos simétricos LXIX. De este modo, se pensó en aplicar la metodología de litiación desarrollada en nuestro departamento al sustrato 2,6-bis(clorometil)piridina para generar, a través de un doble intercambio cloro-litio, el intermedio organolítico correspondiente LXXIV y poder estudiar así la reacción de esta última especie frente a distintos compuestos carbonílicos.

NClCl NR

OH

R

OH

RRNLiLi

LXIXLXXIV



87

V.3. Dicusión de resultados




88

V.3. Discusión de resultados La reacción de la 2,6-bis(clorometil)piridina (18), comercialmente asequible, con un exceso de litio en polvo (relación molar 1:7 frente a la relación teórica 1:4) y una cantidad catalítica de DTBB (relación molar 1:0.05) en presencia de un compuesto carbonílico como electrófilo (relación molar 1:3) en THF y a –90ºC, permitió obtener, tras hidrólisis con agua, los dioles 19 con rendimientos moderados (Esquema 16 y Tabla 5).

NClCl

i, iiNR1

OH

R1

OH

R2R2

18 19 Esquema 16. Reactivos y condiciones: (i) Li, DTBB (1.25% molar), R1R2CO = BuiCHO, ButCHO, Me2CO, Et2CO, Prn

2CO, (CH2)4CO, (CH2)5CO y norbornan-2-ona, THF, –90ºC, 2 h; (ii) H2O, –90 a 20ºC.

Tabla 5. Preparación de compuestos 19 Productoa

Entrada Electrófilo N.º R1 R2 Rto. (%) 1 BuiCHO 19a H Bui 26b

2 ButCHO 19b H But 53b

3 Me2CO 19c Me Me 47 4 Et2CO 19d Et Et 40 5 Prn

2CO 19e Prn Prn 25 6 (CH2)4CO 19f (CH2)4 32 7 (CH2)5CO 19g (CH2)5 37 8 Norbornan-2-ona 19h -c 24b

a Todos los productos 19 se aislaron con una pureza >95% (CG y/o 1H RMN 300 MHz). b Se obtuvo mezcla de diastereoisómeros aproximadamente 1:1 (13C RMN 75 MHz). c Véase estructura de 19h en la Figura 7.

A pesar de que los rendimientos de reacción obtenidos son similares a los que proporciona la metodología de desprotonación de la 2,6-dimetilpiridina con n-butil-litio y posterior reacción con un compuesto carbonílico,jla purificación de los dioles 19 es en este caso mucho más sencilla porque el único producto secundario que se obtiene es el alcohol 20 (Figura 7), el cual puede separarse fácilmente de los productos 19 por cromatografía en columna.

j Koning, B.; Buter, J.; Hulst, R.; Stroetinga, R.; Kellogg, R. M. Eur. J. Org. Chem. 2000, 2735.j



Capítulo 4: Litiación de 2,6-bis(clorometil)piridina 89

Los electrófilos carbonílicos proestereogénicos proporcionaron una mezcla aproximadamente 1:1 de diastereoisómeros (Tabla 5, entradas 1, 2 y 8) que no pudieron separarse por cromatografía en columna. En el caso de la norbornan-2-ona, los dos diastereoisómeros 19h que se obtuvieron son di-endo-dioles, procedentes del ataque del compuesto organolítico por la cara exo del grupo carbonilo (Figura 7). Por otra parte, cuando se empleó la fluorenona como electrófilo se obtuvo, además del alcohol tipo 20 correspondiente, el dímero 21 con un rendimiento del 15% (Figura 7). Esta diferencia de comportamiento frente al resto de electrófilos se debe posiblemente a los efectos estéricos asociados al gran tamaño de la fluorenona.

NN

N

HO R2

R1

20

2221

N NHO OH

19h

OH

N

HO OH

N

HO

Figura 7 El uso de condiciones de reacción tipo Barbier fue necesario para la preparación de los compuestos 19 porque cuando la litiación se llevó a cabo en ausencia de electrófilo únicamente se obtuvo el producto de acoplamiento tipo Wurtz 22 (con un 95% de rendimiento), incluso trabajando a temperaturas muy bajas.137 137 Véase, por ejemplo: Eliel, E. L.; Wilen, S. H. Stereochemistry of Organic Compounds; John Wiley & Sons: Nueva York, 1994; p. 736. _ (a) El compuesto 22 ha sido preparado (25% de rendimiento) por reacción de la 2,6-bis(bromometil)piridina con fenil-litio: Boekelheide, V.; Lawson, J. A. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1970, 1558. Para otras rutas de preparación más sofisticadas, que incluyen extrusión de nitrógenob o azufre,c véase: (b) Takemura, H.; Shinmyozu, T.; Inazu, T. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 1031. (c) Martel, H. J. J.-B.; Rasmussen, M. Tetrahedron Lett. 1971, 3843. (d) Análisis de Rayos-X: Pahor, N. B.; Calligaris, M.; Randaccio, L. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1978, 38.




90

La formación de una especie dianiónica tipo LXXIV (Figura III) es, posiblemente, un proceso poco favorecido ya que implica un segundo intercambio cloro-litio sobre la especie organolítica inicialmente generada; por ello, para explicar la formación de los productos 19 se plantea un mecanismo de litiación secuencial (Figura 8). De este modo, el primer intercambio cloro-litio produce un intermedio monolitiado tipo LXXIX que reacciona con una molécula de electrófilo para dar el alcóxido LXXX, el cual, a su vez, sufre un segundo intercambio cloro-litio generando un nuevo intermedio organolítico LXXXI. Cuando LXXXI condensa con una segunda molécula de electrófilo se obtiene el dialcóxido LXXXII, precursor de los dioles finales 19. Si por el contrario, LXXXI abstrae un protón del medio (por ejemplo del THF) se forma, tras la hidrólisis, el producto secundario de monocondensación 20. En ausencia del electrófilo, el intermedio LXXIX autocondensa para generar el dímero 22 y en el caso de utilizar un electrófilo tan voluminoso como la fluorenona, el intermedio LXXX prefiere reaccionar con la especie LXXIX (la cual condensa de forma más lenta con el electrófilo) formándose así el intermedio LXXXIII. Por sucesiva litiación y condensación con una segunda molécula de electrófilo, LXXXIII se transforma en el correspondiente dialcóxido, precursor del compuesto 21 (Figura 8).

N

LXXIX

N

LXXX

N

LXXXI

N

LiO R2R1

LXXXII

N

LXXXIII

R2 OLiR1

Cl Li ClR1

OLi

R2Li

R1

OLi

R2

Cl NOLi

Figura 8 Como aplicación sintética de los dioles 19 obtenidos tras el proceso de litiación, se estudió la capacidad de ciclación de los mismos. Así, la reacción del diol 19d con diclorodifenilsilano en presencia de trietilamina y usando diclorometano como



Capítulo 4: Litiación de 2,6-bis(clorometil)piridina 91

disolvente proporcionó el compuesto 23138 con un 67% de rendimiento tras cromatografía en columna (81% de conversión).c

N

O OSi

Ph Ph

23 Por otra parte, y a pesar de que los dos cloros del material de partida 18 son equivalentes, se pensó en realizar una litiación selectiva que permitiera la introducción en el sistema de dos electrófilos distintos. Aprovechando el menor carácter reductor de la mezcla estequiométrica litio-naftaleno (en comparación con su análoga catalítica con DTBB) se intentó realizar la litiación de un único enlace carbono-cloro sin alterar el otro. Sin embargo, la adición de 2 equivalentes de naftalenuro de litio (frente a los 4 necesarios para producir los dos intercambios carbono-cloro) sobre una disolución del sustrato 18 y un equivalente del electrófilo (E+), incluso a baja temperatura (–90ºC), proporcionó como productos de reacción, los dioles 19 y el alcohol 20 correspondientes, junto con material de partida sin reaccionar, en lugar de las esperadas clorhidrinas; lo cual es indicativo de que se han reducido los dos enlaces carbono-cloro sin discriminación alguna. En base a los resultados anteriores, puesto que el intercambio cloro-litio es normalmente más rápido que la ruptura reductora de los enlaces carbono-oxígeno, se sintetizó la 2-clorometil-6-(2-metoxietoximetil)piridina (24) por reacción SN del 2-metoxietanolato de sodio sobre la piridina diclorada 18. Se pretendía litiar selectivamente el enlace carbono-cloro a baja temperatura con mezcla litio-naftaleno estequiométrica e introducir un electrófilo E1, para a continuación, a una temperatura más alta y añadiendo un exceso de litio para convertir la mezcla litio-areno en catalítica, romper el enlace carbono-oxígeno e introducir un electrófilo E2, distinto del primero. Sin embargo, la litiación a –90ºC y en condiciones tipo Barbier del sustrato 24, con dos equivalentes de naftalenuro de litio, condujo al intercambio cloro-litio y a la ruptura reductora del éter (especialmente reactivo por ser bencílico)

138c Gómez, E.; Santes, V.; de la Luz, V.; Farfán, N. J. Organomet. Chem. 2001, 622, 54. _ Los compuestos con átomos de silicio pentacoordinados son especialmente interesantes desde el punto de vista estructural y de reactividad. Véase, por ejemplo: (a) Holmes, R. Chem. Rev. 1990, 90, 17. (b) Chuit, C.; Corriu, R. J. P.; Reye, C.; Young, C. Chem. Rev. 1993, 93, 1371. (c) Holmes, R. Chem. Rev. 1996, 96, 917.




92

simultáneamente, obteniéndose, en lugar de los productos LXXXIV esperados, los dioles 19 junto con el material de partida 24 sin reaccionar (Esquema 17).

NCl O

NCl Cl

i,ii iii,iv

O

NE O

O

2418 LXXXIV Esquema 17. Reactivos y condiciones: (i) NaH, HOCH2CH2OCH3, THF, 20ºC; (ii) H2O; (iii) Li (2 eq.), C8H10 (2 eq.), E+ = Et2CO, (CH2)5CO, THF, –90ºC, 1 h; (iv) H2O, –90 a 20ºC.



CAPÍTULO 5:

Apertura reductora de

cis- y trans-2,3-difeniloxirano

VI




94

VI.1 Introducción



Capítulo 5: Apertura reductora de cis- y trans-2,3-difeniloxirano

95

VI.1. Introducción La apertura reductora de heterociclos es un método directo para la obtención de compuestos organolíticos funcionalizados,139 los cuales son intermedios especialmente útiles desde el punto de vista sintético porque al reaccionar con agentes electrofílicos proporcionan moléculas polifuncionalizadas en un único paso de reacción. Los heterociclos oxigenados de tres eslabones, llamados oxiranos o epóxidos, son compuestos muy atractivos en síntesis orgánica ya que pueden reaccionar con una gran variedad de nucleófilos para dar lugar a alcoholes funcionalizados.140 Estas reacciones incluyen la apertura del ciclo por ataque de especies nucleófilas como HO-, AcO-, halogenuros, PhNH-, MeSe-, Me3Sn-, NC-, etc., o la formación de un enlace C–C por reacción con compuestos organometálicos,141 como reactivos organolíticos142 o de Grignard. La preparación y caracterización de dianiones obtenidos por apertura reductora de epóxidos empleando litio y un areno en cantidades estequiométricas (bifenilo o naftaleno) fue estudiada por Bartmann en 1986.143 Hoy en día, esta metodología es una de las más generales y sencillas para preparar compuestos organolíticos β-oxigenados, los cuales, tras condensación con un compuesto carbonílico proporcionan 1,3-dioles en un único paso de reacción y de forma estereoselectiva. La reacción ha de realizarse a baja temperatura (–80ºC) para evitar la descomposición del intermedio organolítico, de modo que el litio necesita ser activado por un areno. El proceso de apertura es regioselectivo y depende del tipo de sustituyentes del epóxido. En el caso de epóxidos monosustituidos, cuando el sustituyente es un grupo fenilo o un éster, la apertura reductora tiene lugar generando el carbanión más

139 Para revisiones, véase: (a) Referencia d. (b) Yus, M.; Foubelo, F. Targets in Heterocycic Systems, Attanasi, O. A.; Spinelli, D., Eds.; Italian Society of Chemistry: Roma, 2002. (h) Yus, M. Pure Appl. Chem. 2003, 75, 1453. _ Este tipo de intermedios han sido descritos en el apartado de Antecedentes Bibliográficos de esta memoria. 140 (a) Haines, A. H. en Comprehensive Organic Chemistry; vol. 1 (Ed. J. F. Stoddart), Pergamon Press, Oxford, 1979, p. 866. (b) Wakefield, B. J. Organic Compounds of the Alkali Metals: En Comprehensive Organic Chemistry; Barton, D.; Ollis, W. D., Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1979; vol. 3, p. 949. 141 Parker, R. E.; Isaacs, N. S. Chem. Rev. 1959, 59, 737. 142 (a) Cristol, S. J.; Douglas, J. R.; Mick, J. S. J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 816. (b) Letsinger, R. L.; Traynham, J. G.; Bobker, E. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 399. 143 Bartmann, E. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 653.



Introducción

96

sustituido (más estable por estar en α al anillo aromático o al grupo éster). Sin embargo, para el caso de sustituyentes alquílicos, la ruptura del enlace C–O conduce a la formación del anión alquílico primario, por ser éste más estable que el secundario (Esquema XXIV).144

O

R1

2Li, ArHR1 OLi

Li

O

R2

[R2 = alquilo]

2Li, ArHR2 Li

OLi

R2 EOH

R1 OHE

i. E+

ii. H2O

i. E+

ii. H2O

[R1 = Ph, COOR]

Esquema XXIV Existen también otros métodos de preparación de intermedios organolíticos β-oxígeno funcionalizados, quizás menos versátiles y generales que la apertura reductora de epóxidos. Entre ellos destacan la desprotonación de β-hidroximercuriales seguida de transmetalación mercurio-litio145 (Ecuación I, Esquema XXV) y la desprotonación de β-clorhidrinas seguida de litiación con naftalenuro de litio (Ecuación II, Esquema XXV).146

HgX2

H2OHO

HgXi. PhLi

ii. Li

LiOLi

i. E+

ii. H2O

HOE

[X=Cl, Br, AcO, NO3,ClO4, etc.]

OHCl

i. BunLi

ii. LiC10H8

OLiLi

Ecuación I

Ecuación II

144 Dorigo, A. E.; Houk, K. N.; Cohen, T. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 8976. 145 (a) Barluenga, J.; Fañanás, F. J.; Villamaña, J.; Yus, M. J. Org. Chem. 1982, 47, 1560. (b) Véase también las referencias b, c, y . 146 Barluenga, J.; Flórez, J.; Yus, M. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1982, 1153.



Capítulo 5: Apertura reductora de cis- y trans-2,3-difeniloxirano

97

Esquema XXV La apertura de epóxidos enantioméricamente puros, los cuales se obtienen fácilmente a partir de hidroxiácidos naturales o por epoxidación asimétrica de alcoholes alílicos,147 proporciona dianiones quirales de tipo XXIII (Y = O, n = 1). A modo de ejemplo, se presenta la reacción del Esquema XXVI, en la que se obtienen los productos LXXXV enantioméricamente puros cuando se emplean como electrófilos compuestos carbonílicos simétricos o como una mezcla aproximadamente 1:1 de diastereoisómeros (fácilmente separables por cromatografía en columna) si se emplean compuestos carbonílicos proestereogénicos.148

O OLi

Li

OH

Ei. E+

ii. H2O

LXXXV

Li+ -YLi

XXIIIn

[Y = O, NR,...]

Li

DTBB (cat.)

Esquema XXVI Una aplicación sintética muy útil de la apertura reductora de oxiranos es la síntesis de carbohidratos funcionalizados de cadena ramificada. La litiación catalizada por DTBB de sustratos como LXXXVI y LXXXVIII, derivados de la D-glucosa, o XC, derivado de la D-fructosa, proporciona los correspondientes productos LXXXVII, LXXXIX y XCI respectivamente, de forma regio- y estereoselectiva, con rendimientos que varían entre el 15 y el 95%.149 Al igual que en el ejemplo anterior, el uso de electrófilos proestereogénicos conduce a la obtención de mezclas diastereoméricas equimoleculares debido a la ausencia de inducción asimétrica (Esquema XXVII).

147 Gao, Y.; Hanson, R. M.; Klunder, J. M.; Ko, S. Y.; Masamune, H.; Sharpless, K. B. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5765. 148 (a) Bachki, A.; Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 1907. (b) Bachki, A.; Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7, 2997. 149 (a) Soler, T.; Bachki, A.; Falvello, L. R.; Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 3939. (b) Soler, T.; Bachki, A.; Falvello, L. R.; Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 493.



Introducción

98

i ii,iii

LXXXVI LXXXVII

LXXXVIII LXXXIX

O OO

OOO

OO

O

OO

OOO

O OO

OOO

Li

LiO OO

OOO

E

HO

O

O

OOO

OO

O

LiOLi

OO

OO

O

HOE

O OO

OO OLi Li

O OO

OO OH E

i

i

ii,iii

ii,iii

XC XCI Esquema XXVII. Reactivos y condiciones: (i) Li, DTBB (5%); (ii) E+ = H2O, D2O, ButCHO, PhCHO, (CH2)5CO, PhCOMe, CO2, –78ºC; (ii) H2O, –78 a 20ºC.



Capítulo 5: Objetivos

99

VI.2. Objetivos En base a los antecedentes descritos se planteó como objetivo el aplicar la metodología de litiación catalizada por un areno a la apertura del cis- y trans-2,3-difeniloxirano para estudiar, tanto la estereoquímica del proceso de apertura como la reactividad del intermedio organolítico generado frente a distintos electrófilos.

O

PhPh

O

PhPh Ph

HO E

Ph

LiO

PhLi

Ph

o



Introducción

100

VI.3. Discusión de resultados



Capítulo 5: Apertura reductora cis- y trans-2,3-difeniloxirano

101

VI.3. Discusión de resultados La reacción del trans-2,3-difeniloxirano racémico (25), comercialmente asequible, con un exceso de litio en polvo (relación molar 1:7, frente a la relación teórica 1:2) y una cantidad catalítica de DTBB (relación molar 1:0.05) en presencia de un compuesto carbonílico como electrófilo (relación molar 1:2), en THF y a –80ºC, proporcionó, después de la hidrólisis con agua, los 1,3-dioles 26 con rendimientos moderados (Esquema 18 y Tabla 6).

i

25

O

PhPh

27

O

PhPh

Ph

O

iLiO

PhLi

Ph

26

Ph

OR2

R1HH

LiO

PhLi

Ph

XCII

ii

XCIII Esquema 18. Reactivos y condiciones: (i) Li, DTBB (2.5% molar), E+ (R1R2CO) = ButCHO, c-C6H11CHO, PhCHO, Me2CO, Et2CO, (CH2)5CO, Pri

2CO, (c-C3H5)2CO, THF –80 a –50ºC; (ii) H2O, –50ºC a 20ºC. De la caracterización de los productos 26 se deduce que el proceso de apertura del trans-2,3-difeniloxirano ha transcurrido con retención de la configuración y la estereoquímica relativa de los estereocentros del material de partida 25 se ha conservado en el intermedio XCII y en los productos finales de reacción 26.




102

Tabla 6. Preparación de los compuestos 26 Producto Rendimiento (%)a

Entrada Electrófilo N.º R1 R2 A partir de 25

A partir de 27

1 ButCHO 26a H But 35b 32c

2 c-C6H11CHO 26b H c-C6H11 20d 30e

3 PhCHO 26c H Ph 20f 31f

4 Me2CO 26d Me Me 35 50 5 Et2CO 26e Et Et 60 40 6 (CH2)5CO 26f (CH2)5 41 38 7 Pri

2CO 26g Pri Pri 25 76 8 (c-C3H5)2CO 26h c-C3H5 c-C3H5 31 79g

a Rendimiento del producto aislado después de cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) basado en los epóxidos de partida 25 o 27. b Mezcla diastereomérica 2.8:1 (1H RMN 300 MHz). c Mezcla diastereomérica 2.1:1 (1H RMN 300 MHz). d Mezcla diastereomérica 1.3:1 (1H RMN 300 MHz). e Mezcla diastereomérica 1.5:1 (1H RMN 300 MHz). f Únicamente se obtuvo el diastereómero con configuración (1R*,3R*) (1H RMN 300 MHz a partir del crudo de reacción). g Se obtuvo una mezcla 7:1 de los compuestos 26h:26’h (1H RMN 300 MHz). Cuando se llevó a cabo la litiación del cis-2,3-difeniloxirano (27) en las condiciones previamente descritas y empleando los mismos electrófilos se obtuvieron, sorprendentemente, los mismos productos 26 que se sintetizaron a partir del trans-2,3-difeniloxirano (25) (Esquema 18 y Tabla 6). Este hecho indica que en el intermedio XCIII se produce una inversión del centro carbaniónico bencílico,150 que lo transforma en el intermedio más estable XCII. Es decir, sea trans o cis el material de partida empleado, se obtiene el mismo producto de reacción para un electrófilo determinado, debido a que ambas reacciones transcurren a través del mismo intermedio organolítico. Cabe destacar el hecho de que ambos intermedios XCII y XCIII cuentan con un factor de estabilización extra (que además proporciona rigidez al sistema) basado en la coordinación del átomo de litio del centro carbaniónico con el átomo de oxígeno (CIPE). Posiblemente esta estabilización es la que permite la supervivencia de estas especies incluso a 0ºC. Sin embargo, cuando se llevó a cabo la reacción a esta temperatura, además de los productos 26, también se obtuvieron los 150 (a) Beak, P.; Meyers, A. I. Acc. Chem. Res. 1986, 19, 356. Para algunos ejemplos sobre este efecto, véase: (b) Gilman, H.; Jacoby, A. L. J. Org. Chem. 1938, 3, 108. (c) Gilman, H.; Webb, F. J. J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 4062. (d) Whisler, M. C.; MacNeil, S.; Snieckus, V.; Beak, P. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 2206. _ Este comportamiento ha sido observado en la ruptura reductora de N-fenilaziridinas: Almena, J.; Foubelo, F.; Yus, M. J. Org. Chem. 1994, 59, 3210.



Capítulo 5: Apertura reductora cis- y trans-2,3-difeniloxirano

103

correspondientes pinacoles procedentes del acoplamiento de dos moléculas de electrófilo, lo que dificultó la purificación de los primeros por cromatografía en columna. Por otra parte, cuando la litiación se llevó a cabo de forma secuencial, es decir, formación del intermedio organolítico y posterior adición del electrófilo, se observó una pequeña disminución de los rendimientos respecto a los obtenidos en condiciones tipo Barbier. Como se puede observar en la Tabla 6, los rendimientos, en general, son moderados debido a que, a pesar de la completa conversión del material de partida, se obtiene en todos los casos el 1,2-difenil-1-etanol procedente de la protonación de los intermedios organolíticos XCII y XCIII.qA pesar de ello, la reacción puede ser útil desde el punto de vista sintético porque la separación del producto secundario de los 1,3-dioles de interés puede llevarse a cabo fácilmente mediante cromatografía en columna. Por otra parte, cabe destacar el hecho de que los productos 26 no se obtienen con la configuración del material de partida cis-27, excepto en el caso de emplear la diciclopropil cetona como electrófilo, para el cual se obtiene una mezcla 7:1 de diastereoisómeros (26h:26’h). El diastereoisómero minoritario 26’h, que conserva la estereoquímica del epóxido de partida cis-27 del que procede, fue aislado mecánicamente de la mezcla correspondiente con ayuda de un microscopio, para su posterior caracterización.

HO

26'h

HO

PhPh

Cuando se utiliza benzaldehído como electrófilo proestereogénico se obtiene únicamente, sin justificación aparente, el diastereómero (1R*,3R*)-26c, cuya estructura ha sido determinada por 1H RMN. Los análisis de Rayos X de los compuestos 26e–h y 26’h concuerdan con los datos obtenidos en los experimentos de RMN, confirmándose así los aspectos

q Los protones pueden abstraerse del disolvente (THF) o de una desprotonación en posición α al compuesto carbonílico empleado como electrófilo. Véase, por ejemplo: Clayden, J.; Samreen, S. A. New J. Chem. 2002, 26, 191, y referencias citadas allí.q




104

estereoquímicos de la reacción anteriormente expuestos. Es importante destacar la formación de enlaces de hidrógeno intramoleculares entre los grupos hidroxilo de las moléculas (Figura 9).

26e 26f

26g 26h

26'h Figura 9



CAPÍTULO 6:

Transposición [2,3] de Wittig

VII




106

VII.1 Introducción



Capítulo 6: Transposición [2,3] de Wittig

107

VII.1 Introducción VII.1.1. Transposición [1,2] de Wittig El reordenamiento de un compuesto α-alcoxiorganolítico a un alcóxido, normalmente mediante desprotonación de un éter y migración [1,2] de un grupo alquilo del oxígeno al centro carbaniónico, fue descrito por Löhmann y Wittig151 en 1942 y hoy en día se conoce como transposición [1,2] de Wittig.152 En el Esquema XXVIII se muestra el mecanismo del proceso,a,153 basado en la formación del par radicalario XCVIII que se reordena por migración del litio al oxígeno para formar el nuevo par radicalario XCIX, cuya condensación genera el alcóxido XCVI, precursor del alcohol final XCVII. Se trata de un proceso de disociación de radicales y recombinación de los mismos que no ocurre de forma concertada.

O GR

O GR

Li

LiO G

R

HO G

R

O G

LiR

LiO G

R

[1,2]-Wittig

XCIV XCV XCVI XCVII

XCVIII XCIX

RLi H2O

Esquema XXVIII En base al mecanismo propuesto, se obtendrán mejores resultados cuanta más capacidad de estabilizar radicales tengan el grupo R que migra y el sustituyente G del organolítico.a La aptitud migratoria de R decrece en el orden bencilo > alquilo

151 Wittig, G.; Löhmann, L. Liebigs Ann. Chem. 1942, 550, 260. 152 (a) Schöllkopf, U. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1979, 18, 763. (b) Marshall, J. A. En Comprehensive Organic Synthesis; Trost, B. M.; Fleming, I. Eds.; Pergamon Press: Londres 1991; vol. 3; p. 975. (c) Tomooka, K.; Nakai, Y. J. Synth. Org. Chem. Jpn. 1996, 54, 1000. (d) Tomooka, K.; Yamamoto, K.; Nakai, T. Liebigs Ann. Chem. 1997, 1275. 153 (a) Landsbury, P. T.; Pattison, V. A.; Sidler, J. D.; Bieber, J. B. J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 78. (b) Schäfer, H.; Schöllkopf, U.; Walter, D. Tetrahedron Lett. 1968, 2809. (c) Garst, J. F.; Smith, C. D. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 1526.



Introducción

108

terciario > alquilo secundario > alquilo primario. De modo que si G es vinilo o fenilo, entonces R puede ser un radical bencílico, secundario o primario (excepto metilo). Sin embargo, si disminuye la capacidad de estabilizar radicales de G (por ejemplo G = n-alquilo), se reduce el rango de posibles R, el cual deberá tener mayor capacidad estabilizadora (por ejemplo R = bencilo). La síntesis del intermedio organolítico XCV, precursor de la transposición, suele llevarse a cabo por desprotonación directa154 (empleando bases como BunLi y ButLi), por transmetalación (normalmente estaño-litio,155 con un organolítico previamente generado) o por litiación reductora (con ruptura de enlaces C–S156 y C–Se157 habitualmente). Desde el punto de vista estereoespecífico, la reacción tiene lugar con retención parcial de la configuración del grupo que migra, siendo mayor el grado de retención cuanto más rápido se recombinen los radicales (Ecuación I, Esquema XXIX); pero con inversión en el centro carbaniónico, (Ecuación II, Esquema XXIX). Estos hechos son la base del mecanismo disociativo propuesto para el proceso; una transposición concertada transcurriría con inversión del grupo que migra, de acuerdo con las consideraciones de simetría de orbitales.

154 (a) Schöllkopf, U.; Fabian, W. Liebigs Ann. Chem. 1961, 642, 1. (b) Schöllkopf, U.; Schäfer, H. Liebigs Ann. Chem. 1963, 663, 22. 155 Véase, por ejemplo: Tomooka, K.; Igarishi, T.; Nakai, T. Tetrahedron 1994, 50, 5927. 156 Verner, E. J.; Cohen, T. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 375. 157 (a) Hoffmann, R. W.; Brückner, R. Chem Ber. 1992, 125, 1957. (b) Hoffmann, R. W.; Rückert, T.; Brückner, R. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 297.




109

O Ph

Ph BuLiTHF O Ph

Ph Lii. [1,2]-Wittig Ph

Ph

OH

[Ox] PhPh

O

80% ee90:10 retención: inversión

But

PhSe

O But

Li

O But

OHPh

(60%)

LiC10H8

Ecuación I

Ecuación II

ii. H2O

i. [1,2]-Wittig

ii. H2O

Ph Ph

Esquema XXIX

Las reacciones secundarias más frecuentes en la transposición [1,2] de Wittig son la β-eliminación intramolecular para dar lugar a olefinas de tipo C158 (Ecuación I, Esquema XXX), y, con alil éteres, la transposición [1,4] de Wittig (de mecanismo desconocido) que genera compuestos carbonílicos, como CI159 (Ecuación II, Esquema XXX).

ButMe2SiO

O Ph

BuLi ButMe2SiO

O Ph

LiH

ButMe2SiO

C

8 88

O

PriLi

O Li

[1,4]-Wittig

CHO HO

producto de transposición [1,2]

+

CI

Ecuación I

Ecuación II

158 (a) Maercker, A. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1987, 26, 972. (b) Matsushita, M.; Nagaoka, Y.; Hioki, H.; Fukuyama, Y.; Kodama, M. Chem. Lett. 1996, 1039. 159 Felkin, H.; Tambuté, A. Tetrahedron Lett. 1969, 821.



Introducción

110

Esquema XXX La transposición [1,2] de Wittig puede llevarse a cabo en versión asimétrica. En el Esquema XXXI se representa el primer ejemplo de este tipo de reacción en el que se utiliza el complejo de ButLi con la bis-oxazolina CIII para generar el alcohol CII con un exceso enantiomérico del 60%.160

CIIICII

O

N N

O

Ph O Ph2 ButLi

CIII (cat). Ph OH

Ph

86%, 60% ee

Esquema XXXI VII.1.2. Transposición [2,3] de Wittig La transposición [2,3] de Wittig es un reordenamiento [2,3] sigmatrópico de un carbanión aliloxi-sustituido generado normalmente por desprotonación o por intercambio metal-heteroátomo. En el Esquema XXXII se detalla el primer ejemplo de dicha transposición, observado por Wittig, Döser y Lorenz en 1949161 durante los estudios mecanísticos de la transposición [1,2] de Wittig.

O

R1

R2R1

OH

R2

R2OH

R1

+

producto detransposición [1,2]

Et2O, -10ºC

PhLi

producto detransposición [2,3]

Esquema XXXII

160 Tomooka, K.; Yamamoto, K.; Nakai, T. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 3741. 161 Wittig, G.; Döser, H.; Lorenz, I. Justus Liebigs Ann. Chem. 1949, 562, 192.




111

La transposición [2,3] de Wittig es una reacción suprafacial pericíclica de seis electrones que transcurre de forma concertada a través de un estado de transición de cinco eslabones (Esquema XXXIII). La transformación de un carbanión en un oxoanión es el fenómeno que impulsa la reacción.

O

R5 G

R3

R4 1

2

2'1'

3'

O

R5 G

R3

R4

[2,3]-WittigO-

GR5

R4

R3

23'

CIV CV CVI

Esquema XXXIII En el Esquema XXXIII, G representa un grupo estabilizante de carbaniones, la naturaleza del cual determinará las condiciones de reacción y la estereoquímica del proceso. Desde el punto de vista sintético, la transposición [2,3] de Wittig resulta atractiva porque se genera un enlace carbono-carbono y dos nuevos centros estereogénicos en la molécula a expensas de la ruptura de un enlace carbono-oxígeno. El método más empleado para generar el correspondiente carbanión α-oxigenado CIV es el de desprotonación, utilizando una base fuerte como LDA o un reactivo de alquil-litio. Esta metodología es útil cuando G es un grupo que retira carga y estabiliza el intermedio carbaniónico (a pesar de que cuanto más estable sea éste, más lenta será la transposición), como arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, carbamoilo o un heteroátomo (como el azufre). Además, de este modo se consigue controlar la regioselectividad del proceso, evitándose la formación del carbanión alílico por desprotonación del otro sustituyente del éter (el alilo). Sin embargo, cuando G es un hidrógeno o un grupo alquilo el método de desprotonación no es efectivo y por ello hay que buscar rutas alternativas, como pueden ser la transmetalación estaño-litio162 (para compuestos de

162 (a) Guijarro, A.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 3487. (b) Guijarro, A.; Mancheño, B.; Ortiz, J.; Yus, M. Tetrahedron 1996, 52, 1643. _ Para el primer ejemplo, véase: (a) Still, W. C.; Mitra, A. J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 1927. Para otros ejemplos de aplicación de esta metodología, véase: (b) Still, W. C.; McDonald III, J. H.; Collum, D. B.; Mitra, A. Tetrahedron Lett. 1979, 7, 593. (c) Kano, S.; Yokomatsu, T.; Nemoto, H.; Shibuya, S. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6746. (d) Oppolzer, W.; Stevenson, T. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 1139. (e) Broka, C. A.; Hu, L.; Lee, W. J.; Shen, T. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 4993. (f) Kruse, B.; Brückner, R. Chem. Ber. 1989, 122, 2023. (g) Tomooka, K.; Igarashi, T.; Watanabe, M.; Nakai, T. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 5795.



Introducción

112

tipo CVII y empleando BunLi normalmente) o el intercambio azufre-litio163 (a partir de sulfuros de tipo CVIII o sulfonas tipo CIX por litiación reductora).

CVII

O

R1

R2 SnnBu3

CVIII: n = 0

O

R1

R2 SOnR3

CIX: n = 2 En la bibliografía no se ha descrito la transposición [2,3] de Wittig iniciada por la formación del carbanión a través de un intercambio cloro-litio; sin embargo, se conocen ejemplos de preparación de compuestos organolíticos α-oxígeno funcionalizados (también llamados carbenoides por su tendencia a descomponerse en carbenos por α-eliminación) por litiación reductora catalizada por un areno a partir de sustratos clorados, como se muestra en el ejemplo del Esquema XXXIV.a,b

EtO Cl

EtO Li

EtO E

iii iv, ii

i, ii[70-98%]

[75-91%] Esquema XXXIV. Reactivos y condiciones: (i) Li, DTBB (5%), THF, E+ = BuCHO, ButCHO, PhCHO, Pri

2CO, But2CO, (CH2)4CO, 2-ciclohexenona, PhCOMe,

0ºC; (ii) H2O; (iii) Li, DTBB (5%), THF, –90ºC; (iv) E+ = BuCHO, (CH2)4CO, PhCOMe, PhMe2SiCl, CO2, PhCN, PhCONMe2, c-C6H11NCO, PhCH=NPh, –90 o –90 a –60ºC. Generalmente, la transposición [2,3] de Wittig es un proceso más favorecido que su análoga [1,2]. Incluso algunos sustratos que parecen idóneos para dar una transposición [1,2] dan en su lugar una transposición [2,3], como ocurre en el ejemplo del Esquema XXXV, en el que el intermedio CX se desaromatiza para dar el producto de transposición [2,3] CXI.164 163 Véase, por ejemplo: Broka, C. A.; Shen, T. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 2981. 164 Clayden, J.; Kenworthy, M. N. Org. Lett. 2002, 4, 787.




113

O

CX

O

Et2OSnBu3 Li

OH

i. [2,3]-

CXI

MeLi

TMEDA Wittigii. H2O

Esquema XXXV VII.1.2.1. Diastereoselectividad en la transposición [2,3] de Wittig165 VII.1.2.1.1. Geometría del doble enlace La transposición [2,3] de Wittig tiene lugar a través de un estado de transición tipo sobre (CXII) en el que los grupos estabilizantes, R y G, adoptan una posición pseudoecuatorial induciendo a la formación del doble enlace (E) en el producto de reacción (Esquema XXXVI). 166

O

R

G

O

R

G

LiOR

H

G HO

R

G

CXIIE

H2O

Esquema XXXVI No obstante, se han observado excepciones a esta regla. Por ejemplo, si el grupo alilo soporta un sustituyente voluminoso en posición β (como un grupo trimetilsililo), la interacción de éste con el grupo R en el estado de transición conducirá a la formación de la olefina con ambos grupos en trans167 (Esquema XXXVII).

165 Mikami, K.; Nakai, T. Synthesis 1991, 594. 166 Mikami, K.; Kimura, Y.; Kishi, N; Nakai, T. J. Org. Chem. 1983, 48, 279. 167a Still, W. C.; Mitra, A. J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 1927. _ Mikami, K.; Kishi, N; Nakai, T. Chem. Lett. 1982, 1643.



Introducción

114

OH

RO

RSiMe3

SiMe3

Li SiMe3

SiMe3 ROH

SiMe3

O

RSiMe3

SiMe3Me3Si

H2O

Esquema XXXVII Cuando la transposición está iniciada por un intercambio estaño-litio, siendo G = H, la geometría del doble enlace del producto de reacción depende de las interacciones entre los sustituyentes del sistema alílico en el estado de transición. Interacciones estéricas desfavorables entre R1 y R2 conducirán al producto (Z) de reacción, mientras que la formación del producto (E) estará favorecida por interacciones estéricas desfavorables entre R1 y R4 (Esquema XXXVIII). Cuando ambas interacciones son del mismo orden, se obtiene mezcla de productos (Z) y (E).a

OR4H

R3R2

R1O

R1

R4

HR2

R3E

Z

[R1, R2, R3, R4 = alquilo]

O R4

R3R2

R1

SnBu3

R1

R2

R3

OHR4

R2

R3

OHR4

R1

Esquema XXXVIII

Un ejemplo concreto de interacción desfavorable entre R1 (n-C7H15) y R4 (CH3) que conduce a la formación del producto (E) exclusivamente se muestra en el Esquema XXXIX.




115

EO

SnBu3OH

BuLi, THF

-78ºC

Esquema XXXIX

VII.1.2.1.2. Estereoquímica relativa sin/anti Es posible controlar la estereoquímica relativa sin/anti en la transposición [2,3] de Wittig cuando el sistema alílico soporta un sustituyente terminal. La geometría del doble enlace determinará qué diastereoisómero se forma,k como bien sugiere el estado de transición CXII (Esquema XXXVI). El grado de estereoespecificidad de la reacción depende del grupo G,168 obteniéndose los mejores resultados para ciertos sustituyentes propargílicos (Esquema XL).169

O Li

OLi

O

H

H

OH

H

HO

HO

99% anti

99% sin

E

Z

H2O

H2O

Esquema XL

Sin embargo, pequeñas modificaciones en el material de partida pueden cambiar la situación completamente. Por ejemplo, a partir del compuesto CXIII se obtiene el

k Mikami, K.; Kimura, Y.; Kishi, N; Nakai, T. J. Org. Chem. 1983, 48, 279.k 168 Nakai, T.; Mikami, K. Org. Reac. 1994, 46, 105. 169 (a) Mikami, K.; Azuma, K.; Nakai, T. Chem. Lett. 1983, 1379. (b) Mikami, K.; Azuma, K.; Nakai, T. Tetrahedron 1984, 40, 2303.



Introducción

116

producto anti-CXIV independientemente de la geometría del enol éter de partida. (Esquema XLI).170

ii. H2OO

SiMe3

OSiMe2But

i. BuLi, THF, -78ºC HO

OSiMe2But

SiMe3

98% anti-CXIV79% Rto.

CXIII

Esquema XLI VII.1.2.2. Estereoespecificidad y enantioselectividad en la transposición [2,3] de Wittig171 Es posible controlar la estereoquímica absoluta en la transposición [2,3] de Wittig a través de tres métodos, los cuales se detallan a continuación junto con algunos ejemplos representativos de los mismos. VII.1.2.2.1. Transposición estereoespecífica de éteres alílicos quirales En un sistema cíclico quiral (véase un ejemplo en el Esquema XLII),172 la naturaleza suprafacial de la transposición [2,3] de Wittig determina la estereoquímica del producto final.

ii. H2O

O

Bu3Sn

BuLi

-78ºC

O

Li

i. [2,3]-Wittig OH

Esquema XLII

170 Nakai, E.; Nakai, T. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 5409. 171 Nakai, T.; Tomooka, K. Pure Appl. Chem. 1997, 69, 595. 172 (a) Trost, B. M.; Mao, M. K.-T.; Balkovec, J. M.; Buhlmayer, P. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4965. (b) Castedo, L.; Mascareñas, J. L.; Mourino, A. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 2099. (c) Crimmins, M. T.; Gould, L. D. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 6199. (d) Eguchi, S.; Ebihara, K.; Morisaki, M. Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 4638.




117

Sin embargo, en sistemas acíclicos, la transposición será estereoespecífica si la geometría del sistema alílico y el grupo estabilizante del anión son los adecuados, como ocurre en el ejemplo que se muestra en el Esquema XLIII.173

O Me

HO

Me3Si

Me

Me3SiOH

98% ee

O

SiMe3

Li

SiMe3

H2O

Esquema XLIII VII.1.2.2.2. Transposición estereoselectiva con auxiliares quirales Los grupos quirales estabilizantes de carbaniones como oxazolinas y amidas proporcionan buenas estereoselectividades en la reacción de transposición [2,3] de Wittig. También se obtienen buenos resultados con grupos bencilo complejados a algún metal que le proporcione asimetría, como el que se muestra en el Esquema XLIV.

O

(OC)3CrLDA, THF

-78ºC O

(OC)3Cr

Li

i. [2,3]-Wittig

iii. hν, O2

HOii. H2O

95% sinEsquema XLIV

VII.1.2.2.3. Transposición estereoespecífica de organolíticos quirales Cohen utilizó la ya conocida preferencia por la posición axial en la formación de organolíticos para generar el intermedio CXVI de forma diastereoselectiva por reducción del compuesto CXV, quedando el litio y el sustituyente vinílico en trans. Tras 12 h a –78ºC, obtuvo una mezcla de productos de transposición [1,2] y [2,3] de Wittig, ambos estereoselectivamente. El producto CXVII de transposición [2,3] resulta de la inversión en uno de los centros reactivos y retención en el otro. El

173 Sayo, N.; Azuma, K.; Mikami, K.; Nakai, T. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 565.



Introducción

118

hecho de que la migración a lo largo del sistema alílico sea suprafacial, es indicativo de que la inversión se produce en el centro carbaniónico (Esquema XLV).,g,174

O

SPh

Li-DTBBO

LiO

Li

OH

CXV CXVI CXVII

inversión

H2O

Esquema XLV Otro ejemplo que demuestra que la transposición de Wittig transcurre con inversión del centro carbaniónico es la reacción que se muestra en el Esquema XLVI.175 En ella, no obstante, se ha de asumir que el paso de intercambio estaño-litio tiene lugar con retención de la configuración.

O

HBu3Sn

BuLi, THF

-78ºC O

HLi

OH

62% ee

inversión

H2O

Esquema XLVI La desprotonación enantioselectiva para dar un organolítico configuracionalmente definido puede llevarse a cabo con bases quirales, como el complejo de ButLi con la bis-oxazolina CIII (Esquema XLVII).176

Oi. ButLi, CIII

ii. H2O

OH

89% ee 174 Verner, E. J.; Cohen, T. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 375. g Tomooka, K.; Igarishi, T.; Watanabe, M.; Nakai, T. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 5795. Nakai, T.; Mikami, K. Org. Reac. 1994, 46, 105. _ Hoffmann, R. W.; Brückner, R. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1992, 31, 647. 175 Chang, P. C.-M.; Chong, J. M. J. Org. Chem. 1988, 53, 5584. 176 Tomooka, K.; Komine, N.; Nakai, T. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5513.




119

Esquema XLVII



Introducción

120

VII.2. Objetivos En base a los antecedentes descritos, se planteó como objetivo el estudio de la transposición [2,3] de Wittig iniciada por la formación de un intermedio carbaniónico tipo CXVIII a través de un intercambio cloro-litio, empleando la metodología de litiación reductora catalizada por un areno, ruta hasta ahora no descrita para este tipo de reacción.

O

R3

R2

R1 Cl

HOR1

R3

R2

O

R3

R2

R1 Li

CXVIII Esta metodología puede resultar atractiva por la facilidad con que se sintetizan los clorometil éteres alílicos necesarios como material de partida. Serán objeto de estudio las condiciones más favorables para producir la transposición [2,3] de Wittig que eviten la formación de productos secundarios, como el procedente de la transposición análoga [1,2].



VII. Discusión de resultados




122

VII.3. Discusión de resultados Para el estudio de la transposición [2,3] de Wittig iniciada por un carbanión generado por un intercambio cloro-litio, se prepararon diversos alil clorometil éteres de acuerdo a los siguientes procedimientos: Método A: Los éteres clorometílicos 28a, 28f y 28g se obtuvieron por reacción de los correpondientes alcoholes alílicos con cloruro de hidrógeno gas y s-trioxano en una mezcla de tolueno-benceno a -10ºC, con rendimientos que oscilan entre 40-60% (Esquema 19).177 El problema que presenta esta metodología es que el medio ácido favorece la reacción SN sobre el alcohol de partida (especialmente si éste es secundario o terciario) para dar los correspondientes cloruros. Por ello, el resto de clorometil éteres se prepararon de acuerdo con el segundo procedimiento. Método B: Los compuestos 28b-e se sintetizaron a partir de los correspondientes alcoholes alílicos por reacción con paraformaldehído y clorotrimetilsilano en tetracloruro de carbono a temperatura ambiente, con rendimientos cercanos al 60% (Esquema 19).178

O

R3

R2

R1

28

ClOH

R3

R2

R1

Método A:

Método B:

O O

O, HCl (g)

Tolueno, benceno, -10ºC

Paraformaldehído, Me3SiCl

CCl4, 20ºC

Esquema 19 Todos los clorometil éteres de partida (28) se purificaron fácilmente por destilación a vacío (10-3 Torr) en un aparato Kugelrohr antes de llevar a cabo el paso de litiación.

177 Bedford, C. D.; Harris III, R. N.; Howd, R.-A.; Goff, D. A.; Koolpe, G. A.; Petesch, M.; Koplovitz, I.; Sultan, W. E.; Musallam, H. A. J. Med. Chem. 1989, 32, 504. 178 Smith, M. B.; Bembofsky, B. T.; Son, Y. C. J. Org. Chem. 1994, 59, 1719.



Capítulo 6: Transposición de Wittig por intercambio cloro-litio

123

La reacción de los clorometil éteres alílicos 28 con un exceso de litio en polvo (relación molar 1:4, frente a la relación teórica 1:2) y una cantidad catalítica de DTBB (relación molar 1:0.05) en THF y a 0ºC durante 1 h dio lugar, después de la hidrólisis con agua, a los alcoholes homoalílicos 29, productos de la transposición [2,3] de Wittig (Esquema 20 y Tabla 7).

O

R3

R2

R1

28

Cl

i, iiHO

R1

R3

R2

29 Esquema 20. Reactivos y condiciones: (i) Li, DTBB (2.5% molar), THF, 0ºC, 1 h; (ii) H2O, 0 a 20ºC. En todos los casos la conversión del material de partida fue completa y la reacción muy limpia, obteniéndose casi exclusivamente los alcoholes 29 (los productos secundarios fueron minoritarios y no se caracterizaron). La destilación a vacío (10-3 Torr) en un aparato Kugelrohr permitió la purificación de los alcoholes 29 de forma sencilla. Para los clorometil éteres de partida α-sustituidos (28c, 28e y 28g) se obtuvo una mezcla aproximadamente 1:1 de los correspondientes alcoholes (Z)- y (E)-29 (RMN; Tabla 7, entradas 3, 5 y 7 y pie de tabla c) debido a que en el estado de transición del proceso no existe ninguna interacción especialmente desfavorable entre los sustituyentes que induzca preferentemente a la formación de uno de los isómeros (Esquema 21).

OH

R2

R1 R2

R1

OR2

H

R1 OH

R1

OH

R2

28c: R1 = Me, R2 = n-C4H928e: R1 = H, R2 = Cy28g: R1 = H, R2 = n-C7H15

Esquema 21



Tabla 7. Preparación de los alcoholes homoalílicos 29.

Material de partida Productoa Entrada Estructura N.º Estructura N.º Rto.(%)b

1 O Cl 28a HO

29a 82

2 O Cl

28b HO

29b 78

3 O Cl

28c HO

29c 60c

4 O Cl

28d HO

29d 80

5 O Cl

28e HO

29e 70c

6 O Cl 28f HO

29f 81

7 O Cl

28g HO 29g 75c

a Todos los compuestos 29 se aislaron con una pureza > 95% (CG y/o 1H RMN 300 MHz). b Rendimiento del producto aislado tras destilación a vacío (Kugelrohr) basado en el clorometil éter de partida 28. c Se obtuvo una mezcla de diastereoisómeros (Z/E) aproximadamente 1:1 (13C RMN y CG).



Capítulo 6: Transposición de Wittig por intercambio cloro-litio

125

Cuando la reacción se llevó a cabo a baja temperatura (–90ºC) la velocidad de la transposición disminuyó y junto con los alcoholes 29 se obtuvieron los correspondientes metil éteres 30, procedentes de la captación de un protón por parte del intermedio organolítico CXVIII antes del reordenamiento (Esquema 22).

O

R3

R2

R1

30

O

R3

R2

R1 Li

H+[2,3]-WittigHO

R1

R3

R2

29 CXVIII

Esquema 22 Cuando se aplicaron las condiciones de reacción descritas en el Esquema 20 al bencil clorometil éter (31), comercialmente asequible, se obtuvo el 2–feniletanol (32), producto de la transposición [1,2] de Wittig, con un 70% de rendimiento (Esquema 23).179

O Cl OHi,ii

31 32 Esquema 23. Reactivos y condiciones: (i) Li, DTBB (2.5% molar), THF, 0ºC, 1 h; (ii) H2O, 0 a 20ºC. A pesar de que la transposición [2,3] de Wittig en un sistema como 31 es un proceso poco favorecido que implica la desaromatización del anillo de benceno, en la bibliografía aparecen ejemplos en los que se ha conseguido.,180 Por ello se intentó llevar a cabo la reacción del Esquema 23 a una temperatura más baja, con el objetivo de desfavorecer la homólisis que genera los radicales intermedios de la transposición [1,2]. Sin embargo, tras 12 horas de reacción a -90ºC, los únicos productos que se obtuvieron fueron el 2-feniletanol (32), y el bencil metil éter, procedente de la

179 Clayden, J.; Kenworthy, M. N. Org. Lett. 2002, 4, 787. _ Esta metodología, aplicada a clorometil éteres quirales en condiciones Barbier, permite la introducción del correspondiente fragmento electrofílico en la posición α respecto al átomo de oxígeno, inicialmente ocupada por el cloro: Ortiz, J.; Guijarro, A.; Yus, M. An. Quim. Int. Ed. Engl. 1997, 93, 44. 180 Tomooka, K.; Harada, M.; Hanoi, T.; Nakai, T. Chem. Lett. 2000, 1394.



Discusión de Resultados

126

protonación del intermedio organolítico antes de la transposición; pero no se observó la formación del producto de transposición [2,3] esperado (Esquema 24).

O Cl

OHi,ii

31

32

O

OHi,ii

Producto de transposición [2,3] Esquema 24. Reactivos y condiciones: (i) Li, DTBB (2.5% molar), THF, –90ºC, 12 h; (ii) H2O, –90 a 20ºC.



CONCLUSIONES

VIII



Conclusiones

128

VIII. CONCLUSIONES: Capítulo 1: La litiación catalizada por DTBB del (Z)- y (E)-bis(fenilsulfanil)eteno en presencia de diferentes compuestos carbonílicos como electrófilos, proporciona los 1,4-dioles correspondientes como una mezcla Z/E, siendo esta relación de diastereisómeros independiente de la esterequímica del material de partida. Los bajos rendimientos que se obtienen están asociados a la alta inestabilidad de los intermedios organolíticos β-funcionalizados que se generan en el proceso. A pesar de no ser sintéticamente muy útil, la reacción muestra especial interés porque formalmente transcurre a través del 1,2-dianión del etileno. Capítulo 2: La litiación catalizada por DTBB es una metodología adecuada para la síntesis de sintones 1,3-dianiónicos α,α’-sustituidos derivados de la dimetil sulfona y del dimetil sulfóxido a través de un intercambio cloro-litio a partir de los correspondientes materiales de partida diclorados. Esta metodología, que no es aplicable al sulfuro de bis(clorometilo), proporciona mejores rendimientos que el método de desprotonación directa de la dimetil sulfona o sulfóxido. Capítulo 3: El 1,3-dicloro-2-buteno es un precursor adecuado del sintón 1,3-dianiónico y de su derivado dipolar del 2-buteno. Una ruta adecuada para la síntesis de ambas especies es la metodología de litiación catalizada por DTBB aplicada 1,3-dicloro-2-buteno (para el primero de los casos) y a diferentes 3-cloro-2-buteno 1-funcionalizados (para el segundo). De este modo es posible obtener los correspondientes productos funcionalizados con rendimientos moderados. Capítulo 4: La litiación de la 2,6-bis(clorometil)piridina, catalizada por DTBB, en presencia de compuestos carbonílicos es un procedimiento adecuado para la síntesis de dioles derivados de la piridina. Los rendimientos de dichos productos aislados son moderados, pero la reacción es muy limpia y la correspondiente purificación por cromatografía en columna, muy sencilla. Se consigue así mejorar las metodologías ya existentes para la preparación de estos compuestos.



Conclusiones

129

Capítulo 5: La litiación del cis- y trans-2,3-difeniloxirano, catalizada por DTBB, transcurre a través del mismo intermedio organolítico, de modo que, tras reacción con diferentes electrófilos, se obtienen los correspondientes 1,3-dioles de forma estereoselectiva, siendo estos productos los esperados a partir de la litiación del material de partida trans sin alterar la configuración de ninguno de los estereocentros. En el caso del epóxido cis, se produce una inversión del intermedio organolítico inicialmente formado. Únicamente en el caso de utilizar la diciclopropil cetona como electrófilo se obtiene una pequeña cantidad (10%) del producto que resulta de la retención de la configuración del material cis de partida. Capítulo 6: La transposición [2,3] de Wittig de sustratos no activados, iniciada por un intercambio cloro-litio, representa un metodología adecuada desde el punto de vista sintético tanto por la facilidad de preparación de los clorometil éteres de partida como por los buenos rendimientos que se obtienen en la transposición, pudiendo ser aplicada, por ejemplo, a la síntesis total de productos naturales.181 Por otra parte, cabe destacar que en la reacción sólo se obtienen como subproductos el DTBB y cloruro de litio, de modo que se trata de una metodología más “ecológica” que aquellas que utilizan compuestos organoestánnicos como materiales de partida.

181 Para revisiones, véase: (a) Hoffmann, R. W. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1979, 18, 563. (b) Nakai, T.; Mikami, K. Chem. Rev. 1986, 86, 885. (c) Referencias b y .



Conclusiones

130

PARTE EXPERIMENTAL

IX



Parte Experimental

131

IX.1. GENERAL Todas las reacciones que precisan condiciones anhidras (entre ellas todas las reacciones de litiación) se llevaron a cabo en atmósfera de argón, habiendo sido el material de vidrio perfectamente secado (calentándolo y dejándolo enfriar a vacío). Las mezclas frigoríficas a –78 ºC se prepararon con nitrógeno líquido y acetona. IX.1.1. Disolventes y reactivos El tetrahidrofurano seco (99.9%, contenido en agua ≤ 0.006%, Acros) así como los demás disolventes empleados (hexano, acetato de etilo, etc.) fueron del mejor grado comercialmente asequible y se utilizaron directamente, sin tratamiento previo. El resto de reactivos y productos de partida también comercialmente asequibles (Aldrich, Fluka, Lancaster, Acros, Merk), se emplearon igualmente sin previa purificación. El litio se utilizó en polvo y se preparó a partir de litio en gránulos (Aldrich) usando un molino de impacto (modelo IKA: MF10), en atmósfera inerte y arrastrando con mezclas de silicona/hexano en proporción 3/1. La silicona se calentó previamente a 200ºC a presión reducida (0.1 Torr) durante dos horas, y el hexano se sometió a calentamiento a reflujo con sodio antes de su uso. El litio se liberó de la silicona mediante sucesivos lavados con hexano seco.182 IX.1.2. Instrumentación Los puntos de fusión se determinaron en un microscopio de platina calefactora Reichert Thermovar y no han sido corregidos. Los espectros de infrarrojo (IR) se registraron en un espectrofotómetro Nicolet Impact 400D-FT. Para los productos líquidos, las muestras se prepararon en forma de película capilar sobre cristales de cloruro de sodio (NaCl). En el caso de productos sólidos, se prepararon las correspondientes pastillas de bromuro de potasio (KBr), en una proporción de 1 mg de muestra por cada 150 mg de KBr. Los experimentos de RMN se realizaron en los Servicios Técnicos de Investigación de la Universidad de Alicante, empleando un espectrómetro Bruker AC-300 (para 1H y 13C RMN), y en un espectrómetro Bruker ADVANCE DRX-500 (para

182 Preparación de litio en polvo, véase: (a) Yus, M.; Martínez, P.; Guijarro, D. Tetrahedron 2001, 57, 10119. (b) Pastor, I. M. Tesis Doctoral, Universidad de Alicante, 2002.



Parte Experimental

132

NOESY). En todos los casos se utilizó CDCl3 como disolvente y tetrametilsilano (TMS) como referencia interna. Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón (1H RMN) fueron realizados a 300 MHz y los de resonancia magnética nuclear de carbono (13C RMN) a 75 MHz. Los desplazamientos químicos (δ) se dan en partes por millón (ppm) referidas al TMS y las constantes de acoplamiento (J) en Hz. Los análisis de espectrometría de masas (EM) se realizaron con un espectrofotómetro Agilent GC/MS-5973N, realizándose los estudios en la modalidad de impacto electrónico (EI) a 70 eV como fuente de ionización y helio como fase móvil. Las muestras fueron introducidas por inyección a través de un cromatógrafo de gases Hewlett-Packard-6890, equipado con una columna HP-5MS de 30 m de longitud, 0.25 mm de diámetro interno y 0.25 μm de espesor de película (entrecruzamiento 5% PH ME siloxano). Los iones que derivan de las rupturas se dan como m/z con intensidades relativas porcentuales entre paréntesis. Los análisis de espectrometría de masas de alta resolución (HRMS) se realizaron en los Servicios Técnicos de Investigación de la Universidad de Alicante, con un equipo Finningan MAT95 S. Los análisis elementales se llevaron a cabo en el Servicio de Microanálisis de los Servicios Técnicos de Investigación de la Universidad de Alicante con un analizador elemental Carlo Erba EA 1108 (CHNS-O). Los experimentos de difracción de Rayos-X se realizaron en los Servicios Técnicos de la Universidad de Alicante, con un difractómetro Bruker Smart CCD SMART APEX (para los compuestos 2e, 7e, 7h, 8e y 8h), en la Universidad de Zaragoza, con un difractómetro Bruker Smart CCD (para los compuestos 26e-g y 26’h), y en la Universidad de Purdue, con un difractómetro Kappa CCD (para el compuesto 26h). Los datos cristalográficos han sido depositados en el Cambridge Crystallographic Data Centre. IX.1.3. Cromatografía Las cromatografías en capa fina (CCF) se realizaron en placas cromatográficas prefabricadas de poliéster (Merk), de 20×20 cm de área y 0.2 mm de espesor de gel de sílice 60 F254 o de alúmina neutra 60 F254 (para los derivados de piridina). La cromatografía en columna se realizó en columnas de vidrio, utilizándose como fase estacionaria gel de sílice Merck 60, con un tamaño de partícula de 40-63 micrómetros o gel de sílice neutra (para los derivados de piridina y de but-2-en-1,4-diol). Ésta se introdujo en la columna previa preparación de una papilla con el



Parte Experimental

133

eluyente más apolar (hexano), eluyendo con mezclas de hexano y acetato de etilo en polaridad creciente. La pureza de los compuestos volátiles y los análisis cromatográficos (CG) se han determinado con un equipo Hewlett-Packard HP-4890 equipado con un detector FID y con una columna HP-5 (entrecruzamiento 5% PH ME siloxano) de 30 m de longitud, 0.32 mm de diámetro interno y 0.25 μm de espesor de película. Las condiciones cromatográficas fueron: gas portador nitrógeno (2 mL/min), 275 ºC de temperatura de los bloques de inyección y 300 ºC en los de detección y 1.0 μL de volumen de muestra. El programa de temperatura seleccionado fue: 60 ºC de temperatura inicial, 3 min de tiempo inicial, velocidad de calentamiento 15 ºC/min y 270 ºC de temperatura final. IX.2. PARTE EXPERIMENTAL CAPÍTULO 1 IX.2.1. Preparación de (Z)-y (E)-1,2-bis(fenilsulfanil)-1-eteno [(Z)- y (E)-1] e Sobre una disolución de hidróxido de potasio (9.05 g, 137 mmol) y tiofenol (8.3 mL, 81 mmol) en etanol (120 mL), se añade el (Z)-1,2-dicloroeteno (3mL, 38.5 mmol). La mezcla se calienta a reflujo (80ºC) durante 7 h, se evapora el disolvente a vacío (15 Torr) y el residuo resultante se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 anhidro y se evapora el disolvente (15 Torr), obteniéndose una mezcla 80:20 de los diastereoisómeros (Z) y (E)-1, los cuales se separan por cromatografía en columna (sílice neutra, hexano).

(E)-1,2-Bis(fenilsulfanil)-1-eteno [(E)-1]. Aceite amarillo; tr = 17.0 min; Rf (hexano) = 0.2; ν (liq.) 3056, 3043, 928, 736, 687 cm-1; δH 6.51 (2H, s, HC=CH), 7.21-7.42 (10H, m, ArH); δC 125.3, 126.9, 129.2, 129.4, 134.9; m/z 244 (M+, 100%), 199 (10), 135 (67), 134 (54), 121 (11), 109 (28), 91 (33), 77 (11), 65 (13); HRMS: M+, encontrado 244.0370. C14H12S2 calculado 244.0380.

(Z)-1,2- Bis(fenilsulfanil)-1-eteno [(Z)-1]. Sólido blanco; Pf 63ºC; tr = 17.5 min; Rf (hexano) = 0.1; ν (KBr) 3061, 3059, 908, 733, 690 cm-1; δH 6.49 (2H, s, HC=CH), 7.18-7.39 (10H, m, ArH); δC 124.8, 126.7, 129.0, 129.2, 135.0; m/z 244 (M+, 100%), 199 (10), 135 (60), 134 (47), 109 (23), 91 (27), 65 (11); HRMS: M+, encontrado 244.0393. C14H12S2 calculado 244.0380. e Parham, W. E.; Heberling, J. J. Am. Chem. Soc. 1995, 77, 1175.

e

SPhSPh

(Z/E)-1



Parte Experimental

134

IX.2.2. Litiación catalizada por DTBB de (Z)-y (E)-1,2-bis(fenilsulfanil)-1-eteno [(Z)- y (E)-1]. Preparación de los compuestos 2 Sobre una suspensión verde de litio en polvo (49 mg, 7.0 mmol) y DTBB (26 mg, 0.1 mmol) en THF seco (2.0 mL) a –78ºC se adiciona lentamente una disolución de (Z)- o (E)-1,2-bis(fenilsulfanil)-1-eteno (244 mg, 1 mmol) y el correspondiente electrófilo (3 mmol) en THF seco (3.0 mL). La mezcla resultante se agita durante 3 h a la misma temperatura. Seguidamente se hidroliza con H2O (5.0 mL), se lleva a temperatura ambiente y se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo (3 × 10 mL). La fase orgánica se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida (15 Torr) para obtener el residuo que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice neutra, hexano/acetato de etilo). Los productos sólidos se recristalizaron en hexano/dietil éter. Los rendimientos se indican en la Tabla 1; los datos físicos y espectroscópicos así como las referencias para los productos conocidos se muestran a continuación.

(Z)-3,6-Dietil-4-octeno-3,6-diol [(Z)-2a].183 Sólido blanco; Pf 73ºC; tr = 11.1 min; Rf (hexano/acetato de etilo: 8/2) = 0.2; ν (KBr) 3364, 3053, 975, 736 cm-1; δH 0.92 (12H, t, J = 7.5, 4×CH3), 1.60, 1.61 (8H, 2q, J = 7.5, 4×CH2), 5.28 (2H, s, HC=CH); δC 8.3 (CH3), 34.4 (CH2), 76.1 (COH), 135.1 (HC=CH); m/z 182 (M+-H2O, 2%), 171 (12), 154 (11), 153

(100), 57 (24); HRMS: M+-C2H5, encontrado 171.1389. C10H19O2 calculado 171.1385. (E)-3,6-Dietil-4-octeno-3,6-diol [(E)-2a]. Sólido blanco; Pf 66ºC; tr = 10.9 min; Rf (hexano/acetato de etilo: 8/2) = 0.1; ν (KBr) 3603, 3467 (OH), 3010, 908, 734 cm-1; δH 0.87 (12H, t, J = 7.5, 4×CH3), 1.55, 1.57 (8H, 2q, J = 7.5, 4×CH2), 5.56 (2H, s, HC=CH); δC 7.9 (CH3), 33.4 (CH2), 75.6 (COH), 133.7 (HC=CH); m/z 182 (M+-H2O, 2%), 172 (11), 171 (100), 153 (66), 135 (11), 125 (12), 107 (16), 97 (24), 93 (10), 85 (16), 83 (16), 81 (11), 69 (20), 57 (87), 55 (34); HRMS: M+, encontrado 171.1387. C12H24O2 calculado 171.1385.

(Z)-4,7-Dipropil-5-deceno-4,7-diol [(Z)-2b]. Sólido blanco; Pf 66-70ºC; tr = 13.4 min; Rf (hexano/acetato de etilo: 8/2) = 0.4; ν (KBr) 3384, 908, 735 cm-1; δH 0.91 (12H, t, J = 7.3, 4×CH3), 1.26-1.56 (16H, m, 8×CH2), 4.19 (2H, s ancho, 2×OH), 5.26 (2H, s, HC=CH); δC 14.5 (CH3), 17.2 (CH2CH3), 44.8 (CH2COH), 75.7

183 Makolkin, I. A.; Bataev, P. S.; Davydova, Zh. V.; Kulikov, A. I. Trudy, Moskovskii Institut Narodnogo Khozyaistva 1968, 46, 3-18; Chem. Abstr. 1969, 71, 54383.

OH

OH

(Z/E)- 2a

OH

OH

(Z/E)- 2b



Parte Experimental

135

(COH), 135.0 (HC=CH); m/z 238 (M+-H2O, 1%), 196 (14), 195 (100), 71 (12); HRMS: M+-C3H7, encontrado 213.1843. C13H25O2 calculado 213.1855. (E)-4,7-Dipropil-5-deceno-4,7-diol [(E)-2b]. Sólido blanco; Pf 57-62ºC; tr = 13.2 min; Rf (hexano/acetato de etilo: 8/2) = 0.3; ν (KBr) 3404, 3054, 975, 745 cm-1; δH 0.90 (12H, t, J = 7.3, 4×CH3), 1.26-1.52 (16H, m, 8×CH2), 5.58 (2H, s, HC=CH); δC 14.5 (CH3), 16.8 (CH2CH3), 43.7 (CH2COH), 75.2 (COH), 133.7 (HC=CH); m/z 238 (M+-H2O, 1%), 214 (14), 213 (100), 195 (37), 99 (13), 83 (15), 71 (50), 69 (22), 57 (11), 55 (12); HRMS: M+-C3H7, encontrado 213.1846. C13H25O2 calculado 213.1855.

(Z)-6,9-Dipentil-7-tetradeceno-6,9-diol [(Z)-2c]. Sólido blanco; Pf 78ºC; tr = 17.6 min; Rf (hexano/acetato de etilo: 8/2) = 0.3; ν (KBr) 3383, 910, 740 cm-1; δH 0.88 (12H, t, J = 6.8, 4×CH3), 1.23-1.33, 1.51-1.58 (32H, m, 16×CH2), 5.26 (2H, s, HC=CH); δC

12.4 (CH3), 21.0, 22.0, 30.7, 40.8 (CH2), 74.1 (COH), 133.5 (HC=CH); m/z 350 (M+-H2O, 1%), 280 (21), 279 (100); HRMS: M+-C5H11, encontrado 297.2787. C19H37O2 calculado 297.2794. (E)-6,9-Dipentil-7-tetradeceno-6,9-diol [(E)-2c]. Sólido blanco; Pf 70ºC; tr = 17.5 min; Rf (hexano/acetato de etilo: 8/2) = 0.2; ν (KBr) 3512, 3199, 908, 734 cm-1; δH 0.88 (12H, t, J = 6.6, 4×CH3), 1.21-1.34, 1.43-1.59 (32H, m, 16×CH2), 5.56 (2H, s, HC=CH); δC 14.0 (CH3), 22.6, 23.3, 32.3, 41.5 (CH2), 75.3 (COH), 133.8 (HC=CH); m/z 350 (M+-H2O, 1%), 298 (21), 297 (100), 279 (27), 99 (15), 71 (17); HRMS: M+-C5H11, encontrado 297.2787. C19H37O2 calculado 297.2794.

(Z)-3,6-Diisopropil-2,7-dimetil-4-octeno-3,6-diol [(Z)-2d].184 Sólido blanco; Pf 80ºC; tr = 13.4 min; Rf (hexano/acetato de etilo: 8/2) = 0.2; ν (KBr) 3554, 909, 738 cm-1; δH 0.88, 0.92 (24H, 2d, J = 6.7, 8×CH3), 1.90-1.98 (4H, m, 4×CH), 5.29 (2H, s, HC=CH); δC 16.9, 17.6 (CH3), 33.7 (CH), 76.9, 80.2 (COH), 129.0 (HC=CH); m/z 238 (M+-H2O,

1%), 214 (14), 213 (100), 195 (15), 127 (14), 109 (13), 97 (13), 71 (51), 69 (20); HRMS: M+-C3H7, encontrado 213.1851. C13H25O2 calculado 213.1855.

184 Makolkin, I. A.; Bataev, P. S.; Davydova, Zh. V.; Kulikov, A. I. Trudy, Moskovskii Institut Narodnogo Khozyaistva 1968, 46, 3-18; Chem. Abstr. 1969, 71, 54383. _ Producto comercialmente asequible.

OH

(Z/E)- 2c

OH

OH

(Z/E)- 2d

OH



Parte Experimental

136

(E)-3,6-Diisopropil-2,7-dimetil-4-octeno-3,6-diol [(E)-2d]. Sólido blanco; Pf 62ºC. tr = 13.5 min; Rf (hexano/acetato de etilo: 8/2) = 0.1; ν (KBr) 3484, 918, 745 cm-1; δH 0.86, 0.90 (24H, 2d, J = 6.7, 8×CH3), 1.90-1.99 (4H, m, 4×CH), 5.51 (2H, s, HC=CH); δC 16.5, 17.7 (CH3), 33.5 (CH), 77.2, 79.6 (COH), 132.0 (HC=CH); m/z 238 (M+-H2O, 1%), 213 (16), 196 (14), 195 (100), 153 (29), 71 (21); HRMS: M+-C3H7, encontrado 213.1846 C13H25O2 calculado 213.1855.

1-[(Z)-2-(1-Hidroxiciclohexil)-1-etenil]-1-ciclohexanol [(Z)-2e]. Sólido blanco; Pf 145ºC; tr = 14.3 min; Rf (hexano/acetato de etilo: 8/2) = 0.2; ν (KBr) 3603, 3467 (OH), 3010, 908, 734 cm-1; δH 1.28-1.88 (20H, m, 10×CH2), 3.88 (2H, s ancho, 2×OH), 5.40 (2H, s, HC=CH); δC 22.0, 25.4, 39.2 (CH2), 72.0 (COH), 135.9

(HC=CH); m/z 224 (M+, 12%), 206 (13), 164 (13), 163 (100), 149 (16), 145 (11), 135 (15), 107 (36), 95 (12), 91 (12), 81 (13), 79 (14), 67 (10), 55 (14); HRMS: M+, encontrado 224.1777. C14H24O2 calculado 224.1776. 1-[(E)-2-(1-Hidroxiciclohexil)-1-etenil]-1-ciclohexanol [(E)-2e]. Sólido blanco; Pf 117ºC; tr = 14.2 min; Rf (hexano/acetato de etilo: 8/2) = 0.1; ν (KBr) 3603, 3467 (OH), 3010, 908, 734 cm-1; δH 1.26-1.67 (20H, m, 10×CH2), 5.81 (2H, s, HC=CH); δC 22.1, 25.5, 38.1 (CH2), 71.3 (COH), 135.1 (HC=CH); m/z 224 (M+, 8%), 206 (20), 188 (17), 181 (62), 163 (27), 153 (13), 149 (11), 145 (35), 135 (18), 131 (16), 126 (13), 125 (100), 117 (10), 112 (36), 111 (27), 110 (14), 109 (13), 107 (26), 99 (21), 98 (14), 97 (28), 96 (25), 95 (24), 94 (13), 93 (20), 91 (23), 83 (23), 82 (14), 81 (40), 79 (29), 77 (14), 71 (11), 69 (17), 67 (27), 55 (47); HRMS: M+, encontrado 224.1790. C14H24O2 calculado 224.1776. 3-Etil-1-penten-3-ol [3a].185 tr = 4.5 min; m/z 114 (M+, 3%), 96 (10), 87 (16), 85 (100), 58 (27), 57 (10). 3-Pentil-1-octen-3-ol [3c]. tr = 10.3 min; m/z 198 (M+, 1%), 128 (10), 127 (100), 67 (11), 57 (19), 55 (12). 1-Vinilciclohexanol [3e]. tr = 6.2 min; m/z 126 (M+, 7%), 111 (38), 98 (20), 97 (17), 84 (14), 83 (100), 79 (11), 70 (34), 55 (48). 185 Producto comercialmente asequible. _ Galatsis, P.; Millan, S. D. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 7493.

OH

OH

(Z/E)- 2e



Parte Experimental

137

IX.2.3. Tratamiento ácido del diol (Z)-2e A una disolución del diol (Z)-2e (22 mg, 0.1 mmol) en tolueno (3 mL) se le añaden 2 gotas de H3PO4 85% y la mezcla se agita 2 h a temperatura ambiente, se seca sobre MgSO4 anhidro y se evapora el disolvente (1 Torr). El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (sílice neutra, hexano/acetato de etilo).

7-Oxadispiro[5.1.5.2.]pentadec-14-eno [2e’]. Aceite amarillo; tr = 11.1 min; Rf (hexano/acetato de etilo: 8/2) = 0.5; ν (liq.) 3025, 1651, 1075 cm-1; δH 0.83-1.71 (20H, m, 10×CH2), 5.86 (2H, s, HC=CH); δC 22.7, 23.6, 39.6 (CH2), 88.3 (COH), 132.3 (HC=CH); m/z 206 (M+, 21%), 164 (13), 163 (100), 135 (11), 107 (34), 94 (11); HRMS: M+, encontrado 206.1669. C14H22O calculado 206.1671.

IX.2.4. Análisis de Rayos-X Los datos cristalográficos han sido depositados en “Cambridge Crystallographic Data Centre”: (E)-2e (CCDC 274485): C14H24O2, M = 224.33; triclínico, a = 9.7410(16) Å, b = 19.424(3) Å, c = 23.917(4) Å, α = 68.069º, β = 86.179º, γ = 87.858º; V = 6194.4(19) Å3; grupo espacial P⎯1; Z = 12; Dc = 1.067 Mg·m-3; λ = 0.71073 Å; μ = 0.069 mm-1; F(000) = 1488; T = 297±1ºC. Los datos de difracción se integraron utilizando el programa SAINT186

. La estructura se resolvió por métodos directos.187 El refino dio valores de wR2=0.1588 y R1=0.0697. IX.3. PARTE EXPERIMENTAL CAPÍTULO 2 IX.3.1. Preparación de la bis(clorometil) sulfona (5) Se añade cloruro de tionilo (10 mL) sobre 1,3,5-tritiano (3 g, 21 mmol) a 0ºC, y la mezcla se calienta a reflujo (79ºC) durante 32 h, equipando el refrigerante con un tubo de cloruro de calcio en su extremo. El exceso de cloruro de tionilo se evapora a vacío (15 Torr) y el residuo resultante [sulfuro de bis(clorometilo) (4), 90% de pureza por CG] se disuelve en ácido acético glacial (10 mL) y se añade sobre una disolución de óxido de cromo (VI) en ácido acético glacial (relación molar aproximada: 2.5 CrO3:1.0 sulfuro). La nueva mezcla de reacción se agita 1 h a 95ºC, después se enfria a 0ºC, se neutraliza con NaOH 3M y se extrae con cloroformo. La 186 Truce, W. E.; Birum, G. H.; McBee, E. T. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 3594. _ SAINT Versión 6.02A: Software de Integración de datos procedentes de un Detector de Área.; Siemens Industrial Automation, Inc.: Madison, WI, 1995. 187 SHELX97 [Incluye SHELXS97, SHELXL97 y CIFTAB]-Programas para Análisis de Estructuras Cristalinas (Versión 97-2). Sheldrick, G.M., “Institüt für Anorganische Chemie der Universität”, Tammanstrasse 4, D-3400 Göttingen, Alemania, 1998.

O

2e'



Parte Experimental

138

fase orgánica se seca sobre MgSO4 anhidro y se evapora el disolvente (15 Torr) para dar la bis(clorometil) sulfona (5), que se recristaliza en dietil éter (87% de rendimiento). Sólido blanco; tr = 8.1 min; δH 4.64 (4H, s, 2×CH2); δC 51.8 (CH2); m/z 162 (M+, 27%),164 (M++2, 18%), 166 (M++4, 3%), 115 (17), 113 (44), 78 (33), 64 (23), 63 (21), 62 (54), 51 (100). IX.3.2. Preparación del bis(clorometil) sulfóxido (6), a El sulfuro de bis(clorometilo) (4) (90% puro por CG) (600 mg, aproximadamente 4.1 mmol) preparado como se detalla en el punto IX.3.1., se disuelve en 3 mL de ácido trifluoroacético y se añade, gota a gota a 0ºC, 1 equivalente de una disolución 4 M de ácido peroxitrifluoroacético (preparada previamente mezclando 8.6 mL de peróxido de hidrógeno al 30% con ácido trifluoroacético hasta un volumen final de 25 mL). La mezcla resultante se agita 3 h a 0ºC y después se evapora el disolvente, se enfria el residuo a 0ºC, se neutraliza con una disolución saturada de NaHCO3 y se extrae con cloroformo. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 anhidro y se evapora el disolvente (15 Torr). El residuo resultante se purifica por cromatografía flash (sílice neutra, hexano/acetato de etilo) para dar el bis(clorometil) sulfóxido 6, el cual se recristaliza en dietil éter (42% de rendimiento). Sólido blanco; tr = 7.4 min; δH 4.54 (2H, d, J = 11.0, 2×CHH), 4.66 (2H, d, J = 11.0, 2×CHH); δC 52.9 (CH2); m/z 146 (M+, 90%),148 (M++2, 60%), 150 (M++4, 10%), 113 (37), 111 (100), 97 (25), 83 (17), 81 (34), 63 (15), 62 (95), 51 (75). IX.3.3. Preparación de los compuestos 7 y 8 Sobre una suspensión verde de litio en polvo (49 mg, 7.0 mmol) y DTBB (26 mg, 0.1 mmol) en THF seco (2.0 mL) a –90ºC se adiciona lentamente una disolución de bis(clorometil) sulfona (163 mg, 1 mmol) o bis(clorometil) sulfóxido (147 mg, 1 mmol) y el correspondiente electrófilo (3 mmol) en THF seco (3.0 mL). La mezcla resultante se agita durante 2 h a la misma temperatura. Seguidamente se hidroliza con H2O (5.0 mL), se lleva a temperatura ambiente y se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo (3 × 10 mL). La fase orgánica se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida (15 Torr), para obtener el residuo que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice neutra, hexano/acetato de etilo). Los rendimientos se indican en la Tabla 2; los datos físicos y espectroscópicos se muestran a continuación, así como las referencias para los compuestos conocidos.

a Truce, W. E.; Birum, G. H.; McBee, E. T. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 3594. Venier, C. G.; Squires, T. G.; Chen, Y. Y.; Smith, B. F. J. Org. Chem. 1982, 47, 3773.

a



Parte Experimental

139

1-(2-Hidroxi-3,3-dimetilbutilsulfonil)-3,3-dimetil-2-butanol [7a]. Cristales blancos; mezcla diastereomérica (aproximadamente 1:1, 1H RMN); tr = 13.24, 13.26 min; Rf (hexano/acetato de etilo: 7/3) = 0.39; Pf 56ºC; ν (KBr) 3426 (OH), 1289, 1117 (SO2) cm-1; δH 0.95 (36H, s,

12×CH3), 2.72 (4H, 2s anchos, 4×OH), 3.17 (4H, d ancho, J = 14.5, 2×CH2), 3.40 (4H, dd, J = 10.4, J = 14.5, 2×CH2), 3.91 (4H, dd, J = 1.2, J = 10.4, CHOH); δC 25.2, 25.3 (CH3), 35.0, 35.1 (CMe3), 56.7, 57.1 (CH2SO2), 73.8, 74.2 (CHOH); m/z 233 (M+-H2O-15, 1%), 191 (18), 84 (21), 83 (100), 57 (32); m/z 233 (M+-H2O-15, 1%), 191 (17), 84 (21), 83 (100), 57 (33); HRMS: M+-15, encontrado 251.1319. C11H23O4S calculado 251.1317; HRMS: M+-15, encontrado 251.1321. C11H23O4S calculado 251.1317; Anal. Calc. para C12H26O4S·0.5H2O: C, 52.33; H, 9.88; S, 11.64. Encontrado: C, 52.61; H, 9.96; S, 11.57%.

1-Ciclohexil-2-(2-ciclohexil-2-hidroxietilsulfonil)-

1-etanol [7b]. Cristales blancos; mezcla diastereomérica (aproximadamente 1:1, 1H RMN); tr = 18.7, 18.9 min; Rf (hexano/acetato de etilo: 7/3) = 0.48, 0.36; Pf 94ºC; ν (KBr) 3459 (OH), 1288, 1119 (SO2) cm-1; δH 1.03-1.30, 1.38-1.49, 1.60-1.79 (44H,

3m, 20×CH2 del anillo, 4×CH del anillo), 2.75, 2.76 (4H, 2s anchos, 4×OH), 3.09-3.48 (8H, m, 4×CH2SO2), 3.99-4.05, 4.11-4.21 (4H, 2m, 4×CHOH); δC 25.7, 25.8, 25.9, 26.1, 27.5, 27.6, 28.5 (CH2 del anillo), 43.3, 43.5 (CH), 58.4, 58.7 (CH2SO2), 70.2, 70.5 (COH); m/z 282 (M+-2×H2O, 1%), 217 (15), 110 (11), 109 (100), 83 (11), 67 (23), 55 (26); m/z 282 (M+-2 × H2O, 1%), 217 (18), 110 (17), 109 (100), 83 (12), 67 (19), 55 (18). HRMS: M+-H2O-83, encontrado 217.0891. C10H17O3S calculado 217.0898. HRMS: M+-H2O-83, encontrado 217.0891. C10H17O3S calculado 217.0888.

2-(2-Hidroxi-2-feniletilsulfonil)-1-fenil-1-etanol [7c].h Cristales blancos; mezcla diastereomérica (aproximadamente 1:1, 1H RMN); tr = 19.9, 20.0 min; Rf (hexano/acetato de etilo: 7/3) = 0.26, 0.21; Pf 135ºC; ν (KBr) 3372 (OH), 1280, 1115 (SO2) cm-1; δH 3.09 (2H, s ancho, 2×OH), 3.28 (2H, dd, J = 1.4, J

= 14.2, CH2), 3.77 (2H, dd, J = 10.3, J = 14.2, CH2), 5.40 (2H, d ancho, J = 10.3, 2×CHOH), 7.31-7.39 (10H, m, ArH); δC 62.6 (CH2SO2), 69.4 (COH), 125.7, 128.6, 129.0 (ArCH), 140.9 (ArC); m/z 270 (M+-2×H2O, 24%), 206 (46), 205 (100), 204 (13), 191 (19), 151 (12), 128 (16), 123 (14), 120 (32), 107 (12), 105 (13), 104 (27),

h Kaiser, E. M.; Beard, R. D.; Hauser, C. R. J. Organomet. Chem. 1973, 59, 53.h

SO2OH OH

7a

SO2OH OH

7b

SO2OH OH

7c



Parte Experimental

140

103 (59), 102 (47), 91 (63), 78 (13), 77 (78), 76 (11), 51 (23); HRMS: M+-2×H2O, encontrado 270.0695. C16H14O2S calculado 270.0715; δH 3.05 (2H, s ancho, 2×OH), 3.39 (2H, dd, J = 1.4, J = 14.2, CH2), 3.59 (2H, dd, J = 10.3, J = 14.2, CH2), 5.40 (2H, d, J = 10.3, 2×CHOH), 7.31-7.39 (10H, m, ArH); δC 62.0 (CH2SO2), 69.0 (COH), 125.7, 128.6, 129.0 (ArCH), 140.7 (ArC); m/z 270 (M+-2×H2O, 3%), 151 (11), 121 (12), 120 (100), 117 (19), 107 (26), 105 (25), 104 (32), 103 (40), 102 (22), 91 (24), 79 (16), 78 (14), 77 (45), 51 (12); HRMS: M+-H2O, encontrado 270.0718. C16H14O2S calculado 270.0715; Anal. Calc. para C16H18O4S: C, 62.72; H, 5.92; S, 10.47. Encontrado: C, 63.71; H, 6.03; S, 10.23%.

1-(2-Hidroxi-2-metilpropilsulfonil)-2-metil-2-propanol [7d]. Cristales blancos; tr = 11.4 min; Rf (hexano/acetato de etilo: 7/3) = 0.03; Pf 65ºC; ν (KBr) 3442 (OH), 1304, 1131 (SO2) cm-1; δH 1.47 (12H, s, 4×CH3), 3.33 (4H, s, 2×CH2), 3.57 (2H, s ancho, 2×OH); δC 29.8 (CH3), 65.6 (CH2), 69.7 (COH); m/z 195 (M+-

15, 5%), 177 (78), 134 (10), 95 (22), 73 (17), 69 (27), 59 (37), 58 (12), 56 (27), 55 (100); HRMS: M+-15, encontrado 195.0674. C7H15O4S calculado 195.0691; Anal. Calc. para C8H18O4S·0.4H2O: C, 44.18; H, 8.71; S, 14.74. Encontrado: C, 44.21; H, 8.14; S, 12.96%.

3-(2-Etil-2-hidroxibutilsulfonilmetil)-3-pentanol [7e].j Cristales blancos; tr = 13.6 min; Rf (hexano/acetato de etilo: 7/3) = 0.24; Pf 65ºC; ν (KBr) 3515 (OH), 1288, 1100 (SO2) cm-1; δH 0.92 (12H, t, J = 7.5, 4×CH3), 1.29, 1.28 (8H, 2q, J = 7.5, 4×CH2CH3), 3.31 (4H, s,

2×CH2SO2), 3.36 (2H, s ancho, 2×OH); δC 7.6 (CH3), 30.9 (CH2CH3), 62.1 (CH2SO2), 74.4 (COH); m/z 237 (M+-29, 1%), 219 (10), 137 (79), 83 (100), 73 (25), 57 (35), 55 (62); HRMS: M+-29, encontrado 237.1160. C10H21O4S calculado 237.1161; Anal. Calc. para C12H26O4S: C, 54.10; H, 9.84; S, 12.04. Encontrado: C, 54.34; H, 9.85; S, 12.01%.

4-(2-Hidroxi-2-propilpentilsulfonilmetil)-4-

heptanol [7f]. Aceite amarillo; tr = 16.3 min; Rf (hexano/acetato de etilo: 7/3) = 0.52; ν (liq.) 3482 (OH), 1307, 1109 (SO2) cm-1; δH 0.94 (12H, t, J = 7.3, 4×CH3), 1.23-1.41 (8H, m, 4×CH2CH3), 1.65, 1.67 (8H, 2t, J = 9.8, 4×CH2CH2CH3), 3.31 (4H, s,

2×CH2SO2), 3.50 (2H, s ancho, 2×OH); δC 13.9 (CH3), 16.6 (CH2CH3), 41.2 (CH2CH2CH3), 62.6 (CH2SO2), 73.8 (COH); m/z 279 (M+-43, 1%), 261 (10), 111

j Kaiser, E. M.; Beard, R. D.; Hauser, C. R. J. Organomet. Chem. 1973, 59, 53.j

SO2OH OH

7d

SO2OH OH

7e

SO2OH OH

7f



Parte Experimental

141

(100), 71 (16), 69 (41), 55 (15); HRMS: M+-H2O, encontrado 304.2049. C16H32O3S calculado 304.2072.

1-(1-Hidroxiciclopentilmetilsulfonilmetil)-1-ciclopentanol [7g]. Cristales blancos; tr = 16.1 min; Rf (hexano/acetato de etilo: 7/3) = 0.21; Pf 129ºC; ν (KBr) 3510 (OH), 1295, 1123 (SO2) cm-1; δH 1.71-1.99 (16H, m, 8×CH2 del anillo), 3.27 (2H, s ancho, 2×OH), 3.47 (4H, s,

2×CH2SO2); δC 23.1 (3-CH2 del anillo), 40.1 (2-CH2 del anillo), 64.5 (CH2SO2), 79.4 (COH); m/z 226 (M+-2×H2O, 1%), 82 (10), 81 (100), 80 (33), 79 (18), 55 (17); HRMS: M+-2×H2O, encontrado 226.1033. C12H18O2S calculado 226.1028.

1-(1-Hidroxiciclohexilmetilsulfonilmetil)-1-ciclohexanol [7h]. Cristales blancos; tr = 17.5 min; Rf (hexano/acetato de etilo: 7/3) = 0.19; Pf 170ºC; ν (KBr) 3514 (OH), 1250, 1167 (SO2) cm-1; δH 1.23-1.85 (20H, m, 10×CH2 del anillo), 3.31 (4H, s, 2×CH2SO2); δC 21.7, 25.1 (3,4-CH2

del anillo), 37.7 (2-CH2 del anillo), 65.2 (CH2SO2), 71.1 (COH); m/z 272 (M+-H2O, 1%), 165 (11), 112 (11), 99 (13), 96 (10), 95 (100), 94 (28), 67 (13), 55 (21); HRMS: M+, encontrado 290.1552. C14H26O4S calculado 290.1552; Anal. Calc. para C14H26O4S: C, 57.90; H, 9.02; S, 11.04. Encontrado: C, 57.87; H, 8.85; S, 12.14%.

1,1-Diciclopropil-2-(2,2-diciclopropil-2-

hidroxietilsulfonil)-1-etanol [7i]. Cristales blancos; tr = 16.6 min; Rf (hexano/acetato de etilo: 7/3) = 0.5; Pf 98ºC; ν (KBr) 3414 (OH), 1309, 1123 (SO2) cm-1; δH 0.38-0.61 (16H, m, 8×CH2 del anillo), 1.00-1.09 (4H, m, 4×CH), 3.05 (2H, s ancho, 2×OH), 3.54 (4H, s, 2×CH2SO2); δC

1.3 (CH2 del anillo), 19.3 (CH), 65.2 (CH2SO2), 70.2 (COH); m/z 314 (M+, 1%), 173 (12), 111 (56), 108 (37), 107 (48), 97 (27), 96 (18), 95 (10), 93 (23), 91 (27), 83 (13), 80 (12), 79 (76), 77 (15), 69 (100), 67 (22), 55 (34), 53 (10); HRMS: M+-41, encontrado 273.1174. C13H21O4S calculado 273.1161; Anal. Calc. para C16H26O4S·0.4H2O: C, 59.75; H, 8.40; S, 9.97. Encontrado: C, 59.74; H, 8.64; S, 9.41%.

1-(2-Hidroxi-2-fenilpropilsulfonil)-2-fenil-2-propanol [7j]. Cristales blancos; mezcla diastereomérica (aproximadamente 1:1, 1H RMN); tr = 19.0, 19.2 min; Rf (hexano/acetato de etilo: 7/3) = 0.36, 0.34; Pf 109ºC; ν (KBr) 3450 (OH), 1306, 1123 (SO2) cm-1; δH 1.65 (6H, s, 2×CH3), 2.99 (2H, d, J =

SO2OH OH

7g

SO2OH OH

7h

SO2OH OH

7i

SO2OH OH

7j



Parte Experimental

142

14.6, CH2), 3.21 (2H, d, J = 14.6, CH2), 4.12 (2H, s ancho, 2×OH), 7.25-7.34 (10H, m, 10×ArH); δC 30.0 (CH3), 65.6 (CH2SO2), 72.8 (COH), 124.7, 127.6, 128.5, (ArCH), 144.7 (ArC); m/z 334 (M+, 1%), 301 (37), 199 (13), 132 (11), 131 (17), 121 (100), 120 (31), 118 (34), 117 (38), 115 (14), 105 (80), 91 (22), 79 (11), 78 (16), 77 (67), 51 (19); HRMS: M+-15, encontrado 319.0989. C17H19O4S calculado 319.1004; δH 1.66 (6H, s, 2×CH3), 3.14 (2H, d, J = 14.6, CH2), 3.29 (2H, d, J = 14.6, CH2), 3.86 (2H, s ancho, 2×OH), 7.25-7.34 (10H, m, 10×ArH); δC 29.3 (CH3), 65.3 (CH2), 72.5 (COH), 124.7, 127.6, 128.5, (ArCH), 144.7 (ArC); m/z 334 (M+, 1%), 302 (10), 301 (33), 199 (14), 132 (11), 131 (15), 121 (100), 120 (31), 118 (31), 117 (34), 115 (12), 106 (98), 91 (19), 79 (11), 78 (15), 77 (67), 51 (19); HRMS: M+-15, encontrado 319.0991. C17H19O4S calculado 319.1004; Anal. Calc. para C18H22O4S: C, 64.64; H, 6.63; S, 9.59. Encontrado: C, 64.71; H, 6.04; S, 10.01%.

2-(2-Hidroxibiciclo[2.2.1]hept-2-ilmetilsulfonilmetil)biciclo[2.2.1]heptan-2-ol [7k]. Cristales blancos; mezcla diastereomérica (aproximadamente 1:1, 1H RMN); tr = 19.1 min; Rf (hexano/acetato de etilo: 7/3) = 0.21, 0.06; Pf 136ºC; ν (KBr) 3482 (OH), 1301, 1116 (SO2) cm-1; δH 1.29-1.49, 1.54-1.61, 1.92-2.05, 2.26, 2.49 (40H, 3m y 2s anchos, 16×CH2 del anillo, 8×CH del anillo), 3.36 (4H, s, 2×CH2SO2), 3.40 (4H, s, 2×CH2SO2); δC 21.7, 28.2 (CH2 del anillo), 37.2 (CH del anillo), 38.4, 46.1, 46.2 (CH2 del anillo), 46.6, 46.7 (CH del anillo), 65.6 (CH2SO2), 77.9 (COH); m/z 296 (M+-

H2O, 1%), 229 (11), 173 (13), 164 (11), 125 (14), 124 (48), 111 (15), 110 (10), 109 (10), 108 (17), 106 (12), 96 (10), 91 (16), 83 (11), 81 (22), 80 (18), 79 (83), 67 (55), 66 (37), 55 (16); HRMS: M+-H2O, encontrado 296.1442. C16H24O3S calculado 296.1446.

1-(2-Hidroxi-3,3-dimetilbutilsulfinil)-3,3-dimetil-2-

butanol [8a]. Cristales blancos; mezcla diastereomérica (aproximadamente 1:1, 13C RMN); tr = 13.29, 13.51 min; Rf (acetato de etilo) = 0.2, 0.3; Pf 140ºC; ν (KBr) 3349 (OH), 980 (SO) cm-1; δH 0.97 (36H, s, 12×CH3), 2.82-2.91 (8H, m, 4×CH2), 3.08 (4H, 2s anchos, 4×OH), 3.91-3.98

(4H, m, CHOH); δC 25.4, 25.5 (CH3), 35.0, 35.1, 35.3 (CMe3), 52.2, 54.2, 55.3 (CH2SO), 73.0, 73.5, 76.1, 77.2 (CHOH); m/z 250 (M+, 1%), 193 (18), 175 (27), 101 (16), 84 (10), 83 (100), 57 (42), 55 (12); m/z 235 (M+-15, 1%), 193 (16), 175 (35), 101 (17), 84 (10), 83 (100), 57 (43), 55 (12); HRMS: M+-OH, encontrado 233.1552. C12H25O2S calculado 233.1575; HRMS: M+-OH, encontrado 233.1581. C12H25O2S calculado 233.1575.

SO2 OHOH

SO2OH OH

+

7k

SOOH OH

8a



Parte Experimental

143

3-(2-Etil-2-hidroxibutilsulfinilmetil)-3-pentanol [8e]. Cristales blancos; tr = 13.8 min; Rf (acetato de etilo) = 0.27; Pf 87ºC; ν (KBr) 3317 (OH), 979 (SO) cm-1; δH 0.93, 0.94 (12H, 2t, J = 7.5, 4×CH3), 1.65, 1.77, 1.80 (8H, 3q, J = 7.5, 4×CH2CH3), 2.82, 3.03 (4H, 2d, J = 13.3,

2×CH2SO), 3.32 (2H, s ancho, 2×OH); δC 7.6, 8.1 (CH3), 31.5, 31.7 (CH2CH3), 60.8 (CH2SO), 74.8 (COH); m/z 250 (M+, 1%), 221 (10), 203 (10), 132 (19), 121 (18), 101 (14), 87 (14), 84 (10), 83 (100), 59 (17), 57 (17), 55 (30); HRMS: M+, encontrado 250.1598. C12H26O3S calculado 250.1603.

4-(2-Hidroxi-2-propilpentilsulfinilmetil)-4-heptanol [8f]. Cristales blancos; tr = 15.5 min; Rf (hexano/acetato de etilo: 1/1) = 0.31; Pf 68ºC; ν (KBr) 3365 (OH), 978 (SO) cm-1; δH 0.95, 0.96 (12H, 2t, J = 7.2, 4×CH3), 1.30-1.46, 1.58-1.74 (16H, 2m, 4×CH2CH2CH3), 2.78, 3.02 (4H, 2d, J =

13.3, 2×CH2SO), 3.29 (2H, s ancho, 2×OH); δC 14.4, 14.5 (CH3), 16.6, 17.0 (CH2CH3), 41.8, 42.0 (CH2CH2CH3), 61.7 (CH2SO), 74.5 (COH); m/z 279 (M+-43, 1%), 261 (10), 111 (100), 71 (16), 69 (41), 55 (15); HRMS: M+-H2O, encontrado 306.2157. C16H34O3S calculado 306.2229.

1-(1-Hidroxiciclohexilmetilsulfinilmetil)-1-ciclohexanol

[8h]. Cristales blancos; tr = 17.9 min; Rf (acetato de etilo) = 0.2; Pf 136ºC; ν (KBr) 3440 (OH), 987 (SO) cm-1; δH 1.31-1.91 (20H, m, 10×CH2 del anillo), 2.84, 3.02 (4H, 2d, J = 13.1, 2×CH2SO), 3.40 (2H, s ancho, 2×OH); δC 21.7, 21.9, 25,3 (3,4-CH2 del anillo), 37.5, 38.4 (2-CH2 del

anillo), 63.5 (CH2SO), 71.5 (COH); m/z 256 (M+-H2O, 1%), 113 (26), 99 (10), 95 (100), 81 (11); HRMS: M+, encontrado 274.1654. C14H26O3S calculado 274.1603; Anal. Calc. para C14H26O3S: C, 61.27; H, 9.55; S, 11.68. Encontrado: C, 61.46; H, 9.63; S, 11.68%.

1,1-Diciclopropil-2-(2,2-diciclopropil-2-

hidroxietilsulfinil)-1-etanol [8i]. Cristales blancos; tr = 16.6 min; Rf (hexano/acetato de etilo: 1/1) = 0.4; Pf 77ºC; ν (KBr) 3402 (OH), 1024.9 (SO) cm-1; δH 0.34-0.74 (16H, m, 8×CH2 del anillo), 0.91-1.00 (4H, m, 4×CH), 2.95, 3.13 (4H, 2d, J = 13.1, 2×CH2SO), 3.34 (2H, s

ancho, 2×OH); δC –0.0, 0.1, 0.4, 0.6 (CH2 del anillo), 18.7, 20.8 (CH), 63.9 (CH2SO), 70.9 (COH); m/z 298 (M+, 1%), 239 (13), 197 (15), 173 (35), 155 (13),

SOOH OH

8e

SO

OH OH

8f

SO

OH OH

8h

SO

OH OH8i



Parte Experimental

144

139 (10), 111 (54), 108 (29), 107 (12), 93 (23), 91 (12), 79 (26), 69 (100), 67 (9), 55 (13); HRMS: M+-41, encontrado 257.1204. C13H21O3S calculado 257.1211.

2-(2-Hidroxibiciclo[2.2.1]hept-2-ilmetilsulfinilmetil)biciclo[2.2.1]heptan-2-ol [8k]. Cristales blancos; mezcla diastereomérica (aproximadamente 1:1, 1H RMN); tr = 19.1 min; Rf (acetato de etilo) = 0.27; Pf 136ºC; ν (KBr) 3376 (OH), 994 (SO) cm-1; δH 1.27-1.49, 1.54-1.63, 1.73-1.80, 2.00-2.18, 2.25-2.31, 2.49-2.54 (40H, 6m, 16×CH2 del anillo, 8×CH del anillo), 2.82-2.91, (4H, 2m con d a 2.89, J = 13.1, 2×CH2SO), 3.11-3.19 (4H, m con d a 3.15, J = 13.1, 2×CH2SO); δC 21.1, 21.8, 28.0, 28.4 (CH2 del anillo), 37.0, 37.5 (CH del anillo), 38.1, 38.8, 45.3, 46.2 (CH2 del anillo), 46.3,

47.3, 48.0 (CH del anillo), 61.7, 61.9 (CH2SO), 78.6, 79.2 (COH); m/z 298 (M+, 1%), 281 (12), 221 (12), 170 (16), 156 (15), 154 (14), 139 (26), 125 (54), 124 (19), 111 (100), 108 (18), 107 (58), 95 (13), 93 (19), 91 (18), 83 (17), 81 (26), 79 (68), 77 (15), 67 (49), 66 (23), 62 (10), 55 (18); HRMS: M+-H2O, encontrado 298.1622. C16H26O3S calculado 298.1603; Anal. Calc. para C16H26O3S: C, 64.39; H, 8.78; S, 10.74. Encontrado: C, 64.83; H, 8.88; S, 9.14%. IX.3.4. Análisis de Rayos-X Los datos cristalográficos, que se resumen en la Tabla 8, han sido depositados en ‘Cambridge Crystallographic Data Center’: 7e (CCDC 262934), 7h (CCDC 262935), 8e (CCDC 262936) y 8h (CCDC 262937).

SO OHOH

SO

OH OH

+

8k



Parte Experimental

145

Tabla 8. Datos cristalográficos de los compuestos 7e, 7h, 8e y 8h 7e 7h 8e 8h Disolvente de cristalización dietil éter dietil éter dietil éter dietil éter Fórmula empírica C12 H26 O4S C14H26O4S C12H26O3S C14H26O3S Peso molecular [g mol-1] 266.39 290.41 250.39 274.41 Color del cristal, hábito cristalino

incoloro, bloque

incoloro, lámina

incoloro, bloque

incoloro, bloque

Dimensiones del cristal [mm]

0.28 x 0.19 x 0.12

0.21 x 0.13 x 0.04

0.15 x 0.10 x 0.05

0.19 x 0.17 x 0.17

Temp. [K] 296(1) 294(1) 296(1) 296(1) Sistema cristalino ortorrómbico monoclínico triclínico monoclínico Grupo espacial Pbcn C2/c P⎯1 C2/c Z 4 4 4 4 Reflexiones para la determinación de la celdilla unidad

3457 523 483 981

2θ rango para la determinación de la celdilla unidad [°]

6.6-48.8 6.30-46.22 5.0-42.90 6.30-39.4

Parámetros de la celdilla unidad a [Å]

21.779(2) 26.148(6) 9.548(2) 26.150(3)

b [Å] 6.4421(6) 6.1670(15) 10.411(2) 6.2016(7) c [Å] 10.2123(9) 9.432(2) 14.787(3) 9.2772(11)

α, β, γ [°] 90, 90, 90 90, 99.665(4), 90

84.768(5), 89.813(6), 78.687(5)

90, 99.437(2), 90

V [Å3] 1432.8(2) 1499.4(6) 1435.2(5) 1484.1(3) Dx [g cm-3] 1.235 1.287 1.159 1.228 μ (MoKα) [mm-1] 0.228 0.224 0.218 0.217 Factores de transmisión 0.8854; 0.9732 0.866; 0.991 --- 0.891; 0.96382θmax [°] 50.18 50.08 50.10 50.08 Reflexiones totales medidas 10916 5751 12083 5851 Reflexiones independientes de la simetría

1277 1325 5074 1312

Reflections with I>2σ(I) 1085 769 1908 1024 Reflexiones utilizadas para el refino

1277 1325 5074 1312

Parámetros refinados 81 88 293 91 R(F) [I>2σ(I) reflexiones] 0.0372 0.0562 0.0675 0.0447 wR(F2) (todos los datos) 0.1060 0.1315 0.1087 0.1091 GOF 1.053 1.010 0.929 1.042 Coeficientes secundarios de extinción

--- --- --- ---

Δmax/σ Final 0.000 0.029 0.000 0.000 Δρ (max; min) [e Å-3] 0.292; -0.213 0.197;

-0.233 0.268; -0.297

0.202; -0.171



Parte Experimental

146

IX.4. PARTE EXPERIMENTAL CAPÍTULO 3 IX.4.1. Preparación de los compuestos 11 Sobre una suspensión verde de litio en polvo (49 mg, 7.0 mmol) y DTBB (13 mg, 0.05 mmol; 1.25 mol%) en THF seco (3.0 mL) a –78ºC se adiciona lentamente (durante 1.5 h) una disolución de 1,3-dicloro-2-buteno (110 μL, 1.0 mmol) y el correspondiente electrófilo (2.2 mmol) en THF seco (3.0 mL). La mezcla resultante se agita durante 1.5 h, dejando que la temperatura del sistema alcance los –50ºC. Seguidamente se hidroliza con H2O (5.0 mL), se lleva a temperatura ambiente y se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo (3 × 10 mL). La fase orgánica se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida (15 Torr) para obtener el residuo que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo). Los rendimientos se indican en la Tabla 3; los datos físicos y espectroscópicos se muestran a continuación.

(E)-4-Metil-4-noneno-3,7-diol [11a]. Mezcla diastereomérica; tr = 9.6 min; ν (liq.) 3358 cm-1 (OH); δH 0.73-1.12 [12H, m, 2×CH2CH3)], 1.40-1.59 [8H, m, 2×CH2CH3)], 1.62 (6H, s, CH3C=CH), 2.10-2.42 (8H, m, 2×OH, CH2CH=C), 3.54-3.60 (2H, m, CHOHCH2CH=C), 3.90-3.95 (2H, m, CHOHC=CH), 5.43 (2H, t, J = 7.9, C=CH); δC 9.9, 10.0, 11.3, 11.6 (CH3), 27.4, 27.5, 29.5, 29.7, 34.9, 35.1 (CH2), 72.9, 73.0

(CHOHCH2CH=C), 79.1, 79.3 (CHOHC=CH), 122.1, 122.7 (C=CH), 139.7, 139.8 (C=CH); m/z 154 (M+- H2O, 1%), 125 (7), 99 (8), 96 (68), 85 (75), 81 (100), 59 (45), 57 (32), 55 (22); HRMS: M+-H2O, encontrado 154.1367. C10H18O calculado 154.1367.

(E)-2,4,8-Trimetil-4-noneno-3,7-diol [11b]. Mezcla diastereomérica; tr = 10.7 min; ν (liq.) 3387 cm-1 (OH); δH 0.78-1.16 [24H, m, 2×(CH3)2CH], 1.62-1.81 [14H, m con un s a 1.62, CH3C=CH, 2×(CH3)2CH, 2×OH], 2.16-2.35 (4H, m, CH2), 3.39-3.43 (2H, m, CHOHCH2CH=C), 3.59-3.64 (2H, m, CHOHC=CH), 5.43 (2H, t, J = 6.7, C=CH); δC 17.4, 17.5, 18.5, 18.6, 18.8, 18.9 (CH3), 31.0, 31.4 (CHCHOH), 32.4, 32.5 (CH2), 33.1, 33.2

(CHCHOH), 76.4 (CHOHCH2), 83.9, 84.0 (CHOHC=CH), 123.5, 123.7 (C=CH), 139.4, 139.5 (C=CH); m/z 182 (M+- H2O, 1%), 157 (10), 110 (16), 95 (51), 85 (100), 73 (29), 55 (28); HRMS: M+-H2O, encontrado 182.1666. C12H22O calculado 182.1671.

OH

Me

OH

HH

NOESY

11a

OH

Me

OH

HH

NOESY

11b



Parte Experimental

147

(E)-2,2,4,8,8-Pentametil-4-noneno-3,7-diol [11c]. Mezcla diastereomérica; tr = 12.0 min; ν (liq.) 3420 cm-1 (OH); δH 0.92, 0.93 [36H, 2s, 2×C(CH3)3], 1.67 (6H, s, CH3C=CH), 2.02-2.07, 2.10-2.24 (4H, 2m, CH2), 2.55 (4H, s, OH), 3.22-3.29 (2H, m, CHOHCH2), 3.75 (2H, s, CHOHC=CH), 5.47 (2H, t, J = 7.0, C=CH); δC 25.6, 25.7, 26.6, 26.7, 27.1, 26.9 [C(CH3)3,CH3C=CH], 30.0, 30.1 (CH2), 34.7, 35.4, 35.5 (CCHOH), 79.4, 84.8, 85.0

(CHOH), 125.7, 125.8 (C=CH), 138.8, 138.9 (C=CH); m/z 210 (M+- H2O, 1%), 109 (13), 87 (48), 86 (10), 85 (100), 84 (11), 69 (23), 57 (50), 55 (14), 45 (20), 43 (49), 41 (55); HRMS: M+-H2O, encontrado 210.2005. C14H26O calculado 210.1984.

(E)-1,5-Diciclohexil-2-metil-2-penteno-1,5-diol

[11d]. Mezcla diastereomérica; tr = 16.5 min; ν (liq.) 3409 (OH), 3050 cm-1 (=CH); δH 0.92-1.42, 1.68-1.87 (44H, 2m, 2×CH, 10×CH2 del anillo), 1.60 (6H, s, CH3), 2.13-2.20 (4H, m, CH2CHOH), 3.37 (2H, m, CH2CHOH), 3.62 (2H, m, CHOHC=CH), 5.38 (2H, t, J = 8.24, C=CH); δC 11.5, 11.5 (CH3), 25.9, 26.1, 26.2, 26.3, 26.4, 26.5,

27.9, 28.2, 29.2, 29.6, 29.6, 32.4 (CH2 del anillo, CH2CHOH), 40.4, 43.0, 43.2 (CHCHOH), 75.7, 75.8 (CH2CHOH), 83.0 (CHOHC=CH), 123.8, 124.0, (C=CH), 139.1, 139.2 (C=CH); m/z 262 (M+- H2O, 1%), 150 (39), 135 (30), 121 (12), 95 (45), 85 (100), 84 (10), 83 (16), 81 (10), 67 (13), 55 (38); HRMS: M+-H2O, encontrado 262.2254. C18H30O calculado 262.2297.

(E)-2,3,6-Trimetil-3-hepteno-2,6-diol [11e]. tr = 8.5 min; ν (liq.) 3382 (OH), 1660 cm-1 (C=C); δH 1.21 [6H, s, (CH3)2COHCH2], 1.33 [6H, s, (CH3)2COHC=C], 1.68 (3H, s, CH3C=C), 2.20 (2H, d, J = 8.2, CH2), 5.67 (1H, t, J = 8.2, C=CH); δC 13.0 (CH3C=C), 29.1, 29.2 [(CH3)2COH], 41.6 (CH2), 71.5, 73.6 (COH), 117.3 (C=CH), 144.1 (C=CH); m/z 139 (M+- H2O - Me, 3.5%), 121 (11), 99 (12), 96 (61), 81 (76), 79 (13), 59 (100), 55 (12), 43 (96), 41 (35); HRMS: M+-H2O, encontrado 154.1362. C10H18O calculado 154.1358.

(E)-3,7-Dietil-4-metil-4-noneno-3,7-diol [11f]. tr = 11.6 min; ν (liq.) 3428 cm-1 (OH); δH 0.77 [6H, t, J = 7.6, (CH3CH2)2COHC=CH], 0.87 [6H, t, J = 7.3, (CH3CH2)2COHCH2], 1.46-1.67 [11H, m, CH3C=C, 2×(CH3CH2)2COH], 2.23 (2H, d, J = 7.5, CH2CH=C),

OH

Me

OH

HH

NOESY

11c

OH

Me

OH

HH

NOESY

11d

Me

OH OH

H H

NOESY

11e

OH OH

Me H H

NOESY

11f



Parte Experimental

148

5.55 (1H, t, J = 7.5, C=CH); δC 7.6, 7.9 (CH3CH2), 13.4 (CH3C=CH), 31.0, 31.8 (CH3CH2), 36.7 (CH2CH=C), 75.1, 78.5 (COH), 119.3 (C=CH), 139.9 (C=CH); m/z 199 (M+-Et, 1%), 181 (6), 163 (12), 124 (80), 113 (37), 109 (43), 107 (10), 95 (58), 87 (76), 85 (12), 81 (10), 69 (29), 67 (21), 57 (100), 55 (26), 45 (93), 43 (64), 41 (60); HRMS: M+-H2O, encontrado 210.1997. C14H26O calculado 210.1984.

(Z/E)-1-[3-(1-Hidroxiciclopentil)-2-butenil]-1-ciclopentanol [11g]. Mezcla (Z/E) 1/28; tr (Z) = 12.6 min; tr (E) = 13.2 min; ν (liq.) 3387 (OH), 3047 cm-1 (=CH); δH 1.64-1.86 (38H, m, 8×CH2 del anillo, CH3), 2.31 [2H, d, J = 7.3, CH2 (E)], 2.44 [2H, d, J = 7.3, CH2 (Z)], 2.64 (4H, s ancho, 2×OH), 5.53 [1H, t, J = 7.3, C=CH (Z)], 5.66 [1H, t, J = 7.3, C=CH (E)]; δC 13.4, 14.2 (CH3), 23.0, 23.5, 23.6, 23.7 [(CH2)4COHC=CH)], 39.1, 39.2, 39.3, 39.7 [(CH2)4COHCH2], 82.4, 82.5, 84.8 (COH), 122.8, 125.6 (C=CH), 141.6, 145.3 (C=CH); m/z (Z) 206 (M+, 1%), 145 (12), 123 (10), 122 (100), 107 (73), 93 (38), 91 (22), 85 (55), 79 (26), 77 (15), 67 (39), 57 (11), 55 (26); HRMS: M+-H2O, encontrado 206.1650. C14H22O calculado 206.1671; m/z (E) 206 (M+, 1%), 145 (10), 123 (10), 122 (100), 107 (77), 105 (13), 93 (43), 91 (27), 85 (63), 79 (28), 77 (17), 67 (43), 57 (12), 55 (24); HRMS: M+-H2O, encontrado 206.1634. C14H22O calculado, 206.1671.

(E)-1-[3-(1-Hidroxiciclohexil)-2-butenil]-1-

ciclohexanol [11h]. tr = 14.5 min; ν (liq.) 3372 cm-1 (OH); δH 1.22-1.69 (23H, m, 10×CH2 del anillo, CH3), 2.21 (2H, d, J = 7.5, CH2CH=C), 5.67 (1H, t, J = 7.5, C=CH); δc 12.9 (CH3), 22.1, 22.2, 25.6, 25.8, 35.9, 37.4, 40.7 (CH2 del anillo, CH2CH=C), 72.0, 74.3 (COH), 117.5 (C=CH), 144.6 (C=CH); m/z 234 (M+-H2O, 1%), 221 (55), 137 (10), 136 (100), 108 (13), 107 (54), 105

(12), 99 (65), 93 (29), 91 (32), 81 (94), 80 (10), 79 (50), 78 (12), 77 (29), 69 (10), 67 (22), 65 (14), 57 (16), 55 (59), 53 (21), 43 (40), 42 (13), 41 (70); HRMS: M+-H2O, encontrado 234.1994. C16H26O calculado 234.1984.

OH

Me HH

NOESY

OH

Me

HH

OH

OH

HNOESY

(Z/E)-11g

OH

Me HH

NOESY

OH11h



Parte Experimental

149

(E)-1,1,5,5-Tetraciclopropil-2-metil-2-penteno-1,5-diol [11i]. tr = 15.1 min; ν (liq.) 3482 (OH), 3084 cm-1 (=CH); δH 0.24-0.56, 0.79-0.99 (20H, 2m, 4×CH del anillo, 8×CH2 del anillo), 1.80 (3H, s, CH3), 2.38 (2H, d, J = 7.5, CH2CH=C), 5.85 (1H, t, J = 7.5, C=CH); δC 0.7, 1.7 (CH2 del anillo), 18.3, 18.4, 18.6 (CH3, CH del anillo), 40.5 (CH2CH=C), 71.0, 73.8 (COH), 118.1

(C=CH), 143.2 (C=CH); m/z 258 (M+-H2O, 1%), 148 (20), 133 (14), 120 (38), 111 (54), 105 (28), 91 (20), 79 (11), 77 (10), 69 (95), 55 (31), 53 (12), 43 (21), 41 (100); HRMS: M+-H2O, encontrado 258.1992. C18H26O calculado 258.1984.

(Z/E)-1,3-Bistrimetilsilil-2-buteno [11j].188 Mezcla (Z/E) 6/1; tr (Z) = 6.7 min; tr (E) = 6.9 min; ν (liq.) 1609 (C=C), 837 cm-1 (Si-C); δH 0.00-0.14 [36H, m, (CH3)3Si], 1.62, 1.62 [5H, s y d, J = 7.3, CH3C=CH, CH2 (Z)], 1.75 [5H, s ancho, CH3C=CH, CH2 (E)], 5.81 [1H, t, J = 7.3, C=CH (Z)], 6.00 [1H, t, J = 6.8, C=CH (E)]; δC -2.1, -2.0, -1.9, -1.5 [CH3Si], 14.2, 20.4, 22.7 (CH3C=CH), 24.6 (CH2), 131.6, 132.8 (C=CH), 135.2, 138.1 (C=CH); m/z (Z) 200 (M+, 5%), 112 (56), 97 (30), 74 (14), 73 (100), 56 (12), 45 (42), 43 (16); HRMS: M+, encontrado, 200.1396, C10H24Si2 calculado 200.1416); m/z (E) 200 (M+, 3%), 112 (35), 97 (20), 74 (10), 73 (100), 45 (23), 43 (10); HRMS: M+, encontrado 200.1387. C10H24Si2 calculado 200.1416.

IX.4.2. Tratamiento ácido de los dioles 11. Preparación de los

compuestos 12 y 13 A una disolución del correspondiente diol (0.5 mmol) en éter (3 mL) se le añade HCl 2M (3 mL) para el caso del diol 11e o HCl 6M (3 mL) para el resto de los dioles. La mezcla se agita vigorosamente entre 12 y 72 h, hasta observar la desaparición del producto de partida (seguimiento de la reacción mediante CCF). La mezcla resultante se extrae con éter (3 × 10mL). La fase orgánica se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida (15 Torr) para obtener el residuo que no requirió posterior purificación. Los rendimientos se indican en el texto; los datos físicos y espectroscópicos se muestran a continuación.

188 Kang, J.; Kim, J.; Lee, K.-J. Synlett 1991, 885.

OH

Me HH

NOESY

OH11i

Me3Si SiMe3

CH3

H3C SiMe3

SiMe3

H H

H

NOESY

NOESY

(Z/E)-11j



Parte Experimental

150

12-Metil-6-oxadiespiro[4.1.4.3]tetradec-12-eno [12g]. tr = 10.7 min; ν (liq.) 3047 cm-1 (=CH); δH 0.83-0.97 [8H, m, (CH2)4CCH2], 1.33 (3H, s, CH3), 1.54-1.89 [8H, m, (CH2)4CC=CH], 2.31 (2H, t, J = 7.3, CH2CH=C), 5.54 (1H, s ancho, C=CH); δC 14.2 (CH3), 23.8, 23.9, 32.2, 32.3 (CH2 del anillo), 39.7 (CH2CH=C), 82.3 [(CH2)4CC=CH], 91.4

[(CH2)4CCH2], 122.9 (C=CH), 150.4 (C=CH); m/z 206 (M+, 13%), 192 (15), 191 (100), 173 (24), 149 (17), 131 (11), 121 (18), 111 (18), 107 (28), 95 (26), 93 (33), 91 (20), 81 (13), 79 (27), 77 (14), 67 (23), 55 (21); HRMS: M+, encontrado 206.1660. C14H22O calculado 206.1671.

14-Metil-7-oxadiespiro[5.1.5.3]hexadec-14-eno [12h]. tr = 12.2 min; ν (liq.) 3043 cm-1 (=CH); δH 1.27-1.33, 1.54-1.78 (23H, 2m, 10×CH2 del anillo, CH3), 1.97 (2H, d ancho, CH2CH=C), 5.76 (1H, s ancho, C=CH); δC 22.5, 23.2, 24.1, 25.1, 25.7, 35.4, 36.0, 38.3, 39.2 (CH2 del anillo), 27.8 (CH3), 83.0, 84.5 (CC=CH, CCH2CH=C), 118.6 (C=CH), 142.7

(C=CH); m/z 234 (M+, 3%), 220 (16), 219 (100), 135 (28), 125 (12), 121 (31), 109 (29), 107 (13), 95 (26), 93 (21), 91 (16), 81 (24), 79 (25), 77 (11), 67 (19), 55 (25); HRMS: M+, encontrado 234.2021. C16H26O calculado 234.1984.

s-trans-(4E)-2,5,6-Trimetil-4,6-heptadien-2-ol [13e]. tr = 7.5 min; ν (liq.) 3412 (OH), 3093 cm-1 (=CH); δH 1.25 [6H, s, (CH3)2C], 1.84 (3H, s, CH3C=CH), 1.94 (3H, s, CH3C=CH2), 2.35 (2H, d, J = 7.7, CH2CH=C), 4.98 (2H, d, J = 29.9, CH2=C), 5.71 (1H, t, J = 7.7, C=CH); δC 13.9 (CH3C=CH), 20.9 (CH3C=CH2), 29.2 [(CH3)2C], 42.6 (CH2CH=C), 71.6 (COH), 111.7 (CH2=C), 122.9 (C=CH), 137.7 (C=CH), 144.6 (CH2=C); m/z 139 (M+, 1%), 96 (30), 81 (35), 59 (100), 43

(54), 41 (26); HRMS: M+, encontrado 139.1104. C9H15O calculado 139.1123.

s-trans-(5E,7E)-3,7-Dietil-6-metil-5,7-nonadien-3-ol [13f]. tr = 10.4 min; ν (liq.) 3400 cm-1 (OH); δH 0.86-0.98, 1.46-1.53 [13H, 2m, (CH3CH2)2C, CH3CH2C=CH], 1.70 (3H, d, J = 6.7, CH3CH=C), 1.77 (3H, s, CH3C=CH), 2.24-2.29 (4H, m, CH2CH=C, CH2C=CH), 5.53 (2H, t, J = 6.7, 2×C=CH); δC 7.9 [(CH3CH2)2C], 13.5, 13.6, 14.7 (CH3C=CH, CH3CH=C, CH3CH2C=CH), 20.5 (CH3CH2C=CH), 31.1, 37.3 [(CH3CH2)2C, CH2CH=C],

75.3 (COH), 119.3, 119.9 (C=CH), 138.0 (CH3C=CH), 144.4 (CH3CH=C); m/z 210 (M+, 1%), 196 (12), 195 (85), 181 (34), 163 (34), 141 (14), 125 (11), 123 (32), 109

O

12g

O

12h

Me OHH

NOESY

13e

Me

OH

H H

NOESY

13f



Parte Experimental

151

(51), 97 (49), 95 (23), 83 (19), 81 (15), 69 (25), 67 (18), 57 (100), 55 (38), 53 (10); HRMS: M+, encontrado 210.1990. C14H26O calculado 210.1984. IX.4.3. Preparación del (Z/E)-3-cloro-1-fenilsulfanil-2-buteno (15a)189 Sobre una suspensión de hidruro de sodio al 95% (303 mg, 12 mmol) en THF seco (20 mL) a 0ºC se adiciona tiofenol (1.1 mL, 11 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se calienta a reflujo (65ºC) durante 1 h. A continuación se enfria a temperatura ambiente y se añade 1,3-dicloro-2-buteno (1.12 mL, 10 mmol) y la nueva mezcla se agita a reflujo durante 2 h. Después de enfriar a 0ºC, se hidroliza con agua (10 mL), se neutraliza con HCl 2N y se extrae con acetato de etilo (3 × 15 mL). La fase orgánica se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida (15 Torr) para obtener el residuo que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo). El rendimientos de reacción fue de un 65% y la proporción de diastereoisómeros obtenida fue (Z/E) 5/1.

tr (Z) = 10.7 min; tr (E) = 10.8 min; δH 1.73 [3H, s, CH3 (E)], 1.95 [3H, s, CH3 (Z)], 3.34 [2H, d, J = 7.9, CH2 (E)], 3.55 [2H, d, J = 6.7, CH2 (Z)], 5.45 [1H, t, J = 6.7, C=CH (Z)], 5.61 [1H, t, J = 7.9, C=CH (E)], 7.13-7.48 (10H, m, ArH); m/z (Z) 200 (M++2, 8%), 198 (M+, 19%), 110 (65), 91 (21), 89 (62), 65 (22), 53

(100), 51 (28), 50 (12), 45 (22); m/z (E) 200 (M++2, 7%), 198 (M+, 21%), 110 (55), 91 (27), 89 (65), 65 (22), 53 (100), 51 (27), 50 (15), 45 (26). IX.4.4. Preparación del (Z/E)-4-cloro-1-fenilsulfanil-3-penteno (15b) Sobre una disolución de tioanisol (5.5 mmol, 590 μL) en THF (10 mL) en atmósfera de argón se adiciona gota a gota una disolución 1.6M de BunLi en hexano (6 mmol, 3.77 mL). La mezcla se agita 1 h a temperatura ambiente. Seguidamente, se enfría a –78ºC y se adiciona 1,3-dicloro-2-buteno (5 mmol, 560 μL). Después de agitar vigorosamente durante 12 h, dejándose alcanzar la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se hidroliza con agua (10 mL) a 0ºC y se extrae con acetato de etilo (3 × 10 mL). La fase orgánica se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida (15 Torr) para obtener el residuo que se purifica por destilación a vacío a 100ºC. El rendimientos de reacción fue de un 30% y la proporción de diastereoisómeros obtenida fue (Z/E) 3/1.

tr (Z) = 12.0 min; tr (E) = 12.3 min; ν (liq.) 3062, 1665 cm-1 (C=C); δH 2.07 (6H, s, 2×CH3), 2.32 [2H, m, CH2CH=C (E)], 2.46 [2H, m, CH2CH=C (Z)], 2.88-2.96 (4H, m, 2×CH2SPh), 5.51 [1H, t, J = 7.0, C=CH (Z)], 5.61 [1H, t, J = 7.6, C=CH

189 (a) Lansbury, P. T.; Rhodes, J. E. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1974, 1, 21. (b) Koenig, T. W.; Martin, J. C. J. Org. Chem. 1964, 29, 1520.

Cl SPh15a

ClSPh

15b



Parte Experimental

152

(E)], 7.13-7.35 (10H, m, ArH); δC 26.0, 26.1 (CH3), 28.4, 32.4, 33.0 (CH2), 123.3, 125.2, 125.9, 126.0, 128.7, 128.8, 129.2, 129.3, 131.8, 136.1 (C=CH, ArH, ArC),; m/z (Z) 212 (M+, 3%), 177 (72), 123 (100), 109 (11), 77 (11), 65 (12), 51 (10),; HRMS: M+, encontrado 212.0414. C11H13SCl calculado 212.0426; m/z (E) 212 (M+, 2%), 177 (63), 123 (100), 109 (10), 77 (11), 65 (12), 51 (10); HRMS: M+, encontrado 212.0435. C11H13SCl calculado 212.0426. IX.4.5. Preparación del (Z/E)-2-cloro-4-morfolino-2-buteno (16a) Sobre una disolución de 1,3-dicloro-2-buteno (1.12 mL, 10 mmol) en THF (30 mL) se añade morfolina (1.76 mL, 20 mmol). Después de agitar vigorosamente durante 24 h, la mezcla de reacción se hidroliza con agua (25 mL), se neutraliza con NaOH 4M y se extrae con acetato de etilo (3 × 30 mL). La fase orgánica se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida (15 Torr), para obtener el residuo que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo). El rendimiento de reacción fue de un 66% y la proporción de diastereoisómeros obtenida fue (Z/E) 5/2.

tr (Z) = 8.8 min; tr (E) = 8.9 min; ν (liq.) 1665 (C=C), 1119 cm-1 (C-O-C); δH 2.08 [3H, s, CH3 (Z)], 2.06 [3H, s, CH3 (E)], 2.43 [4H, s ancho, N(CH2CH2)2O (Z)], 2.44 [4H, s ancho, N(CH2CH2)2O (E)], 2.95 [2H, d, J = 7.5, CH2CH=C (E)], 3.10 [2H, d, J = 6.4, CH2CH=C (Z)], 3.65 [8H, t, J = 4.3, N(CH2CH2)2O], 5.56 [1H, t, J = 6.4, C=CH (Z)], 5.67 [1H, t,

J = 7.5, C=CH (E)]; δC 20.4, 25.4 (CH3), 52.7, 55.6, 56.0 [CH2CH=C, N(CH2CH2)2O], 66.0 [N(CH2CH2)2O], 121.5, 123.3 (C=CH), 132.0, 132.1 (C=CH); m/z (Z) 175 (M+, 21%), 140 (68), 112 (17), 110 (87), 100 (46), 91 (32), 89 (100), 87 (67), 86 (39), 82 (32), 57 (19), 56 (51), 55 (15), 54 (14), 53 (72), 51 (10); HRMS: M+, encontrado 175.0785. C8H14ONCl calculado 175.0764; m/z (E) 175 (M+, 30%), 174 (10), 140 (62), 112 (14), 110 (100), 100 (43), 91 (31), 89 (98), 87 (27), 86 (28), 82 (29), 56 (33), 55 (12), 54 (12), 53 (59); HRMS: M+, encontrado 175.0776. C8H14ONCl calculado 175.0764. IX.4.6. Preparación del (Z/E)-N-bencil-N-metil-3-cloro-2-buten-1-amina

(16b)190 Sobre una suspensión de hidruro de sodio al 95% (277 mg, 11 mmol) en THF seco (50 mL) a 0ºC, se añade bencil metil amina (1.33 mL, 11 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se agita a reflujo durante 2 h. A continuación se añade 1,3-dicloro-2-buteno (1.12 mL, 10 mmol) y la nueva mezcla se agita a reflujo durante 16 h.

190 Kurgiuyan, K. A.; Arakelova, S. V.; Kalaidzhyan, A. E. Arm. Khim. Zh. 1986, 39, 516; Chem Abstr. 1988, 108, 5302.

Cl N

Me

O

(Z/E)-16a



Parte Experimental

153

Después de enfriar a temperatura ambiente, se hidroliza con agua (20 mL), se neutraliza con NaOH 4M y se extrae con acetato de etilo (3 × 30 mL). La fase orgánica se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida (15 Torr) para obtener el residuo que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo). El rendimientos de reacción fue de un 55% y la proporción de diastereoisómeros obtenida fue (Z/E) 5/1.

tr (Z) = 9.6 min; tr (E) = 9.7 min; ν (liq.) 3028 cm-1 (=CH); δH 1.96 [3H, s, CH3C=CH (E)], 2.07 [3H, s, CH3C=CH (Z)], 1.99 [3H, s, CH3N (E)], 2.12 [3H, s, CH3N (Z)], 2.95 [2H, d, J = 7.3, C=CHCH2 (E)], 3.15 [2H, d, J = 6.6, C=CHCH2 (Z)], 3.43 [2H, s, CH2Ar (E)], 3.46 [2H, s, CH2Ar (Z)], 5.59 [1H, t, J = 6.6, C=CH (Z)], 5.74 [1H, t, J = 7.3, C=CH (E)], 7.17-7.28 (10H, m, ArH); δC 21.0, 26.0 (CH3C=CH), 41.7,

41.9 (CH3N), 55.2, 54.4 (C=CHCH2), 61.3, 61.6 (CH2Ar), 123.0, 124.6, 126.7, 126.8, 127.9, 128.0, 128.4, 128.7 (C=CH, ArCH), 131.9, 132.0 (C=CH), 138.5, 138.7 (ArC); m/z (Z) 209 (M+, 7%), 174 (20), 134 (17), 132 (12), 121 (23), 120 (23), 92 (13), 91 (100), 89 (15), 65 (16), 53 (17); HRMS: M+, encontrado 209.0970. C12H16NCl calculado 209.1779; m/z (E) 209 (M+, 14%), 208 (12), 174 (29), 134 (21), 132 (19), 120 (11), 118 (12), 92 (12), 91 (100), 89 (16), 65 (15), 53 (15); HRMS: M+, encontrado 209.0951. C12H16NCl calculado 209.0971. IX.4.7. Preparación de los compuestos 17 Sobre una suspensión verde de litio en polvo (49 mg, 7.0 mmol) y DTBB (13 mg, 0.05 mmol; 2.5 mol%) en THF seco (3.0 mL) a –78ºC se adiciona la correspondiente cloroamina 16a o 16b (1.0 mmol). La mezcla se agita 3 h a la misma temperatura. A continuación, se adiciona el correspondiente electrófilo (1.1 mmol). La mezcla resultante se agita durante 3 h más, dejando la que la temperatura del sistema alcance los –50ºC. Seguidamente se hidroliza con H2O (5.0 mL), se lleva a temperatura ambiente y se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo (3 × 10 mL). La fase orgánica se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida (15 Torr) para obtener el residuo que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo). Los rendimientos se indican en la Tabla 4; los datos físicos y espectroscópicos se muestran a continuación.

Cl N

Me

MePh

(Z/E)-16b



Parte Experimental

154

(Z)-2,2,4-Trimetil-6-morfolino-4-hexen-3-ol [17aa]. tr = 12.0 min; ν (liq.) 3443 cm-1 (OH); δH 0.95 [9H, s, (CH3)3C], 1.81 (3H, s, CH3C=CH), 2.43-2.56, 2.86-2.93, 3.03-3.09 [8H, 3m, N(CH2CH2)2O], 3.73 (2H, d, J = 6.7, CH2CH=C), 3.88 (1H, s ancho, OH), 4.07 (1H, s, CHOH), 5.45 (1H, t, J = 6.7, C=CH); δC 22.0, 26.8 [CH3C=CH, (CH3)3C], 55.9, 60.2 [CH2CH=C, N(CH2CH2)2O], 66.7 [N(CH2CH2)2O], 78.5 (COH), 124.1 (C=CH), 141.4 (C=CH); m/z 227 (M+, 13%),

170 (20), 140 (27), 125 (12), 107 (10), 100 (12), 97 (10), 88 (90), 86 (14), 84 (14), 83 (100), 82 (12), 57 (36), 56 (15), 55 (27); HRMS: M+, encontrado 209.1758. C13H23ON calculado 209.1779.

(Z)-1-Ciclohexil-2-metil-4-morfolino-2-buten-1-ol [17ab]. tr = 14.7 min; ν (liq.) 3437 (OH), 3047 cm-1 (C=C); δH 0.88-1.19, 1.44-1.55, 1.68-1.80 (13H, 3m con un s a 1.69, 5×CH2 del anillo, CH3), 2.00 (1H, d, J = 7.7, CH del anillo), 2.48 [4H, t, J = 4.8, N(CH2CH2)2O], 2.96 (2H, d, J = 6.9, CH2CH=C), 3.45 (1H, s ancho, OH), 3.71 [4H, t, J = 4.8, N(CH2CH2)2O], 4.04 (1H, d, J = 7.7, CHOH), 5.42 (1H, t, J = 6.9, C=CH); δC 19.9 (CH3), 26.0, 26.2, 26.4, 29.0, 29.4 (CH2 del anillo), 41.4 (CHCHOH),

53.3, 55.2 (CH2CH=C, N(CH2CH2)2O], 66.8 [N(CH2CH2)2O], 75.7 (COH), 123.1 (C=CH), 142.4 (C=CH); m/z 253 (M+, 1%), 170 (31), 166 (37), 151 (26), 140 (22), 100 (32), 88 (90), 87 (48), 86 (28), 84 (18), 83 (100), 82 (11), 81 (12), 57 (27), 56 (20), 55 (62); HRMS: M+-H2O, encontrado 235.1921. C15H25ON calculado 235.1936.

(Z)-2,3-Dimetil-5-morfolino-3-penten-2-ol [17ac]. tr

= 10.9 min; ν (liq.) 3419 cm-1 (OH); δH 1.32 [6H, s, (CH3)2COH], 1.74 (3H, s, CH3C=CH), 2.57 [4H, s ancho, N(CH2CH2)2O], 3.06 (2H, s ancho, CH2CH=C), 3.73 [4H, s ancho, N(CH2CH2)2O], 5.24 (1H, t, J = 5.8, C=CH); δC 23.4 (CH3C=CH), 29.4 [(CH3)2COH)], 52.6, 55.4 [CH2CH=C, N(CH2CH2)2O], 66.5 [N (CH2CH2)2O], 73.7 (COH),

117.2 (C=CH), 149.9 (C=CH); m/z 199 (M+, 1%), 181 (16), 138 (12), 100 (14), 97 (20), 87 (11), 86 (15), 57 (13), 56 (21), 55 (19), 44 (10), 43 (100), 42 (21), 41 (31); HRMS: M+, encontrado 119.1570. C11H21O2N calculado 199.1572.

Me NO

HO

H

NOESY

17aa

Me NO

HO

H

NOESY

17ab

Me NO

HO

H

NOESY

17ac



Parte Experimental

155

(Z)-3-Etil-4-metil-6-morfolino-4-hexen-3-ol [17ad]. tr = 12.0 min; ν (liq.) 3200 cm-1 (OH); δH 0.86 (6H, t, J = 7.4, 2×CH3CH2), 1.38-1.69 (7H, m con un s a 1.62, 2×CH3CH2, CH3C=CH), 2.54 [4H, s ancho, N(CH2CH2)2O], 2.96 (2H, d, J = 6.8, CH2CH=C), 3.70 [4H, t, J = 4.5, N(CH2CH2)2O], 5.47 (1H, t, J = 6.8, C=CH); δC 7.7 (CH3C=CH), 22.7 (CH3CH2), 33.5 (CH3CH2), 52.6, 55.3 [C=CHCH2, N(CH2CH2)2O], 66.6 [N(CH2CH2)2O], 79.9 (COH),

121.9 (C=CH), 146.0 (C=CH); m/z 227 (M+, 2%), 209 (25), 198 (46), 194 (49), 140 (28), 138 (11), 123 (11), 122 (11), 113 (11), 112 (19), 111 (100), 100 (22), 95 (10), 88 (43), 87 (16), 86 (22), 83 (19), 57 (46), 56 (18), 55 (33); HRMS: M+, encontrado 227.1894. C13H25O2N calculado 227.1885.

(Z)-1-[1-Metil-3-morfolino-1-propenil]-1-ciclopentanol [17ae]. tr = 12.0 min; ν (liq.) 3417 cm-1 (OH); δH 1.64-1.89 (11H, m con un s a 1.73, 4×CH2 del anillo, CH3), 2.48 [4H, s ancho, N(CH2CH2)2O], 3.03 (2H, d, J = 6.1, CH2CH=C), 3.73 [4H, t, J = 4.9, N(CH2CH2)2O], 5.64 (1H, t, J = 6.1, C=CH); δC 13.6 (CH3), 23.5, 38.3 (CH2 del anillo), 53.6, 56.4 [C=CHCH2, N(CH2CH2)2O], 66.9 [N(CH2CH2)2O], 84.8 (COH), 118.8 (C=CH), 143.0 (C=CH); m/z 225

(M+, 3 %), 208 (14), 207 (74), 206 (14), 192 (24), 140 (36), 138 (49), 121 (28), 112 (18), 110 (29), 109 (27), 108 (16), 100 (41), 96 (13), 95 (28), 94 (11), 93 (23), 88 (38), 87 (100), 86 (58), 83 (12), 82 (27), 81 (14), 79 (17), 77 (11), 69 (13), 67 (17), 57 (54), 56 (31), 55 (42), 54 (13), 53 (16); HRMS: M+, encontrado 225.1718. C13H23O2N calculado 225.1729.

(Z)-1-[1-Metil-3-morfolino-1-propenil]-1-

ciclohexanol [17af]. tr = 13.9 min; ν (liq.) 3411 (OH), 3031 cm-1 (C=C); δH 0.88-1.80 ( 13H, m con un s a 1.74, 5×CH2 del anillo, CH3), 2.53 [4H, s ancho, N(CH2CH2)2O], 3.02 (2H, d, J = 6.4, CH2CH=C), 3.70 [4H, s ancho, N(CH2CH2)2O], 5.25 (1H, t, J = 6.4, C=CH); δC 25.6 (CH3), 21.2, 23.1, 35.8 (CH2 del anillo), 52.7 [N(CH2CH2)2O], 55.7, 66.7 [CH2CH=C, N(CH2CH2)2O], 74.6 (COH), 118.3

(C=CH), 149.5 (C=CH); m/z 239 (M+, 13%), 222 (12), 221 (70), 206 (26), 196 (30), 182 (13), 152 (26), 140 (79), 138 (61), 137 (18), 136 (14), 135 (47), 134 (33), 124 (14), 123 (42), 121 (10), 119 (20), 112 (37), 110 (28), 109 (86), 107 (19), 106 (12), 105 (14), 100 (65), 98 (11), 97 (12), 96 (28), 95 (35), 94 (15), 93 (29), 88 (100), 87

Me NOH

NOESY

OH

17ad

Me NO

OH

H

NOESY

17ae

Me NO

OH

H

NOESY

17af



Parte Experimental

156

(93), 86 (79), 83 (19), 82 (32), 81 (36), 80 (11), 79 (28), 77 (16), 71 (12), 69 (23), 68 (12), 67 (25), 57 (57), 56 (49), 55 (73), 54 (20), 53 (27); HRMS: M+, encontrado 239.1899. C14H25O2N calculado 239.1885.

(Z/E)-Trimetil[1-metil-3-morfolino-1-

propenil]silano [17ag]. Mezcla (Z/E) 7/1; tr (Z) = 9.9 min; tr (E) = 10.0 min; ν (liq.) 844 cm-1 (Si-C); δH 0.04 [9H, s, (CH3)3Si (E)], 0.14 [9H, s, (CH3)3Si (Z)], 1.68 [3H, s, CH3C=CH (E)], 1.78 [3H, s, CH3C=CH (Z)], 2.45 [8H, d ancho, J = 4.5, N(CH2CH2)2O], 3.02 (4H, m, CH2CH=C), 3.71 [8H, ancho d, J = 4.5, N(CH2CH2)2O], 5.99 [1H, t, J = 3.5, C=CH (E)], 6.04 [1H, t, J = 3.5, C=CH (Z)]; δC -2.2, -0.1 [(CH3)3Si ], 24.8, 29.6 (CH3C=CH), 53.6, 59.4 [CH2-CH=C, N(CH2CH2)2O], 67.0 [N(CH2CH2)2O], 134.4, 138.4 (C=CH), 140.3, 140.9 (C=CH); m/z (Z) 213 (M+, 13%), 198 (12), 141 (10), 140 (100), 110 (16), 100 (64), 87 (89), 86 (27), 85 (12), 82 (11), 73 (66), 59 (23), 57 (11), 56 (19); HRMS: M+, encontrado

213.1557. C11H23ONSi calculado 213.1549; m/z (E) 213 (M+, 7%), 145 (23), 140 (18), 100 (52), 87 (100), 86 (33), 73 (39), 59 (15), 57 (25), 56 (13); HRMS: M+, encontrado 213.1543. C11H23ONSi calculado 213.1549.

(Z)-6-(N-Bencil-N-metilamino)-2,2,4-trimetil-4-

hexen-3-ol [17ba]. tr = 13.5 min; ν (liq.) 3420 (OH), 3029 cm-1 (=CH); δH 0.92 [9H, s, (CH3)3C], 1.81 (3H, s, CH3C=CH), 2.16 (3H, s, CH3N), 2.85-2.92, 3.03-3.09 (2H, 2m, CH2CH=C), 3.48 (2H, m, CH2Ar), 3.81 (1H, s ancho, OH), 4.03 (1H, s, CHOH), 5.52 (1H, t, J = 6.5, C=CH), 7.23-7.31 (5H, m, ArH); δC 22.1, 26.9 [CH3C=CH, (CH3)3C], 36.8 [(CH3)3C], 41.2 (CH3N), 54.5 (CH2CH=C), 61.8

(CH2Ar), 78.6 (CHOH), 125.4, 127.0, 128.2, 129.1 (C=CH, ArCH), 138.3, 141.1 (C=CH, ArC); m/z 261 (M+, 4%), 204 (30), 122 (12), 121 (35), 120 (46), 92 (10), 91 (100), 57 (14); HRMS: M+, encontrado 261.2086. C17H27ON calculado 261.2093.

Me N

SiMe3

OH

NOESY

Me3Si N

Me

OH

NOESY

H H

(Z/E)-17ag

Me N Ph

HO

H

NOESY

17ba



Parte Experimental

157

(Z)-4-(N-Bencil-N-metilamino)-1-ciclohexil-2-metil-2-buten-1-ol [17bb]. tr = 15.8 min; ν (liq.) 3504 cm-1 (OH); δH 1.13-1.27, 1.36-1.47, 1.66-1.72, 2.00-2.05 (14H, 4m con un s a 1.72, 5×CH2 del anillo, CH del anillo, CH3C=CH), 2.15 (3H, s, CH3N), 2.96 (2H, d, J = 9.7, CH2CH=C), 3.48 (2H, m, CH2Ar), 3.96 (2H, d, J = 8.1, CHOH), 5.47 (1H, t, J = 9.7, C=CH), 7.21-7.31 (5H, m, ArH); δC 19.9 (CH3C=CH), 25.9, 26.2, 26.4, 29.2, 29.3 (CH2 del anillo), 41.2, 41.7 (CH del anillo, CH3N), 53.67

(CH2CH=C), 61.8 (CH2Ar), 75.4 (CHOH), 124.0, 127.1, 128.2, 129.2 (C=CH, ArCH), 138.1, 142.3 (C=CH, ArC),); m/z 287 (M+, 1%), 204 (14), 166 (27), 151 (19), 122 (100), 120 (16), 91 (98), 83 (51), 55 (23) HRMS: M+, encontrado 287.2204. C19H29ON calculado 287.2249.

(Z)-5-(N-Bencil-N-metilamino)-2,3-dimetil-3-penten-2-ol [17bc]. tr = 12.3 min; ν (liq.) 3388 (OH), 3063 cm-1 (C=C); δH 1.34 [6H, s, (CH3)2C], 1.75 (3H, s, CH3C=CH), 2.11 (3H, s, CH3N), 3.09 (2H, d, J = 6.0, CH2CH=C), 3.56 (2H, s, CH2Ar), 5.31 (1H, t, J = 6.0, C=CH), 7.24-7.34 (5H, m, ArH); δC 23.3, 29.5 [CH3C=CH, (CH3)2C], 40.3 (CH3N), 54.9 (CH2CH=C), 60.8 (CH2Ar), 73.5

(COH), 118.6, 127.1, 128.3, 129.0 (C=CH, ArCH), 137.3, 149.1 (C=CH, ArC); m/z 233 (M+, 1%), 215 (39), 174 (11), 172 (21), 124 (10), 124 (22), 120 (18), 97 (13), 91 (100), 65 (11); HRMS: M+, encontrado 233.1756. C15H23ON calculado 233.1780.

(Z)-6-(N-Bencil-N-metilamino)-3-etil-4-metil-4-

hexen-3-ol [17bd]. tr = 13.9 min; ν (liq.) 3166 (OH), 3030 cm-1 (=CH); δH 0.88 (6H, t, J = 7.4, 2×CH3CH2), 1.49-1.67 (7H, m con un s a 1.63, 2×CH3CH2, CH3C=CH), 2.07 (3H, s, CH3N), 3.05 (2H, d, J = 6.4, CH2CH=C), 3.56 (2H, s, CH2Ar), 5.53 (1H, t, J = 6.4, C=CH), 7.23-7.31 (5H, m, ArH); δC 7.8 (CH3CH2), 22.9 (CH3C=CH), 33.6 (CH3CH2), 40.0 (CH3N), 55.0, 61.4 (CH2CH=C,

CH2Ar), 79.8 (COH), 123.0, 127.0, 128.1, 128.2, 129.0, 129.1 (C=CH, ArCH), 137.4, 145.9 (C=CH, ArC); m/z 261 (M+, 1%), 243 (29), 232 (22), 228 (28), 174 (12), 122 (25), 120 (19), 111 (32), 91 (100), 57 (12), 55 (11); HRMS: M+, encontrado 261.2062. C17H27ON calculado 261.2093.

Me N Ph

HO

H

NOESY

17bb

Me N Ph

HO

H

NOESY

17bc

Me N PhH

NOESY

OH

17bd



Parte Experimental

158

(Z/E)-1-[3-(N-Bencil-N-metilamino)-1-metil-1-propenil]-1-ciclopentanol [17be]. Mezcla (Z/E) 10/1; tr (Z) = 14.5 min; tr (E) = 14.7 min; ν (liq.) 3415 (OH), 3030 cm-1 (=CH); δH 1.36-1.92 (22H, m con un s a 1.76, 4×CH2 del anillo, CH3C=CH), 2.12 [3H, s, CH3N (Z)], 2.16 [3H, s, CH3N (E)], 2.95 [2H, d, J = 6.4, CH2CH=C (E)], 3.07 [2H, d, J = 6.3, CH2CH=C (Z)], 3.47 [2H, s, CH2Ar (E)], 3.56 [2H, s, CH2Ar (Z)], 5.42 [1H, t, J = 6.3, C=CH (Z)], 5.58 [1H, t, J = 6.4, C=CH (E)], 7.23-7.34 (10H, m, 5ArH); δC 23.1 (CH3C=CH), 24.0, 39.2 (CH2 del anillo), 40.6 (CH3N), 54.8, 60.9 (CH2CH=C, CH2Ar), 83.7 (COH), 120.7, 127.1, 128.22, 129.2 (C=CH, ArCH), 137.2, 147.5 (C=CH, ArC),); m/z (Z) 259 (M+, 1%), 241 (34), 172 (16), 150 (19), 134 (13), 122 (18), 121 (34), 120 (48), 92 (12), 91 (100),

65 (11), 55 (11); HRMS: M+, encontrado 259.1892. C17H25ON calculado 259.1936; m/z (E) 259 (M+, 2% ), 241 (11), 174 (11), 146 (21), 134 (14), 121 (36), 120 (55), 92 (13), 91 (100), 65 (10); HRMS: M+, encontrado 259.1889. C17H25ON calculado 259.1936.

(Z)-1-[3-(N-Bencil-N-metilamino)-1-metil-1-propenil]-1-ciclohexanol [17bf]. tr = 15.2 min; ν (liq.) 3400 (OH) 3031 cm-1 (=CH); δH 1.12-1.87 (13H, m con un s a 1.76, 5×CH2 del anillo, CH3C=CH), 2.10 (3H, s, CH3N), 3.08 (2H, d, J = 6.5, CH2CH=C), 3.56 (2H, s, CH2Ar), 5.33 (1H, t, J = 6.5, C=CH), 7.24-7.34 (5H, m, ArH); δC 23.1 (CH3C=CH), 21.3, 25.8, 35.9, (CH2 del anillo), 40.6 (CH3N), 55.1, 60.7 (CH2CH=C, CH2Ar), 74.4

(COH), 119.4, 127.0, 128.2, 128.9 (C=CH, ArCH), 137.5, 149.4 (C=CH, ArC),); m/z 273 (M+, 2%), 255 (26), 182 (18), 174 (12), 172 (14), 164 (12), 146 (12), 134 (14), 122 (24), 121 (18), 109 (13), 92 (10), 91 (100), 55 (11); HRMS: M+, encontrado 273.2082. C18H27ON calculado 273.2093. IX.5. PARTE EXPERIMENTAL CAPÍTULO 4 IX.5.1. Preparación de los compuestos 19 y 21 Sobre una suspensión verde de litio en polvo (49 mg, 7.0 mmol) y DTBB (13 mg, 0.05 mmol; 1.25% molar) en THF seco (3.0 mL) a –90ºC se adiciona, lentamente (durante 15 minutos) una disolución de 2,6-bis(clorometil)piridina (178 mg, 1

Me N PhH

NOESY

OH

N

Me

Ph

NOESY

OH

H H

(Z/E)-17be

Me N PhH

NOESY

OH

17bf



Parte Experimental

159

mmol) y el correspondiente electrófilo (3 mmol) en THF seco (2.0 mL). La mezcla resultante se agita durante 2 h a la misma temperatura. Seguidamente se hidroliza con H2O (5.0 mL), se lleva a temperatura ambiente y se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo (3 × 10 mL). La fase orgánica se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida (15 Torr) para obtener el residuo que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice neutra, hexano/acetato de etilo). Los rendimientos se indican en la Tabla 5 (para los compuestos 19) y en el texto (para el compuesto 21); los datos físicos y espectroscópicos se muestran a continuación.

2,6-Bis(2-hidroxi-4-metil-pentil)piridina [19a]. Aceite amarillo; mezcla diastereomérica (aproximadamente 1:1, 13C RMN); Rf (hexano/acetato de etilo 7/3) = 0.29; ν (liq.) 3383, 2962, 2874, 1602, 1574 cm-1; δH 0.92, 0.93 (24H, 2d, J = 6.5, J = 6.4, 8×CH3), 1.22-1.31, 1.46-1.57 (4H, 4H, 2m, 4×CH2CHMe2), 1.77-1.90 (4H, m,

4×CHMe2), 2.76-2.94 (8H, m, 4×CH2Py), 4.08-4.16 (4H, m, 4×CHOH), 7.03 [4H, d, J = 7.7, 2×(Py-3,5-H)], 7.56 (2H, t, J = 7.7, 2×Py-4-H); δC 22.1, 22.2, 23.3, 23.4, 24.5 [CH(CH3)2], 44.5, 44.6, 46.3, 46.4 (CH2), 69.2 (COH), 121.5 (Py-3-C), 137.2 (Py-4-C), 159.1 (Py-2-C); m/z 279 (M+, 1%), 236 (24), 275 (21), 223 (10), 222 (58), 218 (26), 204 (33), 194 (13), 193 (100), 175 (12), 160 (14), 132 (10), 107 (33), 106 (16); HRMS: M+-H2O, encontrado 261.2081. C17H27NO calculado 261.2093.

2,6-Bis(2-hidroxi-3,3-dimetil-butil)piridina [19b]. Aceite amarillo; mezcla diastereomérica (aproximadamente 1:1, 13C RMN); Rf (hexano/acetato de etilo 7/3) = 0.34; ν (liq.) 3404, 2951, 2852, 1602, 1574 cm-

1; δH 0.99 (36H, s, 12×CH3), 2.66-2.76, 2.91-2.96 (4H, 4H, 2m, 4×CH2), 3.59-3.68 (4H, m, 4×CHOH), 7.05 [4H, d, J = 7.6, 2×(Py-3,5-H)], 7.56 (2H, t, J = 7.6, 2×Py-4-H); δC

25.7, 25.8 (CH3), 34.7, 34.8 (CMe3), 38.9 (CH2), 78.8 (COH), 121.4, 121.5 (Py-3-C), 137.3, 137.5 (Py-4-C), 160.0 (Py-2-C); m/z 279 (M+, 1%), 264 (15), 246 (24), 223 (16), 222 (100), 205 (14), 204 (93), 193 (26), 180 (28), 162 (16), 160 (45), 148 (20), 136 (13), 135 (26), 119 (12), 107 (38), 106 (33), 57 (33); HRMS: M+-H2O, encontrado 261.2091. C17H27NO calculado 261.2093.

N

OH HO

19a

N

OH HO

19b



Parte Experimental

160

2,6-Bis(2-metil-2-hidroxipropil)piridina [19c].br Cristales incoloros; Pf 78ºC; Rf (hexano/acetato de etilo 7/3) = 0.38; ν (liq.) 3384, 2971, 2927, 1594, 1576 cm-1; δH 1.23 (12H, s, 4×CH3), 2.91 (4H, s, 2×CH2), 7.06 (2H, d, J = 7.8, Py-3,5-H), 7.58 (1H, t, J = 7.8, Py-4-H); δC 29.4 (CH3), 49.7 (CH2), 70.7 (COH), 122.3 (Py-3-C), 137.0 (Py-4-C), 158.4 (Py-2-C); m/z

223 (M+, 1%), 190 (39), 165 (58), 148 (13), 147 (100), 146 (29), 132 (20), 107 (25), 106 (17), 59 (21); HRMS: M+-H2O, encontrado 205.1460. C13H19NO calculado 205.1467.

2,6-Bis(2-etil-2-hidroxibutil)piridina [19d]. Aceite amarillo; Rf (hexano/acetato de etilo 7/3) = 0.76; ν (liq.) 3386, 2965, 2879, 1593, 1575 cm-1; δH 0.89 (12H, t, J = 7.5, 4×CH3), 1.44, 1.45 (8H, 2q, J = 7.5, J = 7.5, 4×CH2CH3), 2.87 (4H, s, 2×CH2Py), 7.06 (2H, d, J = 7.7, Py-3,5-H), 7.56 (1H, t, J = 7.7, Py-4-H); δC 8.0 (CH3),

30.9 (CH2CH3), 45.1 (CH2Py), 74.9 (COH), 122.4 (Py-3-C), 136.9 (Py-4-C), 158.4 (Py-2-C); m/z 279 (M+, 1%), 250 (28), 233 (17), 232 (100), 193 (52), 176 (11), 175 (59), 164 (10), 163 (14), 160 (23), 146 (20), 108 (11), 107 (52), 106 (20), 57 (19); HRMS: M+-H2O, encontrado 261.2049. C17H27NO calculado 261.2093.

2,6-Bis(2-propil-2-hidroxipentil)piridina [19e]. Aceite amarillo; Rf (hexano/acetato de etilo 7/3) = 0.76; ν (liq.) 3394, 2957, 2869, 1601, 1580 cm-1; δH 0.87 (12H, t, J = 2.8, 4×CH3), 1.36 (16H, m, 4×CH2CH2CH3), 2.88 (4H, s, 2×CH2Py), 7.05 (2H, d, J = 7.7, Py-3,5-H), 7.57 (1H, t, J = 7.7, Py-4-H); δC 14.6, 14.7 (CH3), 17.0, 17.1 (CH2CH3), 41.7, 41.8

(CH2CH2CH3), 46.1 (CH2Py), 74.5, 74.6 (COH), 122.4 (Py-3-C), 137.0 (Py-4-C), 158.5 (Py-2-C); m/z 317 (M+-H2O, 2%), 292 (33), 275 (21), 274 (100), 221 (41), 203 (27), 178 (28), 177 (10), 174 (21), 115 (11), 108 (17), 107 (84), 106 (19), 71 (18), 55 (18); HRMS: M+-H2O, encontrado 317.2715. C21H35NO calculado 317.2719.

2,6-Bis[(1-hidroxiciclopentil)metil]piridina [19f]. Aceite amarillo; Rf (hexano/acetato de etilo 7/3) = 0.38; ν (liq.) 3377, 2957, 2869, 1602, 1574 cm-1; δH 1.47-1.83 (16H, m, 8×CH2 del anillo), 3.02 (4H, s, 2×CH2Py), 7.07 (2H, d, J = 7.6, Py-3,5-H), 7.58 (1H, t, J = 7.6, Py-4-H); δC 23.7, 39.8 (CH2 del anillo), 47.5 (CH2Py), 81.7 (COH), 122.1 (Py-3-

rb Kaptein, B.; Barf, G.; Kellogg, R. M.; van Bolhuis, F. J. Org. Chem. 1990, 55, 1890.r

N

OH HO19c

N

OH HO

19d

N

OH HO

19e

N

OH HO

19f



Parte Experimental

161

C), 137.1 (Py-4-C), 158.8 (Py-2-C); m/z 275 (M+, 3%), 233 (22), 228 (18), 200 (16), 192 (10), 191 (76), 174 (14), 173 (100), 172 (29), 158 (10), 144 (16), 107 (58), 106 (35), 77 (11), 67 (17), 55 (13); HRMS: M+-H2O, encontrado 257.1774. C17H23NO calculado 257.1780.

2,6-Bis[(1-hidroxiciclohexil)metil]piridina [19g]. Aceite amarillo; Rf (hexano/acetato de etilo 7/3) = 0.45; ν (liq.) 3383, 2940, 2860, 1596, 1569 cm-1; δH 1.31-1.66 (20H, m, 10× CH2 del anillo), 2.90 (4H, s, 2×CH2Py), 7.04 (2H, d, J = 7.7, Py-3,5-H), 7.56 (1H, t, J = 7.7, Py-4-H); δC 22.2, 25.7, 37.8 (CH2 del anillo), 48.1 (CH2Py), 71.6 (COH), 122.4 (Py-3-C),

136.9 (Py-4-C), 158.1 (Py-2-C); m/z 303 (M+, 5%), 260 (14), 247 (12), 242 (37), 206 (15), 205 (100), 188 (14), 187 (87), 186 (16), 172 (12), 158 (15), 144 (16), 132 (10), 108 (12), 107 (85), 106 (43), 81 (24), 79 (12), 77 (11), 55 (20); HRMS: M+-H2O, encontrado 285.2076. C19H27NO calculado 285.2093.

2,6-Bis(2-hidroxibiciclo[2.2.1]hept-2-

ilmetil)piridina [19h]. Aceite amarillo; mezcla diastereomérica (aproximadamente 1:1, 13C RMN); Rf (hexano/acetato de etilo 7/3) = 0.59; ν (liq.) 3410, 2957, 2864, 1596, 1574 cm-1; δH 1.07-1.31, 1.50-1.67 (18H, 14H, 2m, 16×CH2 del anillo), 2.04, 2.19 (8H, 2s anchos, 8×CH del anillo), 2.97 (8H, s,

4×CH2Py), 4.32 (4H, s ancho, OH), 7.05 [4H, d, J = 7.8, 2×(Py-3,5-H)], 7.56 (2H, t, J = 7.8, 2×Py-4-H); δC 21.7, 21.8, 28.3, 28.4 (CH2 del anillo), 37.1, 37.1 (CH del anillo), 38.3, 38.3, 45.4, 45.7 (CH2 del anillo), 46.0, 46.4 (CH del anillo), 48.0 (CH2Py), 79.0 (COH), 122.3, 122.4 (Py-3-C), 136.9 (Py-4-C), 158.2, 158.3 (Py-2-C); m/z 327 (M+, 12%), 309 (13), 281 (15), 268 (15), 259 (39), 244 (10), 241 (16), 226 (36), 218 (19), 217 (100), 207 (16), 200 (14), 199 (70), 198 (16), 184 (19), 172 (11), 171 (19), 170 (37), 149 (21), 134 (11), 108 (12), 107 (69), 106 (30), 93 (18), 91 (12), 79 (11), 77 (16), 67 (28), 66 (15), 55 (10); HRMS: M+, encontrado 327.2194. C21H29NO2 calculado 327.2198.

9-(6-2-[6-(9-Hidroxi-9H-9-fluorenilmetil)-2-piridil]etil-2-

piridilmetil)-9H-9-fluorenol [21]. Cristales incoloros; Pf 186ºC; Rf (hexano/acetato de etilo 7/3) = 0.19; ν (liq.) 3240, 3065, 3038, 2940, 2910, 1598, 1574 cm-1; δH 3.25 (4H, s, CH2CH2), 3.52 (4H, s,

N NHO OH

21

N

OH HO

19g

N

OH HO

19h



Parte Experimental

162

2×CH2COH), 6.77 (2H, d, J = 7.5, 2×Py-5-H), 6.91 (4H, d, J = 7.3, 2×Fluorenilo-1,8-H), 7.1 (4H, dt, J = 7.5, J = 0.8, 2×Fluorenilo-2,7-H), 7.24 (2H, d, J = 7.5, Py-3-H), 7.31 (4H, dt, J = 7.5, J = 0.8, 2×Fluorenilo-3,6-H), 7.49 (2H, t, J = 7.5, 2×Py-4-H), 7.63 (4H, d, J = 7.5, 2×Fluorenilo-4,5-H); δC 36.5 (CH2CH2), 45.5 (CH2COH), 82.1 (COH), 119.8, 122.3, 122.5, 123.8, 127.5, 128.6, 137.7, 139.1, 149.0, 158.9, 159.3 (ArC); m/z 391 (M+-181, 5%), 213 (26), 121 (100), 211 (19), 181 (33), 180 (91), 153 (13), 152 (50), 151 (20), 150 (10), 120 (29); HRMS: M+-181, encontrado 391.1784. C27H23N2O calculado 391.1810. IX.5.2. Preparación del [2.2](2,6)Piridinofano (22)191 Sobre una suspensión verde de litio en polvo (49 mg, 7.0 mmol) y DTBB (13 mg, 0.05 mmol; 1.25% molar) en THF seco (3.0 mL) a –90ºC se adiciona una disolución de 2,6-bis(clorometil)piridina (178 mg, 1 mmol) en THF seco (2.0 mL). La mezcla resultante se agita durante 2 h a la misma temperatura. Seguidamente se hidroliza con H2O (5.0 mL) y se lleva a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluye con acetato de etilo y se extrae con HCl 2N (3 × 10 mL). La combinación de las fases acuosas se neutraliza con NaOH 3M y se extrae con acetato de etilo (3 × 10 mL). La nueva fase orgánica se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida (15 Torr) para obtener el residuo que se purifica por recristalización en hexano/diclorometano.

Cristales blancos; Pf 256ºC; ν (liq.) 2957, 2922, 1592, 1573 cm-1; δH 3.22 (8H, s, 4×CH2), 6.91 (2H, d, J = 7.7, Py-3,5-H), 7.41 (1H, t, J = 7.7, Py-4-H); δC 38.2 (CH2), 120.2 (Py-3-C), 136.4 (Py-4-C), 160.6 (Py-2-C); m/z 210 (M+, 9%), 193 (14), 192 (100), 143 (24), 141 (75), 123 (19), 107 (43), 106 (32), 105 (28), 104 (11), 100 (16), 97 (12), 85 (13), 83 (12), 77 (13), 71 (17), 69 (13), 57 (25), 56 (13), 15 (55), 11 (45), 19 (43), 41 (12); HRMS: M+, encontrado 210.1158. C14H14N2 calculado 210.1157.

IX.5.3. Preparación del 3,3,7,7-Tetraetil-5,5-difenil-4,6-dioxa-13-aza-5-silabiciclo[7.3.1]trideca-1(12),9(13),10-trieno (23) Sobre una disolución del diol 19d (71mg, 0.25 mmol) y Et3N seca (53mg, 0.52 mmol) en diclorometano anhidro (10 mL) se añade, gota a gota, diclorodifenilsilano (57 μL, 0.34 mmol). La mezcla resultante se caliente a reflujo durante 48 h. Se elimina el disolvente a vacío y el residuo resultante se trata con agua (para eliminar el Et3NHCl) y se extrae con cloroformo (3 × 10 mL). La fase orgánica se seca sobre MgSO4 anhidro y se evapora el disolvente (15 Torr). El residuo resultante se purifica

191 Gault, I.; Price, B. J.; Sutherland, I. O. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1967, 540.

NN

22



Parte Experimental

163

por cromatografía en columna (alúmina neutra, hexano/acetato de etilo) y se recristaliza en hexano/acetato de etilo.

Cristales incoloros; Pf 95ºC; Rf (hexano/acetato de etilo 8/2) = 0.80; ν (liq.) 3071, 2924, 2854, 1595, 1460 cm-1; δH 0.86 (12H, t, J = 7.4, 4×CH3), 1.41-1.59 (8H, m, 4×CH2CH3), 2.93 (4H, s, 2×CH2Py), 6.87 (2H, d, J = 7.7, Py-3,5-H), 7.18-7.21 (6H, m, PhH), 7.46 (1H, t, J = 7.7, Py-4-H), 7.67-7.70 (4H, m, PhH); δC 8.3 (CH3), 31.6 (CH2CH3), 42.9 (CH2Py), 80.5 (COH), 121.3 (Py-3-C), 126.8, 127.5, 134.5, 136.3, 143.5 (ArC), 157.7 (Py-2-C);

m/z 459 (M+, 1%), 430 (5), 383 (30), 382 (100); HRMS: M+-Et, encontrado 430.2207. C27H32NSiO2 calculado 430.2202. IX.5.4. Preparación de la 2-clorometil-6-(2-metoxietoximetil)piridina (24) Sobre una suspensión de hidruro de sodio al 95% (227 mg, 9 mmol) en THF seco (8 mL) a 0ºC se adiciona, gota a gota, 2-metoxietanol (583 μL, 7.0 mmol). La mezcla resultante se calienta a reflujo (65ºC) durante 1 h. A continuación se enfria a 0ºC, se añade 2,6-bis(clorometil)piridina (1.25 g, 7.0 mmol) y la nueva mezcla se agita a temperatura ambiente durante 48 h. Después se hidroliza con agua (10 mL) y se extrae con acetato de etilo (3 × 15 mL). La fase orgánica se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida (15 Torr) para obtener el residuo que se purifica por cromatografía en columna (alúmina neutra, hexano/acetato de etilo). El rendimientos de reacción fue de un 30%.

Rf (hexano/acetato de etilo 8/2) = 0.44; ν (liq.) 3071, 2929, 2885, 1596, 1460 cm-1; δH 3.41 (3H, s, CH3), 3.60-3.63, 3.72-3.75 (4H, 2m, OCH2CH2O), 4.65, 4.69 (4H, 2s, 2×CH2Py), 7.37, 7.44 (2H, 2d, J = 7.8, Py-3,5-H), 7.74 (1H, t, J = 7.8, Py-4-H); δC 46.6 (CH2Cl), 59.0 (CH3), 70.1, 71.8, 73.8 (CH2O), 120.6, 121.3 (Py-3,5-C), 137.6 (Py-4-C), 155.8, 158.4 (Py-2,6-C); m/z 215 (M+, 3%), 217 (M++2, 1%), 170

(10), 158 (12), 157 (10), 156 (35), 143 (32), 142 (28), 141 (100), 140 (61), 106 (15), 105 (17), 104 (19). IX.6. PARTE EXPERIMENTAL CAPÍTULO 5 IX.6.1. Litiación catalizada por DTBB del cis- y trans-2,3-difeniloxirano. Preparación de los compuestos 26 Sobre una suspensión verde de litio en polvo (49 mg, 7.0 mmol) y DTBB (13 mg, 0.05 mmol, 2.5% molar) en THF seco (3.0 mL) a –80ºC se adiciona lentamente (durante 45 minutos) una disolución de cis- o trans-2,3-difeniloxirano (200 mg, 1

N

O OSi

Ph Ph

23

NCl O

O

24



Parte Experimental

164

mmol) y el correspondiente electrófilo (2 mmol) en THF seco (2.0 mL). La mezcla resultante se agita durante 2 h dejando subir la temperatura a –50ºC. Seguidamente se hidroliza con H2O (5.0 mL), se lleva a temperatura ambiente y se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo (3 × 10 mL). La fase orgánica se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida (15 Torr) para obtener el residuo que se purifica por cromatografía en columna (sílice flash, hexano/acetato de etilo). Los productos sólidos se recristalizaron en hexano/acetato de etilo. Los rendimientos se indican en la Tabla 6; los datos físicos y espectroscópicos, así como las referencias para los productos conocidos se muestran a continuación.

(1R*,2S*,3R*/S*)-4,4-Dimetil-1,2-difenil-1,3-pentanodiol [26a]. Sólido blanco; mezcla diastereomérica. 1:2.78; Pf 166ºC; tr = 15.3 (mayor.), 15.5 min (minor.); Rf (hexano:acetato de etilo 8:2) = 0.13, 0.14; ν (liq.) 3261 (OH), 3085, 3060, 3026, 1603 cm-

1 (C=CH); δH 0.69 [9H, s, (CH3)3, minor.], 0.85 [9H, s, (CH3)3, mayor.], 3.06-3.11 (2H, m, PhCHCOH), 3.62 (4H, s ancho, 2×OH), 3.99 (1H, d, J = 6.9, Me3CCHOH, mayor.), 4.02 (1H, d, J = 1.9, Me3CCHOH, minor.), 4.98 (1H, d, J = 9.5, PhCHOH, mayor.), 5.03 (1H, d, J = 7.1, PhCHOH, minor.), 6.84-7.33 (20H, m, ArH); δC 26.1, 26.8 (CH3), 35.5, 37.0 (Me3C), 53.7, 54.7 (PhCHCOH), 77.7, 79.0 (Me3CCOH), 84.7 (PhCHOH), 125.9, 126.3, 126.9, 127.0, 127.1, 127.6, 127.9, 128.0, 129.0, 130.5 (ArCH), 140.1, 142.6, 143.4 (ArC); m/z (minor.) 251 (M+-H2O-Me, 1%), 181 (17), 180 (30), 179 (11), 160 (62), 146 (12), 145

(100), 105 (13), 91 (27), 79 (13), 77 (17), 57 (14); HRMS (minor.): M+-H2O, encontrado 266.1691. C19H22O calculado 266.1671; m/z (mayor.) 266 (M+-H2O, 1%), 180 (27), 179 (11), 160 (59), 146 (12), 145 (100), 120 (10), 107 (17), 105 (10), 91 (28), 79 (16), 77 (18), 57 (15); HRMS (mayor.): M+-H2O, encontrado 266.1707. C19H22O calculado 266.1671; Anal. Calc. para C19H24O2 · H2O: C, 75.46; H, 8.67. Encontrado: C, 75.69; H, 7.98%.

(minor.)

OHOH

PhPh

H

H

(mayor.)

OHOH

PhPh

H

H

26a



Parte Experimental

165

(1R*,2S*,3R*/S*)-1-Ciclohexil-2,3-difenil-1,3-propanodiol [26b]. Sólido blanco; mezcla diastereomérica 1:1.35; Pf 186ºC; tr = 17.5 (minor.), 17.6 min (mayor.); Rf (hexano:acetato de etilo 8:2) = 0.21, 0.22; ν (liq.) 3402 (OH), 3093, 3060, 3026 cm-1 (C=CH); δH 0.79-0.90, 1.02-1.48, 1.55-1.67 (22H, 3m, CH del anillo, 5× CH2 del anillo), 3.01-3.11 (2H, m, PhCHCOH), 3.24 (4H, s ancho, 2×OH), 4.04 (1H, d ancho, J = 8.8, CyCHOH, minor.), 4.15 (1H, d ancho, J = 8.2, CyCHOH, mayor.), 5.03 (1H, d, J = 9.2, PhCHOH, mayor.), 5.35 (1H, d, J = 3.2, PhCHOH, minor.), 6.81-7.17 (20H, m, ArH); δC 24.3, 25.4, 25.9, 26.3, 26.4, 29.4, 29.7, 30.5, 30.6 (CH2 del anillo), 40.2, 40.4 (CH del anillo), 54.8, 55.7 (PhCHCOH), 74.9, 76.9 (CyCOH), 80.6, 80.7 (PhCHOH), 126.4, 126.9, 127.0, 127.2, 127.7, 127.8, 127.9, 128.1, 128.8, 129.9 (ArCH), 138.2, 139.2, 142.4, 142.8 (ArC); m/z (minor.) 292 (M+-H2O, 1%), 186 (47), 180 (52), 179 (17), 129 (11), 107 (11), 105 (21), 104 (100), 95

(10), 91 (27), 79 (16), 77 (17), 55 (17); HRMS (minor.): M+-2×H2O, encontrado 274.1680. C21H22 calculado 274.1721; m/z (mayor.) 274 (M+-2×H2O, 1%), 186 (50), 180 (23), 129 (11), 107 (14), 105 (20), 104 (100), 95 (10), 91 (25), 79 (17), 77 (16), 55 (15); HRMS (mayor.): M+-2×H2O, encontrado 274.1715. C21H22 calculado 274.1721; Anal. Calc. para C21H26O2 · 1/3H2O: C, 79.71; H, 8.49. Encontrado: C, 79.68; H, 8.29%.

(1R*,3R*)-1,2,3-Trifenil-1,3-propanodiol [26c].192 Sólido blanco; Pf 130ºC; tr = 17.7 min; Rf (hexano:acetato de etilo 8:2) = 0.13; ν (liq.) 3408 (OH), 3085, 3061, 3028, 1602 cm-1 (C=CH); δH 3.22 [1H, dd, J = 3.2, J = 7.8, PhCH(COH)2], 3.50 (2H, s ancho, 2×OH), 5.18 (1H, d, J = 7.8, PhCHOH), 5.34 (1H, d, J = 3.2, PhCHOH), 6.84-7.19 (15H, m, ArH); δC 59.2 [PhCH(COH)2], 74.2, 76.0

(PhCHOH), 126.4, 126.5, 126.9, 127.0, 127.5, 127.7, 128.1, 130.1 (ArCH), 137.4, 142.1, 142.9 (ArC); m/z 268 (M+-2×H2O, 1%), 181 (15), 180 (100), 179 (32), 178 (11), 165 (16), 107 (14), 105 (21), 91 (13), 79 (18), 77 (26); HRMS: M+-H2O, encontrado 286.1315. C21H18O calculado 286.1358; Anal. Calc. para C21H20O2: C, 82.85; H, 6.63. Encontrado: C, 82.52; H, 6.40%.

192 Krief, A.; Nazih, A. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8115.

(minor.)

OHOH

PhPh

H

H

(mayor.)

OHOH

PhPh

H

H

26b

OHOH

PhPh

H

HPh

26c



Parte Experimental

166

(1R*,2S*)-3-Metil-1,2-difenil-1,3-butanodiol [26d].193 Sólido blanco; Pf 98ºC; tr = 14.6 min; Rf (hexano:acetato de etilo 8:2) = 0.13; ν (liq.) 3328 (OH), 3026, 1602 cm-1 (C=CH); δH 0.94, 1.54 (3H, 3H, 2s, 2×CH3), 3.09 (1H, d, J = 10.8, PhCHCOH), 4.45, 4.70 (2H, 2s anchos, 2×OH), 5.26 (1H, d, J = 10.8, PhCHOH), 7.06-7.14 (10H, m, ArH); δC 24.4, 30.6 (CH3), 62.6 (PhCHCOH),

74.8 (Me2COH), 77.3 (PhCHOH), 126.5, 127.1, 127.3, 127.9 (ArCH), 139.2, 143.1 (ArC); m/z 238 (M+-H2O, 1%), 181 (12), 180 (82), 179 (40), 178 (17), 165 (20), 133 (11), 132 (100), 117 (47), 115 (10), 107 (12), 105 (16), 91 (24), 79 (16), 77 (25), 59 (11); HRMS: M+-2×H2O, encontrado 220.1532. C17H16 calculado 220.1552; Anal. Calc. para C17H20O2: C, 79.65; H, 7.86. Encontrado: C, 79.94; H, 7.94%.

(1R*,2S*)-3-Etil-1,2-difenil-1,3-pentanodiol [26e]. tr = 15.8 min; Rf (hexano:acetato de etilo 8:2) = 0.76; Pf 141ºC; ν (liq.) 3261 (OH), 3080, 3066, 3026, 1602 cm-1 (C=CH); δH 0.76 (3H, t, J = 7.3, CH3), 0.99 (3H, t, J = 7.3, CH3), 1.09, 1.57, 1.76, 2.12 (4H, 4m, 2×CH2), 3.23 (1H, d, J = 10.2, PhCHCOH), 3.82 (2H, s ancho, 2×OH), 5.24 (1H, d, J = 10.2, PhCHOH), 7.08 (10H, s ancho,

ArH); δC 7.3, 7.6 (CH3), 27.9, 30.0 (CH2), 59.8 (PhCHCOH), 77.4 (Et2COH), 78.2 (PhCHOH), 126.4, 126.9, 127.1, 127.8 (ArCH), 139.2, 143.6 (ArC); m/z 266 (M+-H2O, 1%), 181 (15), 180 (100), 179 (32), 178 (13), 165 (16), 160 (51), 131 (15), 107 (10), 105 (13), 91 (24), 79 (14), 77 (18), 57 (30); HRMS: M+-2×H2O, encontrado 248.1580. C19H20 calculado 248.1565.

(1R*,2S*)-1-(2-Hidroxi-1,2-difeniletil)-1-ciclohexanol [26f]. Sólido blanco; Pf 205ºC; tr = 17.2 min; Rf (hexano:acetato de etilo 8:2) = 0.24; ν (liq.) 3248 (OH), 3087, 3026, 1602 cm-1 (C=CH); δH 0.82-1.04, 1.28-1.80, 2.14-2.17 (10H, 3m, 5×CH2 del anillo), 2.97 (2H, s ancho, 2×OH), 3.13 (1H, d, J = 10.6, PhCHCOH), 5.35 (1H, d, J = 10.6, PhCHOH), 7.06-7.17 (10H, m, ArH); δC 21.2, 21.6,

25.6, 31.5, 38.0 (CH2 del anillo), 63.4 (PhCHCOH), 75.4 [(CH2)5COH], 76.8 (PhCHOH), 126.5, 127.0, 127.4, 127.8, 127.9 (ArCH), 139.1, 143.4 (ArC); m/z 278 (M+-H2O, 1%), 181 (15), 180 (100), 179 (30), 178 (13), 172 (49), 165 (16), 129 (13), 107 (10), 105 (14), 104 (16), 91 (25), 81 (23), 79 (19), 77 (20); HRMS: M+-2×H2O, encontrado 260.1545. C20H20 calculado 260.1565; Anal. Calc. para C20H24O2: C, 81.04; H, 8.16. Encontrado: C, 81.94; H, 8.40%.

193 Auerbach, R. A.; Kingsbury, C. A. Tetrahedron 1971, 27, 2069.

OHOH

PhPh

H

MeMe

26d

OHOH

PhPh

H

26e

OHOH

PhPh

H

26f



Parte Experimental

167

(1R*,2S*)-3-Isopropil-4-metil-1,2-difenil-1,3-pentanodiol [26g]. Sólido blanco; Pf 142ºC; tr = 16.7 min; Rf (hexano:acetato de etilo 8:2) = 0.45; ν (liq.) 3261 (OH), 3087, 3066, 3033, 1609 cm-1 (C=CH); δH 0.44 (3H, d, J = 6.9, CH3), 0.92 (3H, d, J = 6.7, CH3), 1.04 (3H, d, J = 6.9, CH3), 1.35 (3H, d, J = 6.7, CH3), 1.79, 2.52 (2H, 2m, 2×CH), 3.39 (1H, d, J = 10.3, PhCHCOH), 4.44 (2H, s ancho, 2×OH), 5.34 (1H, d, J = 10.3, PhCHOH), 6.93-7.30 (10H,

m, ArH); δC 17.6, 18.8, 19.3 (CH3), 32.1, 37.0 (CH), 57.3 (PhCHCOH), 79.6 (PhCHOH), 82.1 (Pri

2COH), 126.2, 126.9, 127.5, 127.6 (ArCH), 139.2, 144.3 (ArC); m/z 276 (M+-2×H2O, 1%), 188 (12), 181 (15), 180 (100), 179 (26), 178 (11), 165 (13), 146 (10), 145 (83), 107 (13), 105 (15), 91 (29), 79 (16), 77 (19), 71 (48); HRMS: M+-2×H2O, encontrado 276.1865. C21H24 calculado 276.1878; Anal. Calc. para C21H28O2: C, 80.72; H, 9.04. Encontrado: C, 80.09; H, 9.06%.

(1R*,2S*)-1,1-Diciclopropil-2,3-difenil-1,3-propanodiol [26h]. Sólido blanco; Pf 115ºC; tr = 16.96 min; Rf (hexano:acetato de etilo 8:2) = 0.41; ν (liq.) 3335 (OH), 3087, 3060, 3006, 1690 cm-1 (C=CH); δH 0.13-0.19, 0.22-0.29, 0.35-0.41, 0.47-0.60, 0.74-0.78, 1.43-1.58 (10H, 6m, 2×CH del anillo, 4×CH2 del anillo), 3.27 (1H, d, J = 10.9, PhCHCOH), 1.58, 3.63 (2H, 2s anchos, 2×OH), 5.61 (1H, d, J = 10.9, PhCHOH), 7.04-7.35 (10H, m,

ArH); δC -1.3, -0.2, 1.2, 1.3 (CH2 del anillo), 15.8, 19.0 (CH del anillo), 62.3 (PhCHCOH), 74.2 (PhCHOH), 126.3, 127.3, 127.4, 127.9 (ArCH), 138.7, 143.1 (ArC); m/z 184 (17), 181 (15), 180 (100), 179 (28), 178 (10), 169 (19), 165 (16), 156 (10), 155 (26), 154 (11), 153 (13), 143 (28), 142 (14), 141 (41), 129 (18), 128 (45), 127 (11), 115 (33), 106 (47), 105 (51), 91 (37), 79(10), 78 (15), 77 (57), 69 (21), 51 (26); HRMS: M+-2×H2O, encontrado 272.1581. C21H20 calculado 272.1565.

(1R*,2R*)-1,1-Diciclopropil-2,3-difenil-1,3-propanodiol

[26’h]. Sólido blanco; Pf 156ºC; tr = 17.01 min; Rf (hexano:acetato de etilo 8:2) = 0.39; ν (liq.) 3335 (OH), 3089, 3058, 3003, 1690 cm-1 (C=CH); δH 0.01-0.09, 0.22-0.27, 0.33-0.40, 0.41-0.51, 0.54-0.61, 0.72-0.85 (10H, 6m, 2×CH del anillo, 4×CH2 del anillo), 2.94 (1H, d, J = 2.5, PhCHCOH), 2.48, 3.32 (2H, 2s anchos, 2×OH), 6.01 (1H, d, J = 2.3, PhCHOH), 6.98-

7.14 (10H, m, ArH); δC 0.0, 0.2, 1.2, 1.6 (CH2 del anillo), 16.7, 20.8 (CH del anillo), 62.6 (PhCHCOH), 74.6 (PhCHOH), 125.9, 126.3, 126.6, 127.2, 127.6, 131.4 (ArCH), 137.4, 143.0 (ArC); m/z (mayor.) 249 (M+-H2O-C3H5, 1%), 184 (19), 181 (16), 180 (100), 179 (23), 169 (17), 165 (13), 154 (21), 143 (25), 142 (11), 141 (31), 129 (14), 128 (33), 115 (25), 111 (15), 106 (31), 105 (41), 91 (34), 79 (13), 78 (11),

OHOH

PhPh

H

26g

OHOH

PhPh

H

26h

OHOH

H

PhH

Ph

26'h



Parte Experimental

168

77 (46), 69 (33), 51 (19); HRMS: M+-2×H2O, encontrado 272.1579. C21H20 calculado 272.1565. IX.6.2. Análisis de Rayos-X Los datos cristalográficos, que se resumen en la Tabla 9, han sido depositados en ‘Cambridge Crystallographic Data Center’: 26e (CCDC 257370), 26f (CCDC 257368), 26g (CCDC 257369) y 26h (CCDC 257371) y 26’h (CCDC 257367). Tabla 9. Datos cristalográficos para los compuestos 26e-h y 26’h 26e 26f 26g 26h 26’h Disolvente de cristalización

hexano/ acetato de etilo





Fórmula empírica

C19H24O2 C20H24O2 4(C21H28O2), C6H14

C21H24O2 C21 H24 O2

Peso molecular [g mol-1]

284.38 296.39 1335.91 308.40 308.40

Color del cristal y hábito cristalino

incoloro, lámina

incoloro, bloque

incoloro, bloque

incoloro, bloque

incoloro, bloque

Dimensiones del cristal [mm]

0.20 x 0.12 x 0.07

0.18 x 0.13 x 0.11

0.22 x 0.21 x 0.13

0.20 x 0.150 x 0.125

0.15 x 0.07 x 0.06

Temp. [K] 100(1) 291(1) 100(1) 150(1) 291(1) Sistema cristalino

ortorrómbico monoclínico triclínico monoclínico monoclínico

Grupo espacial P212121 C2/c P⎯1 Cc P21/c Z 4 8 2 4 4 Reflexiones para la determinación de la celdilla

2192 1453 3000 1475 575

2θ Rango para determinación de la celdilla [°]

4.62-42.68 5.2-40.10 4.48-49.94 5.7-49.32 4.8-31.4

Parámetros de la celdilla a [Å] 9.8420(7) 23.324(2) 14.6635(10) 11.3406(17) 9.9482(11) b [Å] 10.5542(8) 8.3651(8) 14.6931(10) 17.198(3) 20.549(2) c [Å] 15.8826(12) 17.2572(17) 18.8287(13) 9.1699(14) 9.2011(10) α, β, γ [°] 90, 90, 90 90,

100.457(2), 90

84.3680(10), 76.3420(10), 89.8380(10)

90, 102.953(10), 90

90, 110.290(2), 90



Parte Experimental

169

V [Å3] 1649.8(2) 3311.1(5) 3922.1(5) 1742.9(5) 1764.2(3) Dx [g cm-3] 1.145 1.189 1.131 1.175 1.161 μ(MoKα)[mm-1] 0.072 0.075 0.070 0.074 0.073

Factor de transmisión (min; max)

0.799; 0.995 0.9217; 0.9918

0.8875; 0.9909

---; --- 0.9151; 0.9956

2θmax [°] 50 50 50 49.32 50 Reflexiones totales medidas

12196 11828 29044 1475 12861

Reflexiones independientes de simetría

1691 2925 13809 1475 3105

Reflexiones con I>2σ(I)

1479 1859 7715 1280 1064

Reflexiones empleadas en el refino

1691 2925 13809 1475 3105

Parámetros refinados

194 201 909 210 211

R(F) [I>2σ(I) reflexiones]

0.0367 0.0435 0.0568 0.0880 0.0647

wR(F2) (todos los datos)

0.0905 0.1137 0.1213 0.2677 0.1264

GOF 1.066 1.014 0.990 1.049 0.950 Coeficientes de extinción secundarios

--- --- --- --- 0.0058(10)

Final Δmax/σ 0.005 0.000 0.001 0.013 0.008 Δρ (max; min) [e Å-3]

0124; -0.162 0.115; -0.170 0.214; -0.208

0.306; -0.321 0.151; -0.134

a w = [σ2(Fo2) + (aP)2 + bP]-1, donde P = (Fo

2 + 2Fc2)/3

IX.7. PARTE EXPERIMENTAL CAPÍTULO 6 IX.7.1. Preparación de los alcoholes no comercialmente asequibles 1-Ciclohexenilmetanol:194 sobre una suspensión de LiAlH4 (8 mmol, 318 mg) en dietil éter anhidro (10 mL) a 0ºC, se añade 1-ciclohexeno-1-carboxilato de metilo (6 mmol, 842 μL) y se agita durante 12 h, dejando subir la temperatura a 20ºC. La mezcla resultante se hidroliza con H2O (318 μL), NaOH 10% (318 μL) y H2O de

194 Baldwin, J. E.; Burrell, R. C. J. Org. Chem. 1999, 64, 3567.



Parte Experimental

170

nuevo (954 μL), se filtra sobre celite, se seca con MgSO4 anhidro y se evapora el disolvente a vacío (15 Torr). El residuo resultante se utiliza sin previa purificación.

Líquido incoloro; tr = 6.7 min; Rf (hexano/acetato de etilo: 9/1) = 0.1; ν (liq.) 3386 (OH), 3079 (=CH) cm-1; δH 1.54-1.71 (4H, m, 2×CH2 del anillo), 1.97-2.08 (4H, m, 2×CH2 del anillo), 3.98 (2H, s,

CH2OH), 5.68 (1H, s ancho, HC=C); δC 22.5, 22.6, 24.9, 25.7 (CH2 del anillo), 67.7 (CH2O), 123.1 (HC=C), 137.6 (HC=C); m/z 112 (M+, 61%), 97 (13), 94 (26), 83 (27), 82 (11), 81 (97), 80 (16), 79 (100), 77 (22), 70 (15), 69 (10), 68 (16), 67 (23), 57 (13), 55 (26), 53 (19); HRMS: M+, encontrado 112.0894. C7H12O calculado 112.0888. 1-Ciclohexil-2-propen-1-ol:195 sobre una disolución de ciclohexanocarbaldehído (760 μL, 6 mmol) en THF seco (5 mL) a 0ºC, se añade una disolución 1M de bromuro de vinilmagnesio (10 mL, 10 mmol) y se agita durante 12 h, dejando subir la temperatura a 20ºC. La mezcla resultante se hidroliza con H2O (2mL), se filtra sobre celite y se extrae con dietil éter (3 × 10 mL). La fase orgánica se seca sobre MgSO4 anhidro y se evapora el disolvente a vacío (15 Torr). El residuo resultante se utiliza sin previa purificación.

Líquido incoloro; tr = 7.9 min; Rf (hexano/acetato de etilo: 9/1) = 0.3; ν (liq.) 3393 (OH), 3076 (=CH) cm-1; δH 0.85-1.83 (11H, m, CH del anillo, 5×CH2 del anillo), 3.98 (1H, t, J = 6.4, CHO), 5.13-5.24 (2H, m, H2C=CH), 5.81-5.95 (1H, m, HC=CH2); δC 26.1, 26.5, 28.7 (CH2 del anillo), 43.5 (CH del anillo), 77.8 (CHO), 115.5

(H2C=CH), 139.8 (HC=CH2); m/z 140 (M+, 61%), 111 (113), 96 (19), 83 (80), 82 (27), 81 (15), 67 (29), 58 (54), 57 (34), 55 (100); HRMS: M+, encontrado 140.1218. C9H16O calculado 140.1201. IX.7.2. Preparación de los clorometil éteres 28 IX.7.2.1. Método A: Sobre una disolución del alcohol apropiado (3 mmol) y s-trioxano (4.5 mmol, 360 mg) en benzeno (2 mL) y tolueno (4 mL) a –10ºC, se burbujea HCl gas (seco) a un flujo que mantenga la temperatura de la mezcla por debajo de 0ºC. Normalmente las reacciones se completan en aproximadamente 2 h. Tras ese tiempo, se separa la fase acuosa que se ha formado y se burbujea argón sobre la fase orgánica para eliminar el HCl que contenga disuelto. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 anhidro y se evapora el disolvente (15 Torr). El residuo resultante se purifica por destilación a vacío empleando un aparato Kugelrohr (10-3

195 Bedford, C. D.; Harris, R. N. III; Howd, R. A.; Goff, D. A.; Koolpe, G. A.; Petesch, M.; Koplovitz, I.; Sultan, W. E.; Musallam, H. A. J. Med. Chem. 1989, 32, 504. _ Bergmeier, S.C.; Stanchina, D.M. J. Org. Chem. 1997, 62, 4449.

OH

OH



Parte Experimental

171

Torr). Los datos físicos, espectroscópicos y analíticos, así como las referencias para los compuestos conocidos se muestran a continuación.

(E)-1-Clorometoxi-2-hexeno [28a].ñLíquido incoloro; tr = 7.0 min; Rf (hexano/acetato de etilo: 9/1) = 0.4; ν (liq.) 3055 (=CH), 1125, 1120 (C-O) cm-1; δH 0.91 (3H, t, J = 7.3, CH3), 1.36-1.46 (2H, m, CH2CH3), 2.01-2.10 (2H, m,

CH2CH=C), 4.17 (2H, d, J = 6.6, CH2O), 5.49-5.61, 5.76-5.84 (4H, 2m con s a 5.51, CH2Cl, HC=CH); δC 13.6 (CH3), 22.0, 34.3 (CH3CH2CH2), 70.2 (CH2Cl), 81.6 (CH2O), 123.7, 137.5 (HC=CH); m/z 150 (M++2, 0.7%), 148 (M+, 2%), 120 (12), 119 (11), 118 (33), 107 (33), 105 (100), 92 (29), 90 (28), 89 (10), 83 (80), 82 (32), 79 (11), 69 (13), 67 (39), 56 (14), 55 (61), 54 (26), 53 (21); HRMS: M+, encontrado 148.0660. C7H13ClO calculado 148.0655.

(E)-1-Clorometoxi-2-deceno [28f]. Líquido incoloro; tr = 11.2 min; Rf (hexano/acetato de etilo: 9/1) = 0.5; ν (liq.) 3045 (=CH), 1124, 1115 (C-O) cm-1; δH 0.88 (3H, t, J = 6.3,

CH3), 1.27-1.40 [10H, m, (CH2)5CH3], 2.03-2.10 (2H, m, CH2CH=CH), 4.16 (2H, d, J = 6.6, CH2O), 5.46-5.56, 5.75-5.86 (4H, 2m con s a 5.50, CH2Cl, HC=CH); δC 14.1 (CH3), 22.6, 28.9, 29.1, 31.8, 32.3 [(CH2)6], 70.2 (CH2Cl), 81.6 (CH2O), 123.5, 137.8 (HC=CH); m/z 206 (M++2, 0.3%), 204 (M+, 1%), 138 (17), 125 (11), 119 (13), 110 (25), 109 (30), 107 (36), 105 (100), 97 (38), 96 (49), 95 (46), 94 (13), 93 (13), 92 (31), 89 (10), 84 (18), 83 (74), 82 (63), 81 (57), 79 (17), 71 (11), 70 (22), 69 (56), 68 (47), 67 (61), 57 (39), 56 (30), 55 (81), 54 (55), 53 (23); HRMS: M+, encontrado 204.1283. C11H21ClO calculado 204.1281.

3-Clorometoxi-1-deceno [28g]. Líquido incoloro; tr = 10.4 min; Rf (hexano/acetato de etilo: 9/1) = 0.7; ν (liq.) 3075 (=CH), 1120, 1119 (C-O) cm-1; δH 0.88 (3H, t, J = 6.4, CH3), 1.26-1.45 [12H, m, (CH2)6CH3], 4.15 (1H, q, J = 7.2, CHO), 5.28-5.69

(5H, m, CH2Cl, HC=CH2); δC 14.1 (CH3), 22.6, 25.0, 29.2, 29.3, 31.8, 34.7 [(CH2)6], 79.8 (CH2Cl), 80.2 (CHO), 119.5 (H2C=CH), 136.5 (HC=CH2); m/z 204 (M+, 1%), 107 (33), 105 (100), 83 (12), 67 (10), 55 (17); HRMS: M+, encontrado 204.1271. C11H21ClO calculado 204.1281.

ñ

d Bedford, C. D.; Harris, R. N. III; Howd, R. A.; Goff, D. A.; Koolpe, G. A.; Petesch, M.; Koplovitz, I.; Sultan, W. E.; Musallam, H. A. J. Med. Chem. 1989, 32, 504.ñ

O Cl

28a

O Cl

28f

O Cl

28g



Parte Experimental

172

IX.7.2.2. Método B:d Se agita durante 2 h a temperature ambiente una mezcla del alcohol correspondiente (3 mmol), paraformaldehído (3 mmol, 96 mg) y clorotrimetilsilano (3 mmol, 270 μL) en tetracloruro de carbono (4 mL). Se evapora el disolvente (15 Torr) y el residuo resultante se purifica por destilación a vacío empleando un aparato Kugelrohr (10-3 Torr). Los datos físicos, espectroscópicos y analíticos, así como las referencias para los compuestos conocidos se muestran a continuación.

1-Clorometoximetil-1-ciclohexeno [28b]. Líquido incoloro; tr = 8.9 min; Rf (hexano/acetato de etilo: 9/1) = 0.6; ν (liq.) 3010, 3065 (=CH), 1123, 1100 (C-O), 642 (C-Cl) cm-1; δH 1.51-1.73, 1.95-2.00 (8H, 2m, 4×CH2 del anillo), 4.07 (2H, s, CH2O), 5.50 (2H, s, CH2Cl), 5.79 (1H, s ancho, HC=C); δC

22.1, 22.3, 25.0, 25.9 (CH2 del anillo), 74.4 (CH2Cl), 81.8 (CH2O), 127.8 (HC=C), 132.6 (HC=C); m/z 162 (M++2, 1%), 160 (M+, 3%), 132 (11), 130 (32), 95 (100), 94 (40), 93 (13), 91 (12), 81 (72), 80 (12), 79 (78), 77 (20), 68 (10), 67 (29), 55 (15), 53 (14); HRMS: M+, encontrado 160.0661. C8H13ClO calculado 160.0655.

3-Clorometoxi-2-metil-1-hepteno [28c]. Líquido incoloro; tr = 7.8 min; Rf (hexano/acetato de etilo: 9/1) = 0.7; ν (liq.) 3075 (=CH), 1107, 1105 (C-O), 651 (C-Cl) cm-1; δH 0.90 (3H, t, J = 6.8, CH2CH3), 1.31-1.40, 1.52-1.71 [9H, 2m con s a 1.64, (CH2)3, CH3C=C], 4.15 (1H, t, J = 6.7, CHO),

5.01-5.02 (2H, m, CH2Cl), 5.32, 5.52 (2H, 2d, J = 5.2, H2C=C); δC 13.7, 16.1 (CH3), 22.3, 27.4, 32.2 [(CH2)3], 79.8 (CH2Cl), 82.1 (CHO), 115.7 (H2C=C), 142.1 (H2C=C); m/z 176 (M+, 1%), 146 (13), 121 (33), 120 (13), 119 (100), 111 (14), 97 (19), 69 (27), 55 (30); HRMS: M+, encontrado 176.0946. C9H17ClO calculado 176.0968.

[(E)-3-Clorometoxi-1-propenil]benzeno [28d].f Líquido incoloro; tr = 11.6 min; Rf (hexano/acetato de etilo: 9/1) = 0.5; ν (liq.) 3081, 3059, 3027 (=CH), 1129, 1120 (C-O), 692 (C-Cl) cm-1; δH 4.36 (2H, d, J = 5.8, CH2O), 5.54 (2H, s, CH2Cl ), 6.18-6.26, 6.65-6.70 (2H, 2m, HC=CH),

7.28-7.39 (5H, m, 5×ArH); δC 69.9 (CH2Cl), 81.6 (CH2O), 123.0, 126.5, 128.0, 128.5, 134.4, 136.0 (HC=CH, ArC); m/z 184 (M++2, 4%), 182 (M+, 12%), 118 (12),

d

fSmith, M. B.; Bembofsky, B. T.; Son, Y. C. J. Org. Chem. 1994, 59, 1719.f

O Cl

28b

O Cl

28c

O Cl

28d



Parte Experimental

173

117 (100), 116 (51), 115 (54), 105 (31), 91 (18); HRMS: M+, encontrado 182.0496. C10H11ClO calculado 182.0498.

1-(1-Clorometoxialil)ciclohexano [28e]. Líquido incoloro; tr = 9.9 min; Rf (hexano/acetato de etilo: 9/1) = 0.6; ν (liq.) 3079, 3026 (=CH), 1115, 1110 (C-O), 648 (C-Cl) cm-1; δH 0.93-1.28, 1.43-1.89 (11H, 2m, CH del anillo, 5×CH2 del anillo), 3.87-3.92 (1H, m, CHO), 5.24-5.69 (5H, m, HC=CH2, CH2Cl); δC 25.8, 25.9, 28.6 (CH2 del anillo), 41.4 (CH del anillo), 80.3

(CH2Cl), 84.1 (CHO), 120.1 (H2C=CH), 134.9 (H2C=CH); m/z 161 (M+-27, 2%), 123 (22), 122 (14), 108 (30), 107 (31), 106 (81), 105 (62), 96 (18), 94 (17), 83 (73), 82 (22), 81 (45), 80 (11), 79 (22), 77 (11), 70 (29), 67 (36), 55 (100), 53 (11); HRMS: M+-27, encontrado 161.0737. C8H14ClO calculado 161.0733. IX.7.3. Litiación catalizada por DTBB de los clorometil éteres 28. Procedimiento general para la preparación de los alcoholes 29 y 32 Sobre una suspensión verde de litio en polvo (49 mg, 7.0 mmol) y DTBB (13 mg, 0.05 mmol, 2.5% molar) en THF seco (3.0 mL) a 0ºC, se adiciona el correspondiente clorometil éter (1 mmol). La mezcla resultante se agita durante 1 h a la misma temperatura. Seguidamente se hidroliza con H2O (5.0 mL), se lleva a temperatura ambiente y se extrae con dietil éter (3 × 5 mL). La fase orgánica se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida (15 Torr). El residuo resultante se purifica por destilación a vacío empleando un aparato Kugelrohr (10-3 Torr). Los rendimientos se indican en la Tabla 7; los datos físicos, espectroscópicos y analíticos, así como las referencias para los compuestos conocidos se muestran a continuación.

2-Propil-3-buten-1-ol [29a].196 Líquido incoloro; tr = 4.3 min; Rf (hexano/acetato de etilo: 9/1) = 0.2; ν (liq.) 3366 (OH), 3067 (=CH) cm-1; δH 0.90 (3H, t, J = 6.2, CH3), 1.22-1.39 (4H, m, CH2CH2CH3], 1.53 (1H, s ancho, OH), 2.18-2.27 (1H, m, CHCH2O), 3.37-3.43, 3.55-3.60 (2H, 2m, CH2O), 5.11-5.18 (2H,

m, H2C=CH), 5.52-5.64 (1H, m, HC=CH2); δC 14.1 (CH3), 20.1, 32.8 (CH2CH2CH3), 46.8 (CHCH2O), 65.6 (CH2O), 117.3 (H2C=CH), 140.1 (HC=CH2); m/z 114 (M+, 1%), 86 (20), 84 (44), 83 (13), 81 (29), 71 (12), 69 (22), 67 (19), 57 (25), 56 (31), 55 (100), 54 (19); HRMS: M+, encontrado 114.1049. C7H14O calculado 114.1045. 196 Kociolek, M. G.; Hongfa, C. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1811.

O Cl

28e

OH

29a



Parte Experimental

174

2-Metilenciclohexilmetanol [29b].197 Líquido incoloro; tr = 7.3 min; Rf (hexano/acetato de etilo: 9/1) = 0.2; ν (liq.) 3355 (OH), 3078 (=CH), 1129, 1126 (C-O) cm-1; δH 1.21-1.76, 1.99-2.30 (9H, 2m, CH, 4×CH2 del anillo), 3.44-3.57, 3.73-3.79 (2H, 2m, CH2O), 3.94 (1Η, s, ΟΗ), 4.63, 4.75 (2H, 2s, CH2=C); δC 23.9, 28.2, 30.2, 34.4 (CH2 del anillo), 45.4 (CH), 63.9 (CH2O), 107.2

(H2C=C), 149.6 (H2C=C); m/z 126 (M+, 1%), 108 (45), 96 (11), 95 (100), 94 (12), 93 (74), 91 (13), 81 (27), 80 (14), 79 (36), 77 (15), 68 (10), 67 (56), 55 (22), 53 (13); HRMS: M+-H2O, encontrado 108.0933. C8H12 calculado 108.0939.

(Z)- y (E)-3-Metil-3-octen-1-ol [29c].a Líquido incoloro; mezcla (Z/E) 1:1 (13C RMN); tr = 7.93 y 7.97 min; Rf (hexano/acetato de etilo: 9/1) = 0.1, 0.2; ν (liq.) 3373 (OH), 3095 (=CH), 1143 (C-O) cm-1; δH 0.87 (6H, t, J = 6.2, 2×CH2CH3), 1.20-1.41 (8H, m,

2×CH2CH2CH3), 1.70 (6H, s, 2×CH3C=C), 1.95-2.05 (4H, m, 2×CH2CH=C), 2.31 (4H, t, J = 6.8, 2×CH2CH2O), 3.64 (4H, t, J = 6.8, 2×CH2O), 5.30 (2H, t, J = 7.1, 2×HC=C); δC 13.9, 17.3 (CH3CH2), 23.2, 23.3 (CH3C=C), 22.3, 22.6, 27.6, 27.7, 31.9, 32.2, 34.6, 35.0 (CH2), 60.0, 60.6 (CH2OH), 128.5, 128.7 (HC=C), 130.7, 130.8 (C=CH); m/z 142 (M+, 12%), 109 (16), 95 (58), 82 (18), 81 (100), 79 (19), 71 (15), 69 (50), 68 (28), 67 (36), 56 (16), 55 (62), 53 (14); HRMS: M+, encontrado 142.1361. C9H18O calculado 142.1358; m/z 142 (M+, 12%), 109 (15), 97 (10), 95 (55), 82 (18), 81 (100), 79 (18), 71 (18), 69 (64), 68 (32), 67 (36), 56 (19), 55 (75), 53 (16); HRMS: M+, encontrado 142.1370. C9H18O calculado 142.1358.

2-Fenil-3-buten-1-ol [29d].198 Líquido incoloro; tr = 9.2 min; Rf (hexano/acetato de etilo: 9/1) = 0.1; ν (liq.) 3384 (OH), 3082, 3029 (=CH) cm-1; δH 1.62 (1H, s, OH), 3.52 (1H, q, J = 7.2, CHPh), 3.81 (2H, d, J = 7.2, CH2O), 5.15-5.22 (2H, m, H2C=CH), 5.94-6.06 (1H, m, HC=CH2), 7.22-7.36 (5H, m, 5×ArH); δC 52.5 (CHPh), 66.0 (CH2O), 117.0 (H2C=CH), 126.9, 127.9, 128.7 (ArCH), 138.2 (H2C=CH), 140.6 (ArC); m/z 148 (M+, 1%), 118 (60), 117 (100),

116 (14), 115 (61), 91 (24); HRMS: M+, encontrado 148.0888. C10H12O calculado 148.0888. 197a Still, W. C.; Mitra, A. J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 1927. _ Snider, B. B.; Rodini, D. J.; Kirk, T. C.; Cordova, R. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 555. 198 Rose, C. B.; Smith, C. W. Chem. Commun. 1969, 6, 248.

OH

29b

HO

(Z/E)-29c

HO

29d



Parte Experimental

175

(E) y (Z)-4-Ciclohexil-3-buten-1-ol [29e].199 Líquido incoloro; mezcla (Z/E) 1:1 (13C RMN); tr = 9.6 y 9.7 min; Rf (hexano/acetato de etilo: 9/1) = 0.1, 0.2; ν (liq.) 3354 (OH), 3001 (=CH) cm-1; δH 0.99-1.34, 1.50-1.71 (22H, 2m, 2×CH del anillo, 10×CH2 del anillo), 2.21-2.36 (4H, m,

2×CH2CH=C), 3.59-3.63 (4H, m, 2×CH2O), 5.19-5.53 (4H, m, 2×HC=CH); δC 25.8, 25.9, 26.0, 26.1, 30.9, 33.1, 33.2, 35.9 (CH2CH=C, CH2 del anillo), 36.2, 40.7 (CH del anillo), 61.9, 62.3 (CH2O), 122.9, 123.0, 139.5, 140.3 (HC=CH); m/z 154 (M+, 3%), 136 (34), 121 (41), 109 (15), 108 (31), 107 (54), 96 (11), 95 (36), 94 (56), 93 (34), 91 (10), 82 (27), 81 (97), 80 (25), 79 (64), 77 (14), 69 (16), 68 (23), 67 (100), 55 (38), 54 (18), 53 (14); HRMS: M+, encontrado 154.1352. C10H18O calculado 154.1358; m/z 154 (M+, 4%), 136 (33), 121 (40), 109 (15), 108 (30), 107 (52), 96 (10), 95 (36), 94 (55), 93 (33), 91 (10), 82 (27), 81 (99), 80 (26), 79 (62), 77 (14), 69 (16), 68 (23), 67 (100), 55 (37), 54 (17), 53 (13); HRMS: M+, encontrado 154.1359. C10H18O calculado 154.1358.

2-Heptil-3-buten-1-ol [29f].200 Líquido incoloro; tr = 9.8 min; Rf (hexano/acetato de etilo: 9/1) = 0.2; ν (liq.) 3346 (OH), 3077 (=CH) cm-1; δH 0.88 (3H, t, J = 6.3, CH3), 1.27-1.43 [12H, m, (CH2)6CH3], 2.15-2.25 (1H, m, CHCH2O), 3.05 (1H, s ancho, OH), 3.37-3.43, 3.53-3.56 (2H, 2m, CH2O), 5.10-

5.22 (2H, m, H2C=CH), 5.52-5.64 (1H, m, HC=CH2); δC 14.0 (CH3), 22.6, 27.0, 29.1, 29.6, 30.6, 31.7 [(CH2)6], 46.9 (CHCH2O), 65.6 (CH2O), 117.0 (H2C=CH), 140.1 (HC=CH2); m/z 170 (M+, 1%), 140 (15), 111 (15), 109 (11), 98 (14), 97 (41), 96 (27), 95 (28), 85 (11), 84 (19), 83 (58), 82 (42), 81 (34), 72 (12), 71 (28), 70 (34), 69 (62), 68 (40), 67 (38), 57 (47), 56 (34), 55 (100), 54 (34), 53 (12); HRMS: M+, encontrado 170.1669. C11H22O calculado 170.1671.

(Z)- y (E)-3-undecen-1-ol [29g].201 Líquido incoloro; mezcla (Z/E) 1:1 (13C RMN); tr = 10.3 y 10.4 min; Rf (hexano/acetato de etilo: 9/1) = 0.1, 0.2; ν (liq.) 3355 (OH), 3017

(=CH) cm-1; δH 0.88 (6H, t, J = 6.4, 2×CH3), 1.27-1.43 [20H, m, 2×(CH2)5CH3], 1.71 (2H, s ancho, 2×OH), 1.98 (4H, m, 2×CH2CH=CH), 2.25-2.36 (4H, m, 2×CH2CH2OH), 3.63 (4H, t, J = 5.5, 2×CH2OH), 5.32-5.42, 5.53-5.61 (4H, 2m, 2×CH=CH); δC 14.1 (CH3), 22.6, 27.4, 29.1, 29.2, 29.3, 29.4, 29.7, 30.8, 31.8, 32.7, 35.9 [CH2CH2OH, (CH2)6], 62.0, 62.3 (CH2OH), 124.9, 125.6, 133.6, 134.5 199 Tanner, D.; Groth, T. Tetrahedron 1997, 53, 16139. 200 Ryu, I.; Hirai, A.; Suzuki, H.; Sonoda, N.; Murai, S. J. Org. Chem. 1990, 55, 1409. 201 Sisido, K.; Naruse, M.; Saito, A.; Utimoto, K. J. Org. Chem. 1972, 37, 733.

OH

(Z/E)-29e

HO

29f

OH

(Z/E)-29g



Parte Experimental

176

(HC=CH); m/z 170 (M+, 1%), 124 (11), 110 (15), 109 (16), 97 (18), 96 (32), 95 (37), 83 (37), 82 (61), 81 (62), 79 (10), 71 (14), 70 (18), 69 (53), 68 (90), 67 (69), 57 (28), 56 (27), 55 (100), 54 (37), 53 (13); HRMS: M+, encontrado 170.1660. C11H22O calculado 170.1671; m/z 170 (M+, 1%), 124 (12), 110 (15), 109 (17), 97 (14), 96 (33), 95 (40), 83 (28), 82 (64), 81 (78), 79 (13), 71 (12), 70 (16), 69 (47), 68 (100), 67 (79), 57 (25), 56 (24), 55 (88), 54 (37), 53 (14); HRMS: M+, encontrado 170.1649. C11H22O calculado 170.1671.



APÉNDICE



Parte Experimental

178

LISTA DE ABREVIACIONES

CG: Cromatografía de Gases

CIPE: Efecto de Proximidad Inducida por Complejación

DTBB: 4,4’-di-terc-butilbifenilo

E: Fragmento electrofílico

E+: Electrófilo

HMPA: Hexametilfosforotriamida

HRMS: Espectrometría de Masas de Alta Resolución

LDA: Diisopropilamiduro de litio

LUMO: Orbital molecular de menor energía no ocupado

MS: Espectrometría de Masas

NOESY: Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy

RMN: Resonancia Magnética Nuclear

SET: Transferencia monoelectrónica

THF: Tetrahidrofurano



Apéndice II

179

BIOGRAFÍA Nací en Alicante el viernes 14 de septiembre de 1979. Realicé los estudios de EGB en el colegio “Santa María del Carmen” y los de BUP en el I.B. “Miguel Hernández”, ambos en Alicante. Entre los cursos 1997/98 y 2000/01 realicé los estudios correspondientes a la licenciatura en Químicas en la Facultad de Ciencias de la Universidad de Alicante, por los que recibí el Premio Extraordinario de Licenciatura de la Universidad de Alicante y el Premio al Rendimiento Académico de la Generalitat Valenciana. En septiembre del año 2001 me incorporé al Departamento de Química Orgánica de la misma Universidad, donde realicé mi Tesis de Licenciatura titulada “Funcionalización del 1,3-dicloro-2-buteno a través de intermedios organolíticos” que defendí en junio de 2003, por la que obtuve la calificación de sobresaliente y recibí el premio San Alberto Magno otorgado por la sección local de la Real Sociedad Española de Química. Al mismo tiempo obtuve el Diploma de Estudios Avanzados con la calificación de Sobresaliente. Desde entonces hasta la actualidad he estado preparando mi Tesis Doctoral, cuyos resultados se recogen en la presente memoria. Desde enero de 2002 disfruto de una Beca Predoctoral de Formación de Personal Universitario, concedida por el Ministerio de Educación, Cultura y Deporte.



Parte Experimental

180

PUBLICACIONES Parte de los resultados descritos en esta memoria han sido objeto de las siguientes publicaciones:

- “1,3-Dichloro-2-butene: A useful precursor for the 2-butene-1,3-dianion and its corresponding 1,3-dipolar synton” M. Yus, C. Gómez, B. Maciá. Tetrahedron 2003, 59, 5183-5192.

- “DTBB-Catalysed lithiation of 2,6-bis(chloromethyl)pyridine” M. Yus, C.

Gómez, B. Maciá. Arkivoc 2005, 9, 10-20. - “Reductive ring opening of cis and trans-2,3-diphenyloxirane: A common

intermediate” M. Yus, C. Gómez, B. Maciá, T. Soler, P. E. Fanwick. Tetrahedron 2005, 15, 3865-3871.

- “Bis(chloromethyl) sulfone and sulfoxide as precursors of the corresponding

α-α’-dianionic synthons by a chlorine-lithium exchange” M. Yus, C. Gómez, B. Maciá, T. Soler. Synthesis, 2005, en prensa.

- “[2,3]-Wittig rearrangement by a chlorine-lithium exchange” C. Gómez, B.

Maciá, M. Yus. Tetrahedron Lett. 2005, en prensa.

- “Lithiation of 1,2-bis(fenilsulfanil)eteno: Does 1-lithio-2-phenylsulfanyl-ethene really exist?” C. Gómez, B. Maciá, M. Yus. Tetrahedron 2005, en prensa.



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Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi …...y 3-cloro-2-butenos 1-funcionalizados 81...

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