The aging of the immune system

Fakultas Kedokteran Universitas Mataram

2013

Daniela Weiskopf, Brigit Weinberger, and Beatrix Grubeck-LoebensteinImmunology Division, Institute for Biomedical Aging Research, Innsbruck, AustriaJournal compilation ©2009 European Society for Organ Transplantation 22 (2009) 1041-1050

Kelompok 8

Arsy Cahya Ramadhani (H1A012008) Elina Indraswari (H1A012016) I Gusti Lanang Krisna (H1A012024) Martina Rizki (H1A212033) Novita Elmy Mufida (H1A012041) Putu Dian Puspita Sari (H1A212049) Siti Sovia Yuliana (H1A012057) Zulkifli Salim (H1A212065)

dr Pembimbing :Dr. Dewi Suryani, M.InfectDis

Mind Map

Penuaan sistem imun

Limfosit T

Limfosit B

Makrofag

Sistem imun adaptiv

HSCs dan lymphoid progenitor

Sistem imun innate Sel dendritik

Sel Natural killer

Neutrofil

PendahuluanPenurunan fungsi imun terkait dengan usia atau disebut

immunosenescence bertanggung jawab terhadap kerentanan lansia pada penyakit infeksi, kegagalan vaksinasi, penyakit autoimun, dan kanker.

Immunosenescence mempengaruhi berbagai komponen sistem imun. Namun, proses penuaan lebih banyak mempengaruhi sistem imun adaptive dibandingkan sistem imun innate.

Karakteristik immunosenescence adalah menurunnya fungsi cell mediatted immune, seperti menurunnya respon imun humoral.

Pada jurnal ini akan dibahas mengenai mekanisme dan konsekuensi perubahan sistem imun terkait usia serta implikasinya pada kesehatan di usia lanjut.

• Sel sistem imun secara konstan diperbarui dari hematopoietic stem cells (HSCs).

• Secara keseluruhan kemampuan untuk pembaruan stem sel dan jumlah jaringan hematopoietik menurun bersamaan dengan usia.

• Terdapat perubahan perkembangan sel B dan sel T, meskipun prekursor sel T kurang dipengaruhi oleh aging. Namun, perubahan lebih dipengaruhi oleh involusi timus.

Kompartemen HSCs dan sel progenitor lymphoid

Penuaan Sistem Imun Adaptif

Limfosit T Limfosit B

Perubahan yang paling mencolok pada immunosenescence adalah involusi Timus. Akibatnya, terjadi penurunan jumlah sel T naive yang berasal dari timus.

Sel T naive pada lansia menunjukkan berbagai kelainan fungsional, sehingga kemampuan untuk memediasi respon imun terhadap antigen menurun.

Limfosit T

Kegagalan vaksinasi pada lansia dipengaruhi oleh sel T efektor CD8+, terjadi perubahan fenotip serta hilangnya molekul co-stimulator CD28. hal tersebut juga mempengaruhi CD4+ sehingga mengganggu proliferasi sel B serta penurunan produksi antibodi.

Pada peningkatan inflamasi dan autoimun dapat disebabkan oleh menurunnya jumlah sel T regulator.

Limfosit T

Patogen mempengaruhi immunosenescence. Infeksi kronis suatu patogen dapat mempercepat aging sistem imun. Contohnya pada infeksi Cytomegalovirus (CMV), dimana dapat menyebabkan perubahan pada CD8+. Hal ini biasa terjadi pada orang yang immunocompromised dimana terjadi ketidakseimbangan antara sistem imun dan virus sehingga mudah terjadi reaktivasi suatu patogen.

Faktor yang mempercepat penuaan sel T

• Penuaan mengubah komposisi kompartemen sel B perifer, namun tidak jumlah selnya. Sel B perifer penuh dengan sel memori.

• Perubahan kompartemen dan interaksi sel sel B dikarenakan :- kombinasi dari kerusakan intrinsik pada generasi dan pematangan sel B.- interaksi dengan sel sistem imun lainya yang tidak teratur / lemah.- pengurangan ekspresi co-stimulator.

Limfosit B

Con’t..

Terjadi penurunan ekspresi moloekul costimulator pada sel B, seperti pada CD40 dan reduksi CD27secara signifikan pada sel B naive, ini menyebabkan gangguan fungsional. Sedangkan pada sel B memori menunjukkan kurangnya kepekaan terhadap akumulasi apoptosis pada oarang usia tua. Hal tersebut dapat mengakibatkan keterbatasan keberagaman repertoire dan mempengaruhi hasil vaksinansi.

Cell type Age-related increase Age-related decreaseLimfosit T

Limfosit B

• Jumlah sel memori dan efektor• Ekspansi klon pada sel efektor• pengeluaran sitokin proinflamatory

• Autoreactive serum antibodies

• jumlah sel T naive• keragaman sel T repertoire• ekspresi dari molekul co-stimulatory (CD28, CD27, CD40L)• kapasitas proliferasi

• generasi dari prekursor sel B• jumlah sel B naive• keragaman sel B repertoire• Ekspresi dari molekul costimulatory (CD27, CD40)• Afinitas antibody• Isotype switch

Tabel 1. Age-related changes in the adaptive immune system

• Usia tua/aging berhubungan dengan penurunan fungsi bebagai komponen sistem imun innate.

• Selain sel fagosit dan NK sel, mediator larut juga berperan penting dalam Innate Immunity System.

• Peningkatan konsentrasi plasma oleh IL-6, IL-1β, dan TNFα merupakan penanda gangguan fungsional.

Penuaan sistem Imun Innate

• Inflamasi kronik menyebabkan progresi dari penyakit yang rentan pada usia tua.

• Inflamasi kronik diakibatkan oleh ketidakmampuan dari Innate Immunity System yang menua untuk mengeliminasi patogen-patogen tertentu.

Con’t..

Penuaan sistem imun innate

Neutrofil

MakrofagSel

dendritik

Sel Natural

Killer

Seiring bertambahnya umur seseorang, terjadi penurunan secara signifikan dalam fagositosis dari neutrofil pada bakteri (Escherichia coli dan Staphylococcus aureus).

Terjadi penurunan ekspresi Fcɣ receptor CD16 dan penurunan produksi Fc receptor-mediated superoxide secara signifikan pada orang tua. Hal tersebut menunjukkan hal penting dalam disfungsi neutofil yang terkait usia.

Neutrofil

• Sebuah penelitian mengkonfirmasi bahwa fungsi makrofag menurun karena usia. Penuaan pada makrofag manusia terlihat mengalami reduksi level molekul MHC kelas II yang menyebabkan respon sel T CD4+ yang buruk.

Makrofag

• Makrofak menghancurkan mikroba melalui produk dari respiratory burst yang diinduksi oleh IFNɣ.

• Pada studi menggunakan tikus (usia tua) menunjukkan penurunan sampai 75% kemampuan makrofag untuk memproduksi anion superoksida diikuti ingkubasi dengan IFNɣ.

Makrofag

• Fungsi fagositik makrofag terganggu pada orang tua, berhubungan dengan penurunan kemokin berasal dari makrofag, seperti MIP-1α, MIP-1β, MIP2, dan eotaksin.

Penurunan fingsi makrofag terkait usia mempengaruhi innate dan adaptiv imun.

Makrofag

• Sel dendritik merupakan APC yang memiliki peran penting dalam memediasi respon imun. Namun belum sepenuhnya diketahui bagaimana usia mempengaruhi SD.

• Pada SD yang dihasilkan In vitro yang berasal dari monosit darah perifer (monocyte-derived dendritic cells, MODCs) pada orang tua tidak mengalami gangguan fungsional pada diferensiasi dan maturasi.

Sel Dendritik

• Studi yang memeriksa kemampuan mikropinositosis ditemukan penurunan penyerapan FITC dextran oleh SD, hal tersebut dapat mempengaruhi proses presentasi antigen. Selain itu, terdapat gangguan kemampuan untuk fagositosis.

• Percobaan In vivo pada tikus, terdapat gangguan migrasi pada SD.

Sel Dendritik

• Sel NK merupakan sel sitotoksik yang sangat berperan dalam pengenalan MHC pada sel terinfeksi virus dan rejeksi pada tumor. Sel NK secara langsung membunuh sel dengan mengeluarkan perforin dan granzymes, yang menginduksi apoptosis sel target.

• Jumlah sel NK meningkat pada lansia. Namun, sitotoksisitas sel NK dan produksi IFN-ɣ menurun pada usia tua. Selain itu, ekspresi dari CD69, dan pembunuhan dari lini sel NK-resisten dalam respon terhadap IL-2 juga menurun.

• Penuaan berhubungan dengan kelainan kapasitas fungsional dari sel NK yang sebagian dikompenasasi oleh peningkatan jumlah sel NK matur.

Sel Natural Killer (NK)

Tipe sel Age-related increase Age related decrease

Neutrofil • Aktivitas bakterisidal• oxidative burst phagocytic capacity

Makrofaag • oxidative burst phagocytic capacity

Sel NK Jumlah sel • respon proliferasi terhadap IL2• sitotoksisitas

Sel Dendritik • kemampuan untuk menstimulasi antigen sel T spesifik• lymp node homing

Sitokin dan Kemokin Serum IL6, IL1β dan TNF alfa

Tabel 2. Age-related changes in the innate immune system

• Para lansia sangat rentan terhadap infeksi dan juga dalam kasus penyakit.

• Penyebab utama kematian pada orang-orang berusia 65 tahun/lebih pada negara maju adalah influenza dan pneumonia.

• Vaksinasi dapat membantu mengurangi resiko meninggal dunia akibat penyakit infeksi, khususnya penerima transplantasi. Namun, efek protektif vaksinasi secara parsial hilang pada orang tua. Hal ini dikarenakan penurunan fungsi imun.

Konsekuensi Klinis

Menurunnya produksi dan fungsi sel T naive menghambat induksi respon imun adaptive terhadap neoantigen. Hal ini dapat menghambat keberhasilan vaksin baru seperti yelow fever atau rabies.

Dalam konteks transplantasi, terjadi gangguan jalur co-stimulator dari allorecognition pada orang usia lanjut. Terjadi disfungsional CD28-CTLA4 dan CD40-CD40L. Co-stimulation merupakan langkah penting dalam mengaktifkan sel T sepenuhnya dan merupakan yang terpenting dalam transplantasi.

Konsekuensi Klinis

Con’t..Akumulasi sel T efektor CD28-

mempengaruhi respon terhadap vaksin influenza. Sehingga pada orang tua hanya memiliki proteksi vaksin sekitar 56%. Selain itu, titer antibodi di orang tua rendah pada vaksinasi tetanus, menurun cepat, dan fungsi antibodi berkurang.

Usia mempengaruhi sistem imun. Pada usia tua, fungsi sistem imun semakin menurun. Terjadi perubahan-perubahan pada berbagai komponen sistm imun. Hal tersebut mempengaruhi kerentanan seseorang (usia tua) terhadap penyakit infeksi, kegagalan vaksin, autoimun, dll.

Kesimpulan

Wawasan yang lebih luas terhadap mekanisme dasar disfungsi imun yang berkaitan dengan usia akan dapat membantu menunda, bahkan membalikkan efek merugikan dari immunosenescence, sehingga dapat memberikan perlindungan yang lebih baik pada orang usia tua yang rentan terhadap penyakit.

Con’t..

SEKIAN& TERIMAKASIH

SEKIAN&

TERIMAKASIH

?