TRASTORNOS FUNCION PLAQUETARIA

8/6/2019 TRASTORNOS FUNCION PLAQUETARIA

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TRATAMIEN TO DE LA HEMO FILABRIL DE 2008 NO 19

TRASTORNOS DE LA

FUNCIN PLAQUETARSegunda edicin

Anjali A. SharathkumarAmy D. ShapiroIndiana Hemophilia and Thrombosis Center Indianpolis, Estados Unidos


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Publicado por la Federacin Mundial de Hemofilia, 1999; revisado en 2008.

World Federation of Hemophilia, 2008

La FMH alienta la redistribucin de sus publicaciones por organizaciones de hemofilia sin fines de lucrocon propsitos educativos. Para obtener la autorizacin de reimprimir, redistribuir o traducir esta publicacin,por favor comunquese con el Departamento de Comunicacin a la direccin indicada abajo.

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El objetivo de la serie Tratamiento de la hemofilia es proporcionar informacin general sobre el tratamientoy manejo de la hemofilia. La Federacin Mundial de Hemofilia no se involucra en el ejercicio de la mediciny bajo ninguna circunstancia recomienda un tratamiento en particular para individuos especficos. Lasdosis recomendadas y otros regimenes de tratamiento son revisados continuamente, conforme se reconocennuevos efectos secundarios. La FMH no reconoce, de modo explcito o implcito alguno, que las dosis dmedicamentos u otras recomendaciones de tratamiento en esta publicacin sean las adecuadas. Debido alo anterior, se recomienda enfticamente al lector buscar la asesora de un consejero mdico y/o consultarlas instrucciones impresas que proporciona la compaa farmacutica, antes de administrar cualquiera

de los medicamentos a los que se hace referencia en esta monografa.Las afirmaciones y opiniones aqu expresadas no necesariamente representan las opiniones, polticas orecomendaciones de la Federacin Mundial de Hemofilia, de su Comit Ejecutivo o de su personal.

Serie monogrfica Tratamiento de la hemofiliaEditor de la serie:Dr. Sam Schulman


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ndice

Resumen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Introduccin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Historia de los descubrimientos sobre las plaquetas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Estructura y funcin de las plaquetas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Figura 1: Etapas clave en la megacariopoiesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Figura 2: Plaquetas discoides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Cuadro 1: Principales receptores de la membrana plaquetaria y sus ligandos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

El papel de las plaquetas en la hemostasia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Adhesin plaquetaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Agregacin y secrecin plaquetarias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Procesos bioqumicos que tienen lugar en la agregacin y secrecin plaquetarias . . . . . . . . . . . . . . . . 4Resumen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Caractersticas clnicas de los defectos plaquetarios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Evaluacin de laboratorio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Figura 3: Sistemas agonistas, receptores y efectores en la activacin plaquetaria . . . . . . . . . . . . . . . . . 6Figura 4: Representacin esquemtica de respuestas plaquetarias normales y

trastornos congnitos de la funcin plaquetaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Figura 5: Algoritmo para la evaluacin de un paciente que se sospecha pudiera tener

trastornos plaquetarios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Figura 6: Anormalidades morfolgicas observadas en frotis de sangre de pacientes con

trastornos de la funcin plaquetaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Figura 7: Estudios de agregacin plaquetaria en plasma rico en plaquetas de adultos

Normales y pacientes con trastornos de la funcin plaquetaria determinados . . . . . . . . . . . . . . . . . 10Cuadro 2: Respuesta de agregacin plaquetaria ante agonistas naturales en defectos de la

funcin plaquetaria congnitos y adquiridos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Trastornos adquiridos de la funcin plaquetaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Tratamiento de los defectos de la funcin plaquetaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Prevencin y atencin local . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Cuadro 3: Trastornos adquiridos de disfuncin plaquetaria que se presentan con sntomas

hemorrgicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Cuadro 4: Disfuncin plaquetaria adquirida debida a frmacos y sustancias alimenticias . . . . . . . . 15Opciones de tratamiento especficas para pacientes con disfuncin plaquetaria . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

Trastornos especficos de la funcin plaquetaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Defectos en los receptores plaquetarios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Cuadro 5: Trastornos hereditarios de la funcin plaquetaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1Defectos de contenido granular / deficiencias por defectos de almacenamiento . . . . . . . . . . . . . . . . 20Defectos de liberacin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Defectos de factor de coagulacin que afectan la funcin plaquetaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21Defectos en la actividad plaquetaria procoagulante . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Trastornos congnitos miscelneos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Conclusin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Recursos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


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Resumen

Las plaquetas desempean un papel esencial en lahemostasia. La disfuncin plaquetaria debida aetiologas congnitas y adquiridas es una de lascausas ms comunes de las hemorragias observadasen la prctica clnica. Las manifestaciones hemorrgicasse caracterizan por sangrado mucocutneo, como elde heridas, epistaxis y menorragias, as como sangradoposterior a estrs hemosttico, por ejemplo despusde una amigdalectoma y adenoidectoma, extraccindental y, en raras ocasiones, posparto. Esta monografa

fue escrita despus de una extensa bsqueda de liter-atura en PubMed y Ovid, usando los trminos debsqueda plaquetas, trastornos de la funcinplaquetaria y congnitos/adquiridos, trastornosMYH9 y nombres de trastornos de la funcinplaquetaria especficos. Tambin se analizaron otrasreferencias que inicialmente no se identificaron en labsqueda antes mencionada, pero a las que se hacareferencia en estos artculos. Se utilizaron artculos ytextos de anlisis para orientar nuestra exposicinsobre la fisiologa de las plaquetas y la comprensinactual de los mecanismos bioqumicos que participanen la activacin plaquetaria. Se ha hecho un esfuerzopor resumir el espectro de las manifestaciones clnicasde estos trastornos y su tratamiento.

Introduccin

La hemorragia clnica es resultado de un disturbiode la hemostasia. El trmino hemostasia se aplica auna mirada de procesos fisiolgicos que intervienenpara el mantenimiento de la integridad vascular ypara conservar a la sangre en forma fluida. En lahemostasia normal tiene lugar una interaccin detres fuerzas descritas por primera vez en 1856, porel patlogo alemn Rudolf Virchow: la sangre (consus componentes solubles y celulares), el vaso san-guneo y el flujo sanguneo.

Las plaquetas humanas son clulas sin ncleo multi-funcionales que desempean un papel indispensableen la hemostasia. Esta monografa abordar la fisiologade las plaquetas en la hemostasia y en los defectosde la funcin plaquetaria. Los trastornos relacionados

con un decremento del nmero de plaquetas(trombocitopenia) no se tratan en esta monografa.

Historia de los descubrimientos sobrelas plaquetas

En 1865, el anatomista alemn Max Schultze publicla primera descripcin precisa y convincente de lasplaquetas en el peridico que recientemente habafundado, Archiv fr mikroscopische Anatomie, comoparte de un estudio dedicado principalmente a los

glbulos blancos. Describi esfrulas mucho mspequeas que los glbulos rojos que ocasionalmentese aglutinan y pueden participar en acumulacionesde material fibroso. Reconoci a las plaquetas comoun constituyente normal de la sangre y de maneraentusiasta recomend su mayor estudio por quienesestuvieran interesados en el conocimiento a profun-didad de la sangre humana. En 1882, el patlogoitaliano Giulio Bizzozero realiz un estudio muchoms completo. Observ a las esfrulas bajo elmicroscopio en sangre en circulacin de animalesvivientes y en sangre extrada de vasos sanguneos.En experimentos bien planeados, demostr que eran

el primer componente de la sangre en adherirse invivo a las paredes de unvaso sanguneo lesionado yque, in vitro , eran los primeros componentes de lasangre en adherirse a filamentos que subsecuentementese cubran de fibrina. Estos descubrimientos inicialesconstituyen el fundamento de nuestra actualcomprensin de la hemostasia.

Estructura y funcin de las plaquetas

Las plaquetas se originan a partir del citoplasma delos megacariocitos de la mdula sea (figura 1). Lasplaquetas no tienen ADN genmico, pero contienenARN mensajero (ARNm) derivado de los megacari-ocitos y la maquinaria translacional necesaria parala sntesis de las protenas. Las plaquetas circulantestienen forma discoide, con dimensiones de aproximadamente 2.04.0 por 0.5 m, y un volumen medio de711 fl. Su forma y tamao pequeo permite que lasplaquetas sean empujadas hacia los bordes de losvasos sanguneos, colocndolas en una posicinptima para la vigilancia constante de la integridad

Trastornos de la funcin plaquetaria

Anjali A. Sharathkumar y Amy D. Shapiro


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vascular. Las plaquetas circulan en concentracionesde 150,000-450,000 clulas/mL. De la cantidad totalde plaquetas en el cuerpo, 70% se mantiene en cir-culacin, mientras que el restante 30% permanece demanera transitoria pero constante en el bazo. Las

plaquetas permanecen en circulacin durante unpromedio de 10 das. El bazo y el hgado se encargande retirar a la mayora de las plaquetas despus desu senescencia, aunque una pequea fraccin se eliminaconstantemente como resultado de su participacinen el mantenimiento de la integridad vascular.

En frotis de sangre perifrica teidos con tincin deWright-Giemsa, las plaquetas aparecen como pequeasclulas granulares con una membrana spera, y nor-malmente se encuentran entre 3-10 plaquetas porcampo de alto poder de inmersin en aceite. A pesarde su apariencia simple en el frotis de sangre perifrica,las plaquetas tienen una estructura compleja (figura 2).Su estructura interna se ha dividido en cuatro zonas:

zona perifrica zona sol-gel zona de organelas zona de la membrana

La zona perifrica incluye las membranas exterioresy las estructuras estrechamente relacionadas con

sta. La plaqueta tiene un sistema de canales conectadoa la superficie llamado sistema canalicular abierto(SCA). Las paredes del SCA estn incluidas en estazona. El SCA ofrece acceso a las sustancias plasmtical interior de la plaqueta y un canal de salida para los

productos plaquetarios. A la liberacin de productosplaquetarios a travs del SCA despus de la activacinplaquetaria se le llama reaccin de liberacin.

Las membranas de la plaqueta tienen mltiplesreceptores plaquetarios, los cuales determinan suidentidad celular especfica. Estos receptores seexpresan de manera constitutiva en las plaquetas yrequieren de cambios de conformacin durante laactivacin de las plaquetas a fin de expresar la funcinreceptora. En el cuadro 1 se muestran las principalesclases de receptores y sus ligandos.

La zona perifrica tambin incluye los fosfolpidosde la membrana. Los fosfolpidos son un componenteimportante de la coagulacin, ya que proporcionanla superficie sobre la cual reaccionan las protenasde la coagulacin. Los fosfolpidos tambin sirvencomo sustrato inicial para las reacciones enzimticasplaquetarias a fin de producir tromboxano A2 (TXA2)un producto importante de la activacin plaquetariay un potente agonista plaquetario (sustancia quepromueve la agregacin plaquetaria). La membrana

2 Trastornos de la funcin plaquetaria

Figura 1: Etapas clave en la megacariopoiesis

El diagrama resume etapas importantes del desarrollo del megacariocito. Las clulas hematopoyticas se diferencian enmegacariocitos mediante la exposicin al factor de crecimiento especfico trombopoyetina (Tpo), siendo el c-mpl su receptor.En la maduracin de los megacariocitos tiene lugar un proceso de endomitosis, duplicacin nuclear sin divisin celular, quegenera ADN ploide (8N-128N). Las organelas citoplsmicas se organizan en dominios que representan a las plaquetasnacientes, demarcadas por una red de membranas plasmticas revestidas. Dentro de la mdula, los megacariocitos seencuentran cerca de las paredes sinusoidales, lo cual facilita el desprendimiento de grandes segmentos de citoplasma a lacirculacin. La fragmentacin de citoplasma megacarioctico en plaquetas individuales tiene lugar como resultado de lafuerza de cizallamiento de la sangre en circulacin. Las organelas intracelulares se distribuyen dentro de la plaqueta en for-macin, a lo largo de circunferencias concntricas de microtbulos.Reproducido con autorizacin del doctor Benjamin Kile.

Diferenciacin MaduracinEndomitosis, formacin de grnulos especficos de plaquetas

Clulas troncaleshematopoyticas

Clulastroncalesmieloides

Clulas prog-enitorasmegacariocito-eritroide

MegacarioblastoMegacariocito

DesprendimientoMdula sea

Plaquetas

Tpo

Sangre


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de la plaqueta tambin tiene la capacidad de traducirseales de la superficie en seales qumicas internas.

La zona sol-gel se encuentra debajo de la zonaperifrica y constituye la estructura de la plaqueta,el citoesqueleto. El citoesqueleto forma el sostnpara el mantenimiento de la forma discoide de laplaqueta as como del sistema contrctil que, tras laactivacin, permite cambio de forma, prolongacinpseudopdica, contraccin interna y liberacin deconstituyentes granulares. El citoesqueleto comprendeentre 30%-50% de la protena total de la plaqueta.

La zona de organelas est formada por grnulos ycomponentes celulares como lisosomas, mitocondria,

etc. Estas organelas sirven en los procesos metablicosde la plaqueta y almacenan enzimas y otra gran variedadde sustancias crticas para la funcin plaquetaria.Existen dos compartimentos de nucletidos deadenina: la reserva de almacenamiento o secretableen los grnulos densos y la reserva metablica ocitoplsmica. Los grnulos alfa y densos estn incluidosen esta zona.

Cuadro 1: Principales receptores de lamembrana plaquetaria y sus ligandos

Trastornos de la funcin plaquetaria 3

Figura 2: Plaquetas discoides

El diagrama resume las caractersticas ultraestructurales observadas en secciones poco densas de plaquetas discoides cortadasen seccin cruzada [las siglas subsiguientes estn en ingls]. Los componentes de la zona perifrica incluyen capa exterior (EC),

membrana unitaria trilaminar (CM), y rea de submembranas que contienen filamentos especializados (SMF) que forman lapared de la plaqueta y revisten los canales del sistema canalicular abierto conectado a la superficie (OCS). La matriz del interior de la plaqueta es la zona sol-gel que contiene microfilamentos de actina, filamentos estructurales, la banda circunferencialde microtbulos (MT) y glicgeno (Gly). Los elementos formados incrustados en la zona sol-gel incluyen mitocondrias (M),grnulos (G) y cuerpos densos (DB). Colectivamente constituyen la zona de organelas. Los sistemas de membranasincluyen el sistema canalicular abierto conectado a la superficie (OCS) y el sistema tubular denso (DTS), que sirven comoretculo sarcoplsmico de la plaqueta.Reproducido con permiso de: White, JG. Anatomy and structural organization of the platelet. En Hemostasis and Thrombosis:Basic Principles and Clinical Practice. Tercera edicin. Eds. RW Colman, J Hirsh, VJ Marder y EW Salzman. Filadelfia: J. B.Lippencott Company, 1994. Pgina 398

Receptor dela glicopro-tena (GP)

Estructura Funcin /Ligando

GP IIb/IIIa Integrina IIb 3 Receptor para fib-ringeno, FVW,fibronectina,vitronectina ytrombospondina

GP Ia/IIa Integrina 21 Receptor paracolgeno

GP Ib/IX/V Receptor derepeticiones ricasen leucin

Receptor para FVWinsoluble

GP VI Receptor de la nointegrina, receptor de la sper familiade la inmuno-globulina

Receptor paracolgeno


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Los grnulos densos contienen adenosn trifosfato(ATP) y adenosn difosfato (ADP) no metablicos,serotonina y calcio. Los grnulos alfa contienen pro-tenas adhesivas como fibringeno, fibrinectina, factorvon Willebrand (FVW), trombospondina y vitronectina.Los grnulos alfa tambin contienen sustancias quefomentan el crecimiento, como factor de crecimientoderivado de plaquetas (FCDP), factor plaquetario 4y factor transformador de crecimiento. Los factoresde la coagulacin, entre ellos factor V, ciningenode alto peso molecular, factor XI y activador plas-mingeno inhibidor-1, tambin se encuentranpresentes en los grnulos alfa.

La cuarta zona es lazona de membranas , queincluye el sistema tubular denso. Es aqu donde seconcentra el calcio, importante para desencadenar

eventos contrctiles. Esta zona tambin incluye lossistemas enzimticos para la sntesis de prostaglandina.

El papel de las plaquetas en la hemostasia

En un estado fisiolgico normal, las plaquetas circulansin adherirse al endotelio vascular sano. Cuando hayalteraciones en la integridad del endotelio vascularo en la fuerza de cizallamiento del flujo sanguneo,las plaquetas se activan. La activacin de las plaquetasdesempea un papel esencial en las respuestas tantobenignas como patolgicas a lesiones vasculares yformacin de trombos. El proceso de transformacinde plaquetas inactivas en un tapn plaquetario bienformado ocurre a lo largo de un continuum, peropuede dividirse en tres etapas: (1) adhesin, (2)agregacin y (3) secrecin.

La siguiente seccin presenta un panorama generalde dichas etapas.

Adhesin plaquetariaCuando ocurre una lesin en la pared de un vaso,quedan expuestos productos subendoteliales (porejemplo, colgeno, FVW, fibronectina y laminina). ElFVW facilita la adhesin inicial al unirse al complejoglicoprotenico (GP) Ib/IX/V, particularmente enpresencia de fuertes fuerzas de cizallamiento. Estasinteracciones permiten que la velocidad de circulacinde las plaquetas disminuya lo suficiente para quetengan lugar otras interacciones de unin en otrospares receptor-ligando, lo que produce una adhesinesttica. En particular, la interaccin inicial entrecolgeno y GPVI induce un cambio conformacional

(activacin) en las integrinas de las plaquetas GPIIb/IIIay GPIa/IIa. El FVW y el colgeno forman slidasuniones con GPIIb/IIIA y GPIa/IIa respectivamente,anclando a las plaquetas en su lugar. El reclutamientode otras plaquetas ocurre por medio de una interaccinplaqueta-plaqueta que es mediada principalmente atravs del fibringeno y su receptor, GPIIb/IIIa.

Los pacientes que padecen el sndrome de Bernard-Soulier y trombastenia de Glanzmann presentanuna adhesin plaquetaria deficiente debido a laexpresin disminuida o ausente de los receptores dela glicoprotena que participan en el proceso deadhesin plaquetaria: los receptores GPIb/IX/V yGPIIIb/IIIa, respectivamente.

Agregacin y secrecin plaquetarias

Al activarse, las plaquetas sufren cambios morfolgicosLa forma de las plaquetas cambia de un disco a unaesfera puntiaguda con mltiples extensionespseudopodiales. La membrana plaquetaria se reaco-moda, dejando expuestos fosfolpidos de carga negativaque facilitan la interaccin con las protenas de lacoagulacin para formar los complejos de tenasa yprotrombinasa. El contenido de los grnulos plaque-tarios es secretado a travs del sistema canalicularconectado a la superficie, y ADP, fibringeno y factoV aparecen en la superficie de las plaquetas y en elmedio inmediato que las rodea. Se secreta FCDP, locual conduce a la proliferacin de msculo liso. Lasecrecin repetida de FCDP provocada por episodiosrecurrentes de activacin plaquetaria incrementa laproliferacin de msculo liso y puede dar inicio aateroesclerosis. El factor 3 plaquetario tambin seexpresa despus de la activacin plaquetaria. Puedendesprenderse pequeos pedazos de la plaqueta paraformar micropartculas circulantes. Las interaccionesplaquetaagonista dan lugar a la produccin o liberacinde diversas molculas mensajeras intracelulares quefacilitan estas reacciones.

Procesos bioqumicos que tienen lugar en laagregacin y secrecin plaquetariasConforme se reclutan las plaquetas hacia el realesionada del vaso sanguneo, stas son activadaspor una gama de agonistas entre los que se cuentanADP, trombina y tromboxanos, los cuales interactancon receptores transmembrana. La estimulacin delos receptores da lugar a interacciones de protena Gque permiten la activacin de enzimas que participanen vas metablicas celulares, en particular la fosfa-tidilinositol 3-quinasa y la fosfolipasa C. La activacin



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ProtrombinaTrombina

TXA2

ProtrombinaTrombina

Figura 3: Sistemas agonistas, receptores y efectores en la activacin plaquetaria

Factor vonWillebrand

Factor vonWillebrand

Fibringeno

GlycoproteinIIb/IIIa

ADP

ADP

P2Y

PLA2 AA PGH2

TXA2COX TXAS

P2Y

El diagrama resume los mecanismos moleculares y bioqumicos que intervienen en la activacin plaquetaria. La activaciplaquetaria es inducida por la interaccin de varios agonistas, trombaxano A2 (TXA2), adenosn difosfato (ADP) y trombcon receptores expresados en la membrana plaquetaria. El TXA2 es sintetizado por plaquetas activadas a partir del cidoaraquidnico (AA) a travs de la va de la ciclooxigenasa (COX). Una vez formado, el TXA2 puede diseminarse a travsmembrana y activar otras plaquetas. En las plaquetas, los receptores del TXA2 se acoplan con las protenas G (Gq y G12 todas las que activan la fosfolipasa C (PLC). Esta enzima degrada los fosfoinositidos de la membrana (tales como el fosftidilinositol 4,5-bisfosfato [PIP2]), liberando a los segundos mensajeros inositoltrifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). Eactiva la protena intracelular quinasa C (PKC), la cual provoca la fosforilacin de las protenas. La liberacin de IP3 incmenta los niveles citoslicos de Ca++, el cual se libera del retculo endoplsmico. Plaquetas y glbulos rojos liberan ADplaquetas expresan por lo menos dos receptores de ADP, P2Y1 y P2Y12, los que se acoplan con Gq y Gi, respectivamentactivacin de P2Y12 inhibe la adenilato ciclasa, provocando un decremento en el nivel de AMP cclico (cAMP), y la actide P2Y1 provoca un incremento en el nivel de Ca++ intracelular. El receptor de P2Y12 es el principal receptor capaz de amp

y mantener la activacin plaquetaria en respuesta al ADP. En los sitios de lesin vascular se genera trombina rpidamentepartir de la protrombina circulante y, adems de mediar en la generacin de fibrina, constituye el activador plaquetario mpotente. Las respuestas de las plaquetas a la trombina estn mediadas en gran parte a travs de los receptores vinculados aprotena G y activados por la proteasa (PAR), los cuales son activados despus de la escisin de su exodominio N-terminmediado por la trombina. Las plaquetas humanas expresan PAR1 y PAR4. Los efectos de los agonistas mediados por eldecremento en los niveles de cAMP y el incremento en los niveles de Ca++ intracelular dan lugar a la agregacin plaquetmediante el cambio en las propiedades de ligando-unin de la glicoprotena IIb/IIIa (IIb3), que adquiere la capacidad dfijar protenas adhesivas solubles como fibringeno y factor von Willebrand. La liberacin de ADP y TXA2 induce una mactivacin y agregacin plaquetarias.Reproducido con autorizacin de Dav G, Patrono C. N Engl J Med 2007; 357: 2482-94.


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Figura 4: Representacin esquemtica de respuestas plaquetarias normales y trastornoscongnitos de la funcin plaquetaria

AGREGACIN

ADHESIN Afibrinogenemia

Trombastenia

Sndrome deBernard Soulier

Trastornos de secrecin/transduccin de la seal

Deficiencia de las actividadescoagulantes de las plaquetas

Defectos enreceptores

EvW

Abreviaturas [siglas en ingls]: CO = ciclooxigenasa; DAG = diacilglicerol;IP3 = inositoltrifosfato; MLC = cadena liviana de miosina;MLCK = cadena liviana de miosina quinasa;PIP2 = fosfatidilinositol bisfosfato;

PKC = protena quinasa C;PLC = fosfolipasa C;PLA2 = fosfolipasa A2;VWF = factor von Willebrand;VWD = Enfermedad de von Willebrand.

Reproducido con permiso de Rao, AK. Congenital disorders of platelet function: disorders of signal transductionand secretion. Am J Med Sci 1988; 316(2):69-76.

FvW

Plaqueta

GP IIb/IIIaFibringeno

Deficiencia dealmacenamiento

Disminucin de lasntesis del tromboxano

Defectos de transcuccinde la seal/

secrecin primaria

SECRECIN

ACTIVIDADES COAGULANTESDE LAS PLAQUETAS

Epinefrina

ADP

TrombinaFAP (factor de

agregacin plaquetaria)Colgeno

Tromboxano


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ende, se prefiere el transporte manual en lugar delos sistemas de tubos neumticos.

Anlisis de hemogramaUn hemograma completo, con estudio de frotis desangre perifrica debera ser el primer paso para laevaluacin de un trastorno de la funcin plaquetaria.Estas pruebas bsicas brindarn informacin impor-tante al investigador, como el conteo plaquetario yla morfologa de plaquetas y otras clulas, la cual esesencial para el diagnstico de varios trastornosplaquetarios hereditarios y adquiridos (figuras 5 y 6).La presencia de esquistocitos y clulas casco puedeconducir a la consideracin de procesos microan-giopticos tales como sndrome urmico hemolticoy prpura trombocitopnica trombcica. La presenciade plaquetas grandes pero en cantidades disminuidascon morfologa normal de glbulos rojos y blancospodra orientarnos a considerar procesos inmunomediados. En frotis de pacientes con sndrome deChediak-Higashi son visibles grandes grnulos deinclusin en glbulos blancos. En casos del sndromede Bernard-Soulier y anomala de May-Heggelin, lasplaquetas pueden estar agrandadas. En casos delsndrome de Wiskott-Aldrich, las plaquetas sonpequeas en tamao y se encuentran en menorescantidades. En el caso del sndrome de plaquetas grises,las plaquetas pueden parecer grises o descoloridas.No obstante, en la mayora de los defectos de la fun-cin plaquetaria, tales como defectos de liberacin yde almacenamiento, y en la trombastenia deGlanzmann, la cantidad de plaquetas y su morfologa

son normales. Por lo tanto, es necesaria una evaluacinadicional de la funcin plaquetaria.

Tiempo de sangrado y tiempo de cierre PFA-100Las pruebas de laboratorio que convencionalmentese usan para evaluar la funcin plaquetaria incluyen

el tiempo de sangrado (TS) y pruebas de funcinplaquetaria (que pueden ser realizadas ya sea ensangre entera o en plasma rico en plaquetas). Ni elTS ni el analizador de funcin plaquetaria (PFA porsus siglas en ingls) son buenas herramientas dedeteccin para trastornos de la funcin plaquetariaya que cada una tiene una sensibilidad limitada(~40%), aun en pacientes sintomticos. Los resultadodel TS dependen de la persona que realiza la pruebay se ven afectados por la edad y elasticidad de la pieldel sujeto. Tanto el TS como el tiempo de cierrePFA-100 son prolongados en pacientes con hematocritobajos y funcin plaquetaria normal. Aunque tcnica-mente sensible cuando se realiza con precisin, el Tes la nica prueba in-vivo para evaluar la funcinplaquetaria. A pesar de las limitaciones del TS y deltiempo de cierre PFA-100, estas pruebas pueden sertiles para limitar las consideraciones diagnsticasentre pacientes con un historial de hemorragiasmucocutneas.Estudios de agregacin plaquetariaSe pueden realizar pruebas especficas de funcinplaquetaria aplicando la evaluacin de agregacin aun panel de agonistas con plasma rico en plaquetaso a travs de agregmetros de sangre entera. Elpatrn obtenido usualmente permite al investigadordiagnosticar y clasificar el defecto de manera generalLos agonistas comnmente usados en el anlisis dela funcin plaquetaria incluyen ADP, epinefrina,colgeno, cido araquidnico, ristocetina y trombinaPueden usarse agonistas menos comunes, como laristocetina en bajas dosis y el croprecipitado, paradiferenciar ciertos tipos de la enfermedad de vonWillebrand (EVW) de la seudo enfermedad de vonWillebrand (un defecto del receptor plaquetario GPIb)Los anlisis de funcin plaquetaria deben ser realizadospor tcnicos expertos, en muestras que se obtengan

Figura 6:Anormalidades morfolgicas observadas en frotis de sangre de pacientes contrastornos de la funcin plaquetaria

A: Satelitismoplaquetario enmuestra con EDTA

B: Plaquetas gigantescon inclusioneseosinoflicas yneutroflicas

C: Sndrome deplaquetas grises

D: Esquistocitos


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L-epinefrina ADP Colgeno Ristocetina cido araquidnico

Controlnormal

Trombasteniade Glanzmann

Sndrome deBernard Soulier

Trastorno dealmacenamiento

Efecto de laAspirina

Reproducido con autorizacin de Hathaway, WE y SH Goodnight. Hereditary platelet function defects, en Disorders of hemostasis and thrombosis: A clinical guide. Nueva York: McGraw-Hill, Inc., 1993, p. 99.

Figura 7: Estudios de agregacin plaquetaria en plasma rico en plaquetas de adultos normalesy pacientes con trastornos de la funcin plaquetaria determinados

de manera adecuada y que sean transportadas deinmediato para impedir la activacin de las plaquetasantes de la prueba. Temperatura, lipemia, toma dela muestra, intervalo desde la venipuntura ypreparacin del plasma rico en plaquetas son todosfactores que pueden afectar los perfiles de agregacinplaquetaria.

Los estudios de agregacin plaquetaria pueden con-firmar los efectos del cido acetilsaliclico (Aspirina),tienopiridinas, antibiticos -lactam y paraprotenasen la funcin plaquetaria. Por ejemplo, la EVW y elsndrome de Bernard-Soulier pueden estar relacionadoscon defectos en la agregacin a la ristocetina. Latrombastenia de Glanzmann tiene un perfil plano deagregacin a todos los agonistas salvo a la ristoceti-na. La figura 7 y el cuadro 2 describen las anormali-dades comnmente encontradas en los estudios deagregacin plaquetaria.

Pruebas de secrecin plaquetariaLa secrecin plaquetaria se mide principalmentemediante dos pruebas diferentes. La primera, unalumiagregometra, mide simultneamente la agre-gacin y la luminiscencia de la luciferasa. Mide laliberacin de ATP que secretan los grnulos densosal ser estimulados por agonistas. La secrecin tambinpuede medirse permitiendo que las plaquetas absorbanserotonina etiquetada 14C y luego midiendo suliberacin en respuesta a agonistas. Esta pruebatiene un componente considerablemente tcnico y serealiza slo en laboratorios selectos. Las anormalidadeen estas pruebas de secrecin podran ser indicadoresde defectos de liberacin y almacenamiento.

Citometra de flujoLa citometra de flujo es la tcnica que mide laexpresin de la protena en la clula usando antic

uerpos monoclonales. El uso clnico ms comn para


15/28

la citometra de flujo de plaquetas es el diagnsticode defectos hereditarios en las glicoprotenas de lasuperficie de las plaquetas. La citometra de flujopuede detectar un decremento o la ausencia deexpresin de GPIb (sndrome de Bernard-Soulier) yGPIIb/IIIa (trombastenia de Glanzmann). Se handesarrollado otras pruebas para detectar trastornos

de almacenamiento y trombocitopenia provocadapor heparina. La citometra de flujo tambin ha sidousada para evaluar una amplia gama de caractersticasplaquetarias en estudios cientficos y clnicos bsicos.stas incluyen mltiples tcnicas para la evaluacinde la activacin y reactividad plaquetarias, medicinde los efectos de agentes antiplaquetarios y monitoreode la trombopoyesis. Estas tcnicas tienen la ventajade usar sangre entera y no estn limitadas por latrombocitopenia, como lo estn la mayora de las

dems pruebas de la funcin plaquetaria. En general,estas tcnicas an no se utilizan en la prctica mdicade rutina.

Microscopa electrnicaLa microscopa electrnica (ME) revelar anormali-dades plaquetarias estructurales, incluyendo una

disminucin en el nmero de grnulos plaquetariosalfa y densos o su morfologa anormal. Los estudiosde ME son tiles para el diagnstico de defectos delos grnulos de las plaquetas.

Estudios molecularesPara algunas familias con trastornos graves de lafuncin plaquetaria podra ser provechosa la identi-ficacin de su(s) defecto(s) molecular(es) para ofrecerleun diagnstico prenatal. El anlisis molecular de las


Cuadro 2: Respuesta de agregacin plaquetaria ante agonistas naturales en defectosde la funcin plaquetaria congnitos y adquiridos

Trastorno

Agregacin plaquetaria

PFA-100 TCADP/epinefrina Otros agonistas plaquetarios

Faseprimaria

Fasesecundaria Colgeno

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Hereditarios

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Trombastenia deGlanzmann

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Adquiridos

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Antagonistas delreceptor del ADP D D NA N NA N/P N/P

Inhibidores de la

GP IIb/IIIaD D D A NA P P

Abreviaciones : PFA: Analizador de la funcin plaquetaria; TC: tiempo de cierre; ADP: adenosn difosfato; CADP: colgeno y ADP; CEPI: colgeno y epinefrina; A: ausente; D: decremento; I: incremento (EVW tipo 2B); N: normal; NA: no aplicable;P: prolongado; GP: glicoprotena


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glicoprotenas de las plaquetas est disponible enpocos laboratorios especializados. Estas pruebas nose ofrecen como parte de la atencin mdica rutinaria.

Pruebas ms especializadasLaboratorios especializados ofrecen una ampliagama de pruebas que podran brindar mayor infor-macin diagnstica, incluyendo anlisis de la expresindel receptor, fosforilacin de protenas y formacinde segundos mensajeros. Adems, varios laboratoriosestn en la fase inicial de desarrollo de mtodos conbases genmicas y protemicas para el anlisis depersonas con trastornos plaquetarios, aunque elsignificado prctico de estas pruebas actualmenteno es claro.

Trastornos adquiridos de la funcinplaquetaria

Los trastornos de la funcin plaquetaria se encuentranentre las anormalidades hematolgicas adquiridas mscomunes. La mayora de estos defectos se detectande manera incidental debido a pruebas de laboratorioanormales que incluyen TS o tiempo de cierre PFA-100prolongados. La manera en la que se miden estosdefectos en las pruebas de laboratorio no tiene cor-relacin con el riesgo de hemorragia. Por lo tanto, ladecisin mdica de evaluar trastornos adquiridos dela funcin plaquetaria depende exclusivamente de si

el defecto observado en la funcin plaquetariarepresenta una amenaza para el paciente.

Los trastornos adquiridos de la funcin plaquetariase clasifican ampliamente en los provocados pordefectos intrnsecos a las plaquetas, y los causadospor defectos extrnsecos a ellas (cuadro 3). Frmacosy muchas enfermedades sistmicas pueden dar lugara trastornos adquiridos de la funcin plaquetaria.Los defectos adquiridos de la funcin plaquetariadebidos a frmacos son leves y comunes. Se hainformado que ms de 100 frmacos, entre ellos laAspirina, ciertos alimentos, especias y vitaminasafectan la funcin plaquetaria (cuadro 4). En el casode casi todos los agentes, los datos se limitan adescripciones de pruebas de agregacin plaquetariain vitro anormales o un TS prolongado, lo cual podrano tener importancia clnica. Tambin se ha informadode disfuncin plaquetaria en pacientes con uremia,disfuncin heptica, procedimientos de desvoscoronarios, sepsis/infecciones, leucemia y padec-imientos como coagulacin intravascular diseminada(CID). Es importante subrayar que la Aspirina, y

presumiblemente otras causas de funcin plaquetariaanormal tales como insuficiencia renal crnica yciruga cardiaca, pueden exacerbar considerablementehemorragias en pacientes con un trastorno plaquetariosubyacente. En el cuadro 3 se resumen las principalescaractersticas de padecimientos mdicos importantesque contribuyen a la disfuncin plaquetaria.

Adems de las anormalidades plaquetarias queprovocan un decremento en la funcin plaquetaria,cada vez es mayor el reconocimiento de defectosplaquetarios de incremento de las funciones comoun problema mdico. Por ejemplo, la trombocitopeniacausada por la administracin de heparina provocaun trastorno transitorio pero sumamente trombognicodebido al hiperfuncionamiento de las plaquetas.El sndrome de hiperactividad plaquetaria (o sndrome

de plaquetas pegajosas) es un trastorno pococomn, pero bien descrito que provoca trombosisarterial o venosa y complicaciones durante elembarazo. Tales anormalidades de incremento delas funciones quedan fuera del alcance de estamonografa.

Tratamiento de los defectos de lafuncin plaquetaria

Prevencin y atencin localNo hay buenos pronosticadores del riesgo hemorrgicoen pacientes con trastornos plaquetarios. La mayorade las hemorragias son una variacin de la hemorragiaanatmica y fisiolgica normal. Por ende, los cuidadosdeben enfocarse hacia la prevencin. Es indispensableevitar medicamentos como la Aspirinay analgsicosno esteroides. La fastidiosa higiene dental con limpiezadentales peridicas, el control con hormonas deperiodos menstruales y los planes de tratamientoprequirrgico deberan formar parte de una estrategiade atencin integral. La mayora de los episodioshemorrgicos pueden controlarse con medidas localesy transfusiones de plaquetas. Epistaxis y hemorragiasgingivales se controlan eficazmente en la mayorade los pacientes con un taponamiento nasal o con laaplicacin de espuma en gel remojada en trombinatpica. Las hemorragias locales durante intervencionesdentales pueden controlarse con medidas localescomo selladores de fibrina. Adems, los agentesantifibrinolticos como el cido aminocaproicopueden resultar tiles para el control de hemorragiasleves posteriores intervenciones dentales programadasu hemorragias en otras mucosas.



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18/28

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19/28

Opciones de tratamiento especficas para

pacientes con disfuncin plaquetaria Agentes antifibrinolticosEl cido tranexmico (15-25 mg/kg por va oral,cada 6-8 horas, o 10 mg/kg por va intravenosa,cada 8 horas) y el cido epsiln-aminocaproico (EACApor sus siglas en ingls, Amicar; 50-100 mg/kg porva intravenosa u oral, cada 4-6 horas) son tilespara estabilizar el cogulo. Estos medicamentos son

tiles para el control de la menorragia y de otras

manifestaciones hemorrgicas leves de membranasmucosas, como la epistaxis. El cido tranexmico yel EACA pueden usarse como enjuague bucal (el EACAen su presentacin lquida o el cido tranexmico enuna solucin diaria de 10 mL de un 5% de la pro-porcin peso a volumen, lo cual equivale a unadosis de 500 mg) para hemorragias orales localescomo las resultantes de una amigdalectoma o deextracciones dentales.


Cuadro 4: Disfuncin plaquetaria adquirida debida a frmacos y sustancias alimenticias

Agente Mecanismo de accin potencial

Frmacos :

Abciximab (ReoPro), eptifibatide (Integrilin), inhibidoresorales de la IIb 3, agentes firbinolticos

Inhibicin de la interaccin GPIIb/IIIa-fibringeno

Ticlopidina (Ticlid), clopidogrel (Plavix) Inhibicin de los receptores de ADPEpoprostenol, iloprost, beraprost Estimulacin de la adenil ciclasaNitritos, nitropruside Estimulacin de la guanil ciclasaMetilxantinas (teofilina), dipiridamole, sildenafil y frmacossimilares

Inhibicin de la fosfodiesterasa

Aspirina, frmacos antiinflamatorios no esteroideos,moxalactam, losartan

Inhibicin de la va del tromboxano

Verapamil, bloqueadores del canal del calcio (nifedipina,diltiazem)

Inhibicin de la entrada de calcio

Antidepresivos tricclicos, fluoxetina Inhibicin de la captacin de serotoninaEstatinas: lovastatina, pravastatina, simvastatina,fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina

Interferencia con las vas de sealizacin GTP

Antibiticos: antibiticos -lactam, penicilinas,nitrofurantoinas

Mecanismo desconocido

Expansores del plasma: dextran, almidn hidroxietil Deterioro de la agregacin plaquetaria* Anestsicos: dibucaina, procaina, cocana, halotano Deterioro de la agregacin plaquetaria*Fenotiazinas: clorpromazina, prometazina, trifluoperazina Deterioro de la agregacin plaquetaria*Frmacos oncolgicos: mitramicina, daunorrubicina,carmositina (BCNU)

Deterioro de la agregacin plaquetaria*

Agentes de contraste radiolgico: Renographin-76,Renovist-II, Conray 60

Deterioro de la agregacin plaquetaria*

Antihistamnicos: difenhidramina, clorfeniramina Deterioro de la agregacin plaquetaria*Diversos: clofibrato, hidroxicloroquinina respuesta plaquetaria a ADP, epinefrina y colgenoAlimentos y aditivos

cidos grasos omega 3, aceite de pescado Reduccin en la sntesis de TXA2Vitamina E, cebolla Inhibicin del metabolismo del cido araquidnicoCebolla, comino, crcuma, clavo produccin de tromboxano plaquetario

Ajo Inhibicin del fibringeno que se une a las plaquetas

*Indica que el mecanismo exacto que contribuye a la disfuncin plaquetaria no es conocido.


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DesmopresinaLa desmopresina (1-deamino-8-D-argina vasopresinao DDAVP) se ha utilizado con diferentes grados dexito en pacientes con trastornos de la funcin pla-quetaria. No est clara la naturaleza exacta del efectode la desmopresina, ya que no se ha demostrado queprovoque una reaccin de liberacin de plaquetas.

Los estudios sobre el tratamiento con desmopresinason limitados debido a la naturaleza poco comn deestos trastornos. Uno de los mayores grupos estudiadosha sido el de pacientes con sndrome de Hermansky-Pudlak, con respuestas variables. Si bien la mayorade los estudios sobre desmopresina en el caso delsndrome de Hermansky-Pudlak han usado el tiempode sangrado como principal variable, se desconocela relevancia clnica de la correccin del tiempo de

sangrado y las pruebas sugieren que ste podra nocorrelacionarse con estudiosin vivo, tales comopruebas de agregacin plaquetaria.

En un amplio estudio de pacientes con sndrome deBernard-Soulier, trastornos relacionados con el MHY9y sndrome de plaquetas grises se demostraronalgunas respuestas a la desmopresina, como lo indicanel tiempo de sangrado reducido y un incremento de50% en la agregacin plaquetaria inducida por ADP.Los pacientes con trombastenia de Glanzmann notuvieron respuesta, lo que apoya la nocin de que losefectos de la desmopresina en la funcin plaquetariapodran depender de la unin GPIIb/IIIa. Los pacientescon trastornos de almacenamiento por lo general(pero no siempre) responden. Tampoco est claro sila correccin de laboratorio (por ejemplo, del tiempode sangrado) tendr correlacin con la eficacia clnica.Los efectos de la desmopresina podran incluir unincremento en los niveles de FVW circulante.

La desmopresina puede provocar rubefaccin ehipotensin. No debe usarse en personas con eviden-cias de ateroesclerosis. Provoca retencin de lquidos,y debe advertirse a los pacientes que restrinjan suconsumo de stos durante las 24 horas subsiguientesa su administracin. Los lquidos intravenosos debenadministrarse con precaucin debido al riesgo deque la retencin de agua d lugar a hiponatremia yposibles convulsiones. Por este motivo, por lo generalno se administra a nios menores de dos aos enquienes el riesgo de hiponatremia puede ser mayor.Si se administrara ms de una sola dosis, esrecomendable monitorear pesos diarios y electrolitosplasmticos. La desmopresina puede ser el agente

preferido para problemas hemorrgicos leves encasos en los que el cido tranexmico o el EACApor s solos no sean eficaces. No hay pruebas con-vincentes que apoyen la prctica de evaluar la accinde la desmopresina con base en la correccin deltiempo de sangrado. El efecto debe evaluarse mediantela respuesta clnica.

La desmopresina puede administrarse de las siguientesmaneras: Infusin intravenosa, en dosis de 0.3 g/kg de

una solucin de 4 g/mL diluida a 30-50 mL ensuero salino al 0.9%, e infundida durante 30 minutoshay algunas pruebas de que una dosis menor de0.2 g/kg tambin es eficaz cuando se usa encombinacin con un agente antifibrinolticocomo el cido tranexmico.

Inyeccin subcutnea en dosis de 0.3 g/kg, unavez al da. Aerosol intranasal, disponible en presentacin

concentrada (150 g por dosis) bajo la marcaStimate, para administrarse en dosis de 300 gpara adultos (> 50 kg) y 150 g para nios (20-50 kguna vez al da.

La eficacia teraputica de la desmopresina disminuyeconsiderablemente luego de la primera dosis(taquifilaxia). La respuesta inicial puede reproducirsedespus de una semana. En intervenciones comoamigdalectomas, la dosis de desmopresina puederepetirse en el da 7 para evitar hemorragias por eldesprendimiento de la costra.

Transfusiones de plaquetasLas transfusiones de plaquetas son adecuadas entrastornos graves y cuando otros agentes no hansido eficaces. Sin embargo, por ser hemoderivadosconllevan el riesgo de infecciones transmitidas porla sangre y reacciones alrgicas. Es probable que lasexposiciones a donantes mltiples incrementen elriesgo, de modo que las transfusiones plaquetariasslo deberan efectuarse en caso de ser indispensables

Los pacientes con trastornos plaquetarios podranestar sujetos a repetidos episodios de transfusin, conlo que corren el riesgo de desarrollar aloanticuerposya sea contra antgenos de leucocitos humanos (ALHo contra glicoprotenas faltantes, como en el sndromede Bernard-Soulier (GPIb/IXa/Va) y la trombasteniade Glanzmann (GPIIb/IIIa). Dado que la sensibilizacinda lugar a la refraccin de las plaquetas y a laimposibilidad de lograr la hemostasia, se recomiendatransfundir plaquetas compatibles con los ALH, a



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menos que el retraso para obtenerlas comprometierala situacin mdica. No obstante, estas recomenda-ciones estn basadas en opiniones expertas. Demanera alterna, las transfusiones de plaquetasprovenientes de un solo donante pueden ser unaopcin prctica para evitar la exposicin a mltiplesaloantgenos. En nios, la dosis convencional deplaquetas es de 10-15 mL/kg.

Factor VIIa recombinante (FVIIar)La experiencia de uso del FVIIar (NovoSeven) entrastornos plaquetarios es limitada, fuera del controlde hemorragias en pacientes con trombastenia deGlanzmann y trastornos de almacenamiento. En laUnin Europea se aprob recientemente el uso deFVIIar en casos de pacientes con trombastenia deGlanzmann refractaria a transfusiones de plaquetas

o en pacientes que han desarrollado anticuerposcontra GPIIb/IIIa. Se considera que los regmenesde dosis usados en pacientes con hemofilia einhibidores, 90 g/kg (80-120 g/kg) cada 3-4horas, son suficientes para controlar la hemorragiaen esta poblacin. Todava queda por dilucidarse lamanera precisa en la que el FVIIar ejerce su eficaciaen tales pacientes.

EsplenectomaNo se ha demostrado que la esplenectoma tengaefectos favorables sobre ningn trastorno de la funcinplaquetaria, congnito o adquirido, excepto en elsndrome de Wiskott-Aldrich. Estos pacientes puedenpresentar una clara mejora en la trombocitopeniadespus de la esplenectoma; sin embargo, estosresultados todava no han podido reproducirse en elcaso de otros trastornos. Por lo tanto, la esplenectomano debera realizarse con la esperanza de mejorar elconteo plaquetario o la ditesis hemorrgica.

Otras opcionesEn un solo estudio sin confirmar se utiliz prednisonaen dosis de 20-50 mg durante 3-4 das para mejorarla hemostasia en pacientes con trastornos plaquetarioshereditarios. No obstante, es ineficaz en pacientescon trombastenia de Glanzmann y defectos causadospor la Aspirina. El trasplante de mdula sea haresultado eficaz para revertir manifestacionesinmunolgicas y hematolgicas en pacientes consndromes de Chediac-Higashi o de Wiskott-Aldrich.

Trastornos especficos de la funcinplaquetaria

La siguiente seccin describe brevemente los

trastornos plaquetarios hereditarios (cuadro 5).Defectos en los receptores plaquetarios

Trombastenia de GlanzmannLa trombastenia de Glanzmann es un trastorno pla-quetario causado por la ausencia o disminucin enel receptor plaquetario del fibringeno IIb/IIIa. Eneste trastorno, el conteo, tamao, forma y vida de laplaqueta son normales. Se hereda como caractersticautosmica recesiva; por lo tanto, el historial dehemorragias en los padres es negativo. Afecta porigual a hombres y mujeres. El tiempo de sangrado

es invariablemente prolongado. La retraccin decogulos es de mala a inexistente. Los estudios defuncin plaquetaria revelan agregacin a la ristocetinanicamente (figura 7 y cuadro 2). La adherencia a readaadas del endotelio es normal pero el reclutamientode plaquetas adicionales al tapn hemosttico primarioes deficiente. En laboratorios de referencia es posiblela evaluacin de receptores GPIIb/IIIa en la membranaplaquetaria, usando citometra de flujo. La terapiaconsiste en transfusiones de plaquetas, dado que ladesmopresina no es eficaz en estos pacientes. Unaconsecuencia grave de las transfusiones de plaquetases la aloinmunizacin, por lo que stas deben emplearse juiciosamente. El FVIIar ha resultado eficaz en elcontrol de hemorragias en pacientes con trombasteniade Glanzmann, en dosis de 90 g/kg. Se ha aprobadoen Europa para el tratamiento de hemorragias enpacientes con trombastenia de Glanzmann. Dado queel FVIIar puede reducir o eliminar la necesidad de trans-fusionesde plaquetas, puede proteger contra el desar-rollo de aloanticuerpos contra el receptor GPIIb/IIIa.

Sndrome de Bernard-Soulier El sndrome de Bernard-Soulier es un trastorno pococomn caracterizado por plaquetas anormalmentegrandes cuyo nmero tambin podra ser ligeramentemenor al normal. El tiempo de sangrado es marcada-mente prolongado. Los estudios de agregacinplaquetaria revelan que la agregacin a la ristocetinaes anormal (figura 7 y cuadro 2). Esta anormalidadse debe a la disminucin o falta de GPIb/IX, elreceptor del FVW. Este trastorno debe diferenciarsede la EVW, que es provocada por un defecto delFVW y no del receptor plaquetario. El sndrome



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Bernard-Soulier se hereda como caractersticaautosmica recesiva que afecta a hombres y mujerespor igual. Los padres no presentan un historial dehemorragias similares. En contraste, la EVW sehereda como caracterstica autosmica dominante;no obstante, los sntomas son variables y, por lo tanto,el historial de los padres no es una gua adecuadapara excluir este diagnstico. En el sndrome deBernard-Soulier, las transfusiones de plaquetas seusan teraputicamente; no obstante, como en el casode la trombastenia de Glanzmann, puede ocurriruna aloinmunizacin. Hay informes de un controleficaz de hemorragias en pacientes con sndrome deBernard-Soulier, mediante el uso de FVIIar.

Defectos de contenido granular / Deficienciaspor defectos de almacenamiento

Los trastornos de almacenamiento son un grupoheterogneo de enfermedades en las cuales existeuna anormalidad en la capacidad para almacenarlos productos adecuados dentro de los grnulosplaquetarios. Los siguientes son algunos de lostrastornos de almacenamiento reconocidos, norelacionados con un padecimiento sistmico.

Sndrome de plaquetas grisesEl sndrome de plaquetas grises es un trastorno carac-terizado por una deficiencia protenica (por ejemplo,factor plaquetario 4,-tromboglobulina, fibringeno,y FCDP) en el contenido de los grnulos alfa, tantoen plaquetas como en megacariocitos. En el frotis desangre perifrica, las plaquetas aparecen agrandadasy grises. Los estudios de funcin plaquetaria muestranconsistentemente un deterioro en la agregacin a latrombina. Antes de recurrir a la transfusin deplaquetas debera efectuarse una prueba condesmopresina en estos pacientes. No obstante, latransfusin de plaquetas podra ser necesaria en casode hemorragias graves o en quienes no respondan ala desmopresina.

Sndrome plaquetario de QuebecEl sndrome plaquetario de Quebec se hereda comocaracterstica autosmica dominante y est relacionadocon una agregacin muy anormal con la epinefrina.Existe un defecto en la protelisis del grnulos alfay una deficiencia en el multimerin de los mismos,una protena multimrica que liga al factor V dentrode los grnulos, lo cual conduce a una disminucinen el contenido del factor V plaquetario y de algunasotras protenas (fibringeno, FVW, etc.).Se ha informado que los siguientes trastornos de

almacenamiento ocurren en relacin con otrospadecimientos sistmicos hereditarios.

Sndrome de Hermansky-PudlakEl sndrome de Hermansky-Pudlak se hereda comotrastorno autosmico recesivo, con albinismo oculo-cutneo. Existe tambin un pigmento tipo ceroideen los macrfagos de la mdula sea. El sndromede Hermansky-Pudlak es caracterizado como untrastorno hemorrgico leve con tiempo de sangradoprolongado y una marcada ausencia de grnulosdensos. Los estudios de funcin plaquetaria muestranla ausencia de la fase secundaria de adhesin aADP, epinefrina y ristocetina, y una agregacinanormal con el colgeno.

Sndrome de Chediak-Higashi

El sndrome de Chediak-Higashi es un trastornoautosmico recesivo poco comn, con presencia degrandes grnulos anormales aparentes en melanocitos,leucocitos y fibroblastos, pero no en plaquetas. Existeun albinismo oculocutneo parcial e infeccionespiognicas recurrentes. El conteo plaquetario es normalcon tiempo de sangrado prolongado, disminucinde los grnulos densos y agregacin plaquetariaanormal relacionada con una tendencia hemorrgica.

Sndrome de Wiskott-AldrichEl sndrome de Wiskott-Aldrich es un trastornorecesivo poco comn ligado al cromosoma X, provocado por un defecto en una protena ahora conocidacomo la protena del sndrome de Wiskott-Aldrich(WASp por sus siglas en ingls). El gen se ubica enXp11.22-23 y su expresin se limita a clulas de linajhematopoytico. La enfermedad se caracteriza portrombocitopenia, con plaquetas pequeas e inmun-odeficiencia. Los pacientes con este trastornopueden presentar hemorragias relacionadas con elreducido nmero de plaquetas y su funcin anormal.En algunos pacientes se ha descrito un trastorno dealmacenamiento. En el examen fsico, los pacientesafectados muestran un historial de infecciones recur-rentes y eccema. Las anormalidades de laboratoriorevelan ausencia de isohemaglutininas. Existendefectos inmunolgicos relacionados. Las pruebasgenticas han revelado anormalidades en muchosde estos pacientes. El tratamiento de hemorragiasagudas es mediante transfusin de plaquetas. Laesplenectoma no ha demostrado una mejora en latrombocitopenia. El trasplante de mdula seadebera considerarse el tratamiento definitivo paraestos pacientes.



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Defectos de liberacinEs probable los pacientes con defectos de liberacinrepresenten el mayor grupo de personas con trastornosde la funcin plaquetaria. Los defectos de liberacinpueden ocurrir debido a anormalidades en la trans-duccin de seales de la membrana, vas metablicasinternas anormales, y mecanismos o estructuras deliberacin anormales que intervienen en las reaccionesde liberacin (figura 4). Es claro, por tanto, que losdefectos de liberacin constituyen un grupo heterog-neo de trastornos con una amplia variedad de defectossubyacentes cuyos mecanismos todava no se handilucidado por completo. La anormalidad comnfinal de este grupo de defectos es la incapacidadpara liberar eficazmente el contenido de los grnulosdespus de la activacin plaquetaria.

Los defectos de liberacin estn relacionados con untiempo de sangrado prolongado y un perfil de agre-gacin plaquetaria anormalin vitro , caracterizadopor anormalidades de agregacin con el ADP,incluyendo ausencia de fase secundaria, epinefrinay colgeno, con fase secundaria truncada o ausente.En estudios ms sofisticados existe un defecto cuantifi-cable en la liberacin de ADP. Hay reservas metablicasnormales de ADP (aquellas no relacionadas con el con-tenido de los grnulos). El contenido de los grnuloses normal. Muchos pacientes con defectos de liberacinpueden recibir tratamiento con desmopresina.

Defectos de factor de coagulacin que afectanla funcin plaquetariaLas anormalidades de los factores de coagulacinplasmticos pueden generar defectos en la funcinplaquetaria, a pesar de la presencia de cantidadesnormales de plaquetas que funcionan adecuadamente.La anormalidad ms comn en esta categora es laenfermedad de von Willebrand (EVW). La ausenciade plasma y fibringeno plaquetario provoca un defectoen la funcin plaquetaria, puesto que el fibringenoes importante en la interaccin plaqueta-plaquetadentro del tapn hemosttico primario. La afibrino-genemia es un defecto autosmico recesivo pococomn. Tanto la EVW como la afibrinogenemia danlugar a defectos de adhesin en la funcin plaquetaria:la EVW en la interaccin plaqueta-vaso, y la afib-rinogenemia en la interaccin plaqueta-plaqueta.

Enfermedad de von WillebrandEl defecto en la EVW reside dentro del FVW, el cualdesempea un importante papel en la funcin pla-quetaria y cuyo receptor plaquetario es GPIb/IX.

Las anormalidades del FVW pueden dar lugar ahemorragias mucocutneas similares a las obser-vadas en los defectos de la funcin plaquetaria. LaEVW se hereda como caracterstica autosmicadominante que afecta a hombres y mujeres porigual. El tiempo de sangrado puede ser prolongado.Los estudios de factores de la coagulacin puedenrevelar anormalidades en la actividad del factorVIII, antgeno cuantitativo del FVW, en el antgenocuantitativo del FVW, en la actividad del FVW (quecomnmente se mide con el ensayo de cofactor deristocetina), y en la estructura de la protena en s(que generalmente se evala mediante anlisis mul-timricos por electroforesis en gel).

AfibrinogenemiaEste es un trastorno autosmico recesivo poco comn

en el cual existen niveles sumamente bajos o nulosde fibringeno. El tiempo de sangrado podra serprolongado. En algunos pacientes podra haber unadisminucin en el conteo plaquetario correspondiente,as como un perfil anormal de agregacin plaquetaria.La ausencia o deficiencia grave de fibringeno plas-mtico provoca una interaccin deficiente plaqueta-plaqueta.

Defectos en la actividad plaquetariaprocoagulante

Sndrome de Scott

El sndrome de Scott es quizs el defecto de la funciplaquetaria mejor descrito en esta categora. En estesndrome, las plaquetas presentan defectos de unina los complejos de factor Va-X y a los complejos defactor VIIIa-IXa. La unin deficiente de estos complejode factores plasmticos de la coagulacin da porresultado una activacin deficiente del factor X y dela protrombina, formacin de fibrina dependientede las plaquetas, y una anormalidad en la actividaddel factor plaquetario 3. Estas deficiencias se hanatribuido a una anormalidad en la expresin defosfatidilserina en la membrana plasmtica.

Trastornos congnitos miscelneos

Se ha informado de trastornos de la funcin plaquetariaque ocurren en relacin con trastornos del tejidoconectivo. Estos incluyen, entre otros, trastornoscomo el sndrome de Ehlers-Danlos, el sndrome deMarfan, la osteognesis imperfecta y el sndrome decromosoma x frgil. La anomala de May-Hegglin es



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un trastorno autosmico dominante caracterizado poruna trombopoyesis ineficaz, con estudios normalesde funcin plaquetaria y grnulos de inclusin anor-males en leucocitos. Tambin se ha informado dedefectos en la funcin plaquetaria que ocurren enrelacin con el sndrome de Down.El sndrome de trombocitopenia y aplasia radial(TAR) se caracteriza por trombocitopenia y defectosen el hueso del radio. Se ha informado de defectosen la funcin plaquetaria en casos de sndrome deTAR. Los nios con este sndrome pueden padecerhemorragias graves y hasta mortales durante el primerao de vida, despus del cual la trombocitopeniamejora gradualmente. Se recomiendan transfusionesprofilcticas de plaquetas para esta poblacin depacientes. Se ha informado de trombocitopeniahereditaria autosmica dominante, parecida al prpura

trombocitopnico idioptico, que podra estar rela-cionada con un defecto de la funcin plaquetaria.Tambin se ha informado de defectos de la funcinplaquetaria relacionados con un aumento srico deIgA, nefritis, sordera y plaquetas gigantes.

Conclusin

Las plaquetas son indispensables para la hemostasiaprimaria. Los defectos de la funcin plaquetariaabarcan un grupo grande y heterogneo de trastornoshemorrgicos cuyas manifestaciones pueden ser deleves a graves. Los pacientes pueden no presentarsntomas; no obstante, la mayora de los pacientesdiagnosticados presenta moretones con facilidad yhemorragias mucocutneas o hemorragias excesivasposteriores a lesiones o cirugas. A medida que sedilucidan mejor las complejas vas bioqumicasinternas y de transduccin de seales, y conformeavancen los anlisis estructurales de plaquetas, secomprendern ms mecanismos que provocandefectos de la funcin plaquetaria. A pesar de nuestrosavances en el conocimiento de la etiologa de estosdefectos de funcionamiento, el tratamiento siguesiendo bastante rudimentario. Terapias complemen-tarias (como antifibrinolticos, colgeno microfibular,goma de fibrina, etc.), desmopresina, FVIIar y trans-fusiones de plaquetas siguen siendo la principalterapia disponible en este momento. Para lostrastornos de la funcin plaquetaria relacionados condefectos de los factores de coagulacin del plasma,tales como EVW y afibrinogenemia, el tratamientoconsiste en la sustitucin del factor de la coagulacindeficiente.

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TRASTORNOS FUNCION PLAQUETARIA

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