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TRATAMENTO DA LLA PH NEGATIVA BELINDA PINTO SIMÕES FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
TRATAMENTO DA LLA PH NEGATIVA
BELINDA PINTO SIMÕES
FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO
UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
Conflito de Interesse
• Advisor MEDAC Germany
LLA Ph negativa adultos
• Considerada uma das doenças hematológicas mais difíceis de serem tratadas
• Taxas de cura chegando apenas de 20 a 40%
• Melhoras nos últimos anos no tratamento da LLA do adulto se devem por tratamento baseado no risco e em subgrupos específicos
• LLA Ph após advento dos inibidores de TKI
• Conhecimento maior das alterações genéticas• Ph like
LLA: melhoramos os resultados?
Pulte D , Blood 2009
1980-1984 2000-2004 ----------
Leucemia Linfóide Aguda LLA Ph negativa
• Estratificação de risco• O que é válido em 2018
• Tratamento de primeira linha• Existe um esquema melhor?
• Ou existem as drogas mais importantes?
• A idade deve ser considerada na escolha da terapia?• Até quando somos crianças?
• Pediatras são melhores do que clínicos?
• Qual a visão do futuro do tratamento da LLA do adulto
Leucemia Linfóide Aguda LLA Ph negativa
• Estratificação de risco• O que é válido em 2018
• Tratamento de primeira linha• Existe um esquema melhor?
• Ou existem as drogas mais importantes?
• A idade deve ser considerada na escolha da terapia?• Até quando somos crianças?
• Qual a visão do futuro do tratamento da LLA do adulto
Estratificação Prognóstica • Idade (35 anos) (15 a 65 anos)
• Número de GB• 30.000 LLA-B
• 100.000 LLA-T
• Obtenção Remissão 4 semanas
• Ser CD10+ vs CD10 neg e LLA-T
Hoelzer D et al, Blood 1988
• Idade• Fator de risco determinante inclusive em termos de decisão terapêutica
• Número de GB
• Infiltração SNC• Considerado por algum tempo como de mau prognóstico não se confirmou
em todos os estudos
• Imunofenótipo B vs T• Hoje não considerado mais fator importante
• Exceto early T ALL
Wolach O, 2017, Br Journal HaematologyHoelzer D, Ann Oncol 2016
Estratificação Prognóstica
Szsepansky et al, Lancet Oncology 2010
Citogenética em LLA
LLA do adulto: subgrupos prognósticos
Wolach 2017, Br Journal Haematology
t(12;21)
t(1;19)
Estratificação Prognóstica
• Idade > 35 anos
• Glob Brancos• LLA-B > 30.000• LLA-T > 100.000
• Imunofenótipo• LLA-B expressão CD20• LLA-T CD13pos/CD1a neg
• Resposta morfológica• Resposta ao corticóide• RC• RC nas 4 primeiras semanas
• Citogenética• t(4;11)(q21;q23)• Cariótipo complexo• Hipodiploidia
• Genética• LLA B
• Ph like• IKZF1 del/mut
• LLA-T• ETP-ALL• NOTCH1
• DRM positiva a qualquermomento
Doença Residual Mínima em LLA do adulto
DRM pré TMO e sobrevida livre de recidiva
*B-cell precursor ALL: MLL and/or IKZF1 mutation; †T-ALL: No NOTCH and/or RAS/PTEN mutationBeldjord K, et al. Blood 2014;123:3739–3749
B-cell precursor ALL* T-ALL†
G-/MRD- (n=87)
G-/MRD+ (n=43)
G+/MRD- (n=33)
G+/MRD+ (n=48)
2 3 4 5Years
0 1
0.0
0.2
0.6
0.4
0.8
1.0
Cu
mu
lati
vein
cid
en
ceo
fre
lap
se
2 3 4 5Years
0 1
Cu
mu
lati
vein
cid
en
ceo
fre
lap
se
G-/MRD- (n=51)
G-/MRD+ (n=14)
G+/MRD- (n=38)
G+/MRD+ (n=22)
0.0
0.2
0.6
0.4
0.8
1.0
DRM e alteração genética GRALL
Ikoma M et al, Rev Bras Hematol Hemoter 2015; 37(6):406
Ikoma M et al, Rev Bras Hematol Hemoter 2015; 37(6):406
Leucemia Linfóide Aguda LLA Ph negativa
• Estratificação de risco• O que é válido em 2018
• Tratamento de primeira linha• Existe um esquema melhor?
• Ou existem as drogas mais importantes?
• A idade deve ser considerada na escolha da terapia?• Até quando somos crianças?
• Qual a visão do futuro do tratamento da LLA do adulto
Tratamento de primeira linha
German BFM backbone• N= 1648 pacientes
• Idade 15 a 55 anos
• RC 89%
• SG 5 anos• DRM neg sem 16: 80%• DRM pos sem 16: 42%
• SLD: • DRM neg sem 16: 67%• DRM pos sem 16: 25%
MD Anderson backbone• N=282
• Idade 13 a 83 anos
• RC 95%
• SG 3 anos 58%
• SLD: 3 anos 60%
Gokbuget N, Blood 2012 Thomas D, Blood 2010
Características Asparaginase-Based BFM Models Hyper-CVAD
OrigemModificado de esquema pediatrico[1]
Pediatric Burkitt leukemia[2]
Estrutura Complexa
Cada ciclo com esquema e drogas distintas[3]
Simples A e B[1]
Asparaginase Yes(menos que em crianças)[1] Nada ou limitado*[1]
Mielosuppressão Limitada[4] Comum[2]
Toxicidade Principal Asparaginase [4] Prolongadas Citopenias[5]
*Could include late 2 doses of pegaspargase 2500 U/m2 on Day 1 for Mos 9 and 12.
1. NCCN. Clinical Practice Guidelines In Oncology (NCCN Guidelines) for Acute Lymphoblastic Leukemia. V2.2016. 2. Garcia-Manero G, et al. Hematol
Oncol Clin North Am. 2000;14:1381-1396. 3. Larson RA, et al. Blood. 1995;85:2025-2037. 4. Patel B, et al. Leukemia. 2016;[Epub ahead of print]. 5. Gill
S, et al. Ann Hematol. 2008;87:727-734.
Merkel e Mahon versus Donald Trump
Regimen N Age Treatment CR,%
DFS%
GMALL 05/93[1] 1163 35 BFM, HD-Ara-C, HD-MTX 87 35
CALGB 8811[2] 198 32 BFM, ↑ Cy, ↑ ASP 85 36
CALGB 19802[3] 163 41 BFM, ↑ Cy, ↑ DNR 78 35
PETHEMAALLHR03[4] 326 35 BFM, HD-Ara-C, HD-MTX ± SCT 87 37
MRC/ECOG-UKALLXII/E2993[5] 1913 15-64 BFM + HD-MTX ± SCT 90 39*
Hyper-CVAD[6] 288 40A. Cy, DEX, ADR, VCRB. HD-MTX + HD-Ara-C
92 38
*5-yr OS.
1. Gökbuget N, et al. Blood. 2001;98:802a. 2. Larson RA, et al. Blood.1995;85:2025-2037. 3. LarsonRA, et al. Ann
Hematol. 2004;83(Suppl 1):S127-S128. 4. Ribera JM et al. J Clin Oncol 2014; 32:1595-604. 4. Goldstone AH, et al.
Blood. 2008;111:1827-1833. 5. Kantarjian H, et al. Cancer.2004;101:2788-2801.
Tratamento de primeira linha
Leucemia Linfóide Aguda LLA Ph negativa
• Estratificação de risco• O que é válido em 2018
• Tratamento de primeira linha• Existe um esquema melhor?
• Ou existem as drogas mais importantes?
• A idade deve ser considerada na escolha da terapia?• Até quando somos crianças?
• Qual a visão do futuro do tratamento da LLA do adulto
Pediatra versus Clínico
Pediatra versus Clínico
• Não tem atraso!!!
• Doses mais elevadas• Metotrexato
• Asparaginase
Faixa Etária Classificação0-1 anos Lactente1-14 Criança15-19 Adolescente20-39 Adulto Jovem40-60 Adulto>61 Idoso
AYA: Adolescents and young adults
• SEER Database → 15-29 anos.
• NCI AYA Oncology Progress Group → 15-39 anos.
• National Comprehensive Cancer Network → 15-39anos
O conceito da idade na LLA
Randomized Front line Pediatric ALL Clinical Trials Outcome After >20 Years
Consolidation ± 25,000 u/m2 E-coli asparaginase weekly x 20
POG 8704 Seven drugsT-cell ALL
DFCI 77-01 Eight drugs
Non T-cell ALL
p=0.04
Sallan, Cancer Res 1983;43:5601 (updated); Amylon, Leukemia. 1999;13 :335
P <0.001
Group-Protocol Age N CR (%) EFS (%)DFCI 91-01,95-01 15-18 51 94 78GRAALL-03 15-45 172 95 58PETHEMA ALL96 15-18 35 94 60
19-30 46 100 63DFCI 18-50 74 82 72Toronto-Modified DFCI 18-60 85 89 71FRALLE 93 HR-derived 18-55 40 90 72 (OS)HOVON-FRALLE-derived 18-40 54 91 66DFCI Adult ALL 01-175 18-50 92 85 58US Intergroup Trial C10413 17-39 318 92 66JALSG ALL202U 15-24 139 94 73 (OS)MDACC 12-40 85 94 74 (OS)GMALL 07/03 15-35 887 91 61 (OS
.
Adapted from Ribera JM, et al. Med J Hematol Infect Dis 2014; 6(1): e2014052
Estudos Prospectivos em LLA - AYA
≥55 yr 18-54 yr
CI of NRM 40% 14%
CI of Failure 33% 30%
Huguet F, et al, ASH 2016, abstract 762
Até que idade somos crianças?
18 a 54 anos
> 55 anos
Asparaginases Therapy in ALL
DFCI ALL: Dose-Intensified Pegaspargase Pediatric Regimen for Untreated Adult ALL
• Multicenter, phase II study; enrolled adult pts (18-50 yrs of age, N = 110) with previously untreated ALL
• Median age: 32 yrs; 21 pts (19%) Ph positive
• Treatment protocol based on very high-risk arm DFCI Childhood ALL Consortium Protocol 05-01
• Induction: doxorubicin, vincristine, prednisone, MTX, pegaspargase; imatinib 600 mg/day administered to Ph-positive pts
• Peg-aspargase dosing amended during trial• First 65 pts enrolled: pegaspargase 2500 IU/m2 during induction;
pegaspargase 2500 IU/m2 every 2 wks for 15 doses during consolidation• Next 45 pts: E. coli asparaginase 25,000 IU/m2 during induction;
pegaspargase 2000 IU/m2 every 3 wks for 10 doses during consolidation
DeAngelo DJ, et al. ASH 2015. Abstract 80.
DFCI ALL: Dose-Intensified Pegaspargase Pediatric Regimen for Untreated Adult ALL
• Multicenter, phase II study; enrolled adult pts (18-50 yrs of age, N = 110) with previously untreated ALL
• Median age: 32 yrs; 21 pts (19%) Ph positive
• Treatment protocol based on very high-risk arm DFCI Childhood ALL Consortium Protocol 05-01
• Induction: doxorubicin, vincristine, prednisone, MTX, pegaspargase; imatinib 600 mg/day administered to Ph-positive pts
• Peg-aspargase dosing amended during trial• First 65 pts enrolled: pegaspargase 2500 IU/m2 during induction;
pegaspargase 2500 IU/m2 every 2 wks for 15 doses during consolidation• Next 45 pts: E. coli asparaginase 25,000 IU/m2 during induction;
pegaspargase 2000 IU/m2 every 3 wks for 10 doses during consolidation
DeAngelo DJ, et al. ASH 2015. Abstract 80.
DFCI ALL: Resultados
• Median follow-up: 39 mos
• 3-yr OS: 75%
DeAngelo DJ, et al. ASH 2015. Abstract 80.
AE (Grade 3-5), %Overall(n = 66)
Induction(n = 65)
Febrile neutropenia 46 23
Pancreatitis 1 1
Elevated AST 29 15
Elevated ALT 52 29
Hyperbilirubinemia 36 16
Thrombosis 29 12
CNS hemorrhage 3 3
Hypersensitivity 4 0
Osteonecrosis 6 0
Toxicity: Pegaspargase 2500 IU/m2 Q2W
OS
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
00 12 24 36 48 60 72 84 96
Mos
OS
(P
rob
ab
ility
)
DFCI ALL: Resultados
• Median follow-up: 39 mos
• 3-yr OS: 75%
DeAngelo DJ, et al. ASH 2015. Abstract 80.
AE (Grade 3-5), %Overall(n = 66)
Induction(n = 65)
Febrile neutropenia 46 23
Pancreatitis 1 1
Elevated AST 29 15
Elevated ALT 52 29
Hyperbilirubinemia 36 16
Thrombosis 29 12
CNS hemorrhage 3 3
Hypersensitivity 4 0
Osteonecrosis 6 0
Toxicity: Pegaspargase 2500 IU/m2 Q2W
OS
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
00 12 24 36 48 60 72 84 96
Mos
OS
(P
rob
ab
ility
)
DFCI ALL: Profilaxia trombose
Asparaginase nativa vs Peg Asp
Ribera JM, Leukemia&Lymphoma 2017
Novas abordagens
Alvos terapêuticos em LLA-B
Antígeno Superfície
Estrutura Papel proposto Anticorpo Exemplo
CD19 95 kDa, glicoproteinatransmembrana específica tipo I célula B
Desenvolvimento e ativação linfócito B Blinatumomabe
CD20 33-35 kDa, proteina integral da membrana do linfócito B
Modulação da proliferação e diferenciação de células B normais
Rituximabe
CD22 135 kDa, glicoproteinatransmembrana tipo I específica célula B
Papel na regulação da função do linfócito B
EpratuzumabeInotuzumabe ozogamicina
CD79b Parte do receptor de células B Componente do receptor antigenicodo linfócito B
Polatuzumabe vedotin
Rituximabe em LLA-B
Rituximabe em LLA-BRituximabe Controle
Eventos 44 (42%) 57 (55%)
Falhas indutórias 8 9
Recidivas 22 35
Óbitos em remissão 14 13
SLP HR 0,66 (CI 0,4-0,98); p=0,04
Tratamento atual da LLA do adulto
Subtipo Esquema terapêutico Cura, %
B madura(Burkitt) Rituximab + quimioterapia específica 70–80
Adultos jovens adolescentes Pediatric-inspired 60–70
Ph+ ALL TKI + quimioterapia + allo (or auto?) TMO ≥50
Ph-neg, CD20+ ALL Quimioterapia (+ rituximab) 40
LLA com DRM+ TMO alo em CR1
(Imunoterapia pré TMO)
40
ALL, acute lymphoblastic leukaemia; allo, allogeneic; auto, autologous; AYA, adolescent and young adult; CR1, complete remission 1; HSCT, haematopoietic stem cell transplantation; MRD, minimal residual disease; Ph+, Philadelphia chromosome-positive; Ph-neg, Philadelphia chromosome-negative; T-ALL, T-cell acute lymphoblastic leukaemia; TKI, tyrosine kinase inhibitor
Tratamento Futuro da LLA
Inclusão em estudos clínicos
