TRATAMENTO DA LLA PH NEGATIVA
BELINDA PINTO SIMÕES
FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO
UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
LLA Ph negativa adultos
• Considerada uma das doenças hematológicas mais difíceis de serem tratadas
• Taxas de cura chegando apenas de 20 a 40%
• Melhoras nos últimos anos no tratamento da LLA do adulto se devem por tratamento baseado no risco e em subgrupos específicos
• LLA Ph após advento dos inibidores de TKI
• Conhecimento maior das alterações genéticas• Ph like
Leucemia Linfóide Aguda LLA Ph negativa
• Estratificação de risco• O que é válido em 2018
• Tratamento de primeira linha• Existe um esquema melhor?
• Ou existem as drogas mais importantes?
• A idade deve ser considerada na escolha da terapia?• Até quando somos crianças?
• Pediatras são melhores do que clínicos?
• Qual a visão do futuro do tratamento da LLA do adulto
Leucemia Linfóide Aguda LLA Ph negativa
• Estratificação de risco• O que é válido em 2018
• Tratamento de primeira linha• Existe um esquema melhor?
• Ou existem as drogas mais importantes?
• A idade deve ser considerada na escolha da terapia?• Até quando somos crianças?
• Qual a visão do futuro do tratamento da LLA do adulto
Estratificação Prognóstica • Idade (35 anos) (15 a 65 anos)
• Número de GB• 30.000 LLA-B
• 100.000 LLA-T
• Obtenção Remissão 4 semanas
• Ser CD10+ vs CD10 neg e LLA-T
Hoelzer D et al, Blood 1988
• Idade• Fator de risco determinante inclusive em termos de decisão terapêutica
• Número de GB
• Infiltração SNC• Considerado por algum tempo como de mau prognóstico não se confirmou
em todos os estudos
• Imunofenótipo B vs T• Hoje não considerado mais fator importante
• Exceto early T ALL
Wolach O, 2017, Br Journal HaematologyHoelzer D, Ann Oncol 2016
Estratificação Prognóstica
Estratificação Prognóstica
• Idade > 35 anos
• Glob Brancos• LLA-B > 30.000• LLA-T > 100.000
• Imunofenótipo• LLA-B expressão CD20• LLA-T CD13pos/CD1a neg
• Resposta morfológica• Resposta ao corticóide• RC• RC nas 4 primeiras semanas
• Citogenética• t(4;11)(q21;q23)• Cariótipo complexo• Hipodiploidia
• Genética• LLA B
• Ph like• IKZF1 del/mut
• LLA-T• ETP-ALL• NOTCH1
• DRM positiva a qualquermomento
*B-cell precursor ALL: MLL and/or IKZF1 mutation; †T-ALL: No NOTCH and/or RAS/PTEN mutationBeldjord K, et al. Blood 2014;123:3739–3749
B-cell precursor ALL* T-ALL†
G-/MRD- (n=87)
G-/MRD+ (n=43)
G+/MRD- (n=33)
G+/MRD+ (n=48)
2 3 4 5Years
0 1
0.0
0.2
0.6
0.4
0.8
1.0
Cu
mu
lati
vein
cid
en
ceo
fre
lap
se
2 3 4 5Years
0 1
Cu
mu
lati
vein
cid
en
ceo
fre
lap
se
G-/MRD- (n=51)
G-/MRD+ (n=14)
G+/MRD- (n=38)
G+/MRD+ (n=22)
0.0
0.2
0.6
0.4
0.8
1.0
DRM e alteração genética GRALL
Leucemia Linfóide Aguda LLA Ph negativa
• Estratificação de risco• O que é válido em 2018
• Tratamento de primeira linha• Existe um esquema melhor?
• Ou existem as drogas mais importantes?
• A idade deve ser considerada na escolha da terapia?• Até quando somos crianças?
• Qual a visão do futuro do tratamento da LLA do adulto
Tratamento de primeira linha
German BFM backbone• N= 1648 pacientes
• Idade 15 a 55 anos
• RC 89%
• SG 5 anos• DRM neg sem 16: 80%• DRM pos sem 16: 42%
• SLD: • DRM neg sem 16: 67%• DRM pos sem 16: 25%
MD Anderson backbone• N=282
• Idade 13 a 83 anos
• RC 95%
• SG 3 anos 58%
• SLD: 3 anos 60%
Gokbuget N, Blood 2012 Thomas D, Blood 2010
Características Asparaginase-Based BFM Models Hyper-CVAD
OrigemModificado de esquema pediatrico[1]
Pediatric Burkitt leukemia[2]
Estrutura Complexa
Cada ciclo com esquema e drogas distintas[3]
Simples A e B[1]
Asparaginase Yes(menos que em crianças)[1] Nada ou limitado*[1]
Mielosuppressão Limitada[4] Comum[2]
Toxicidade Principal Asparaginase [4] Prolongadas Citopenias[5]
*Could include late 2 doses of pegaspargase 2500 U/m2 on Day 1 for Mos 9 and 12.
1. NCCN. Clinical Practice Guidelines In Oncology (NCCN Guidelines) for Acute Lymphoblastic Leukemia. V2.2016. 2. Garcia-Manero G, et al. Hematol
Oncol Clin North Am. 2000;14:1381-1396. 3. Larson RA, et al. Blood. 1995;85:2025-2037. 4. Patel B, et al. Leukemia. 2016;[Epub ahead of print]. 5. Gill
S, et al. Ann Hematol. 2008;87:727-734.
Merkel e Mahon versus Donald Trump
Regimen N Age Treatment CR,%
DFS%
GMALL 05/93[1] 1163 35 BFM, HD-Ara-C, HD-MTX 87 35
CALGB 8811[2] 198 32 BFM, ↑ Cy, ↑ ASP 85 36
CALGB 19802[3] 163 41 BFM, ↑ Cy, ↑ DNR 78 35
PETHEMAALLHR03[4] 326 35 BFM, HD-Ara-C, HD-MTX ± SCT 87 37
MRC/ECOG-UKALLXII/E2993[5] 1913 15-64 BFM + HD-MTX ± SCT 90 39*
Hyper-CVAD[6] 288 40A. Cy, DEX, ADR, VCRB. HD-MTX + HD-Ara-C
92 38
*5-yr OS.
1. Gökbuget N, et al. Blood. 2001;98:802a. 2. Larson RA, et al. Blood.1995;85:2025-2037. 3. LarsonRA, et al. Ann
Hematol. 2004;83(Suppl 1):S127-S128. 4. Ribera JM et al. J Clin Oncol 2014; 32:1595-604. 4. Goldstone AH, et al.
Blood. 2008;111:1827-1833. 5. Kantarjian H, et al. Cancer.2004;101:2788-2801.
Tratamento de primeira linha
Leucemia Linfóide Aguda LLA Ph negativa
• Estratificação de risco• O que é válido em 2018
• Tratamento de primeira linha• Existe um esquema melhor?
• Ou existem as drogas mais importantes?
• A idade deve ser considerada na escolha da terapia?• Até quando somos crianças?
• Qual a visão do futuro do tratamento da LLA do adulto
Faixa Etária Classificação0-1 anos Lactente1-14 Criança15-19 Adolescente20-39 Adulto Jovem40-60 Adulto>61 Idoso
AYA: Adolescents and young adults
• SEER Database → 15-29 anos.
• NCI AYA Oncology Progress Group → 15-39 anos.
• National Comprehensive Cancer Network → 15-39anos
O conceito da idade na LLA
Randomized Front line Pediatric ALL Clinical Trials Outcome After >20 Years
Consolidation ± 25,000 u/m2 E-coli asparaginase weekly x 20
POG 8704 Seven drugsT-cell ALL
DFCI 77-01 Eight drugs
Non T-cell ALL
p=0.04
Sallan, Cancer Res 1983;43:5601 (updated); Amylon, Leukemia. 1999;13 :335
P <0.001
Group-Protocol Age N CR (%) EFS (%)DFCI 91-01,95-01 15-18 51 94 78GRAALL-03 15-45 172 95 58PETHEMA ALL96 15-18 35 94 60
19-30 46 100 63DFCI 18-50 74 82 72Toronto-Modified DFCI 18-60 85 89 71FRALLE 93 HR-derived 18-55 40 90 72 (OS)HOVON-FRALLE-derived 18-40 54 91 66DFCI Adult ALL 01-175 18-50 92 85 58US Intergroup Trial C10413 17-39 318 92 66JALSG ALL202U 15-24 139 94 73 (OS)MDACC 12-40 85 94 74 (OS)GMALL 07/03 15-35 887 91 61 (OS
.
Adapted from Ribera JM, et al. Med J Hematol Infect Dis 2014; 6(1): e2014052
Estudos Prospectivos em LLA - AYA
≥55 yr 18-54 yr
CI of NRM 40% 14%
CI of Failure 33% 30%
Huguet F, et al, ASH 2016, abstract 762
Até que idade somos crianças?
18 a 54 anos
> 55 anos
DFCI ALL: Dose-Intensified Pegaspargase Pediatric Regimen for Untreated Adult ALL
• Multicenter, phase II study; enrolled adult pts (18-50 yrs of age, N = 110) with previously untreated ALL
• Median age: 32 yrs; 21 pts (19%) Ph positive
• Treatment protocol based on very high-risk arm DFCI Childhood ALL Consortium Protocol 05-01
• Induction: doxorubicin, vincristine, prednisone, MTX, pegaspargase; imatinib 600 mg/day administered to Ph-positive pts
• Peg-aspargase dosing amended during trial• First 65 pts enrolled: pegaspargase 2500 IU/m2 during induction;
pegaspargase 2500 IU/m2 every 2 wks for 15 doses during consolidation• Next 45 pts: E. coli asparaginase 25,000 IU/m2 during induction;
pegaspargase 2000 IU/m2 every 3 wks for 10 doses during consolidation
DeAngelo DJ, et al. ASH 2015. Abstract 80.
DFCI ALL: Dose-Intensified Pegaspargase Pediatric Regimen for Untreated Adult ALL
• Multicenter, phase II study; enrolled adult pts (18-50 yrs of age, N = 110) with previously untreated ALL
• Median age: 32 yrs; 21 pts (19%) Ph positive
• Treatment protocol based on very high-risk arm DFCI Childhood ALL Consortium Protocol 05-01
• Induction: doxorubicin, vincristine, prednisone, MTX, pegaspargase; imatinib 600 mg/day administered to Ph-positive pts
• Peg-aspargase dosing amended during trial• First 65 pts enrolled: pegaspargase 2500 IU/m2 during induction;
pegaspargase 2500 IU/m2 every 2 wks for 15 doses during consolidation• Next 45 pts: E. coli asparaginase 25,000 IU/m2 during induction;
pegaspargase 2000 IU/m2 every 3 wks for 10 doses during consolidation
DeAngelo DJ, et al. ASH 2015. Abstract 80.
DFCI ALL: Resultados
• Median follow-up: 39 mos
• 3-yr OS: 75%
DeAngelo DJ, et al. ASH 2015. Abstract 80.
AE (Grade 3-5), %Overall(n = 66)
Induction(n = 65)
Febrile neutropenia 46 23
Pancreatitis 1 1
Elevated AST 29 15
Elevated ALT 52 29
Hyperbilirubinemia 36 16
Thrombosis 29 12
CNS hemorrhage 3 3
Hypersensitivity 4 0
Osteonecrosis 6 0
Toxicity: Pegaspargase 2500 IU/m2 Q2W
OS
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
00 12 24 36 48 60 72 84 96
Mos
OS
(P
rob
ab
ility
)
DFCI ALL: Resultados
• Median follow-up: 39 mos
• 3-yr OS: 75%
DeAngelo DJ, et al. ASH 2015. Abstract 80.
AE (Grade 3-5), %Overall(n = 66)
Induction(n = 65)
Febrile neutropenia 46 23
Pancreatitis 1 1
Elevated AST 29 15
Elevated ALT 52 29
Hyperbilirubinemia 36 16
Thrombosis 29 12
CNS hemorrhage 3 3
Hypersensitivity 4 0
Osteonecrosis 6 0
Toxicity: Pegaspargase 2500 IU/m2 Q2W
OS
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
00 12 24 36 48 60 72 84 96
Mos
OS
(P
rob
ab
ility
)
Alvos terapêuticos em LLA-B
Antígeno Superfície
Estrutura Papel proposto Anticorpo Exemplo
CD19 95 kDa, glicoproteinatransmembrana específica tipo I célula B
Desenvolvimento e ativação linfócito B Blinatumomabe
CD20 33-35 kDa, proteina integral da membrana do linfócito B
Modulação da proliferação e diferenciação de células B normais
Rituximabe
CD22 135 kDa, glicoproteinatransmembrana tipo I específica célula B
Papel na regulação da função do linfócito B
EpratuzumabeInotuzumabe ozogamicina
CD79b Parte do receptor de células B Componente do receptor antigenicodo linfócito B
Polatuzumabe vedotin
Rituximabe em LLA-BRituximabe Controle
Eventos 44 (42%) 57 (55%)
Falhas indutórias 8 9
Recidivas 22 35
Óbitos em remissão 14 13
SLP HR 0,66 (CI 0,4-0,98); p=0,04
Tratamento atual da LLA do adulto
Subtipo Esquema terapêutico Cura, %
B madura(Burkitt) Rituximab + quimioterapia específica 70–80
Adultos jovens adolescentes Pediatric-inspired 60–70
Ph+ ALL TKI + quimioterapia + allo (or auto?) TMO ≥50
Ph-neg, CD20+ ALL Quimioterapia (+ rituximab) 40
LLA com DRM+ TMO alo em CR1
(Imunoterapia pré TMO)
40
ALL, acute lymphoblastic leukaemia; allo, allogeneic; auto, autologous; AYA, adolescent and young adult; CR1, complete remission 1; HSCT, haematopoietic stem cell transplantation; MRD, minimal residual disease; Ph+, Philadelphia chromosome-positive; Ph-neg, Philadelphia chromosome-negative; T-ALL, T-cell acute lymphoblastic leukaemia; TKI, tyrosine kinase inhibitor