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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
DEPARTAMENTO DE ENFERMAGEM
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO STRICTO SENSU EM ENFERMAGEM
CURSO DE MESTRADO ACADÊMICO
ISABELLE CAMPOS DE AZEVEDO
PERFIL CLÍNICO, EPIDEMIOLÓGICO E SOBREVIDA DOS TRANSPLANTADOS
COM CELÚLAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS
NATAL
2016
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ISABELLE CAMPOS DE AZEVEDO
PERFIL CLÍNICO, EPIDEMIOLÓGICO E SOBREVIDA DOS TRANSPLANTADOS
COM CELÚLAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação
em Enfermagem do Centro de Ciências da Saúde da
Universidade Federal do Rio Grande do Norte, como
requisito parcial para obtenção do Título de Mestre em
Enfermagem.
Área de Concentração: Enfermagem na Atenção à Saúde.
Linha de Pesquisa: Desenvolvimento tecnológico em
saúde e enfermagem.
Orientador: Prof. Dr. Marcos Antonio Ferreira Júnior
NATAL
2016
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PERFIL CLÍNICO, EPIDEMIOLÓGICO E SOBREVIDA DOS TRANSPLANTADOS
COM CELÚLAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Enfermagem do Centro de
Ciências da Saúde da Universidade Federal do Rio Grande do Norte, como requisito parcial
para obtenção do Título de Mestre em Enfermagem.
PRESIDENTE DA BANCA
Professor Dr. Marcos Antonio Ferreira Júnior
(Departamento de Enfermagem/UFRN)
BANCA EXAMINADORA
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DEDICATÓRIA
Dedico este trabalho à minha família por todo apoio incondicional e constante incentivo,
desde o momento que decidi voltar aos estudos e obtive aprovação no vestibular. Sem o
suporte imensurável de cada um de vocês certamente minha caminhada teria sido mais difícil.
Ao meu esposo Bruno, a minha mãe Izabel e aos meus irmãos Izailton e Ismael dedico mais
esta vitória alcançada em nossas vidas, por sempre compartilharem comigo o que vocês
possuem de melhor e por terem sido meus pilares nos momentos de aflição e de dificuldade.
À minha avó Margarida (in memoriam) por todo amor exalado a nós, mesmo com seu jeito
duro, de mulher sertaneja, diante das dificuldades nos ensinou que o amor e a união
ultrapassam qualquer barreira. Sua perda foi o momento mais difícil durante essa trajetória e
sua ausência incomoda!
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AGRADECIMENTOS
A DEUS, por estar ao meu lado em todos os momentos da minha vida, por ter sido minha
fortaleza, meu refúgio, por nunca ter me deixado faltar a fé e a esperança e principalmente
pela concretização deste sonho.
Aos meus pais Ailton e Izabel, por todos os ensinamentos e amor. Especialmente à minha
mãe, que mesmo sem cumprir os anos escolares é a mulher mais sábia que já conheci, pois
sempre incentivou a mim e meus irmãos a buscarmos o melhor de nós por meio dos estudos.
Obrigada por toda dedicação, apoio e confiança. Amo vocês demais!
Ao meu esposo Bruno, por compreender e suportar a distância, por me apoiar em cada
decisão, vivenciar meus sonhos em detrimento dos seus e sempre fazê-los possíveis, por ser
um companheiro incrível. Sem você eu não conseguiria... Você é o amor da minha vida!
Aos meus irmãos Izailton e Ismael, por todo apoio e amor. Deus sabia que eu precisava de
anjos aqui na terra e me presenteou com vocês. Obrigada por existirem!
As primas Isaiane, Isamara e Luiza, por todo apoio, incentivo, torcida, por dividirem
comigo os momentos de alegria, descontração, desabafos, incertezas e, principalmente, por
terem me acolhido com tanto carinho e por fazerem parte da minha vida. Amo vocês!
À minha família, especialmente à “família Mendonça”, por todo suporte, por ser meu
alicerce e pelo amor incondicional. Família melhor não poderia existir!
Ao meu orientador Prof. Marcos Antonio, pela oportunidade de ter sido sua orientanda e
aluna durante o mestrado, pelos ensinamentos acadêmicos e de vida transmitidos, pela
paciência, por sempre estar disponível para os momentos de orientação, por toda dedicação e
competência. O senhor não se resumiu ao papel de professor/orientador, ao contrário, em
muitos momentos foi amigo e conselheiro. Poucas pessoas fazem a diferença em nossas vidas
e menos pessoas ainda fazem a nossa vida se tornar diferente e o senhor é uma delas, pois me
concedeu a oportunidade de ingressar e participar das atividades do grupo de pesquisa,
mesmo sem me conhecer... Foi a partir daquele instante que tive a certeza de que um dia
conseguiria alcançar esse sonho e eu realmente consegui! Posso afirmar que não sou a mesma
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pessoa, me sinto diferente depois de ter vivenciado tantas experiências. Serei eternamente
grata por todos os ensinamentos e oportunidades e te levarei no meu coração por toda a minha
vida. Por tudo, obrigada!
Às Professoras Viviane, Allyne e Maria Lúcia, por terem aceitado os convites para
participar das bancas de Exame de Qualificação e de Defesa e pelas valiosas considerações
dispensadas para o aprimoramento deste trabalho. Muito obrigada!
À Diana, Giovanna e Priscila, em nome das quais eu estendo os agradecimentos a todos que
estiveram comigo durante esses dois anos de estudos e trabalho na sala 11, por todo apoio,
companhia, conselhos, ensinamentos e experiências vivenciadas. Vocês são especiais!
À Rita, Aline e Luisa, alunas de iniciação científica as quais foram imprescindíveis para a
etapa de coleta de dados, momento de muito aprendizado para todas nós. Agradeço a parceria!
Ao Grupo de Pesquisa Núcleo de Estudos e Pesquisas em Enfermagem Clínica
(NEPEC), pelos momentos de aprendizado constantes.
À Andréa, Jéssica e Yole, meu grupo de estudos e trabalhos, em nome das quais eu agradeço
a todos os colegas das turmas de Mestrado e Doutorado de 2015 do Programa de Pós-
graduação em Enfermagem pelo convívio e momentos de aprendizado.
A todos os meus amigos, divido essa conquista com vocês e agradeço o incentivo e a torcida.
Ao Programa de Pós-graduação em Enfermagem, por meio de todos os professores,
funcionários técnico-administrativos e colaboradores.
Ao Natal Hospital Center, pela permissão para realização desta pesquisa, em especial à
Enfermeira Elka Falcão (chefe do setor de TMO), Máximo Silva e Ailton Oliveira
(funcionários do SAME), pela colaboração. Vocês foram essenciais para a efetivação deste
trabalho!
À Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), pela bolsa de
estudos de Mestrado.
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É erro vulgar confundir o desejar com o querer. O desejo mede os obstáculos; a vontade
vence-os.
(Alexandre Herculano)
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AZEVEDO, I. C. Perfil clínico, epidemiológico e sobrevida dos transplantados com
celúlas-tronco hematopoéticas. Natal/RN, 2016. 77f. Dissertação (Mestrado em
Enfermagem) – Departamento de Enfermagem, Universidade Federal do Rio Grande do
Norte.
RESUMO
O Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas (TCTH) é utilizado como estratégia de
tratamento para uma série de agravos malignos e não malignos herdados ou adquiridos, com
possibilidade de cura ou aumento da sobrevida livre da doença. O presente estudo objetivou
caracterizar o perfil clínico e epidemiológico dos pacientes que realizaram TCTH em um
serviço de referência no estado do Rio Grande do Norte (RN), estimar a sobrevida global dos
transplantados e identificar as terapias que favorecem o aumento da sobrevida global. A
primeira parte ocorreu junto ao serviço de referência do estado do RN para realização do
TCTH. Trata de um estudo de abordagem quantitativa, do tipo coorte retrospectiva, descritivo
e analítico, de base hospitalar que abordou 272 pacientes que realizaram TCTH. Os dados
foram coletados no Serviço de Arquivo Médico e Estatística entre os meses de março e
setembro de 2016 por meio dos prontuários registrados entre os anos de 2008 e 2015, oito
anos de execução do procedimento. Para a análise descritiva foi utilizado software livre
estatístico R versão 3.0.0 e para o cálculo das probabilidades de sobrevida foi empregado o
método Kaplan-Meier por meio do Statistic Package for Social Sciences (SPSS) versão 22.0.
Para o cálculo da probabilidade de associação entre as características analisadas e os óbitos
foi utilizado o teste do Qui-quadrado de tendência. A segunda parte do estudo se deu pela
construção de uma Revisão Sistemática (RS) da literatura sobre as terapias que favorecem o
aumento a sobrevida de pacientes que realizaram o TCTH. O Protocolo de Pesquisa foi
aprovado em seus aspectos éticos e metodológicos pelo Comitê de Ética em Pesquisa da
Universidade Federal do Rio Grande do Norte, com aprovação em 01 de julho de 2015, sob o
parecer no. 1.132.720 e CAAE n
o. 46202715.7.0000.5537. Dos 272 prontuários analisados
houve predomínio do sexo masculino 52,94%, com média de 38,69 anos, 18,38% eram pardos
e 47,06% casados. De acordo com as características clínicas, 23,16% apresentou como
diagnóstico principal o Mieloma Múltiplo, as toxicidades mais desenvolvidas foram as
gastrointestinais (93,38%), todos os pacientes receberam tratamento por meio de
antineoplásticos, o TCTH realizado com maior frequência foi o alogênico (54,78%), com
células do sangue periférico (77,94%) e doador aparentado (71,81%). Cerca de 9% dos
pacientes realizaram mais de um TCTH, 4,04% desenvolveu a Doença do Enxerto Contra
Hospedeiro (DECH), dentre estes 54,55% apresentou o tipo crônico, a causa de morte mais
registrada nas declarações de óbito foi o choque séptico (48,19%) e a sobrevida global dos
pacientes transplantados foi de 4,03 meses, sem diferença estatisticamente significativa
quando comparados os pacientes de acordo com o sexo (p=0,859). Quanto aos achados da RS
não foi possível identificar um consenso para definir a melhor forma de tratamento para o
favorecimento do aumento da sobrevida global nos estudos revisados. A escolha da
terapêutica adequada dependerá especialmente das características clínicas apresentadas pelos
indivíduos. Entretanto, de forma geral, os planos terapêuticos utilizados pelo braço
experimento dos ensaios clínicos analisados obtiveram melhores respostas para o aumento da
sobrevida global dos indivíduos testados. Portanto, conclui-se que há a necessidade de
realização de outros estudos do tipo multicêntricos que apresentem os perfis epidemiológicos
e clínicos do TCTH no Brasil, haja vista que estes possibilitam a problematização da realidade
e a publicação de evidências confiáveis para atualização dos conhecimentos científicos.
Descritores: Análise de Sobrevida, Assistência à Saúde, Epidemiologia, Transplante de
Células-Tronco Hematopoéticas, Transplante de Medula Óssea.
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AZEVEDO, I. C. Clinical, epidemiological and survival profiles of transplantation with
hematopoietic stem cell. Natal/RN, 2016. 77f. Dissertation (Master in Nursing) – Nursing
Department, Federal University of Rio Grande do Norte.
ABSTRACT
Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is used as a treatment strategy for a series of
inherited or acquired malignant and non-malignant diseases, with the possibility of cure or
increase in disease-free survival. The objective of this study was to characterize the clinical
and epidemiological profile of the patients who underwent HSCT at a referral service in the
state of Rio Grande do Norte (RN), to estimate the overall survival of transplant recipients
and to identify therapies that favor increased overall survival. The first part occurred with the
reference service of the state of the RN to perform the HSCT. This is a quantitative,
retrospective, descriptive and analytical, hospital-based quantitative study that addressed 272
patients who underwent HSCT. The data were collected in the Medical Record and Statistic
Service between March and September 2016 through medical records recorded between the
years 2008 and 2015, eight years of execution of the procedure. For the descriptive analysis,
statistical free software R version 3.0.0 was used and the Kaplan-Meier method was used to
calculate survival probabilities using the Statistic Package for Social Sciences (SPSS) version
22.0. The trend chi-square test was used to calculate the probability of association between
the characteristics analyzed and the deaths. The second part of the study was the construction
of a Systematic Review (SR) of the literature on the therapies that favor the increase in the
survival of patients who underwent HSCT. The Research Protocol was approved in its ethical
and methodological aspects by the Research Ethics Committee of the Federal University of
Rio Grande do Norte, with approval on July 1, 2015, under no. 1,132,720 and CAAE no.
46202715.7.0000.5537. Of the 272 patient charts analyzed, there was a predominance of
males 52.94%, with a mean of 38.69 years, 18.38% were brown and 47.06% married.
According to the clinical characteristics, 23.16% had as main diagnosis Multiple Myeloma,
the most developed toxicities were gastrointestinal (93.38%), all patients received treatment
with antineoplastics, the most frequently performed HSCT was (54.78%) with peripheral
blood cells (77.94%) and related donor (71.81%). About 9% of the patients had more than one
HSCT, 4.04% developed the Graft versus Host Disease (GVHD), of which 54.55% presented
the chronic type, the most registered cause of death in the death certificates was Septic shock
(48.19%) and overall survival of transplanted patients was 4.03 months, with no statistically
significant difference when patients were compared according to sex (p = 0.859). Regarding
the SR findings, it was not possible to identify a consensus to define the best form of
treatment to favor the increase in overall survival in the reviewed studies. The choice of
appropriate therapy will depend especially on the clinical characteristics presented by
individuals. However, in general, the therapeutic plans used by the experimental arm of the
analyzed clinical trials obtained better answers to increase the overall survival of the
individuals tested. Therefore, it is concluded that there is a need to carry out other multicenter
studies that present the epidemiological and clinical profiles of HSCT in Brazil, since these
make it possible to problematize reality and to publish reliable evidence to update scientific
knowledge.
Descriptors: Survival Analysis, Delivery of Health Care, Epidemiology, Hematopoietic Stem
Cell Transplantation, Bone Marrow Transplantation.
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LISTA DE FIGURAS
Figura 1 - Fluxograma de síntese do processo de seleção dos dados................................ 27
Figura 2 - Curva de sobrevida dos pacientes submetidos ao TCTH no estado do Rio
Grande do Norte entre os anos de 2008 e 2015. Natal/RN, 2016 (n =
272)...................................................................................................................
32
Figura 3 - Curva de sobrevida segundo o sexo dos pacientes submetidos ao TCTH no
estado do Rio Grande do Norte entre os anos de 2008 e 2015. Natal/RN,
2016 (n = 272)..................................................................................................
33
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LISTA DE QUADROS
Quadro 1 - Avaliação metodológica da amostra pela aplicação do Critical Appraisal
Skills Programme (CASP). Natal/RN, 2016 (n = 15)....................................
33
Quadro 2 - Avaliação metodológica dos estudos selecionados e escores alcançados
por meio da aplicação da Escala de Jadad. Natal/RN, 2016 (n = 15)............
34
Quadro 3 - Distribuição dos estudos segundo a amostra, número de indivíduos por
braço, idade, intervenções utilizadas, tipo de TCTH, sobrevida global,
nível de evidência e grau de recomendação. Natal/RN, 2016 (n = 15)..........
35
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LISTA DE TABELAS
Tabela 1 - Bases de dados consultadas, estratégias de buscas utilizadas e número de
artigos recuperados. Natal, 2016 (n=19.543).................................................
26
Tabela 2 - Características sociodemográficas dos pacientes submetidos ao TCTH no
estado do Rio Grande do Norte entre os anos de 2008 e 2015. Natal/RN,
2016 (n = 272)................................................................................................
29
Tabela 3 - Características clínicas dos pacientes submetidos ao TCTH no estado do
Rio Grande do Norte entre os anos de 2008 e 2015. Natal/RN, 2016 (n =
272)................................................................................................................
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Tabela 4 - Caracterização dos óbitos quanto ao sexo, faixa etária, tempo de
acompanhamento e diagnóstico dos pacientes submetidos ao TCTH no
estado do Rio Grande do Norte entre os anos de 2008 e 2015. Natal/RN,
2016 (n = 272)................................................................................................
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LISTA DE SIGLAS
AA Anemia Aplástica
AF Anemia Falciforme
CASP Critical Appraisal Skills Programme
CDVP Cicofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina e Prednisona
CEP Comitê de Ética em Pesquisa
CINAHL Cumulative Index to Nursisng and Allied Heath Literature
CNS Conselho Nacional de Saúde
COFEN Conselho Federal de Enfermagem
CPH Células Progenitoras Hematopoéticas
DECH Doença Enxerto Contra Hospedeiro
DH Doença de Hodgkin
DNA Deoxyribonucleic Acid
ECR Ensaio Clínico Randomizado
EUA Estados Unidos da América
GR Grau de Recomendação
HLA Human Leukocyte Antigen
IES Instituição de Ensino Superior
IV Intravenoso
LLA Leucemia Linfoblástica Aguda
LLC Leucemia Linfoide Crônica
LMA Leucemia Mieloide Aguda
LMC Leucemia Mieloide Crônica
LNH Linfoma não-Hodgkin
MEDLINE Medical Literature Analysis and Retrieval System On-line
MeSH Medical Subject Headings
MM Mieloma Múltiplo
MO Medula Óssea
MS Ministério da Saúde
NE Nível de Evidência
NHC Natal Hospital Center
PRISMA Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis
PUBMED National Library of Medicine
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RBT Registro Brasileiro de Transplantes
RECORD Reporting of studies Conducted using Observational Routinely-collected
health Data
RN Rio Grande do Norte
RNA Ribonucleic Acid
RS Revisão Sistemática
SAME Serviço de Arquivo Médico e Estatística
SCOPUS Scopus
SCUP Sangue de Cordão Umbilical e Placentário
SG Sobrevida Global
SIR/TAC Sirolimus em associação com Tacrolimus
SMD Síndromes Mielodisplásicas
SP Sangue Periférico
SPSS Statistic Package for Social Sciences
STROBE Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology
SUS Sistema Único de Saúde
TCTH Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas
TM Talassemia Major
TMO Transplante de Medula Óssea
UFRN Universidade Federal do Rio Grande do Norte
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SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ........................................................................................................ 16
2 OBJETIVOS ............................................................................................................. 20
2.1 GERAL ...................................................................................................................... 20
2.2 ESPECÍFICOS ........................................................................................................... 20
3 MÉTODO ................................................................................................................. 21
3.1 TIPO DE ESTUDO ................................................................................................... 21
3.2 LOCAL ...................................................................................................................... 21
3.3 PERÍODO DE COLETA DOS DADOS ................................................................... 22
3.4 POPULAÇÃO E AMOSTRA ................................................................................... 22
3.5 PROCEDIMENTOS DE COLETA DE DADOS ...................................................... 23
3.6 ANÁLISE DOS DADOS ........................................................................................... 23
3.7 ASPECTOS ÉTICOS................................................................................................. 24
3.8 CONSTRUTO DA REVISÃO SISTEMÁTICA ....................................................... 24
4 RESULTADOS ........................................................................................................ 29
5 DISCUSSÃO ............................................................................................................. 38
5.1 PERFIL CLÍNICO, EPIDEMIOLÓGICO E SOBREVIDA DOS
TRANSPLANTADOS COM CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS NO
ESTADO DO RIO GRANDE DO NORTE (2008-2015) .........................................
38
5.2 TERAPIAS QUE FAVORECEM O AUMENTO DA SOBREVIDA GLOBAL
DE TRANSPLANTADOS COM CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS ....
46
6 CONCLUSÃO .......................................................................................................... 51
REFERÊNCIAS ......................................................................................................... 53
APÊNDICES ............................................................................................................. 66
ANEXOS ................................................................................................................... 71
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1 INTRODUÇÃO
O transplante de órgãos é uma opção de tratamento que visa melhorar a qualidade de
vida de pessoas de qualquer faixa etária, que apresentam doença crônica de caráter
irreversível e em estágio final (INTERNATIONAL TRANSPLANT NURSES SOCIETY,
2014). Os transplantes são classificados em transplante de órgãos sólidos, transplante de
tecidos e transplante de células-tronco hematopoéticas ou transplante de medula óssea.
O Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas (TCTH) ou Transplante de
Medula Óssea (TMO) é utilizado como estratégia de tratamento para uma série de agravos
malignos e não malignos herdados ou adquiridos. Dentre as desordens malignas estão alguns
tipos de Leucemias, Linfomas, Mielofibroses, Síndromes Mielodisplásicas (SMD) e
Mielomas; dentre as não malignas destacam-se a Anemia Aplástica (AA), Anemia Falciforme
(AF) e Talassemia Major (TM) (BRASIL, 2006; VOLTARELLI; PASQUINI; ORTEGA,
2009).
O TCTH consiste na infusão endovenosa de células progenitoras hematopoéticas
(stem cell) sadias, extraídas da medula óssea (MO), do sangue periférico (SP) e do sangue do
cordão umbilical e placentário (SCUP) (ORTEGA et al., 2004), destinadas a restabelecer a
função medular e imunológica de pacientes acometidos por algum dos agravos supracitados,
com possibilidade de cura ou aumento da sobrevida livre da doença (SANTOS; SAWADA;
SANTOS, 2011). A medula óssea é a fonte mais tradicional de células-tronco hematopoéticas,
que tem sido substituída pelas células também encontradas no sangue periférico,
especialmente nos transplantes autólogos (CURCIOLI; CARVALHO, 2010).
Existem três formas distintas de TCTH, o transplante autólogo ou autogênico,
quando as Células Progenitoras Hematopoéticas (CPH) são do próprio paciente; o alogênico
quando as CPH são provenientes de doadores com Antígeno de Histocompatibilidade
Humano, do inglês Human Leukocyte Antigen (HLA) compatível, aparentados quando são da
mesma família e não aparentados se não for doador consanguíneo; e o transplante singênico,
quando as CPH são de gêmeos idênticos (BRASIL, 2006).
Antes da infusão das CPH, o paciente é submetido ao regime de condicionamento,
cuja intenção é a ablação medular e diminuição do risco de rejeição das células do doador, no
caso do transplante alogênico (LI; SYKES, 2012; RODRIGUES et al., 2015). Para o
autólogo, o regime pré-transplante consiste na mobilização de CPH por meio de fatores
estimulantes de granulócitos (QAZILBASH et al., 2008). Além disso, a fase de
condicionamento do processo de TCTH envolve o tratamento dos receptores com irradiação,
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quimioterapia ou associação dessas duas terapias, seguido por infusão de CPH constituídas
por células estaminais e progenitores hematopoéticos, com ou sem células imunitárias, como
células T, células B e células Natural Killer (LI; SYKES, 2012).
Apesar do TCTH ser utilizado com sucesso, são detectados índices de
morbimortalidade relacionados ao procedimento em suas diferentes fases. Tais ocorrências
podem surgir desde o período pré-transplante, após o enxerto das CPH ou durante a
recuperação pós-transplante, momento no qual o risco de complicações aumenta, com a
possibilidade do desenvolvimento da Doença do Enxerto Contra Hospedeiro (DECH)
(SANTOS; SAWADA; SANTOS, 2011).
A DECH pode desencadear morbidades de ordem dermatológica, gastrointestinal,
oftalmológica, respiratória, dentre outras, que podem resultar em choque séptico ou sepse.
Essas condições requerem tratamento, atenção e cuidado diferenciado por parte da equipe de
enfermagem e demais profissionais de saúde, do paciente e de seus familiares/cuidadores.
Tais morbidades podem prejudicar a qualidade de vida ou contribuir para redução da
sobrevida global e consequente mortalidade dos transplantados (MAJHAIL et al., 2009;
LJUNGMAN et al., 2010; SANTOS; SAWADA; SANTOS, 2011; WINGARD et al., 2011;
AZEVEDO et al., 2016). Por isso é importante conhecer as diversas estratégias terapêuticas
que podem ser utilizadas e que intervêm diretamente na sobrevida global dos pacientes que se
submetem ao TCTH.
Em 2012 cerca de 60.000 TCTH foram realizados em todo o mundo, de acordo com
o Fred Hutchinson Cancer Research Center, nos Estados Unidos da América (EUA)
(BRASIL, 2014). Nesse mesmo ano no Brasil foram registrados 1.753 TCTH, conforme
dados do Registro Brasileiro de Transplantes. Em 2015 houve um aumento considerável,
quando ocorreram no país 2.137 TCTH, dos quais 359 aconteceram na região Nordeste
(ASSOCIAÇÃO BRASILEIRA DE TRANSPLANTES DE ÓRGÃOS, 2015), e destes 46
transplantes foram realizados no estado do Rio Grande do Norte (RN) (NATAL HOSPITAL
CENTER, 2016).
O Ministério da Saúde (MS) do Brasil normatizou o Transplante de Medula Óssea
por meio da Portaria Nº 931/2006, que aprova o Regulamento Técnico para Transplante de
Células-Tronco Hematopoéticas e estabelece a regulamentação e os critérios técnicos para
indicação de realização dos transplantes de medula óssea e outros precursores
hematopoéticos. Estabelece ainda as normas para autorização, funcionamento e renovação de
autorização de estabelecimentos de saúde/equipes para a realização de TCTH, assim como
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para credenciamento/habilitação destes no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS)
(BRASIL, 2006).
Portanto, no Brasil todos os serviços que realizam TCTH devem estar credenciados e
autorizados e as instituições habilitadas devem apresentar equipes especializadas e com
formação específica para atuação nessa área. A produção científica sobre o TCTH é
predominantemente internacional, com grande concentração nos países norte-americanos,
europeus e asiáticos. A literatura científica nacional conta com um número reduzido de
publicações, quando a maior parte diz respeito aos tipos de transplantes, os tratamentos e às
doenças que culminaram em sua realização, sem abordar temáticas importantes como os
cuidados de enfermagem, os estudos de sobrevida e os levantamentos epidemiológicos da
população brasileira.
Nesse contexto, o presente estudo propõe estimar a sobrevida global e caracterizar os
perfis epidemiológico e clínico dos pacientes submetidos ao TCTH em um serviço de
referência no estado do RN, além de sua contribuição na construção de conhecimentos que
forneçam elementos para melhor planejamento e promoção das ações oferecidas no serviço de
atenção aos pacientes submetidos ao TCTH.
Este estudo trará uma contribuição científica sobre a temática no tocante à criação,
implementação e avaliação de metodologias que permitam a produção de outros estudos
semelhantes, com repercussão significativa na promoção do ensino em enfermagem e saúde,
além de atualização de profissionais de saúde, uma vez que poderá auxiliar no processo de
avaliação do serviço prestado às pessoas que se submeteram ao procedimento em estudo.
A diminuição do número total de elementos circulante no sangue periférico
(pancitopenia), a chance de sucesso do TCTH, a multiplicação gradativa das células (sucesso
da infusão das CPH) e o potencial para complicações de diversas ordens que podem levar à
morte ou afetar significativamente a qualidade de vida do paciente são situações que geram
ansiedade e tensão, tanto para os pacientes e familiares cuidadores, quanto para a equipe de
saúde que participa de todo esse processo (MERCÊS; ERDMANN, 2010).
É notório que na presença de falhas assistenciais, todo o processo de cuidado se torna
comprometido, o que pode significar o agravo do quadro clínico da doença do paciente
(AZEVEDO et al., 2013). Por isso, conhecer e adotar protocolos durante o procedimento de
captação e armazenamento das CPH contribui sobremaneira para uma infusão segura, além de
poder prevenir, identificar, minimizar ou intervir em possíveis intercorrências e complicações.
Nesse contexto, em razão da complexidade dos cuidados de enfermagem aos
pacientes submetidos ao TCTH, o Conselho Federal de Enfermagem publicou a Resolução
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COFEN Nº 511/2016, que normatiza a atuação do enfermeiro em hemoterapia e ainda dispõe
sobre as competências do enfermeiro em TMO. Dentre essas competências, merece destaque
a execução de procedimentos técnicos específicos, relacionados à aspiração e infusão da MO,
do SCUP e de precursores hematopoéticos de SP, bem como o planejamento e a
implementação de ações que visam a redução dos riscos e a potencialização dos resultados de
tal tratamento (CONSELHO FEDERAL DE ENFERMAGEM, 2016).
No estado do Rio Grande do Norte não existe nenhum estudo realizado sobre os
aspectos epidemiológicos, clínicos e de sobrevida global de indivíduos submetidos ao TCTH,
fato que suscitou a oportunidade para a realização desta pesquisa. Além disso, esta proposta
de estudo se alicerça na área de concentração Atenção à Saúde do Programa de Pós-graduação
em Enfermagem da Universidade Federal do Rio Grande do Norte, por meio da linha de
pesquisa Desenvolvimento Tecnológico em Saúde e Enfermagem, uma vez que investigou o
perfil clínico, epidemiológico e sobrevida dos transplantados com celúlas-tronco
hematopoéticas em um serviço de alta complexidade.
A pesquisa está organizada em seis capítulos. O primeiro se dedica à introdução do
trabalho, problematização, justificativa e a delimitação do objeto de estudo. O segundo
capítulo trata dos objetivos da pesquisa. No terceiro, descreve-se o método com informações
sobre o tipo de estudo, local e período de coleta de dados, população e amostra, procedimento
de coleta de dados, análise dos dados, considerações éticas da pesquisa e construto da revisão
sistemática. No quarto, são apresentadas as análises dos resultados obtidos no estudo por meio
de tabelas, quadros e figuras. O quinto capítulo se refere à discussão dos dados analisados
com uso de estudos científicos que embasaram e sustentaram os resultados. E, por fim, o
sexto capítulo trata das considerações finais, que confrontou os resultados obtidos na pesquisa
com os objetivos.
20
2 OBJETIVOS
2.1 GERAL
Caracterizar o perfil clínico e epidemiológico dos pacientes que realizaram TCTH e
estimar a sobrevida global dos transplantados.
2.2 ESPECÍFICOS
Determinar o perfil clínico e epidemiológico dos pacientes que realizaram TCTH no
estado do RN;
Estabelecer a doença mais comum para indicação do TCTH e estimar a sobrevida
global dos pacientes transplantados;
Identificar na literatura as terapias que favorecem o aumento da sobrevida global dos
pacientes submetidos ao TCTH.
21
3 MÉTODO
3.1 TIPO DE ESTUDO
A primeira parte ocorreu junto ao serviço de referência do estado do RN para
realização do TCTH, que proporcionou a coleta de dados de fontes secundárias, por meio da
qual foi possível caracterizar os transplantados e estimar a sobrevida global acumulada desses
pacientes.
Trata de um estudo de abordagem quantitativa, do tipo coorte retrospectiva,
descritivo e analítico, de base hospitalar que abordou os pacientes que realizaram TCTH em
um serviço de referência no estado do RN. Para a estruturação do relatório deste estudo
utilizou-se o Reporting of Studies Conducted Using Observational Routinely-Collected Health
Data (RECORD) Statement, uma extensão da iniciativa Strengthening the Reporting of
Observational Studies in Epidemiology (STROBE), desenvolvida para construção e avaliação
de estudos epidemiológicos observacionais com coleta de dados secundários (BENCHIMOL
et al., 2015).
Os estudos de coorte acompanham grupos de indivíduos no tempo, prospectiva ou
retrospectivamente. Possuem como objetivos principais a descrição da incidência de certos
desfechos ao longo de um período de tempo e analisam as associações entre os fatores
preditores e esses desfechos, além de permitirem calcular prognósticos como sobrevida, cura
e índice de letalidade (HULLEY et al., 2008; MEDRONHO et al., 2009).
Para fins deste estudo, considerou-se uma coorte histórica ou retrospectiva, uma vez
que envolveu indivíduos expostos a um fator de risco em potencial e por utilizar registros
sistemáticos da exposição e do desfecho. Assim, esta pesquisa se caracteriza como um estudo
individuado, observacional, longitudinal e retrospectivo (ALMEIDA FILHO; BARRETO,
2014).
A abordagem quantitativa deve ser empregada em um estudo no qual existam
fenômenos pouco conhecidos pelo pesquisador, que possibilita descrever, observar e
documentar especificações sobre tais fenômenos (SOUSA; DRIESSNACK; MENDES,
2007). Este tipo de desenho retrata a ocorrência da realidade dos fatos, porquanto não há
manipulação das variáveis, apenas a busca pela determinação de relações entre causa e efeito.
3.2 LOCAL
O estudo se deu junto ao Natal Hospital Center (NHC), um hospital de referência
para atendimento de alta complexidade, localizado no município de Natal, no estado do RN,
22
autorizado, credenciado e habilitado para a realização de TCTH conveniado ao SUS. Trata de
uma instituição de caráter privado, responsável pelo TCTH no estado do RN desde 2004.
Atualmente, possui seis leitos em sua unidade de transplantes, com uma média/mês de cinco
transplantes realizados. Foram considerados neste estudo os procedimentos de transplantes
autólogos, alogênicos e singênicos que utilizaram como fontes de CPH o SP, a MO e o SCUP.
A escolha do NHC se justifica pelo falto de este ser o único serviço de saúde
credenciado do RN que realiza este tipo de procedimento e atende as necessidades dos
pacientes com indicação para realização de TCTH. Tal serviço é classificado como Hospital
do tipo III, de acordo com a Portaria Nº 931/2006 do MS. Os Hospitais tipo III correspondem
à categoria com serviço de transplante destinado aos TCTH autólogos e alogênicos
aparentados e não-aparentados com estrutura e equipe técnica definidas nas normas
especificas da referida Portaria, e cuja autorização ou credenciamento é de exclusiva decisão
do MS, com base na avaliação da Coordenação-Geral do Sistema Nacional de Transplantes,
com uma produção mínima anual de 30 (trinta) transplantes, dos quais 10 devem ser
autólogos e 20 alogênicos aparentados ou não-aparentados (BRASIL, 2006).
3.3 PERÍODO DE COLETA DOS DADOS
Os dados foram coletados junto ao Serviço de Arquivo Médico e Estatística (SAME)
entre os meses de março e setembro de 2016 e compreendeu todos os pacientes com
prontuários registrados que realizaram TCTH no serviço em questão desde fevereiro de 2008
até dezembro de 2015, portanto, oito anos de execução do procedimento.
3.4 POPULAÇÃO E AMOSTRA
A população do estudo foi composta por todos os pacientes atendidos pelo serviço
estudado, durante o período elencado para coleta, para realização do TCTH. O estudo adotou
uma amostragem censitária, por considerar toda a população existente, cuja amostra final
contou com os prontuários de 272 pacientes com indicação médica para realização do TCTH,
independente da modalidade de transplante adotada, que atenderam os critérios de inclusão e
exclusão estabelecidos.
Foram incluídos os prontuários dos pacientes de todas as idades e ambos os sexos, que
realizaram os procedimentos de transplantes autólogos, alogênicos e singênicos no período e
serviço descritos.
23
Foram excluídos 12 prontuários não localizados ou por não apresentarem informações
capazes de fornecer os dados necessários ao estudo, como os incompletos, inconclusivos ou
ilegíveis.
3.5 PROCEDIMENTOS DE COLETA DE DADOS
Os dados foram coletados de fontes secundárias, ou seja, por meio dos prontuários
dos pacientes atendidos pelo serviço em estudo no período eleito para coleta.
Para tanto, foi utilizado um instrumento de coleta de dados (APÊNDICE A) que
abordou as variáveis sociodemográficas e clínicas. A coleta de dados foi realizada junto ao
SAME do NHC mediante agendamento prévio, de acordo com a disponibilidade do
profissional responsável pelos prontuários.
Em relação aos dados sociodemográficos, foram abordadas as seguintes variáveis:
data e local de nascimento, local de residência, idade, sexo, raça, grau de escolaridade, renda
familiar e per capita, estado civil, tipo de residência, caracterização da moradia, ocupação.
Quanto às variáveis clínicas foram consideradas: situação atual junto ao serviço de TCTH do
NHC, causas de óbito, tempo entre a data do diagnóstico e o TCTH, tempo de
acompanhamento pelo serviço de transplante do NHC, o diagnóstico que indicou o TCTH,
exames principais de diagnóstico, tipo de TCTH realizado, presença de toxicidades,
tratamentos instituídos, presença de DECH aguda ou crônica e a sobrevida do transplantado.
3.6 ANÁLISE DOS DADOS
Os dados coletados foram organizados em planilha e sua entrada foi realizada por
meio do programa Microsoft Excel® 2010 para procedimentos de análises descritivas e
inferenciais. Para análise descritiva dos dados foi utilizado o software livre estatístico R
versão 3.0.0. Para descrição da amostra, foram construídas tabelas que contêm as frequências
absolutas e relativas por sexo, faixa etária, raça, estado civil, escolaridade, local de residência,
diagnósticos, toxicidades, tratamentos utilizados, tipos de TCTH, tipos de CPH, doador para o
transplante alogênico, DECH, causas de morte e total. As médias e desvios-padrão foram
descritas no texto.
Para cálculo da probabilidade de associação entre as características analisadas e os
óbitos foi utilizado o teste do Qui-quadrado de tendência. Os cálculos de sobrevida foram
calculados pelo Método de Kaplan-Meier, quando foi considerado o marco inicial de entrada
do paciente no estudo a data da primeira admissão para início do tratamento e final o último
evento: óbito, encaminhamento, acompanhamento no momento da coleta de dados ou
24
tratamento finalizado. Para comparação das sobrevidas entre o sexo masculino e feminino foi
utilizado o Método estatístico de Log Rank. Os cálculos de sobrevida foram realizados com
uso do software Statistic Package for Social Sciences (SPSS) versão 22.0. O nível de
significância adotado foi de 0,05.
3.7 ASPECTOS ÉTICOS
O Protocolo de Pesquisa foi submetido ao Comitê de Ética em Pesquisas (CEP) da
Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN), de acordo com a Resolução Nº.
466/12 do Conselho Nacional de Saúde (CNS) do Ministério da Saúde, a qual trata da
pesquisa com seres humanos, para avaliação dos seus aspectos éticos e metodológicos
(BRASIL, 2012a). O mesmo foi aprovado em 01 de julho de 2015, sob o parecer 1.132.720 e
CAAE: 46202715.7.0000.5537 (ANEXO A).
Foi solicitada autorização à instituição onde a pesquisa foi realizada por meio de uma
Carta de Anuência (ANEXO B) e de um Termo de Concessão (ANEXO C). Além disso,
foram obedecidos os princípios fundamentais da Bioética inerentes à autonomia, beneficência,
não-maleficência e justiça.
3.8 CONSTRUTO DA REVISÃO SISTEMÁTICA
A segunda parte do estudo se deu pela construção de Revisão Sistemática (RS) da
literatura sobre as terapias que favorecem o aumento da sobrevida global de pacientes
submetidos ao TCTH, a serem considerados pelos enfermeiros e demais profissionais de
saúde que atuam na assistência aos pacientes transplantados.
O estudo de RS de literatura buscou reunir as evidências disponíveis mediante
critérios de elegibilidade elencados, com vistas a responder uma questão específica de
pesquisa, que seguiu os princípios propostos pelo Preferred Reporting Items for Systematic
Reviews and Meta-Analysis (PRISMA) (MOHER et al., 2009; LIBERATI et al., 2009;
URRÚTIA; BONFILL, 2010).
A RS seleciona apenas os estudos que atendam aos critérios de inclusão e que
confirmem o rigor da evidência. Para a construção de tal método científico de pesquisa
utiliza-se um conjunto de critérios rigorosos para avaliação da confiabilidade e validade dos
estudos recuperados por meio das buscas (HAM-BALOYI; JORDAN, 2016).
Para a organização do estudo foi construído um protocolo de RS (APÊNDICE B)
para nortear as buscas e o desenvolvimento da pesquisa e conferir o rigor científico que a
mesma requer. As etapas percorridas para a revisão foram: escolha do tema; definição da
25
questão de pesquisa e dos critérios de elegibilidade; seleção dos estudos por meio das buscas
nas bases de dados a partir da aplicação de descritores controlados, não controlados e
sinonímias; coleta de dados; avaliação crítica dos estudos incluídos na amostra; sumarização e
sistematização dos resultados em quadros; interpretação, discussão dos resultados; e por fim a
apresentação das conclusões (MOHER et al., 2009; LIBERATI et al., 2009; URRÚTIA;
BONFILL, 2010; HAM-BALOYI; JORDAN, 2016).
Dessa forma, a questão norteadora que subsidiou o alcance do objetivo proposto para
a RS foi: Quais terapias favorecem o aumento da sobrevida global dos pacientes submetidos
ao Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas?
Os critérios de inclusão dos artigos foram: tratar de estudos que utilizaram como
método os Ensaios Clínicos Randomizados (ECR); publicados em qualquer idioma;
realizados em pacientes com indicação para o TCTH; testados para alguma terapia que
resultou no aumento da sobrevida global dos pacientes transplantados. Assim, foram
excluídos da amostra os estudos que abordassem a sobrevida fora do contexto do TCTH,
editoriais, cartas ao editor, resumos, opinião de especialistas, revisões, resenhas, livros,
capítulos de livros, teses, dissertações, monografias e trabalhos de conclusão de curso.
A busca pelos estudos foi realizada por pares e ocorreu entre os meses de novembro
e dezembro de 2015, com uso do proxy licenciado pela UFRN (www.capes.ufrn.br/porta3128)
em equipamentos distintos, nos mesmos dias, horários e rede de internet, mediante as
seguintes bases de dados eletrônicas adotadas para esse estudo: SciVerse Scopus (SCOPUS),
National Library of Medicine (PUBMED); Web of Science; Cumulative Index to Nursisng and
Allied Heath Literature (CINAHL); Medical Literature Analysis and Retrieval System on-line
(MEDLINE) e Science Direct.
Para localização e seleção de estudos foram utilizados os seguintes descritores e suas
respectivas sinonímias (Entry Terms), identificados no Medical Subject Headings (MeSH):
MeSH – 1# (hematopoietic stem cell transplantation); Entry Terms – 2# (transplantation,
hematopoietic stem cell) 3# (stem cell transplantation, hematopoietic);
MeSH – 4# (bone marrow transplantation); Entry Terms – 5# (transplantation, bone
marrow) 6# (grafting, bone marrow) 7# (bone marrow grafting) 8# (bone marrow cell
transplantation) 9# (transplantation, bone marrow cell);
MeSH – 10# (survivorship);
MeSH – 11# (epidemiology).
26
Os cruzamentos foram realizados com o uso dos conectores booleanos OR e AND,
de acordo com a Tabela 1.
Tabela 1 – Bases de dados consultadas, estratégias de buscas utilizadas e número de artigos
recuperados. Natal, 2016 (n=19.543).
Base de dados Estratégia de busca Artigos
recuperados
SCOPUS
ALL[(1# OR 2# OR 3#) AND ALL(10#) AND ALL(11#)] 323
ALL[(4# OR 5# OR 6# OR 7# OR 8# OR 9#) AND ALL(10#) AND
ALL(11#)]
486
PUBMED
ALL FIELDS (1# OR 2# OR 3#) AND ALL FIELDS (10#) AND ALL
FIELDS (11#)
4881
ALL FIELDS (4# OR 5# OR 6# OR 7# OR 8# OR 9#) AND ALL
FIELDS (10#) AND ALL FIELDS (11#)
7158
Web of Science
TS=(1#) OR TS=(2#) TS=(3#) AND TS=(10#) AND TS=(11#) 1860
TS=(4#) OR TS=(5#) OR TS=(6#) OR TS=(7#) OR TS=(8#) OR TS=(9#)
AND TS=(10#) AND TS=(11#)
4255
CINAHL
1# (TX complete) OR 2# (TX complete) OR 3# (TX complete) AND 10#
(TX complete) AND 11# (TX complete)
32
4# (TX complete) OR 5# (TX complete) OR 6# (TX complete) 7# (TX
complete) OR 8# (TX complete) OR 9# (TX complete) AND 10# (TX
complete) AND 11# (TX complete)
35
MEDLINE
1# (TX complete) OR 2# (TX complete) OR 3# (TX complete) AND 10#
(TX complete) AND 11# (TX complete)
123
4# (TX complete) OR 5# (TX complete) OR 6# (TX complete) 7# (TX
complete) OR 8# (TX complete) OR 9# (TX complete) AND 10# (TX
complete) AND 11# (TX complete)
247
Science Direct
FULL TEXT(1#) OR FULL TEXT(2#) OR FULL TEXT(3#) AND FULL
TEXT(10#) AND FULL TEXT(11#)
43
FULL TEXT(4#) OR FULL TEXT(5#) OR FULL TEXT(6#) OR FULL
TEXT(7#) OR FULL TEXT(8#) OR FULL TEXT(9#) AND FULL
TEXT(10#) AND FULL TEXT(11#)
100
TOTAL 19.543
27
Após a etapa de buscas ocorreram duas fases, na primeira os estudos foram pré-
selecionados com leitura minuciosa de títulos e resumos para conferir sensibilidade em
relação à questão norteadora da RS e com os critérios de inclusão e exclusão elegidos. Na
segunda, para assegurar especificidade, foram realizadas leituras na íntegra dos artigos pré-
selecionados pelos pares para exclusão dos artigos não relevantes. Em casos de discordância
entre os revisores, foram resolvidas por consenso ou por parecer de um terceiro revisor.
Para a fase de análise e classificação procedeu-se também a extração das
informações, organização, sumarização e construção do banco de dados. Para sistematização
da avaliação dos artigos selecionados, as informações foram extraídas com uso da ficha de
extração dos dados, adaptada a partir das “Diretrizes metodológicas: elaboração de revisão
sistemática e metanálise de ensaios clínicos randomizados” (BRASIL, 2012b), que continha
os seguintes tópicos: autores; ano; país de realização do estudo; amostra; número de sujeitos
por braço; idade; intervenções utilizadas; tipo de transplante; sobrevida global; nível de
evidência; e grau de recomendação.
O processo de busca eletrônica dos estudos nas bases de dados recuperou um total de
19.543 artigos, dos quais 15 foram selecionados para compor a amostra final da revisão. Os
artigos repetidos nas bases de dados foram excluídos, conforme observado na Figura 1.
Figura 1 – Fluxograma de síntese do processo de seleção dos dados.
Quanto à seleção e classificação dos estudos, foi construída uma ficha de avaliação
clínica para inclusão dos dados. Para avaliação da qualidade dos ECR selecionados foram
28
utilizados dois métodos distintos: o Critical Appraisal Skills Programme (CASP) (CRITICAL
APPRAISAL SKILLS PROGRAMME, 2013) e a Escala de Jadad (JADAD et al., 1996). Para
avaliação crítica dos estudos a estratégia utilizada foi a identificação do nível de evidência e
grau de recomendação, de acordo com a literatura disponível (MELNYK et al., 2010).
O CASP trata de um conjunto de 11 itens de avaliação crítica projetados para serem
usados durante a leitura de pesquisas que incluem ferramentas para diversos tipos de estudos,
inclusive para ECR. O referido programa tem por objetivo capacitar os pesquisadores quanto
às habilidades necessárias para leitura e verificação da confiabilidade e relevâncias dos
resultados das pesquisas em saúde (CRITICAL APPRAISAL SKILLS PROGRAMME,
2013).
A Escala de Jadad avalia a qualidade metodológica dos estudos e para cada resposta
positiva é gerado um ponto na escala nos casos em que o estudo seja descrito como
randomizado, se houve cegamento e se houve a descrição das exclusões e perdas da amostra
estudada. Adicionalmente, atribui outro ponto para cada item caso a randomização e o
cegamento seja adequado. Escore maior ou igual a três revela estudo com qualidade
metodológica adequada (JADAD et al., 1996; MATA et al., 2014).
Após a leitura dos artigos na íntegra, os dados foram descritos e apresentados na
forma de quadros.
29
4 RESULTADOS
Em relação aos 272 pacientes estudados nesta coorte, 206 (75,73%) receberam
acompanhamento/tratamento exclusivamente pelo SUS, 47 (17,28%) por meio de convênios e
19 (6,99%) tiveram seus tratamentos custeados inicialmente por convênios e em algum
momento migraram para o SUS. Entretanto, apesar das diferenças na forma de financiamento,
todos os indivíduos receberam a mesma atenção profissional e terapêutica mediante as
condutas específicas para cada caso.
Observou-se uma discreta prevalência do sexo masculino (52,94%) e a idade dos
pacientes variou entre dois e 73 anos, com média de 38,69 anos (±16,58). Entre os homens,
50,69% tinham até 38 anos e entre as mulheres 43,75%. De forma geral, 186 (68,38%)
pacientes apresentaram idade igual ou superior a 31 anos. Quanto à raça, 18,38% eram
pardos, 47,06% casados, 15,07% estudantes, 9,93% possuíam o ensino médio completo e
78,31% residiam no RN (Tabela 2).
Tabela 2 – Características sociodemográficas dos pacientes submetidos ao TCTH no estado
do Rio Grande do Norte entre os anos de 2008 e 2015. Natal/RN, 2016 (n =
272).
VARIÁVEIS N %
Sexo
Masculino 144 52,94
Feminino 128 47,06
Faixa etária
Até 20 anos 45 16,55
21 – 40 anos 94 34,56
41 – 50 anos 107 39,34
Acima de 60 anos 26 9,55
Raça
Parda 50 18,38
Branca 37 13,60
Outras 4 1,48
Não encontrados 181 66,54
Estado civil
Casado 128 47,06
Solteiro 89 32,72
Outros 17 6,25
Não encontrados 38 13,97
Ocupação
Estudante 41 15,07
Agricultor 27 9,93
Do lar 20 7,35
30
Outros 122 44,86
Não encontrados 62 22,79
Escolaridade
Ensino médio completo 27 9,93
Superior completo 21 7,72
Outros 43 15,81
Não encontrados 181 66,54
Local de residência
RN 213 78,31
Outros estados 59 21,69
Total 272 100,00
De acordo com as características clínicas, 23,16% apresentou como diagnóstico
principal o Mieloma Múltiplo (MM) e a Leucemia Mieloide Aguda (LMA) foi encontrada em
12,87% dos prontuários como outro diagnóstico médico descrito. As toxicidades mais
desenvolvidas foram as gastrointestinais (93,38%), todos (100,00%) os pacientes receberam
tratamento por meio de antineoplásticos/quimioterápicos, o TCTH realizado com maior
frequência foi o alogênico (54,78%), com células do SP (77,94%) e proveniente de doador
aparentado (71,81%). Cerca de 9% dos pacientes realizaram mais de um TCTH, 4,04%
desenvolveu DECH e dentre estes 54,55% apresentou o tipo crônico. Já a causa de morte mais
registrada nas declarações de óbito foi o choque séptico (48,19%) (Tabela 3).
Tabela 3 – Características clínicas dos pacientes submetidos ao TCTH no estado do Rio
Grande do Norte entre os anos de 2008 e 2015. Natal/RN, 2016 (n = 272).
VARIÁVEIS N %
Diagnóstico Principal
Mieloma múltiplo 63 23,16
Leucemia mieloide aguda 53 19,49
Leucemia linfoblástica aguda 40 14,71
Linfoma não-Hodgkin 39 14,34
Doença de Hodgkin 23 8,46
Outros 54 19,84
Principais toxicidades*
Gastroenterológicas 254 93,38
Hematológicas 230 84,56
Cardiovasculares 146 53,68
Respiratórias 130 47,79
Principais tratamentos utilizados*
Antineoplástico/Quimioterápicos 272 100,00
Antiemético 264 97,06
Antibiótico 263 96,69
Analgésico/antitérmico 235 86,40
Tipo de TCTH realizado
31
Alogênico 149 54,78
Autólogo 123 45,22
Tipo de CPH utilizadas
Sangue periférico 212 77,94
Medula óssea 28 10,30
Sangue de cordão umbilical 3 1,10
Não encontrados 29 10,66
Doador para TCTH alogênico
Aparentado 107 71,81
Não aparentado 41 27,52
Não encontrado 1 0,67
DECH
Sim 11 4,04
Não 261 95,96
Causas de morte*
Choque séptico 40 48,19
Sepse 32 38,55
Falência de múltiplos órgãos 27 32,53
Total 272 100,00
Legenda: *Múltipla escolha.
No tocante aos óbitos, estes ocorreram mais em paciente do sexo masculino
(34,72%), com maior prevalência na faixa etária entre 21 e 30 anos (41,51%), com diferença
estatística significativa para os pacientes que se encontravam acima dos sete meses de
acompanhamento (49,30%, p<0,000) e para aqueles que apresentaram como diagnóstico
principal a Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) (43,40%, p<0,004) (Tabela 4).
Tabela 4 – Caracterização dos óbitos quanto ao sexo, faixa etária, tempo de acompanhamento
e diagnóstico dos pacientes submetidos ao TCTH no estado do Rio Grande do
Norte entre os anos de 2008 e 2015. Natal/RN, 2016 (n = 272).
VARIÁVEIS ÓBITO
p N SIM (%) NÃO (%)
Sexo
Masculino
50
34,72
65,28 0,146 (1)
Feminino 34 26,56 73,44
Faixa etária
0,966 (1)
Até 38 anos 40 31,01% 68,99%
Acima de 38 anos 44 30,77% 69,23%
Tempo de acompanhamento total
Até 7 meses 44 24,38 75,62 0,000
(1)
Acima de 7 meses 40 49,30 50,70
Inicio do acompanhamento até o TCTH
Até 2 meses 44 31,17 68,83 0,808
(1)
Acima de 2 meses 40 29,27 70,73
Diagnóstico principal
32
Leucemia linfoblástica aguda 6 47,50 52,50
0,004 (1)
Leucemia mieloide aguda 14 43,40 56,60
Leucemia mieloide crônica 6 42,11 57,89
Anemia Aplástica 1 33,33 66,67
Linfoma não-Hodgkin 9 30,77 69,23
Mieloma Múltiplo 19 17,46 82,54
Doença de Hodgkin 4 13,04 86,96
Outros 25 17,39 82,61
Legenda: (1)
Teste de Qui-quadrado.
A probabilidade acumulada de sobrevida foi calculada a partir do total de pacientes
investigados neste estudo (n=272), dentre os quais 184 (67,65%) finalizaram o tratamento e
receberam alta hospitalar, 84 (30,87%) foram a óbito, dois foram encaminhados (0,74%) e
dois encontravam-se em tratamento (0,74%). O tempo médio de acompanhamento/tratamento
foi de 6,99 meses (±9,80) e o tempo médio entre o início do tratamento e o TCTH foi de 1,92
meses (±4,00). O tempo zero (inicial) considerado foi a entrada do paciente no serviço em
questão para início do tratamento e o encerramento foi caracterizado pela finalização do
tratamento, o óbito, o encaminhamento ou a última alta hospitalar, no caso dos dois sujeitos
que ainda se encontravam em tratamento.
A sobrevida global (SG) dos pacientes transplantados foi de 4,03 meses (±7,90),
contudo, 50% dos indivíduos alcançou uma SG de um mês e o coeficiente de variação foi de
196,03%. A Figura 2 apresenta a curva de sobrevida dos transplantados.
Figura 2 – Curva de sobrevida dos pacientes submetidos ao TCTH no estado
do Rio Grande do Norte entre os anos de 2008 e 2015. Natal/RN, 2016 (n =
272).
33
Entre homens e mulheres não houve diferença estatisticamente significativa da SG
(Log Rank=0,859). Ao determinar a sobrevida por sexo foi possível observar que a curva se
manteve semelhante para ambos até os primeiros seis meses de vida e a partir do oitavo mês a
sobrevida para o sexo feminino reduziu de forma considerável até o quadragésimo primeiro
mês, ao passo que para os homens foi possível realizar um acompanhamento de 62 meses
(Figura 3).
Figura 3 – Curva de sobrevida segundo o sexo dos pacientes submetidos ao
TCTH no estado do Rio Grande do Norte entre os anos de 2008 e 2015.
Natal/RN, 2016 (n = 272).
No que refere aos tratamentos que favorecem o aumento da sobrevida, foi realizada
uma RS na qual a amostra final foi composta por 15 ensaios clínicos que tratam de diversos
tipos de terapias que propiciaram a progressão da sobrevida dos pacientes. O Quadro 1
apresenta o consolidado da avaliação dos estudos selecionados de acordo com o CASP.
Além disso, contém o ano de publicação, os países nos quais os estudos foram
desenvolvidos, as bases de dados nas quais os estudos estão indexados bem como o periódico
de publicação. Em relação ao país do estudo, verificou-se que estes foram realizados em
países da América do Norte, Europa e Ásia. O idioma de publicação dos estudos foi
exclusivamente o inglês (100%) e 10 estudos foram publicados nos últimos cinco anos.
Os resultados apontam para a alta qualidade quanto aos aspectos mencionados.
Quadro 1 – Avaliação metodológica da amostra pela aplicação do Critical Appraisal Skills
Programme (CASP). Natal/RN, 2016 (n = 15).
34
Cód. Autor / Ano / País Base de dados Periódico CASP
A1 Pidala et al. 2012 / EUA PUBMED Haematologia Adequado
A2 Qazilbash et al. 2008 / EUA PUBMED Biology and Blood and
Marrow Transplantation
Adequado
A3 Stiff et al. 2013 / EUA e Canadá PUBMED New England Journal of
Medicine
Adequado
A4 Andersson et al. 2011 / EUA PUBMED Biology and Blood and
Marrow Transplantation
Adequado
A5 Parmar et al. 2013 / EUA PUBMED Biology and Blood and
Marrow Transplantation
Adequado
A6 Le Gouill et al. 2011 / França e Bélgica PUBMED Haematologia Adequado
A7 Huang et al. 2014 / China PUBMED BMC Medicine Adequado
A8 McCarthy et al. 2012 / EUA PUBMED S New England Journal of
Medicine
Adequado
A9 Rubnitz et al. 2010 / EUA PUBMED The Lancet Oncology Adequado
A10 Anasetti et al. 2012 / EUA, Canadá e
Alemanha
PUBMED New England Journal of
Medicine
Adequado
A11 Wiskemann et al. 2015 / Alemanha Web of Science BMC Cancer Adequado
A12 Wagner et al. 2014 / EUA e Canadá PUBMED New England Journal of
Medicine
Adequado
A13 Krishnan et al. 2011 / EUA PUBMED The Lancet Oncology Adequado
A14 Klusmann et al. 2012 / Alemanha,
Áustria, Suíça e República Tcheca
PUBMED Haematologia Adequado
A15 Witte et al. 2010 / Itália, Holanda,
Bélgica, Suíça, Espanha, Reino Unido,
França, Suécia
PUBMED Haematologia Adequado
Legenda: Cód = Código; EUA = Estados Unidos da América.
Outro instrumento foi utilizado para avaliação da qualidade dos artigos que
compõem a amostra e de acordo com os escores alcançados por meio da aplicação da Escala
de Jadad, todos os estudos apresentaram qualidade metodológica adequada, uma vez que
obtiveram pontuação igual ou maior que três.
Quadro 2 – Avaliação metodológica dos estudos selecionados e escores alcançados por meio
da aplicação da Escala de Jadad. Natal/RN, 2016 (n = 15).
Cód. O estudo foi
descrito como
randomizado?
A randomização
foi descrita e é
adequada?
O cegamento
foi descrito?
O método do
cegamento foi
adequado?
As perdas e
exclusões foram
descritas?
Soma
A1 1 1 0 0 1 3
35
A2 1 1 0 0 1 3
A3 1 1 0 0 1 3
A4 1 1 0 0 1 3
A5 1 1 0 0 1 3
A6 1 1 0 0 1 3
A7 1 1 0 0 1 3
A8 1 1 1 1 1 5
A9 1 1 0 0 1 3
A10 1 1 0 0 1 3
A11 1 1 0 0 1 3
A12 1 1 0 0 1 3
A13 1 1 0 0 1 3
A14 1 1 0 0 1 3
A15 1 1 0 0 1 3
O Quadro 3 apresenta os principais resultados extraídos dos estudos incluídos na
amostra final, divididos pela amostra, número de indivíduos por braço e idade, intervenções,
tipo de TCTH e sobrevida global, Nível de Evidência (NE) e Grau de Recomendação (GR)
dos estudos.
De forma geral, a sobrevida global variou de acordo com os planos terapêuticos
testados, tanto para o grupo experimento quanto para o controle. No que diz respeito ao NE,
15 dos estudos possuem NE igual a II, que significa evidências derivadas de pelo menos um
ECR controlado bem delineado com grau de recomendação forte e um foi avaliado com NE
igual a III, ou seja, ensaios clínicos bem delineados sem randomização, com grau de
recomendação moderado.14
Quadro 3 – Distribuição dos estudos segundo a amostra, número de indivíduos por braço,
idade, intervenções utilizadas, tipo de TCTH, sobrevida global, nível de
evidência e grau de recomendação. Natal/RN, 2016 (n = 15).
Cód.
Amostra /
Nº por
braço /
Idade
Intervenções Tipo de
TCTH/Sobrevida
global
NE/GR
Experimento Controle
A1 n = 74
37e/37c
16 a 70
anos
SIR + TAC MTX + TAC - TCTH alogênico;
- Sobrevida global em
dois anos variou entre
61% e 69%.
II/Forte
A2 n = 48
16e/32c
< 70 anos
Melfalano + AA Melfalano + AA +
TA
- TCTH autólogo;
- Sobrevida global em
três anos foi de 82%.
II/Forte
36
A3 n = 253
125e/128c
15 a 65
anos
R-CHVP + TCTH CHVP - TCTH autólogo;
- Sobrevida global em
dois anos variou entre
73% e 77%.
II/Forte
A4 n = 51
12e/39c
06 a 59
anos
Clofarabina +
Bussulfano (IV)
Clofarabina +
Fludarabina +
Bussulfano (IV)
- TCTH alogênico;
- Sobrevida global em
dois anos de 48%.
II/Forte
A5 n = 80
58e/22c
< 75 anos
Bussulfano
(11.2 mg/kg)
Bussulfano
(9,6 mg/kg e
12.8 mg/kg)
- TCTH alogênico;
- Sobrevida global em
cinco anos variou entre
9% e 27%.
II/Forte
A6 n = 175
70e/105c
25 a 75
anos
R-CHVP-I CHVP-I - TCTH autólogo;
- Sobrevida global em
três anos variou entre
63% e 92%.
II/Forte
A7 n = 56
28e/28c
18 a 65
anos
BD + HDM +
TCTH
HDM + TCTH - TCTH autólogo;
- Sobrevida global em
dois anos variou entre
69,4% e 95%.
II/Forte
A8 n = 460
231e/229c
18 a 70
anos
Lenalidomida Placebo - TCTH autólogo;
- Sobrevida global em
três anos variou entre
80% e 88%.
II/Forte
A9 n = 230
113e/117c
≤ 21 anos
Citarabina em DE
(18 g/m²)
Citarabina em DB
(2 g/m²)
- TCTH alogênico;
- Sobrevida global em
três anos de 71%.
II/Forte
A10 n = 550
275e/275c
< 66 anos
TCTH alogênico
com sangue
periférico
TCTH alogênico
com medula óssea
- TCTH alogênico;
- Sobrevida global em
dois anos variou entre
46% e 51%.
II/Forte
A11 n = 256
128e/128c
≥ 18 anos
Exercício físico
corporal
Exercício de
relaxamento
muscular
- TCTH alogênico;
- Diminuição da
mortalidade (28%).
II/Forte
A12 n = 224
111e/113c
01 a 21
anos
TCTH de SCU
(2 unidades)
TCTH de SCU
(1 unidade)
- TCTH alogênico;
- Sobrevida global em
um ano variou entre 65%
e 73%.
II/Forte
A13 n = 625
189e/436c
≤ 70 anos
TCTH autólogo
seguido de TCTH
alogênico
TCTH autólogo
seguido de novo
TCTH autólogo
- TCTH autólogo e
TCTH alogênico;
- Sobrevida global em
três anos variou entre
77% e 80%.
II/Forte
A14 n = 247
61e/186c
0 a 18 anos
TCTH alogênico CIE + HAM - TCTH alogênico;
- Sobrevida global em
cinco anos variou entre
4% e 8%.
II/Forte
A15 n = 65
34e/31c
≤ 55 anos
TCTH autólogo Citarabina - TCTH autólogo;
- Sobrevida global em
quatro anos variou entre
41% e 54%.
II/Forte
Legenda: NE = Nível de Evidência; GR = Grau de Recomendação; n = amostra; e = braço experimento; c =
braço controle; SIR = Sirolimus; TAC = Tacrolimus; MTX = Metrotexato; TCTH = Transplante de Células-
Tronco Hematopoéticas; AA = Ácido ascórbico; TA = Trióxido de arsênio; CHVP = Ciclofosfamida,
Doxorrubicina, Vincristina e Prednisona; R-CHVP = Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina e Prednisona,
com acréscimo de Rituximab; IV = intravenoso; R-CHVP-I = Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina,
Prednisona e Interferon α-2a, com acréscimo de Rituximab; CHVP-I = Ciclofosfamida, Doxorrubicina,
Vincristina, Prednisona e Interferon α-2a; BD = Bortezomib combinado com Dexametasona; HDM = Melfalano
37
em altas doses; DE = Doses elevadas; DB = Doses baixas; SCU = Sangue de Cordão Umbilical; CIE =
Citarabina, Idarubicina e Etoposide; ACM = Altas doses de Citarabina e Mitoxantrona.
38
5 DISCUSSÃO
5.1 PERFIL CLÍNICO, EPIDEMIOLÓGICO E SOBREVIDA DOS TRANSPLANTADOS
COM CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS NO ESTADO DO RIO GRANDE DO
NORTE (2008-2015)
Estudos de sobrevida com pacientes submetidos ao TCTH são realizados
frequentemente em países europeus, norte-americanos e asiáticos, com amostras de bases
populacionais de tamanho numeroso ou não, porém com apresentação de resultados
significativos. Em um desses estudos conduzido na Europa, 798 pacientes compuseram a
amostra, dentre eles 321 eram crianças (DUELL et al., 1997) e em outro a sobrevida de 625
pacientes tratados em centros de transplantes norte-americanos foi verificada (KRISHNAN et
al., 2011). Cabe destacar também pesquisa realizada na China, a qual investigou um número
menor de sujeitos (56), mas exibiu resultados de sobrevida relevantes (HUANG et al., 2014).
No Brasil, algumas pesquisas relacionadas à sobrevida já foram publicadas e todas
tratam da sobrevida por diagnóstico específico ou por tipo de TCTH (CAMPOS et al., 2009;
MORANDO et al., 2010; CALLERA; SILVA; CALLERA, 2013; PADILHA et al., 2015),
fato que propiciou a oportunidade para o desenvolvimento do presente estudo, uma vez que
não há estudo dessa natureza realizado no estado do RN, que apesar de ter investigado
pacientes de um único serviço de TMO, examinou o TCTH de forma longitudinal e histórica e
ainda considerou todas as suas características em relação ao tipo de transplante e aos
diagnósticos que indicaram tal procedimento.
Nessa perspectiva, o presente estudo caracterizou inicialmente a amostra quanto ao
sexo e idade dos sujeitos e encontrou os valores de 52,94% para o sexo masculino e uma
idade média de 38,69 anos. Tais dados se assemelham aos resultados de pesquisa realizada em
um estado da região sudeste do Brasil, no qual 59% dos pacientes eram homens e a idade
média representou 31,3 anos (ABREU et al., 2012). Estudo desenvolvido em centros europeus
entre os anos de 1996 e 2003 demonstrou que os pacientes possuíam uma idade média de 51
anos (WITTE et al., 2010), que se mostrou maior do que a encontrada no presente estudo,
contudo, em relação ao sexo, uma pesquisa realizada nos EUA e no Canadá entre os anos de
2006 e 2012 também apresentou um maior número de homens (63%) em relação às mulheres
(37%) (WAGNER et al., 2014). Dessa forma é possível perceber um predomínio de pacientes
adultos, sem destaque para a variável sexo, submetidos ao TCTH ao considerar os estudos
analisados, que convergem com esta pesquisa.
39
No que diz respeito ao diagnóstico que mais indicou ao TCTH, o MM prevaleceu em
23,16% dos casos, dado que estabelece relação direta com a média de idade dos sujeitos
analisados. O MM é uma doença que afeta a medula óssea e se caracteriza pelo aumento dos
plasmócitos, células que produzem imunoglobulina e compõem o sistema imunológico
humano. Essa neoplasia apresenta maior incidência em pessoas idosas com idade maior que
65 anos e o diagnóstico em indivíduos com menos de 35 anos é raro e soma 1% dos casos.
Além disso, o MM representa 1% dentre todos os tipos de câncer em adultos e se configura
como o segundo mais comum entre os hematológicos, atrás apenas do Linfoma não-Hodgkin
(LNH) (ASSOCIAÇÃO BRASILEIRA DE LINFOMA E LEUCEMIA, 2012).
A incidência anual do MM é de 4/100.000 habitantes, com variações étnicas
importantes de 3,9/100.000 chineses e de 12,7/100.000 africanos, mais comum no sexo
masculino (AGUILA, 2016). Entretanto, os dados do presente estudo mostram uma proporção
um pouco maior de mulheres com este diagnóstico (25,78%) em relação aos homens
(20,83%). A sobrevida desta doença dobrou nos últimos 15 anos, contudo, a maior parte dos
pacientes apresenta recaída e o tratamento nesta fase pode ser particularmente complexo
(SAN MIGUEL, 2015). A sobrevivência de pacientes com MM varia desde alguns meses até
mais de 10 anos. Esta heterogeneidade está relacionada com as características do hospedeiro,
histopatologia e estadiamento da doença (RODRÍGUEZ et al., 2013).
A toxicidade à medula óssea é uma importante limitação dos tratamentos instituídos
ao MM e às neoplasias malignas em geral. O TCTH permite a administração de doses
elevadas e potencialmente curativas de fármacos antineoplásicos/quimioterápicos associados
ou não à radioterapia (BRASIL, 2012c). A maior chance de ocorrência de toxicidade está
relacionada a não especificidade das drogas utilizadas nos diferentes tratamentos. Tal evento é
considerado qualquer sinal ou sintoma desfavorável ou não intencional associado
temporariamente com o uso de medicamentos ou procedimentos. O conhecimento dos sinais e
sintomas inerentes às toxicidades é imprescindível para a tomada de decisão sobre a melhor
forma de tratar, controlar ou prevenir, quando possível (BONASSA, 2005; BONASSA;
GATO, 2012; NATIONAL CANCER INSTITUTE, 2016).
Dentre as toxicidades mais desenvolvidas pelos pacientes submetidos ao TCTH estão
as gastrointestinais, cardíacas, hematológicas respiratórias, geniturinárias, neurológicas,
dermatológicas, metabólicas, reações alérgicas e hepatotoxicidade (BONASSA, 2005;
MAJHAIL et al., 2012; TUNCER et al., 2012). As principais toxicidades registradas neste
estudo foram as gastrointestinais, as cardiovasculares, as hematológicas e as respiratórias. No
tocante às gastrointestinais, merecem destaque a náusea (75,98%), a mucosite oral (70,47%),
40
a diarreia (59,06%) e o vômito (55,12%). Estudos realizados nos EUA e na Espanha também
identificaram toxicidade gastrointestinal em mais de 20% dos sujeitos (PARMAR et al., 2013;
PEREZ-SIMÓN et al., 2013).
Os agentes quimioterápicos liberam serotonina (5- Hidroxitriptamina-3) por meio das
células da mucosa visceral, a partir disso iniciam-se os reflexos de náusea e vômito, efeitos
colaterais que ocorrem em cerca de 70 a 80% dos pacientes em uso de quimioterapia
antineoplásica sistêmica, e essa incidência se dá ao potencial emetogênico dessas drogas,
como também está relacionada às particularidades de cada um (VIDALL et al., 2011). Como
consequência desses distúrbios pode ocorrer desnutrição, perda de peso, susceptibilidade a
infecções e desequilíbrios metabólicos, a exemplo da acidose metabólica (TASPINAR;
SIRIN, 2010), apresentada por 3,31% dos sujeitos deste estudo.
No presente estudo, os medicamentos utilizados para o tratamento de náuseas e
vômitos foram a ondasentrona, a metoclopramida, a granisetrona, a bromoprida e o Dramin®
B6 DL. De acordo com estudos internacionais o tratamento de tais complicações envolve o
uso de antagonistas da serotonina, a exemplo da ondasentrona, metoclopramida, granisetrona
e tropisetrona, assim como, o uso de procinéticos como a domperidona, a bromoprida ou
outros fármacos classificados como antieméticos, que podem ser associados ou não à
dexametasona (TRIGG; INVERSO, 2008; NAVARI, 2016).
O alto risco para o desenvolvimento de diarreia entre os pacientes submetidos ao
TCTH se dá ao fato principalmente da hospitalização prolongada e de danos à mucosa
intestinal devido ao uso de antineoplásicos, antibióticos de amplo espectro e inibidores da
bomba de prótons, e esta pode ainda estar ou não associada à DECH aguda. Estes pacientes
apresentam taxas muito elevadas de episódios diarreicos diários (≥3x/dia) quando comparadas
a outras populações de sujeitos hospitalizados (KINNEBREW et al., 2014; PAKYZ et al.,
2014; PILCANTE et al., 2015), o que potencializa o risco de desidratações, desequilíbrio
hidroeletrolítico, lesões de pele e óbito (BRASIL, 2008).
Estudos apontam que a antibioticoterapia com uso de fluoroquinolonas,
glicopeptídeos, cefalosporinas ou sulfametoxazol/trimetoprima, por exemplo, como profilaxia
contra infecções em transplantados com CPH têm surtido efeito positivo na redução destas
complicações, contudo, não houve resposta significativa sobre a mortalidade e ainda
desencadeiam processo diarreico por meio da toxicidade ao sistema gastrointestinal (HONG
et al., 2014; KIMURA et al., 2014; SPADÃO et al., 2014).
Dentre os pacientes deste estudo que desenvolveram mucosite oral, 82,68% também
apresentaram inapetência e 77,09% disfagia. As estratégias como higiene oral frequente,
41
enxágue bucal com digluconato de clorexidina 0,12%, crioterapia, o uso de antifúngicos e
laser terapia melhoram significativamente os sinais e sintomas da mucosite oral
(FIGUEIREDO et al., 2013; LOPES et al., 2016).
A mucosite oral também é uma das complicações de maior impacto clínico durante o
TCTH (SONIS, 2009). A ruptura da barreira epitelial de defesa na cavidade oral, devido à
ação citotóxica do regime mieloablativo, aliada ao comprometimento da submucosa, promove
o surgimento de uma série de eventos clínicos, como infecções oportunistas, disfagia e
inapetência. Estas podem gerar profundas deficiências nutricionais, necessidade de nutrição
parenteral e maior permanência em internação hospitalar. Além disso, a alta gravidade da
mucosite oral, assim como de outras toxicidades e a internação hospitalar por períodos mais
extensos têm sido associadas a maior risco de desenvolvimento da DECH (VOKURKA et al.,
2009; MAJHAIL et al., 2012).
Outras toxicidades encontradas neste estudo foram as hematológicas, com destaque
para a plaquetopenia (100,00%) e a neutropenia (13,74%). Dentre os pacientes que
apresentaram plaquetopenia, 116 (50,43%) evoluíram com algum tipo de sangramento ou
hemorragia e receberam infusão de hemocomponentes de acordo com cada caso. O tratamento
antineoplásico pode resultar em toxicidade hematológica, com redução das linhagens
celulares que compõem o sangue e levar os pacientes à mielossupressão, com progressão
leucopênica, trombocitopênica/plaquetopênica, anemia ou depressão medular (BRASIL,
2008; POZER et al., 2012). O tecido hematopoético se mostra mais vulnerável às drogas
citotóxicas, haja vista que os quimioterápicos são tóxicos aos tecidos com rápida proliferação,
caracterizados pelo alto índice mitótico e ciclo celular curto (ANDRADE; SILVA, 2007;
SANTOS, 2015).
A cardiotoxicidade é outro evento adverso que pode ocorrer de forma aguda ou
crônica, com significativa morbimortalidade e pode levar a insuficiência cardíaca, hipertensão
arterial, tromboembolia, pericardites, arritmias ou isquemias. Inicialmente, é possível detectar
alterações por meio de exame eletrocardiográfico, caracterizadas por alterações súbitas da
repolarização ventricular, alterações no intervalo Q-T, arritmias ventriculares e
supraventriculares, síndromes coronárias agudas, pericardite e miocardite (MAJHAIL et al.,
2012; ADÃO et al., 2013).
A forma crônica pode se manifestar durante o primeiro ano ou mais de um ano
depois do tratamento com evolução progressiva e irreversível, evidenciada por disfunção
ventricular sistólica ou diastólica que pode levar a cardiomiopatia grave e à morte (ALBINI et
al., 2010; RASCHI et al., 2010).
42
As cardiotoxicidades descritas nos prontuários foram hipertensão arterial (46,58%),
hipotensão (32,19%) e parada cardiorrespiratória (2,05%). O mecanismo de ação de
quimioterápicos da classe das antraciclinas, a exemplo da doxorrubicina e da daunorrubicina,
é responsável por causar esse tipo de toxicidade (EWER; EWER, 2010). O tratamento de
escolha são os bloqueadores e inibidores da enzima conversora de angiotensina e
bloqueadores beta, baseado nas diretrizes da American Heart Association (YANCY et al.,
2013; BLAES; KONETY; HURLEY, 2016).
As complicações pulmonares afetam cerca de 40 a 60% dos transplantados com CPH
e são consideradas importantes causas de morbidade e mortalidade. De acordo com alguns
estudos, a toxicidade pulmonar é responsável por 50% dos óbitos nesta população, além disso,
os pacientes acometidos por complicações pulmonares têm maior predisposição ao óbito do
que aqueles que não as apresentam (BRODOEFEL et al., 2013; PEÑA et al., 2014).
Manifestam-se nas formas aguda ou crônica, se ocorrer antes ou após os 100 dias do
TCTH, respectivamente, e ainda são classificadas quanto à etiologia em infecciosas ou não.
Seus sinais e sintomas característicos são tosse seca, dispneia, taquipneia, edema pulmonar,
expansão torácica incompleta, estertores pulmonares, fadiga, entre outros (BRASIL, 2008;
MANCUZO et al., 2010). As complicações identificadas neste estudo foram dispneia ou
taquipneia (70,76%), tosse (43,08%), infecção respiratória aguda (20,76%), derrame pleural
(13,08%) e infecção pulmonar (12,31%).
O tratamento antineoplásico consiste no emprego de substâncias químicas isoladas
ou em combinação, com a finalidade de tratar neoplasias malignas e se configura como o
procedimento médico frequentemente escolhido como modalidade terapêutica para doenças
do sistema hematopoético e para os tumores sólidos, com presença ou não de metástases
regionais ou à distância.
A maior parte dos quimioterápicos atua de maneira não seletiva, de forma que tanto
as células cancerígenas quanto as saudáveis são lesadas. As diferenças entre esses dois tipos
celulares estão mais voltadas para a questão quantitativa do que qualitativa e, por isso, uma
linha tênue separa o sucesso terapêutico da toxicidade. Além disso, funções celulares
bioquímicas vitais são alteradas por estes fármacos, uma vez que atuam em tecidos de
proliferação rápida, a exemplo do sistema hematopoético e mucosas, fato que pode sugerir a
interrupção do tratamento, consequente atraso no processo de cura ou até mesmo óbito devido
à toxicidade (BRASIL, 2008).
No presente estudo, os antineoplásicos mais utilizados foram o melfalano (52,57%),
o metotrexato (48,90%), o bussulfano (46,69%), a ciclofosfamida (36,40%), a citarabina
43
(24,63%), a fludarabina (23,90%) e o etoposide (17,28%), todos classificados como fármacos
ciclo-específicos. O melfalano, o bussulfano e a ciclofosfamida são drogas alquilantes,
causam alterações nas cadeias do ácido desoxirribonucleico, do inglês deoxyribonucleic acid
(DNA), agem em todas as fases do ciclo celular e são geralmente utilizados na fase de
condicionamento (BRASIL, 2008; LEMOLI; D'ADDIO, 2011). Estudo aponta que a
associação entre bussulfano e ciclofosfamida está bem estabelecida e é a mais utilizada em
caso de leucemia devido a sua atividade anti-leucêmica. Entretanto, essa associação gera uma
elevada toxicidade hematológica (LEMOLI; D'ADDIO, 2011).
Altas doses de melfalano seguido por transplante autólogo foi utilizado para o
tratamento de MM, linfomas, LLA e LMA, e sua toxicidade hematológica foi considerada
relativamente baixa (LEMOLI; D'ADDIO, 2011). Estudo realizado com crianças com idade
entre sete meses e 14 anos utilizou a associação entre o melfalano e o bussulfano como
regime de condicionamento e obteve resultados satisfatórios, uma vez que nenhuma criança
desenvolveu toxicidade hematológica, houve baixo índice de morbimortalidade e 91%
tiveram probabilidade de progressão livre da doença (MOLINA et al., 2011).
O metotrexato, a fludarabina e a citarabina são fármacos considerados
antimetabólicos, outra classe ciclo-específica que possui como característica o bloqueio da
produção de enzimas, com interposição entre as cadeias de DNA e de ácido ribonucleico, do
inglês ribonucleic acid (RNA), que transmitem mensagens inadequadas às células (BRASIL,
2008). O metotrexato foi utilizado com sucesso para redução da incidência e gravidade da
DECH e é considerado o padrão ouro para os cuidados e profilaxia desta complicação
inerente ao transplante alogênico (PEREZ-SIMÓN et al., 2013). Em contradição a este
resultado, outro estudo aponta que o metotrexato apresenta uma toxicidade considerável e
pode estar atrelado ao desencadeamento de DECH aguda (STORB; ANTIN; CUTLER, 2010).
A fludarabina foi testada em associação com outros fármacos como regime de
condicionamento e alcançou resultados satisfatórios em relação à eficácia, à menor
toxicidade, à baixa incidência de DECH aguda e a uma maior sobrevida entre pacientes com
diagnóstico de LMA e SMD (LIMA et al., 2004; ANDERSSON et al., 2008, ANDERSSON
et al., 2011; PARMAR et al., 2013).
Quanto à citarabina, esta foi testada em pacientes com diagnóstico de SMD ou LMA
e mostrou resultados positivos no que diz respeito ao aumento da sobrevida (KOBOS et al.,
2012). Em outra pesquisa não foram encontradas diferenças estatísticas significativas para a
sobrevida de pacientes tratados com citarabiana (RUBNITZ et al., 2010).
44
O etoposide pertence à classe topoisomerase-interativo, interage com a enzima
topoisomerase I e II, e interfere diretamente na fase de síntese do DNA (BRASIL, 2008). Tal
quimioterápico pode eliminar células leucêmicas de forma eficiente e foram observados
poucos efeitos de DECH relacionados a este em pacientes com diagnóstico de LLA, além de
excelentes resultados sobre a diminuição das taxas de recaída e de mortalidade (IMAMURA;
SHIGEMATSU, 2015).
Quando a quimioterapia e a radioterapia falham e não culminam na cura da doença o
TCTH é a terapia de escolha que pode possibilitar a remissão completa ou a sobrevida livre da
doença (BEJANYAN; HADDAD; BRUNSTEIN, 2015). A escolha pelo tipo de transplante
leva em consideração principalmente o diagnóstico e este é o preditor mais importante para o
desfecho, uma vez que cada diagnóstico possui características e prognósticos diferenciados
relacionados ao resultado do transplante (ANASETTI, 2008).
O TCTH autólogo é utilizado para o tratamento de doenças como MM, LNH, DH,
neuroblastoma, tumores de células germinativas, doenças autoimunes, amiloidose e outras. E
o alogênico é utilizado como tratamento em caso de LMA, LLA, Leucemia Mieloide Crônica
(LMC), Leucemia Linfocítica Crônica (LLC), desordens mieloproliferativas, SMD, AA,
hemoglobinúria paroxística noturna, Anemia de Fanconi, TM, AF, entre outras (HENIG;
ZUCKERMAN, 2014; PERUMBETI et al., 2016).
As fontes de CPH utilizadas nos transplantes realizados nos pacientes deste estudo
foram a medula óssea MO, o SP e o SCUP. A MO foi utilizada em apenas 11,53% dos casos,
fato que pode estar relacionado à necessidade de submeter o doador a procedimento invasivo
sob efeito de anestésicos em centro cirúrgico. Esta modalidade tem sido amplamente
substituída pelo SP, haja vista que a coleta é conduzida por procedimento minimamente
invasivo com uso de cateter periférico após terapia com estimuladores da colônia de
granulócitos, que também precede a coleta de células da MO (FABRICIUS;
RAMANATHAN, 2016).
Atualmente, para os casos de transplante alogênico existem três alternativas de
doadores, o doador aparentado com HLA compatível, o doador não aparentado com HLA
parcialmente compatível e o SCUP. À medida que aumenta a diversidade étnica das
populações de diversos países europeus e americanos aumenta também a necessidade de
conhecer e de identificar fontes alternativas de CPH para a infusão em receptores de
transplante alogênico para os quais não foi encontrado doador aparentado (KEKRE; ANTIN,
2014; FABRICIUS; RAMANATHAN, 2016).
45
Estudos mostram que além do transplante em crianças e adolescentes, as CPH
colhidas de cordão umbilical são adequadas para a realização do TCTH em adultos,
entretanto, uma desvantagem desse tipo de transplante está relacionada com maior taxa de
insucesso do enxerto, além da oferta ser limitada devido à falta de conhecimento das gestantes
sobre o assunto e o pequeno número de Bancos de Coleta de SCUP em alguns países e, por
isso, seu uso terapêutico para o transplante ainda se constitui em um desafio (BROXMEYER
et al., 2009; SERIKOV et al., 2009; LEE et al., 2010; KEKRE; ANTIN, 2014).
Dentre os pacientes deste estudo que se submeteram ao transplante alogênico, 4,04%
desenvolveram a DECH e destes 54,55% apresentaram a forma crônica da doença. Essa é
uma importante causa de morbimortalidade no período pós-transplante e terapias por meio de
imunossupressão com corticosteroides podem surtir efeito contra a forma aguda em mais de
50% dos pacientes e contra a forma crônica em cerca de 40 a 50%. Os protocolos terapêuticos
para o controle da DECH têm sido modificados continuamente na medida em que novas
drogas são propostas, testadas e validadas. Parte daí a necessidade de novos estudos que
investiguem a eficácia e os efeitos adversos das terapias utilizadas no tratamento da DECH
(GARNETT; APPERLEY; PAVLŮ, 2013).
As causas de morte no TCTH são multifatoriais e, além da DECH, estudos apontam
a recaída no pós-transplante e as infecções como principais causas de insucesso e de morte
(GRATWOHL et al., 2005; MASSARO et al., 2014). Tais achados corroboram com os dados
sobre os óbitos deste estudo, dentre os quais as infecções foram responsáveis por 48,19% dos
choques sépticos, 38,55% das sepses, 22,89% das infecções pulmonares, 1,23% das infecções
fúngicas, recaída ocorreu em 11,11% dos casos e a DECH em 6,17%. Estudos realizados no
Brasil mostraram que os pacientes submetidos ao transplante alogênico têm maior
probabilidade de desenvolver infecções sanguíneas e nove vezes mais chances de morrer em
consequência disso (MENDES et al., 2012; MASSARO et al., 2014).
No tempo zero, a chance de sobrevida foi de 87,13%, em um mês esta diminuiu
drasticamente para 38,60% e continuou a decrescer de forma significativa até os seis
primeiros meses de seguimento (14,71%). Tal fato pode ser justificado pela toxicidade do
regime de condicionamento, imunossupressão e pelas complicações relacionadas ao período
pós-TCTH. Estudo realizado com pacientes de vários centros europeus afirma que a maior
incidência de óbitos ocorre com maior frequência nos primeiros três meses do pós-TCTH e a
principal causa são as infecções (GRATWOHL et al., 2005).
Contudo, a maior parte dos estudos, a exemplo dos realizados em países norte-
americanos e na Europa, apresenta taxas de sobrevida significativamente maiores, 68% em
46
cinco anos e 41% em dois anos, respectivamente (KEATING et al., 2013; GORIN et al.,
2015).
Em relação ao sexo, houve mais mortes para o sexo masculino (34,72%) no período
estudado, entretanto, a sobrevida entre os homens (0,69%) foi maior em relação ao tempo e
alcançou cerca de cinco anos após o transplante, ao passo que as mulheres (0,78%)
apresentaram uma sobrevivência de cerca de três anos. Apesar do TCTH estar determinado
com a última opção de tratamento e chance de cura para muitas doenças após o insucesso dos
regimes quimioterápicos e radioterápicos e dos avanços nas técnicas do transplante resultarem
em uma sobrevida de 80-90% nos dois primeiros anos, a cura ou controle da doença de base
não se mostra acompanhada por completa restauração da saúde dos indivíduos. Os
sobreviventes ao TCTH estão em risco de desenvolver complicações a longo prazo, a
exemplo de distúrbios musculoesqueléticos, endocrinopatias, comprometimento
cardiopulmonar e doenças malignas subsequentes que impactam diretamente sobre a
morbidade e a mortalidade (BHATIA, 2011).
A alta carga de morbidade vivenciada pelos pacientes submetidos ao TCTH exige
que estratégias sejam desenvolvidas e instituídas entre pacientes, familiares e cuidadores para
que haja o controle ou a detecção precoce de complicações, assim como para proporcionar
qualidade de vida a estes. Contudo, muitas das complicações surgem quando os pacientes não
estão mais sob os cuidados e acompanhamento dos centros de transplante e os profissionais de
saúde da rede de atenção primária ou dos hospitais gerais não estão familiarizados ou
capacitados para prestar atendimento às peculiaridades inerentes ao processo de TCTH, fato
que impactará diretamente na diminuição da sobrevida (BHATIA, 2011).
Além disso, um perfil sociodemográfico que indique baixa renda per capita, muitas
vezes depreciada pelo fato de afastamento das atividades laborais devido ao tratamento, baixo
nível de escolaridade, dificuldade de aquisição de medicamentos de alto custo utilizados no
tratamento de complicações infecciosas, hábitos de higiene e condições sanitárias precárias e
distúrbios psicológicos também podem interferir de forma negativa na sobrevida (SILLA et
al. 2009; MASTOPIETRO et al. 2010; ABREU et al. 2012).
5.2 TERAPIAS QUE FAVORECEM O AUMENTO DA SOBREVIDA GLOBAL DE
TRANSPLANTADOS COM CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS
A análise dos estudos que compõem o corpus desta revisão permitiu identificar as
evidências científicas para o aumento das taxas de sobrevida global em pacientes submetidos
ao TCTH. Foram encontradas diversas estratégias terapêuticas que favoreceram o aumento da
47
sobrevida global, como o uso de sirolimus, tacrolimus, metrotexato, trióxido de arsênio, ácido
ascórbico, melfalano, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona, rituximab,
clofarabina, fludarabina, bussulfano, interferon α-2a, bortezomib, dexametasona, TCTH,
lenalidomida, citarabina, exercício físico corporal e exercício de relaxamento muscular,
idarrubicina, etoposide e mitoxantrona.
Tais resultados se assemelham aos encontrados na primeira parte deste estudo,
caracterizado pela coorte retrospectiva, na qual os antineoplásicos/quimioterápicos mais
utilizados foram melfalano, metotrexato, bussulfano, ciclofosfamida, citarabina, fludarabina e
etoposide. A mitoxantrona, vincristina, rituximab, doxorrubicina, bortezomib e idarrubicina
também foram utilizados, contudo, em poucos casos.
No entanto, não foi identificado um consenso para definir a melhor forma de
tratamento para o favorecimento do aumento da sobrevida global nos estudos revisados. A
escolha da terapêutica adequada dependerá especialmente das características clínicas
apresentadas pelos indivíduos. Entretanto, de forma geral, os planos terapêuticos utilizados
pelo braço experimento dos ensaios clínicos analisados obtiveram melhores respostas para o
aumento da sobrevida global dos indivíduos testados, independente do tipo de TCTH
realizado.
O uso do sirolimus em associação com o tacrolimus (SIR/TAC) foi testado em
12,5% dos estudos (PIDALA et al., 2012). A combinação entre esses dois fármacos
demonstrou efeito preventivo contra a DECH aguda (ANTIN et al., 2003; CUTLER et al.,
2007; RODRIGUEZ et al., 2010). Esta combinação foi comparada com o metrotexato
associado ao tacrolimus contra a incidência cumulativa da DECH crônica no pós-TCTH
alogênico em pacientes com LLA, LLC, LMC, MM, doenças Mioproliferativas e LNH e se
mostrou mais eficaz em relação às estimativas de incidência, para as quais a ocorrência foi de
53% e 70%, respectivamente (PIDALA et al., 2012). O SIR/TAC também foi comparado à
Ciclosporina mais micofelonato de mofetil e apresentou melhores resultados quando se trata
da sobrevida global avaliada em dois anos que foi de 53% e 29%, respectivamente, em
indivíduos com LMA, SMD, LLA, LMC, LNH, MM e Doença Linfoproliferativa Crônica
(PEREZ-SIMÓN et al., 2013).
O melfalano é utilizado como regime de condicionamento padrão para o TCTH
autólogo em caso de MM e sua dosagem é determinada de acordo com a idade e função renal
(BADROS et al., 2001; MOREAU et al., 2002). A combinação de doses elevadas de
melfalano com o ácido ascórbico e com o trióxido de arsênio apresentou resultados de
remissão completa que variaram de 23% a 27% entre os braços testados, com uma sobrevida
48
global de 82% (QAZILBASH et al., 2008). O bortezomib combinado com a dexametasona
utilizado como terapia de indução seguida por altas doses de melfalano e TCTH autólogo se
mostrou ágil, eficaz e apropriado em pacientes com amiloidose, com taxa de sobrevida de
95% em dois anos (HUANG et al., 2014).
Ciclo único de cicofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona (CDVP)
acrescidas de rituximab seguido por TCTH autólogo ou três ciclos de CDVP apenas, também
foram testados em braço experimento e controle, respectivamente, como quimioterapia de
indução para o transplante em pacientes com diagnóstico de LNH, e apresentaram uma taxa
de sobrevida global estimada em dois anos que variou de 73% para o grupo controle e 77%
para o experimento (STIFF et al., 2013). Estudo realizado na França e na Bélgica identificou
que a adição do rituximab e interferon α-2a ao ciclo CDVP trouxe resultados
significativamente positivos para o tratamento em caso de primeira recidiva do Linfoma
Folicular e se tornou uma terapia padrão seguida do TCTH autólogo, com taxa de sobrevida
global de 92% (LE GOUILL et al., 2011).
Outros regimes de condicionamento testados foram a clofarabina e fludarabina
seguidas por bussulfano intravenoso (IV) em relação à clofarabina mais bussulfano (IV), para
pacientes com LMA, LMC e SMD submetidos ao TCTH alogênico. A primeira combinação
se mostrou mais eficaz uma vez que apresentou melhor resposta de indução de apoptose
confirmada pela análise de imunotransferência que indicou o aumento da fosforilação de
histona 2AX e clivagem da proteína PARP1, assim como diminuição da toxicidade com uma
ocorrência de DECH aguda de 31% e uma sobrevida global de 48% (ANDERSSON et al.,
2011).
O bussulfano foi testado em outro estudo na fase de pré-TCTH alogênico em
pacientes com LMC, LMA, SMD e outras doenças. Todos os pacientes receberam uma dose
de fludarabina de 30 mg/m2 nos dias -5, -4, -3 e -2 antes da administração diária de 11,2
mg/kg de bussulfano para o grupo experimento e outras doses (9,6 mg/kg e 12,8 mg/kg) para
o controle. Houve uma melhor resposta para sobrevida entre os pacientes com LMA e SMD
que pertenciam ao braço experimento. A DECH aguda ocorreu em 46,6% e a crônica em 22%
para ambos os grupos, com envolvimento de pele, trato gastrointestinal, fígado e olhos.
Contudo, essa terapia levou a uma melhoria do regime de condicionamento antitumoral com
toxicidade significativamente baixa, que resultou em diminuição da recidiva e em uma
sobrevida de 27% em cinco anos para o grupo experimento (PARMAR et al., 2013).
A lenalidomida é uma droga imunomoduladora com apresentação farmacêutica em
cápsulas e administração por via oral, além disso, possui um perfil de toxicidade favorável
49
para o tratamento do MM. Esse fármaco é derivado da Talidomida, que teve seu uso de longo
prazo limitado por causa da toxicidade (RICHARDSON et al., 2002; HIDESHIMA et al.,
2007). A lenalidomida foi usada como regime de manutenção em pacientes com MM para o
braço experimento contra placebo para o controle. O uso de tal fármaco resultou em uma
sobrevida global de 88% em três anos e prolongou o tempo de progressão com toxicidade
mínima (MCCARTHY et al., 2012).
Crianças com diagnóstico de LMA e com Leucemia de Linhagem Mista foram
randomizadas para receber doses elevadas de citarabina (18 g/m2) no braço experimento e
baixas doses (2 g/m2) no controle como terapia de indução da remissão. Entretanto, não houve
diferença significativa entre os dois braços para a indução da remissão (80%) ou sobrevida
global (71%) (ANASETTI et al., 2012). Outro estudo comparou os resultados apresentados
pelo teste de doses elevadas de citarabina (controle) em relação ao TCTH autólogo
(experimento) em adultos. Para esse estudo a idade dos pacientes influenciou nos resultados
de forma significativa, independente do tratamento pós-remissão, de modo que a sobrevida
global em quatro anos foi de 43% em pacientes com idade menor que 45 anos quando
comparada com 19% daqueles que apresentavam idade igual ou maior que 55 (WITTE et al.,
2010).
Em estudo realizado nos EUA, Canadá e Alemanha, com pacientes com LMA, LMC,
LLA, SMD, Leucemia Mielomonocítica Crônica e Mielofibrose, os indivíduos que foram
randomizados para o grupo experimento receberam TCTH alogênico de células de sangue
periférico e o grupo controle se submeteu ao TCTH alogênico de células de medula óssea,
ambos após receberem regimes de condicionamento e de profilaxia iguais para a DECH. Os
resultados apontaram para semelhanças entre os dois tipos de enxerto no que diz respeito a
taxas de recidivas, taxas de DECH aguda e mortalidade relacionada com a recidiva. Contudo,
o TCTH de células de sangue periférico foi associado com melhor enxertia e o TCTH de
células de medula óssea com DECH crônica de menor intensidade. Quanto à sobrevida global,
no grupo experimento foi de 51% e no controle de 46% em dois anos (ANASETTI et al.,
2012).
O TCTH de SCUP também foi testado em crianças e adolescentes com LMA, LLA,
Leucemia Bifenotípica Aguda, SMD e LMC. O enxerto de duas unidades de SCUP
(experimento) foi comparado com transplante de uma unidade (controle), que apresentou
como resultados uma incidência de DECH aguda graus II e IV semelhante. O braço
experimento teve recuperação plaquetária diminuída, taxas maiores de DECH crônica graus
III e IV, e uma sobrevida global de 65%, relativamente menor que o controle (73%) em um
50
ano. Dessa forma, os resultados indicaram que o transplante de duas unidades de SCUP não
confere vantagem em relação à sobrevida dos receptores (WAGNER et al., 2014).
Ainda sobre os estudos com o TCTH, pacientes com MM e doador aparentado com
HLA compatível foram submetidos ao enxerto autólogo seguido por alogênico (auto-alo), 60
dias após o primeiro enxerto, e os receptores que não possuíam doador aparentado receberam
dois enxertos autólogos (auto-auto) com no mínimo 60 dias de diferença entre eles. O grupo
experimento apresentou uma incidência cumulativa de DECH crônica em dois anos de 54%.
As taxas globais de resposta à doença foram de 50% e 40% em três anos para os grupos auto-
alo e auto-auto, respectivamente. A sobrevida global em três anos foi de 77% no grupo auto-
alo e 80% no grupo auto-auto (KRISHNAN et al., 2011).
Um estudo com crianças e adolescentes da Alemanha, Áustria, Suíça e República
Tcheca diagnosticadas com LMA foi realizado para pesquisar a eficácia do TCTH alogênico
(experimento) contra a quimioterapia com altas doses de citarabina (controle). Após dois anos
do seguimento observou-se uma maior taxa de sequelas como cardiomiopatias, disfunção
hepática ou cirrose, necessidade reposição hormonal, entre outras, nos pacientes do braço
experimento, para os quais também houve uma incidência de 57% de DECH aguda após o
transplante. Entretanto, para os pacientes que apresentavam LMA com anomalias 11q23,
subgrupo geneticamente distinto, houve melhora significativa na sobrevida global. O braço
controle atingiu remissão completa (KLUSMANN et al., 2012).
Terapias não farmacológicas também foram testadas em indivíduos que se
submeteram ao TCTH alogênico, como exercício físico corporal (experimento) e exercício de
relaxamento muscular (controle). A partir de um ECR foi possível inferir que o exercício
físico após o transplante alcançou um efeito positivo e resultou na redução da mortalidade
(28%) para o grupo experimento (WISKEMANN et al., 2015).
51
6 CONCLUSÃO
Muitas oportunidades de pesquisa ainda estão abertas quando se trata do TCTH, uma
vez que no Brasil ainda não foi realizado um grande estudo com pacientes de diversos centros
que caracterize a população quanto aos aspectos epidemiológicos e clínicos do transplante e
que considere suas principais especificidades, a exemplo do sexo, idade, diagnóstico, tipo de
TCTH, tipo de CPH utilizadas, tipo de doador para o transplante alogênico, terapias
instituídas, sobrevida dos transplantados, entre outros.
Estudos epidemiológicos de base hospitalar permitem a identificação de
particularidades relacionadas às diversas doenças e podem ser utilizados para direcionar
estratégias de vigilância, orientação e planejamento de ações de promoção à saúde e
prevenção de agravos hematológicos. Assim como, servem para nortear investigações e
planos terapêuticos de profissionais de saúde que atuam nos setores de TCTH.
O presente estudo apresenta evidências científicas relevantes sobre o perfil
epidemiológico, clínico e sobrevida de pacientes submetidos ao TCTH. De forma geral, os
dados sociodemográficos se assemelham aos resultados demonstrados em pesquisas nacionais
e internacionais. Houve diferença apenas com relação à idade, quando os pacientes deste
estudo e de outros desenvolvidos no Brasil apresentaram uma média de idade correspondente
à terceira década de vida e os sujeitos das pesquisas internacionais na quinta década.
Com respeito às variáveis clínicas, os diagnósticos mais prevalentes, como as
toxicidades recorrentes, os tratamentos instituídos, os tipos de TCTH, as fontes de CPH e as
causas de óbito foram semelhantes aos encontrados na literatura. Contudo, houve disparidade
no tocante ao uso de CPH de cordão umbilical, quando pesquisas realizadas na Europa, Ásia e
EUA já demonstram um número expressivo de procedimentos com este tipo de enxerto.
Além disso, as taxas de sobrevida da presente pesquisa foram relativamente baixas
em relação aos resultados encontrados em estudos nacionais e internacionais. Fato
preocupante, uma vez que os custos envolvidos no processo de TCTH são altos e geram ônus
para os pacientes, que precisam permanecer afastados de suas rotinas familiares e trabalhistas
durante o tratamento e são expostos aos riscos de desenvolvimento de toxicidades,
morbidades e óbito, como também para o sistema de saúde. Dessa forma, vale destacar o
questionamento sobre a viabilidade do TCTH frente à baixa sobrevida encontrada no presente
estudo, de forma a ser investigada por estudos futuros.
De acordo com os achados da RS, os resultados apontam para diversas terapias
farmacológicas e não farmacológicas que agiram com eficácia para a diminuição da DECH
52
aguda ou crônica, minimização da toxicidade, redução da recidiva pós-TCTH e favorecimento
do aumento da sobrevida global. Entretanto, não há consenso sobre a melhor terapia para os
pacientes submetidos ao TCTH. Ressalta-se que a escolha do tratamento dependerá
exclusivamente das características clínicas e da fase do TCTH na qual se encontra o paciente.
Portanto, é necessária a realização de ensaios clínicos para comparar os diferentes
tipos de tratamentos, benefícios clínicos, os custos, a segurança do paciente em relação ao
custo-efetividade das terapias escolhidas em diferentes grupos de pacientes e, principalmente,
um estudo que valide a aplicação de um protocolo de tratamento para as diversas doenças que
possuem como desfecho o TCTH e que comprove a eficácia das técnicas empregadas.
Uma limitação deste estudo foi a coleta de dados em fontes secundárias, pelo fato de
haver subnotificação de dados essenciais à pesquisa, a exemplo da raça, ocupação,
escolaridade e pelo fato dos prontuários entre os anos de 2004 e 2007 não estarem registrados
no SAME.
É válido frisar que muitos diagnósticos de doenças do sistema hematopoético estão
diretamente relacionadas com a etnia e a ocupação. Além disso, o período pós-transplante,
especialmente após a alta hospitalar, se configura como momento crítico e decisivo para o
sucesso ou insucesso terapêutico, e exige que pacientes e seus familiares possuam o máximo
conhecimento e compreensão sobre o retorno ao lar e à nova rotina de vida e de atividades
cotidianas. Cabe destacar aqueles pacientes/familiares que possuem baixos níveis de
escolaridade, por necessitarem de abordagens de ensino-aprendizagem diferenciadas com uso
de metodologias que elucidem de forma eficiente as informações sobre o diagnóstico, o
transplante, o prognóstico, as terapias utilizadas e os centros nos quais devem procurar
atendimento quando necessário.
A subnotificação desfavorece uma triagem (screening) e um acompanhamento
(outcome) adequado dos casos, bem como impede a realização de pesquisas com propósito de
agrupar informações sobre condições importantes e desconhecidas para o aprimoramento da
assistência prestada. Diante desse contexto, evidencia-se a necessidade de realização de
registros fidedignos por parte dos profissionais de saúde, principalmente, sobre dados
sociodemográficos por estes caracterizarem os pacientes.
Portanto, conclui-se que há a necessidade de realização de outros estudos do tipo
multicêntricos que apresentem os perfis epidemiológicos e clínicos do TCTH no Brasil, haja
vista que estes possibilitam a problematização da realidade e possibilitam a publicação de
evidências confiáveis para atualização dos conhecimentos científicos sobre o assunto e para
subsidiar os planos terapêuticos de cuidados aos transplantados.
53
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66
APÊNDICES
67
APÊNDICE A – Protocolo de coleta de dados da pesquisa
“Transplante de células-tronco hematopoéticas em um serviço de referência no estado
do Rio Grande do Norte: aspectos clínicos e epidemiológicos”.
Data da Coleta: ___/___/_____
Responsável pela Coleta: ___________________________
DADOS SOCIODEMOGRÁFICOS
Número do Prontuário: ______________ Data Nascimento: ____/____/_______
Qd1. Local de nascimento: ________________________________ (Cidade/Estado)
Qd2. Local que reside: ___________________________________ (Cidade/Estado)
Qd3. Idade: _______________ (em anos)
Qd4. Sexo: a.( ) Masculino b.( ) Feminino
Qd5. Raça (descrita no prontuário): ____________________________________________
Qd6. Grau de escolaridade:
a. ( ) Superior completo com pós-graduação
b. ( ) Superior completo
c. ( ) Superior incompleto
d. ( ) Ensino médio completo
e. ( ) Ensino médio incompleto
f. ( ) Ensino fundamental completo
g. ( ) Ensino fundamental incompleto
h. ( ) Analfabeto
Qd7. Renda Familiar: (Soma de todos os salários brutos, sem deduções, das pessoas do
grupo familiar que trabalham, inclusive do paciente): _____________________________
(em reais).
Qd8. Quantas pessoas dependem dessa renda? (Somente os que moram na sua casa,
inclusive o paciente) _______________ pessoas.
Qd9. Estado Civil:
a.( ) Solteiro b.( ) Casado c.( ) Viúvo d.( ) União Estável
Qd10. Se Casado ou em união estável, quanto tempo de convívio com parceiro(a)?
_______________________ (em anos)
68
Qd11. Tipo de residência: a.( ) própria b.( ) alugada c.( ) cedida d.( ) Outra.
Especificar: _________________________________________________________________
Qd12. Caracterização da moradia: a.( ) casa urbana b.( ) casa rural c.( )
apartamento d.( ) Outra: Especificar: __________________________________________
Qd13. Ocupação: ____________________________________________________________
DADOS CLÍNICOS
Qc1. Situação atual junto ao Serviço de Hematologia (NHC): a.( ) Em tratamento
b.( ) Tratamento finalizado c.( ) Encaminhado d.( ) Óbito e.( ) Abandono
Qc2. Em caso de óbito, qual(is) a(s) causa(s) morte:
___________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________
Qc3. Tempo entre a data do diagnóstico e o encerramento do tratamento (quando
aplicável):__________________________________________________________________
______________________________________________________________ (anos e meses).
Qc4. Tempo de Acompanhamento pelo serviço de TCTH do NHC: ______________
______________________________________________________________ (anos e meses).
Qc5. Exames principais de diagnóstico do HLA, quando aplicável:
a.( ) Biologia molecular b.( ) Sequence-Specific Primers (SSP) c.( ) Sequence-
Specific Oligonucleotides Probes (SSOP) d. Outro _________________________________
Qc6. Existe identificação de diagnóstico da doença pelo CID-10 no prontuário:
a.( ) Não b.( ) Sim. Qual:________________________________________________
Qc7. Qual(is) diagnóstico(s) médico aparece(m) descrito(s) no prontuário?
___________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________
Qc8. Apresenta comorbidades descritas? Quais:
__________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________
Qc9. Quais tratamentos aparecem prescritos:
69
___________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________
Qc10. Qual o tipo de TCTH realizado?
a.( ) Autogênico
b.( ) Alogênico
c.( ) Singênico
d.( ) De cordão umbilical
e.( ) Placentário
Qc11. Apresentou DECH? a.( ) Sim b.( )Não.
Qc12. Caso a resposta tenha sido SIM, marque qual das duas formas de DECH ocorreu:
a.( ) Aguda b.( ) Crônica
Qc13. Qual o tempo de sobrevida do transplantado? ____________________ meses/anos
70
APÊNDICE B – Protocolo de Revisão Sistemática
PROTOCOLO REVISÃO SISTEMÁTICA
TEMA
Sobrevida dos pacientes submetidos ao Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas (TCTH).
OBJETIVO
Identificar na literatura as terapias que melhoram a sobrevida dos pacientes submetidos ao Transplante de
Células-Tronco Hematopoéticas (TCTH).
QUESTÃO NORTEADORA
Quais terapias melhoram a sobrevida dos pacientes submetidos ao Transplante de Células-Tronco
Hematopoéticas (TCTH)?
Estratégia PICO:
P = pacientes submetidos ao Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas (TCTH);
V = terapêuticas utilizadas;
O = sobrevida no pós-transplante.
ESTRATÉGIA DE BUSCA
Bases de Dados:
CINAHL;
SCOPUS;
SCIENCE DIRECT;
PUBMED;
MEDLINE;
WEB OF SCIENCE.
Descritores:
MeSH – 1# (hematopoietic stem cell transplantation); Entry Terms – 2# (transplantation, hematopoietic
stem cell) 3# (stem cell transplantation, hematopoietic);
MeSH – 4# (bone marrow transplantation); Entry Terms – 5# (transplantation, bone marrow) 6# (grafting,
bone marrow) 7# (bone marrow grafting) 8# (bone marrow cell transplantation) 9# (transplantation, bone
marrow cell);
MeSH – 10# (survivorship);
MeSH – 11# (epidemiology).
Cruzamentos #:
#1 1# OR 2# OR 3# AND 10# AND 11#
#2 4# OR 5# OR 6# OR 7# OR 8# OR 9# AND 10# AND 11#
Critérios de inclusão:
Artigos completos, do tipo Ensaio Clínico Randomizado (ECR), disponíveis nas bases de dados
elencadas, que abordem terapias que melhoram a sobrevida dos pacientes submetidos ao Transplante
de Células-Tronco Hematopoéticas;
Estudos em qualquer idioma.
Critérios de exclusão:
Artigos que não possuam como método de pesquisa o ECR, editoriais, cartas ao editor, resumos,
opinião de especialistas, revisões, resenhas, livros, capítulos de livros, teses, dissertações, monografias
e TCC.
71
ANEXOS
72
ANEXO A – Parecer Consubstanciado do Comitê de Ética em Pesquisa
73
74
75
76
ANEXO B - Carta de Anuência da Unidade Hospitalar
77
ANEXO C – Termo de Concessão da Unidade Hospitalar
![UNIVERSIDAD DE SAN ANDRÉS ESCUELA DE EDUCACIÓN …repositorio.udesa.edu.ar/jspui/bitstream/10908/15742/1/[P][W] D. Edu. Peregalli... · presenta brindando valiosas sugerencias para](https://static.documents.pub/doc/80x56/5e30c91797e38111346c7798/universidad-de-san-andrs-escuela-de-educacin-pw-d-edu-peregalli-presenta.jpg)
