Vieillissement, Mémoire Vieillissement, Mémoire et Maladie d’Alzheimeret Maladie d’Alzheimer

Dr. Judes Poirier, C.Q.Dr. Judes Poirier, C.Q.Professeur Titulaire,Professeur Titulaire,

Départements of Psychiatrie et Départements of Psychiatrie et MédecineMédecine

Université McGillUniversité McGillEt Directeur, U. Neurobiologie Et Directeur, U. Neurobiologie

MoléculaireMoléculaireDouglas MHUIDouglas MHUI

I was born with an incurable disease, so was everybody--the same one that every machine has—and the knowledge of the fact frightens nobody, damages nobody: a disease called Aging …

Mark Twain

L’Espérance de Vie au CoursL’Espérance de Vie au Coursdes Deux Derniers Millénairesdes Deux Derniers Millénaires

0

10

20

30

40

50

60

70

80

0 1800 1900 2005

Esp

éra

nce (

An

nées)

Esp

éra

nce (

An

nées)

AnnéesAnnées

Mme Jeanne CalmentMme Jeanne CalmentLa Doyenne de l’HumanitéLa Doyenne de l’Humanité

Les Centenaires: Les Centenaires: Population qui Double tous les 9 Population qui Double tous les 9

ansans

Prévalence de la MAPrévalence de la MA

05

101520253035404550

% d

e Su

jets

ave

c D

émen

ce

20 40 60 80 100

AGE (Années)

05

101520253035404550

% d

e Su

jets

ave

c D

émen

ce

20 40 60 80 100

AGE (Années)

La Maladie d’Alzheimer AffecteLa Maladie d’Alzheimer AffecteParticulièrement les FemmesParticulièrement les Femmes

Hommes41%

Femmes59%

Hommes60%

Femmes40%

Hommes50%

Femmes50%

Alzheimer

MaladiesMaladiesCardiaquesCardiaques

CancerCancer

AccidentsAccidentsVasculo-CérébrauxVasculo-Cérébraux

Hommes58%

Femmes42%

DiabèteDiabète

Hommes59%

Femmes41%

Faits Important Concernant la Faits Important Concernant la Maladie D’AlzheimerMaladie D’Alzheimer

• 400,000 + de cas de MA au Canada400,000 + de cas de MA au Canada• Coûts Annuel direct/indirect: $ 5 MilliardsCoûts Annuel direct/indirect: $ 5 Milliards• Le Groupe des 80-90 ans représente le Le Groupe des 80-90 ans représente le

segment de la population qui croit le segment de la population qui croit le plusplus

• En moyenne, les patients Alzheimer En moyenne, les patients Alzheimer demeurent institutionnalisés demeurent institutionnalisés 7 Fois 7 Fois plus plus longtemps que les sujets non-Alzheimer longtemps que les sujets non-Alzheimer âgés.âgés.

Projection de la Prévalence de Projection de la Prévalence de MAMA

1616

1414

1212

00

22

44

66

88

1010

2000 2010 2020 2030 2040 2050

45.8

6.88.7

11.3

14.3

Mil

lio

ns

Mil

lio

ns

--- --- 66 Million de cas aujourd’hui — Million de cas aujourd’hui —Plus de 14 Millions sont prévus dans moins d’une génération (AN) Plus de 14 Millions sont prévus dans moins d’une génération (AN)

AnnéesAnnées

Dr. A. Alzheimer etDr. A. Alzheimer etsa Maladiesa Maladie

• Descrite en 1906Descrite en 1906• Présentation Clinique:Présentation Clinique:

– Détérioration de la mémoireDétérioration de la mémoireà court terme à court terme

– Détérioration de la mémoire Détérioration de la mémoire spatialespatiale

– Détérioration du jugementDétérioration du jugement

Caractéristiques Pathologiques incluesCaractéristiques Pathologiques inclues::

–Perte massive de NeuronesPerte massive de Neurones

–Plaques SénilesPlaques Séniles

–E. NeurofibrillairesE. Neurofibrillaires

Neuropathological changesNeuropathological changescharacteristic of ADcharacteristic of AD

Normal AD

AP NFT

AP = Plaques AmyloidesNFT = E. Neurofibrillaires

Courtesy of George Grossberg, St Louis University, USA

VieillissementNormal

Imagerie Cérébrale et MAImagerie Cérébrale et MA(PET w DG)(PET w DG)

0

20

40

60

80

100

120

Symptômes

Alzheimer% d

e N

euro

nes

Res

tant

s

DiagnosticDiagnostic• CLINIQUECLINIQUE

– PROBABLEPROBABLE– POSSIBLEPOSSIBLE

• TEST BIOLOGIQUESTEST BIOLOGIQUES– SANGUINSSANGUINS– SCANNERSSCANNERS– GÉNÉTIQUESGÉNÉTIQUES

• PATHOLOGIEPATHOLOGIE– DÉFINITIFDÉFINITIF

Histoire Naturelle de la MaladieHistoire Naturelle de la Maladie

Domaines Symptomatiques de la Domaines Symptomatiques de la MAMA

Causes Possible de la MACauses Possible de la MA

Gènes

Environnement

Chromosome 1Chromosome 14Chromosome 19Chromosome 21

ÉducationHormone

Traumatisme CrânienHypertension

Cholestérol Élevé

Génétique de la Maladie Génétique de la Maladie d’Alzheimerd’Alzheimer

• Forme Familiale: 5% des Cas MondiauxForme Familiale: 5% des Cas Mondiaux

• Chromosome 1•Préséniline 2 (quelques familles)

• Chromosome 14•Préséniline 1 ( ~ 2-3% de tous les cas)

• Chromosome 19Chromosome 19•Apolipoprotéine E ( > 50% de tous les cas F.)

• Chromosome 21•Précurseur de l’Amyloïde (quelques familles)

Génétique de la Maladie d’Alzheimer Génétique de la Maladie d’Alzheimer (II)(II)

• Forme Sporadique (aussi la forme commune)Forme Sporadique (aussi la forme commune)(95 % de tous les cas mondiaux)(95 % de tous les cas mondiaux)

• Chromosome 19Chromosome 19• Apolipoprotéine E ( 50 to 60 % des MA)Apolipoprotéine E ( 50 to 60 % des MA)

•Chromosome 8Chromosome 8•Apolipoprotéine J Apolipoprotéine J

•Chromosome 1Chromosome 1•Récepteur du Compléement 1Récepteur du Compléement 1

• Chromosome 3Chromosome 3• Butirylcholinesterase K (30 % des MA)Butirylcholinesterase K (30 % des MA)

• Il y a plus de 600 associations génétiques de connues Il y a plus de 600 associations génétiques de connues aujourd’hui de par le monde mais seulement une poignée qui ont aujourd’hui de par le monde mais seulement une poignée qui ont été confirmées et validées.été confirmées et validées.

Les Différentes Formes d’ApoELes Différentes Formes d’ApoE

Population Canadienne

8 %

77 %

15 %

Apolipoprotéine E4: Un Impact Apolipoprotéine E4: Un Impact Direct sur la Biologie de la MADirect sur la Biologie de la MA

• Nombre de Copies de E4 affecte:Nombre de Copies de E4 affecte:• Le niveau de risque de la MALe niveau de risque de la MA• L’âge de début de la MAL’âge de début de la MA• L’accumulation des marqueurs anormaux:L’accumulation des marqueurs anormaux:

• Plaques amyloïdes• E. Neurofibrillaires

• Les neurotransmetteurs impliqués Les neurotransmetteurs impliqués dans la mémoire et dans la mémoire et l’apprentissage. l’apprentissage.

Déficit Cognitif Léger (DCL):Déficit Cognitif Léger (DCL):Conversion vers la MA en Fonction duConversion vers la MA en Fonction du

Statut Génétique de l’ApoEStatut Génétique de l’ApoE

Déficit Cognitif Léger (DCL):Déficit Cognitif Léger (DCL):Conversion vers la MA en Fonction duConversion vers la MA en Fonction du

Statut Génétique de l’ApoEStatut Génétique de l’ApoE

0.4

0.8

0.6

1.0

0.2

Probabilitéde ne

pas devenir

atteint de la MA

Probabilitéde ne

pas devenir

atteint de la MA

Temps passé au sein de l’étude (jours)Temps passé au sein de l’étude (jours)

4002000 600 800 1,000 1,200

ApoE4 négatifsApoE4 négatifs

P<0.0001P<0.0001

ApoE4 positifsApoE4 positifs

N= 769 SujetsNEJM June 2005.

NEJM June 2005.

DonepezilDonepezil

PlaceboPlacebo

*: p < 0.009

*: p < 0.04

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 200 400 600 800 1,000 1,200

*: p < 0.003

Déficit Cognitif Léger (DCL) avec ApoE4:Déficit Cognitif Léger (DCL) avec ApoE4:Conversion vers la MA en Fonction duConversion vers la MA en Fonction du

D’un Traitement Stimulateur de MémoireD’un Traitement Stimulateur de Mémoire

Déficit Cognitif Léger (DCL) avec ApoE4:Déficit Cognitif Léger (DCL) avec ApoE4:Conversion vers la MA en Fonction duConversion vers la MA en Fonction du

D’un Traitement Stimulateur de MémoireD’un Traitement Stimulateur de Mémoire

Probabilitéde ne

pas devenir

atteint de la MA

Probabilitéde ne

pas devenir

atteint de la MA

Temps passé au sein de l’étude (jours)Temps passé au sein de l’étude (jours)

Facteurs de RisqueFacteurs de RisqueEnvironnementauxEnvironnementaux

• Niveau d’éducation inférieur à 12 annéesNiveau d’éducation inférieur à 12 années

• Hypertension non-contrôlée à mi-vieHypertension non-contrôlée à mi-vie

• Cholestérol Sanguin Élevé à mi-vieCholestérol Sanguin Élevé à mi-vie

• Diabète et maladie métaboliqueDiabète et maladie métabolique

• Traumatisme crânienTraumatisme crânien

• Maladie de Down dans la familleMaladie de Down dans la famille

------

• Aluminium ???, Virus ???Aluminium ???, Virus ???

Facteurs de ProtectionFacteurs de ProtectionEnvironnementauxEnvironnementaux

• Éducation supérieure à 12 annéesÉducation supérieure à 12 années• Estrogène Estrogène (femmes post-(femmes post-

ménopausées)ménopausées)

• Anti-inflammatoiresAnti-inflammatoires

• AntihypertenseursAntihypertenseurs• Antioxydants Antioxydants (Vitamine E, Ginkgo (Vitamine E, Ginkgo

Biloba)Biloba)

• VIN Rouge !!!!VIN Rouge !!!!

• Médicaments réducteurs Médicaments réducteurs

Du CholestérolDu Cholestérol

                               

Traitements (I)Traitements (I)• SymptomatiquesSymptomatiques

– Galantamine (Reminyl)Galantamine (Reminyl)– Rivastigmine (Exelon)Rivastigmine (Exelon)– Donepesyl (Aricept)Donepesyl (Aricept)– Memantine (Ebixia)Memantine (Ebixia)

• StabilisantsStabilisants– Estrogène ??Estrogène ??– Médicaments Anti-inflammatoire ?? Médicaments Anti-inflammatoire ?? – Vitamine E, Coenzyme Q, Ginkgo Biloba ??Vitamine E, Coenzyme Q, Ginkgo Biloba ??– Statines (réducteurs de cholestérol) ??Statines (réducteurs de cholestérol) ??– Glitazones (pour le diabète) ??Glitazones (pour le diabète) ??

Traitements (II)Traitements (II)• Traitements Basés sur la GénétiqueTraitements Basés sur la Génétique

– Beta AmyloïdeBeta Amyloïde– Vaccin anti-amyloidVaccin anti-amyloid– Stimulateur d’ApoE Stimulateur d’ApoE – HormonesHormones

• Insuline et le NGF en vaporisateur nasalInsuline et le NGF en vaporisateur nasal

• Thérapie GéniqueThérapie Génique– AmyloïdeAmyloïde– PrésénilinePréséniline– ApoE3ApoE3

Traitements (III)Traitements (III)• Traitements Non-PharmacologiquesTraitements Non-Pharmacologiques

– Exercices Physiques (30 min. X 3)Exercices Physiques (30 min. X 3)– Exercices MentauxExercices Mentaux

•Mots croisés, mystères, bridge …Mots croisés, mystères, bridge …

– SocialisationSocialisation– Diète style méditerranéenneDiète style méditerranéenne

•Fibres, peu de viande, poisson, OmégaFibres, peu de viande, poisson, Oméga

légumes en quantité …légumes en quantité …

– Cognitive Training Cognitive Training (exercices cognitifs)(exercices cognitifs)

• 2008:2008: France has announced $2.4B EuroFrance has announced $2.4B Euro

in the next 10 yearin the next 10 year

• 2008:2008: Germany is considering a major Germany is considering a major increase in research fundingincrease in research funding

• 2009:2009: USA has announced $1B/Y X 10 YUSA has announced $1B/Y X 10 Y

• 2009:2009: UK is considering a $ 96 M/Y inUK is considering a $ 96 M/Y in

the next 5 year.the next 5 year.

Futur : Prévention !!Futur : Prévention !!