Optimisation du traitement ARV

DESC janvier 2015

Pr Christine Katlama

Maladies Infectieuses et Tropicales APHP Hôpital Pitié-Salpêtrière

Paris, France

Stratégies Antirétrovirales

Bases physiopathologiques Recommandations Stratégies long terme Gestion comorbidités Rémission : où en sommes nous? Stratégies futures de gestion du VIH

VIH: un prédateur unique

• Un virus dont la cible est le système immunitaire • Un virus qui s’intègre dans le génome de la cellule lymphocytaire Un virus qui se réplique – 10 milliards de virus /j - silencieusement pendant des années • Un virus contre lequel n’existe aucune immunité naturelle • Un virus qui ne peut être éradiqué

VIH: Un succès de la recherche Pas encore achevé

Contrôle réplication virale sous TAR

Antirétroviraux mieux tolérés Traitements simplifiés DFC Réduction de la transmission Survie normalisée

Stigmatisation

Pas de guérison

Pas de vaccin

Persistance d’une activation immunitaire Comorbidités Coût Accessibilité

Population adultes et enfants vivant avec le VIH en 2013

35 Million dont 25 en Afrique

•Nouvelles infections en 2013 2.1 million

•Décès liés au VIH en 2013 1.5 million

Pathogénèse de l’infection VIH

VIH

Activation immune Inflammation

Déficit Immunitaire

Risque cardiovasculaire Os

Troubles cognitifs

Cancers

Vieillissement

accéléré

SIDA Cancers

HBV/HCV

Le VIH est délétère par l’immunodépression et par l’immunoactivation /inflammation

Appay et al, J Pathol 08

Infection HIV-1 et replication cible principale: CCR5 + CD4 activés + cellules T

Translocation Bactérienne

y compris les ligands TLR-

Reactivation virale

en particulier CMV

Massive CD4+ T-cell depletion in particular mucosal CD4+ T-cells

Massive déplétion des cellules T CD4

En particulier muqueuses

Activation immunitaire systémique Acquise et innée

Production de protéines du

VIH gp120, nef

Réponse immunitaire

Anti-VIH cellulaire et humorale

Inflammation ↑ Monocyte activation

↑ T cell activation Dyslipidemia

Hypercoagulation

Translocation microbienne

Syndrome métabolique HIV production Coinfections CMV HBV HCV

Perte de régulation CD4

Co-morbidités Vieillissement From S Deeks 2013

Persistance d’une inflammation malgré la suppression virale

• Moment de l’initiation ART : élément clé dans la constitution du réservoir • ARV précoce : atout majeur

Virémie plasmatique

Réservoir VIH= infection VIH résiduelle ADN VIH intégré dans les cellules CD4

mémoires

Evolution de l'ARN et de l'ADN du VIH chez les patients après initiation du trt ARV

Ngo-Giang-Huong et al. AIDS. 15(6):665-673, April 13, 2001.

Primo

Naif Chroniques

Prétraités Chroniques

Primo

Naif Chroniques

Prétraités Chroniques

La charge virale cumulée est prédictive de la mortalité sous ART

• Etude observationnelle • ART Cohort Collaboration 33,563 pts • Virémie cumulée estimée

(copies –années • Après ajustement sur age ,

sexe, FDR VIH , BL Virémie quantitative persistante est prédictive de

– Mortalité ( toute cause ) All-cause mortality

– AIDS-related mortalité

Mugavero M, et al. CROI 2014. Abstract 565.

2.50 2.25 2.00 1.75 1.50 1.25

1.00

0.75

0.50

HR

Log10 Viremia Copy-Yrs

Hazard of All-Cause Mortality by Viremia Copy-Yrs Deciles

(Controlling for Cross-sectional VL)

Contrôle de la réplication virale

Pour prévenir les dommages irréversibles de la réplication

Pour libérer la personne VIH du stress contagiosité

Pour stopper la transmission entre individus

Une protection optimale pour soi et pour l’autre

Contrôler plus tôt la réplication du VIH est la meilleure façon de préserver l'avenir

Nadir de CD4 et ratio CD4/CD8 est un prédicteur du décès; morbidité (C Vasc), de cancer, d’échec du traitement.

Plus de 500 CD4 et CD4/CD8> 1 : le meilleur moyen de préserver l'avenir clinique Ne jamais laisser filer la réplication ARV en Primo Infection: normalise l’activation immunitaire

- Limiter le set point viral - Limitation de la taille du réservoir

Objectif Traitement ARV

Controler la réplication virale pour Restaurer les fonctions immunitaires Diminuer l’activation et l inflammation liée

à la réplication Maximiser la survie et espérance de vie Minimiser le réservoir Bloquer la transmission interindividuelle

Objectif du traitement ARV

Charge virale indétectable

10 6 1 000 000 10 5 100 000 10 4 10 000 10 3 1 000 10 2 100 20

Durée

> 2 log

Objectif/ dogme : indétectabilité

Mais le moyen de l’obtenir ou de la maintenir

doit il toujours être une tri ARV ??

Antirétroviraux : 2014 NRTI NNRTI Protease Inhib

Integrase CCR5

TDF VireadR

TDF/FTC ABC Ziagen

ABC/3TC Kivexa 3TC/FTC

Nevirapine viramuneR

Lopinavir Kaletra

Raltegravir isentress

Maraviroc celsentri

Efavirenz6 sustiva

Atazanavir Reyataz

Elvitegravir

Rilpivirine Darunavir Prezista

Dolutegravir tivicay

Etravirine

STR Combinaisons fixes TDF/FTC/EFV TDF/FTC/RPV TDF/FTC/cobi/EVG …

Malgré puissance et simplicité des combos fixes

• Standard ART est toujours une trithérapie

• Innovation nécessaire

La puissance des ARV a augmenté au cours du temps

1. Lalezari J. 5th IAS 2009, Cape Town, abstract TUAB105. 2. DeJesus E. J Acquir Immune Defic Syndr 2006 ; 43:1-5. 3. Markowitz et al. JAIDS Volume 43(5) 15 December 2006 pp 509-515. 4. Sankatsing et al. AIDS 2003, 17:2623–2627. 5. Kilby JM. AIDS Res Hum Retroviruses 2002; 18:685-694.

6. Murphy RL. AIDS 2001;15:F1-F9. 7. Fätkenheuer G et al. Nat Med 2005 Nov; 11:1170-1172. 8. Eron JJ, N Engl J Med 1995, 333:1662-1669.

-2.03

-3

-2.5

-2

-1.5

-1

-0.5

0

Chan

ge fr

om B

L in

HIV

RN

A (l

og10

)

50m

g Q

D +

RTV

900m

g BI

D

100m

g BI

D

100m

g BI

D

400m

g BI

D +

RTV

300m

g BI

D

300m

g BI

D

-1.7 -1.99 -1.96 -1.85

-1.42 -1.19

-0.52

50m

g Q

D

400m

g BI

D

Integrase inhibitors Other antiretrovirals

-2.46

Traitement ARV à vie Quelles questions ?

• Comment entretenir le succès ? • Peut on alléger le traitement ? • Comment vieillir sous ARV ? • Peut on « guérir « du VIH/SIDA

ACTG 5257 : ATV vs RAL vs DRV

RAL 400 mg bid + TDF/FTC qd

DRV 800 mg qd + RTV 100 mg qd + TDF/FTC qd

ATV 300 mg qd + RTV 100 mg qd + TDF/FTC qd

Conclusion de l'étude 96 semaines après le dernier participant inscrit

Suivi poursuivi pendant 96 semaines après la randomisation du dernier patient (range 2-4 ans

1 809 patients VIH+, naïfs d’ARV CV ≥ 1000 c/mL

Randomisation 1:1:1 Stratification

CV (< ou > 100 000 c/ml)

* A l'exception de RTV, tous les médicaments antirétroviraux ont été fournies par l'étude

A5257 : ATV vs RAL vs DRV Proportion CV ≤50 copies/mL

24 48 96 144

ATV/r 83% 90 88% 90%

RAL 90% 92% 94% 94%

DRV/r 83% 88% 89% 90%

24 48 96 144

ATV/r 70% 73% 63% 62%

RAL 84% 83% 80% 76%

DRV/r 77% 77% 73% 71%

89%

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

ITT, Regardless of ART Change

0 24 48 64 80 96 120 144

88%

94% RAL DRV/RTV ATV/RTV

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

ITT, NC = Failure (Snapshot)

RAL DRV/RTV ATV/RTV

Study Wk

0 24 48 64 80 96 120 144

63% 73% 80%

Arrêts pour intolérance plus fréquents avec Atazanavir

Très peu d’echecs virologiques

Inhibiteurs d intégrase INI une classe incontournable de l arsenal thératpeutique

• Mécanisme action unique : integration virale • 3 molécules Raltegravir Elvitégravir Dolutégravir • Action virologique TURBO: Indetectabilité en 6-10

semaines • Excellente tolérance clinique et biologique

.expérience prolongée RAL • Compact et simple • Barriere génétique satisfaisante RAL / tres satis DTG

Dolutegravir Potentiel important dans l’arsenal thérapeutique Puissance antivirale - 2.6 log10 cp/mL reduction CV après 10 j - Superieur à EFV et darunavir/r chez patients naifs

– non-inferieur à raltegravir chez patients naifs – Supérieur à raltegravir chez prétraités (INI naifs ) – Active chez 63% patients en échec INI avec résistance Barrière génétique à la résistance élevée

Prise une fois par jour; (t1/2 =15 h) Faible dose (50 mg) Pharmacocinétique stable avec peu de variabilité Interactions medicamenteuses limitées No CYP induction or inhibition Excellente tolérance

Cout production : très faible

Molécules en développement clinique

NRTI NNRTI Inhib Integrase

TAF LPA 278

GS 744 LPA GS 744

NRTI BMS MK-1439

Puissance maximale Tolerance maximale Coformulable Demi vie longue + Robustesse et barrière à

la résistance plus élevée Faible coût de production

Pour réduire - Prises - besoin monitoring Optimiser la délivrance

Nouveaux ARV

Tenofovir Alafenamide Fumarate (TAF) Une version nouvelle

d’une molécule largement utilisée

• Prodrogue, NRTI, converti en tenofovir diphosphate TFV-DP actif – Différent du tenofovir disoproxil fumarate or TDF

Viread® – Plus actif que TDF, 1.5 log vs 1.0 log VL reduction or

300% plus actif – Concentration intracellulaire ++ moins dans plasma - Mieux toléré – Co-formulation possible – Dosage : 10 mg par jour

g Une option majeure pour le traitement et la

prévention

Rilpivirine LA – Nanosuspension NNRTI – Injections IM mensuelle GSK744 LAP – Nanosuspension inhibiteur

intégrase – IM and sous cutané – Mensuel ou trimestriel – 200-1200 mg tested GSK 744 oral (Etude Latte) 10 20 30 60 mg + TDF/FTC Efficacité : > 90% Pas de différence entre les doses

Margolis et al. CROI 2014; Boston, MA. Abstract 91LB.

ART dans la vraie vie Data base Hospitalière Française

Evolution des CD4 et de la CV au cours du temps

2012 96% < 500 cp

86 % < 50 cp 60% > 500 CD4

• Traitement antirétroviral à vie tolérance long terme - Coût - Accès • Activation immunitaire /inflammation • Comorbidités / Vieillissement • Accès / Coût • Guerison ou Rémission ?

Peut-on initier un traitement antirétroviral allégé ?

Temps ( années )

Vira

l loa

d

Induction

Nb molécules dépend de - HIV RNA - CD4 - Drug potency - Robustesse - AND VIH ?

2014 • Molécules plus puissantes • Molécules plus robustes

Traitement plus précoce avec CD4 plus élevés et CV plus faibles

Quelles stratégies ? Monothérapies Bitherapies Posologies réduites

1996 Trithérapie : une révolution

Phase III, randomized, controlled, open-label study Argentina, Chile, Mexico, Peru, Spain, US.

LPV/r 400/100mg BID + 3TC 150 mg BID n=217

LPV/r 400/100mg BID + 3TC /FTC + NRTI n=209

426 ART- naive pts VL: 4.87 log CD4: 320/mm3 No PI resistance

GARDEL: Dual ART LPV/r +3TC Non inferior to Triple ART in ART naïve patients

HIV-1 RNA < 50 W48 ITT

exposed -Snapshot

ITT Snapshot VL> 5 log

Exposed

88.3 % 87.2% 95.5%

83. 7 %

77. 9 % 96.6%

Cahn P, et al. EACS 2013. Abstract LBPS7/6

• Grade 2-3 adverse events more frequent in triple-ART arm (88 vs 65 events) • Hyperlipidemia more common in dual-ART arm (23 vs 16 pts) • Limited resistance ( 2 with M184V in LPV/3TC )

LPV/r 400/100 mg BID + RAL 400 mg BID

n = 101

LPV/r 400/100 mg BID + TDF/FTC 300/200 mg QD

(n = 105)

HIV-infected, treatment-naive

patients with HIV-1 RNA > 1000 copies/mL (N = 206)

Week 96 Week 48:

Primary Endpoint

PROGRESS LPV/r + RAL vs LPV/r + TDF/FTC in Tx-Naive Pts

• Randomized, open-label, 96-week pilot study • Primary endpoint: HIV-1 RNA < 40 copies/mL at Wk 48, by FDA ITT TLOVR analysis • Criteria for noninferiority of raltegravir vs NRTI regimen met if 95% CI for estimated

difference between arms within -20% margin • Further noninferiority test conducted with -12% margin if initial criteria met

Reynes J, et al. AIDS Res Hum Retroviruses. 2013;29:256-265.

PROGRESS LPV/r + RAL vs LPV/r + TDF/FTC in Tx-NaivePts Proportion of patients with VL<40 cp/ml(ITT TLOVR)

LPV/r + RAL was non-inferior to LPV/r + TDF/FTC at 48 weeks

Reynes J, et al. AIDS Res Hum Retroviruses 2013

Étude NEAT001/ANRS143 : RAL/DRV versus TDF/FTC/DRV en 1re ligne

• 78 centres, 15 pays Européens • Critère principal composite (6)

– Virologique : V1 (changement de traitement avant S32 pour insuffisance de réponse virologique – réduction CV < 1 log10 copies/ml avant S18 ou CV ≥ 400 copies/ml à S24), V2 (CV ≥ 50 copies/ml à S32), V3 (CV ≥ 50 copies/ml après S32) ;

– Clinique : C1 (décès toutes causes), C2 (nouvel /récidive événement classant sida), C3 (événement sérieux non classant sida)

Étude de phase III de non-infériorité, internationale multicentrique randomisée

D'après Raffi F et al. CROI 2014 – , abstract 84LB, actualisé

DRV/r 800/100 mg x 1/j + RAL 400 mg x 2/j N= 401

DRV/r 800/100 mg x 1/j + TDF/FTC FDC x 1/j N=405

Minimum S96

• 805 patients VIH-1 • naïfs d’ARV

CD4 : 345/mm3 • CV : 4.76 log • > 100 000 cp/ml : 35%

Randomisation 1:1 stratification en fonction des pays et de la participation à la sous-étude viro/immunologique

Étude NEAT001/ANRS143 : RAL/DRV versus TDF/FTC/DRV en 1re ligne

CROI 2014 – D'après Raffi F et al., abstract 84LB, actualisé

RAL + DRV/r (n = 401)

TDF/FTC + DVR/r (n = 404)

N avec critère principal

76 (19 %) 61 (15 %)

V1. changement Tt pour insuffisance de réponse

Dim CV < 1 log copies/ml S18*

1 0

CV ≥ 400 copies/ml 1 0

V2. CV≥ 50 copies/ml à S32*

27 28

V3. CV≥ 50 copies/ml après S32*

32 22

C1. Décès 3 1

C2. év. Classant SIDA 5 3

C3. év. Non classant 7 7

*confirmé par une 2ème mesure.

Critère principal

Probabilité de critère principal

Atteinte du critère principal à S96 (estimation) RAL : 17,4 % versus TDF/FTC : 13,7 %

différence ajustée : 3,7 % (IC95 : – 1,1-8,6)

Pas de différence en termes d’efficacité clinique ou virologique

Étude NEAT001/ANRS143 : RAL/DRV versus TDF/FTC/DRV en 1re ligne (4)

Critère principal à S96

CROI 2014 – D'après Raffi F et al., abstract 84LB, actualisé

RAL + DRV/r TDF/FTC + DVR/r

17,4 % 13,7 %

7 % 7 %

36 % 27 % p = 0,09*

39 % 21,3 %

13,6 % 12,2 % p = 0,02

8,6 - 1,1

3,5 - 3,9 19,3 - 0,05

- 10 0 10 20 30 Différence estimée et ajustée (IC95) RAL-TDF/FTC

* Test pour homogénéité.

9 6,3 - 3,4

30,8 4,7

n = 805

n = 530 n = 275 n = 123 n = 682

Tous patients CV initiale < 100 000 copies/ml ≥ 100 000 copies/ml CD4+ à l’inclusion < 200/mm3

≥ 200/mm3

Quand les CD4 sont bas ou la CV élevée Opter pour la classique trithérapie

• Randomized, double-blind, international phase III trial • Primary endpoint: HIV-RNA < 50 c/mL at Wk 48

TDF/FTC QD + DRV/r QD

MVC 150 mg QD + DRV/r QD

Treatment-naive patients

Wk 48 primary analysis

Stellbrink HJ, et al. AIDS 2014. Abstract MOAB0101.

MODERN : Maraviroc QD + Darunavir/r vs TDF/FTC/DRv/r RTV in naïve patients

TDF/FTC QD + DRV/RTV QD

MVC 150 mg QD + DRV/RTV QD

Phenotypic tropism assay

Genotypic tropism assay

Randomization of pts with CCR5-tropic HIV

MODERN: Dual therapy MVC QD + DRV/r is Not Non inferior to TDF/FTC + DRV/r

• HARNESS: suppressed pts switched from any ART to ATV/RTV + RAL had higher rates of virologic rebound vs those switched to ATV/RTV + TDF/FTC[2]

• Similar rates of HIV-1 RNA suppression at Wk 48 by screening assay type

1. Stellbrink HJ, et al. AIDS 2014 Graphic used with permission. Abstract MOAB0101. 2. van Lunzen J, et al. AIDS 2014. Abstract LBPE19.

MVC + DRV/RTV (n = 396)

TDF/FTC + DRV/RTV (n = 401)

100

80

60

40

20

0

Wk

Pt

s W

ith H

IV-1

RN

A <

50 c

opie

s/m

L[1]

BL 4 8 12 16 20 24 36 48

77%

87%

Adjusted treatment difference: -9.5% (95%% CI: -14.8% to -4.2%)

Assay Type

MVC + DRV/RTV (n = 396)

TDF/FTC + DRV/RTV (n = 401)

Phenotypic 74.4 87.0 Genotypic 80.7 86.5

Δ (95% CI) 6.9% (-1.3% to 15%)

NR

20 patients CV < 30 000 cp/ml Med : 10.395 cp/ml CD4 > 350/mm3 med : 592 Initiation avec 2 NRTI TDF/FTC : 19 ABC/3TC : 1

Seang S et al. J Antimicrob Chemother. 2014 Jul 22.

50%

90% 100% 90%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

S4 S12 S24 S48

Etude pilote de bithérapie NRTI en initiation chez des patients

avec CD4 élevés et CV faible Binuke

Délai d’indétectabilité < 50 cp/mL = 4 [4-12] semaines

n=20 n=20 n=20 n=20

• Etude noninfériorité randomisée , double aveugle versus placebo

Alternative trithérapie EFV 400-mg non inférieur à 600-mg EFV

combiné à TDF/FTC en 1°ligne

Puls R, et al. IAS 2013. Abstract WELBB01.

EFV* 400 mg + Placebo + TDF/FTC n = 324

EFV* 600 mg + TDF/FTC n = 312

636 ART-naive CD4 : 273 /mm3

HIV-1 RNA : 4.75 log

*EFV administered as 200-mg tablets.

HIV-1 RNA < 200 cp/ml S48

NC=F ITT PP

90.0 % 94.1 % 98.3 %

85.8 % 92.2 % 97. 4 %

• Effets secondaires plus fréquents avec EFV 600 47.2% mg vs EFV 400 mg 36.8%; p=.008

• Arrêts traitements plus fréquents avec EFV 600 mg (intolérance ) vs EFV 400 mg 1.9% vs 5.8%; p = .010

MONARK : Lopinavir / r mono Rx chez les patients naïfs

Delfraissy, AIDS 2008

0%

20%

40%

60%

80%

100%

0 16 32 48

Ayant arrêté

< 50 c/mL

0 16 32 48

LPV/r + AZT/3TC LPV/r

0%

20%

40%

80%

0 16 32 48

> 400 c/mL

0 16 32 48 Semaines

LPV/r + AZT/3TC LPV/r

50 - 400

Semaines

Qui sont les patients avec CV <50 cp / ml dans le LPV / r?

Les patients avec ADN faible 3.16 vs 2.87 log HIV DNA

Individualiser en initiation ?

Possible : Bi I/NRT bi IP/RAL doses reduites mais si CV élevée et CD4 bas rester « classique »

en trithérapie pas d interet à IP/MVC encore des possibilités à explorer : DTG ..

Induction et Entretien du traitement antirétroviral Nouveaux concepts : INDIVIDUALISER

Vira

l loa

d

Initiation Induction Traitement entretien

Traitement quotidien - Monothérapie robuste - Bithérapie - Trithérapies avec

reduction posologie Traitement intermittent

Objectifs Suppression virologique CD4 > 500 et CD4/CD8>1 3 Réservoir ADN bas

Stade précoce VIH Monothérapie ? Bithérapie? Doses réduites

Comorbidités et VIH ART Age

Neurocognitive disorders

Age

Cardiovascular risk

Lipodystrophie Désordres Metaboliques

Renal disorders

Bone

PI NRTI

PI TDF TDF

PI/r NRTI

VIH

PIs increase cardio-vascular risk independantly of the lipids effect

Study Risk

D:A:D NEJM 2007

1,16 (1,10-1,23) per year of exposition

FHDH ANRS CO4 Arch Int Med 2010,

1,15 (1,06-1,26) per year of exposition

Veterans NEJM 2003 1,23 (0,8-1,9) (16 mois d’exposition médiane) ->1,17 per year of exposition

Ryom L, CROI 2012, Abs. 865

Ténofovir

Lopinavir/r

Atazanavir/r

Atazanavir

Autre IP/r

Abacavir

Multivarié Univarié

RRI (IC 95 %) 0,5 1 2

1,18

1,11

1,19

Stop < 12 M

Stop > 12 M

RR

I (IC

95

%)

TDF ATV/r LPV/r ABC

Never exposed < 12 M 12-24 M > 36 M 24-36 M

4

2

1

0,5

0,25

123

DAD : ARV exposure and renal function Passage d’un DFG > 90 à < 70 ml/min 22 603 patients

Risk at 10 years of major osteoporotic fracture in HIV infected male

40-50 ans 50-60 ans 60-70 ans

Screening Fosivir ANRS 120

2.9 IQR 2.4-3.3

n=52

3.0 IQR=2.8-4.0

n=30

4.7 IQR=4.1-6.3

n=14

General Population

1.5 2.9

Mary-Krause M et al, J clin Dens, 2012, in press Couris CM et al, Osteoporos Int, 2012, in

Facteurs associés à une DMO basse : • Age elevé, BMI bas • IP, Tenofovir • Nadir des CD4 bas

ART is associated with reduced bone mineral density

SMART ART Comparing BMD in patients

maintaining ART vs ART discontinuation

214 patients Folow up : 2.4 years BMD decline in VS while

remain stable in the DC arm in all bone sites ( hip – 0.8% , spine – 0.4%)

Ref grund SMART

OSTEOVIR Prospective cohort 94 males with low BMD (T-score between -2.5 and -1) Time between 2 DEXA : 2.6y Mean change in BMD - 0.5 +/- 1.7% lumbar spine - 0.4 +/- 1.8% hip Significant decrease in BMD 25% patients TDF increases BMD O.R

:2.4 Assoumou et al AIDS 2013, 27: 2425

Pourquoi modifier un ART efficace ?

Raisons de ne pas changer un TAR nouvel agent : nouvelle

toxicité ? Démasquage d une

résistance Interactions

médicamenteuse Abandon d une FDC Cout parfois plus cher

Raisons de changer Gestion ou prevention

toxicités Intolerance Comorbiites Age : os rein Cardio/ cérébro

vasculaire Ajuster ART à la maladie

VIH ++

Switcher en contexte d indétectabilité permet toujours de revenir au traitement initial

Pourquoi modifier un traitement efficace?

Gérer une intolérance Même mineure Parfois non perçue comme « anormale» par le patient, faisant partie de sa vie quotidienne Troubles du sommeil. Fatigue Troubles digestifs Douleurs articulaires

… Je me réveille chaque nuit… rêves… du mal à me rendormir !!! Douleurs articulomusculaires, C’est l’age docteur Docteur !!!

Toujours se poser la question de la responsabilité

d’un traitement

Pourquoi modifier un traitement efficace?

Gérer une anomalie biologique Hypercholestérolémie Hypertriglyceridemie Troubles glucidiques Elevation des transaminases

Recommandations Françaises 1 Hygiéno-diététiques 2 Modification ARV 3 Introduction agent hypolipémiant

Pourquoi modifier un traitement efficace?

Prévenir une complication Modification de la répartition du tissu adipeux - lipodystrophie Risque cardiovasculaire Toxicité rénale

Switch classique en trithérapie

• Remplacer dans la meme classe therapeutique pour intolerance / à titre préventif ( rein ou os et TDF) atazanavir pour darunavir ( lithiase ; ictere ) lopinavir pour atazanavir ou darunavir • Changer de classe - remplacer NRTI : tox mito os rein - remplacer IP : raisons cardio vasc

Régles du Switch

Un seul dogme : maintenir la charge virale indétectable Reconstituer - histoire VIH / ART - Echecs et resistance : attention un virus resistant peut rester archivé ou disparaitre en apparence , en l’absence de la molécule concernée Utiliser les génotypes resistance cumulés ++ Évaluer le besoin de changement pour le patient

Acceptation du patient Traitements concomittants ATCD hepatite B en apparence ancienne Cout

• S’ appuyer sur des données existentes

• Verifier la CV à S4/S6 puis S12 post changement

Schéma : 2 essais parallèles, SWITCHMRK 1 et 2

Critères principaux de jugement – Pourcentage moyen de modification des paramètres lipidiques à jeun entre J0

et S12 – Proportion de patients avec CV < 50 c/ml à S24 – Fréquence des événements indésirables jusqu’à S24

Switch pour RAL 400 mg bid + placebo LPV/r bid + poursuite autres ARV

LPV/r bid + placebo RAL bid + poursuite autres ARV

* La randomisation était stratifiée sur la durée de LPV/r avant l’inclusion (≤ 1 an vs > 1 an)

Eron JJ, Lancet 2010;375:396-407 SWITCHMRK

Randomisation* 1 : 1 Double-aveugle

VIH+ ≥ 18 ans Sous LPV/r + ≥ 2 INTI CV < 50 c/ml (PCR) ou < 75 c/ml (bDNA) > 3 mois n = 352

n = 350

S24

SWITCHMRK : switch RAL vs poursuite LPV/r

Proportion de patients avec CV < 50 c/ml

Eron JJ, Lancet 2010;375:396-407

SWITCHMRK : switch RAL vs maintien de LPV/r

RAL + ARV LPV/r + ARV

% SWITCHMRK 1

50

60

70

80

90

100

0 4 8 12 24

80,8 %

87,4 %

∆ (IC 95 %) : - 6,6 (- 14,4 ; 1,2)

Semaines

% SWITCHMRK 2

0 4 8 12 24

93,8 %

88 %

∆ (IC 95 %) : - 5,8 (- 12,2 ; 0,2)

50

60

70

80

90

100

Semaines

Echec chez les patients avec ATCD échec virologique

* Modification médiane pour les triglycérides ** Non testé

Moyenne*de modification (%) des paramètres lipidiques à jeun entre J0 et S12

Eron JJ, Lancet 2010;375:396-407 SWITCHMRK

SWITCHMRK : switch RAL vs poursuite LPV/r

RAL + ARV LPV/r + ARV

2,7 2,7 1,2 1,2 2,7 2,7 1,2 1,2

Cholestérol total

Non HDL-C

Triglycérides* LDL-C HDL-C

SWITCHMRK 2

5,6 5,5 4,3 4,2 2,4 2,5 4,7 5,5 3,6 4,3 1,4 2,7

0,6% 1,3% 2,9%

-14,8%

4% 8,2%

-42,8%

-2,5% -0,6%

-12,4%

p < 0,0001 p < 0,0001

p < 0,0001

p = 0,2 NT**

Cholestérol total

Triglycérides* LDL-C HDL-C

5,6 5,3 4,3 4,1 2,1 1,8 3 2,7 1,3 1,2 4,8 5,3 3,6 4,1 1,3 1,9 2,8 2,7 1,2 1,2

Moyenne (mmol/l)

J0 S12

2,1% 0,7% 2,3%

-15,2%

-2,4% 3,6%

-41,5%

0,8% -0,9%

-12,8%

p < 0,0001 p < 0,0001

p < 0,0001

p = 0,7 NT**

-40

-30

-20

-10

0

10 SWITCHMRK 1

Non HDL-C

SPIRAL

2NRT+PI regimen

VL <50 cp

Switch to raltegravir

Maintain PI

Martinez E, AIDS 2010;24:1697-

SPIRAL Study : Switch PI/r to RAL

Similar suppression rates

Absence of treatment failure

95% CI for the ≠ = -5.2 ; 10.6

Primary efficacy endpoint

Absence of virologic failure

- 5.9 ; 17.6 - 11.2 ; 10.9 - 3.5 ; 7.5 - 3.9 ; 13.9 - 9.3 ; 7.6

Prior virologic failure or suboptimal therapy

%

89.2 88.6 90 96.9 97.2 96.4

86.6 83.1 89.9

95.1 93.1 96.9

0

20

40

60

80

100

139 N= 134 79 65 60 69 72 58 56 64

All patients

Yes No

Prior virologic failure or suboptimal therapy

All patients

Yes No

128 122

RAL PI/r

Saumoy M, Atherosclerosis 2012 225 200 7

SPIRAL-MET: Switch from PI to RAL induce a decrease in lipids

0.6

0.06

-0,81

0.07

-0.36

-0.04 -0.11

0.10

-0.71

0.05

-0.49

0.29

-0.32

-0.01

-0.12

-0.04

-0.11

0.03

0,.11

0.4

0.2

0.0

-0.2

-0,4

-0.6

-0.8

-1.0

0.15

0.10

0.05

0.00

-0.05

-0.10

-0.15

-0.20

-0.25

< 0.001 0.023 0.108 < 0.001 < 0.001 0.026 0.004 < 0.001 0.073

PI/r (n = 41) RAL (n = 40)

Med

ian

chan

ge m

mol

/l (W

48 –

bas

elin

e)

Med

ian

chan

ge g

/l (W

48 –

bas

elin

e)

TC LDL-c HDL-c Non-HDL-c TG TC/HDL-c Apo A1 Apo B Apo A1/Apo B p

SPIRAL

Cardiovascular biomarkers: median (95% CI) difference of percent change from baseline to W48, RAL (N = 119) minus PI/r (N = 114)

SPIRAL Study: Switch PI/r to RAL Decrease in cardiovascular biomarkers

Markers of inflammation Endothelial dysfunction Insulin resistance

Hyper- coagulability

MCP

-1

hsCR

P

OPG

IL-6

IL-1

0

TNF-

α

ICAM

-1

VCAM

-1

E-se

lect

in

P-se

lect

in

Adip

onec

tin

Insu

lin

D-di

mer

- 70

- 60

- 50

- 40

- 30

- 20

- 10

0

10

20 %

Martinez E, AIDS 2012;26:2315-26

Correlations between ∆ biomarkers and ∆ lipids

No correlations between ∆ OPG, ∆ IL-6, ∆ IL-10, ∆ TNF-alpha, ∆ ICAM-1, ∆ VCAM-1, ∆ E-selectin, ∆ P-selectin, ∆ Adiponectin, ∆ D-dimer and any changes in lipids

Switching from PI/r to RAL led not only to significant changes in plasma lipids but also to significant changes in several cardiovascular

biomarkers associated with inflammation, insulin resistance and hypercoagulability

SPIRAL Study : Switch PI/r to RAL

∆ Triglycerides ∆ Total cholesterol ∆ LDL cholesterol ∆ HDL cholesterol

∆ hsCRP - - 0.2415 (p=0.0016) -

∆ MCP-1 - 0.1608 (p=0.032) 0.1608 (p=0.032) 0.1807 (p=0.0202)

∆ Insulin 0.2842 (p=0.0001) - 0.2125 (p=0.004) - -

Martinez E, AIDS 2012;26:2315-26

Data expressed Spearman’s rho (p)

SPIRAL Study: Switch PI/r to RAL SPIRAL-LIP substudy (body composition)

Curran A, AIDS 2012;64:475-481

382 RAL PI/r

21.4

23.7 3.6

11.9 12.8

10.9

20.7

5.1

-3.2 -1.9 -0.25

171

32

- 28

307

-359

0

cm2

%

TAT SAT VAT VAT SAT SAT/VAT

%

Limb fat

Trunk fat

Total fat

Limb/trunk ratio

g

Median values All differences PI/r vs RAL not significant

0

+

-

0

+

- -0.11 -0.02

Maintaining PI is associated to increase in visceral fat

Alléger le traitement antirétroviral

ARV intermittent Essai 4D ANRS

Réduction dose IP boosté NNRTI

Bithérapies Inhibiteur integrase NRTI ETRAL ANRS

Monothérapie IP molécule robuste ..DTG ?

Photo V. Galet

MONOI Efficacité virologique S48

DRV/r

DRV/r + NRTIs Qui sont les patients maintenant

CV< 50 cp/ml sous DRV/r ?

Les patient avec CV ultrabasse et ADN faible

Regimen Switch to Clinical Trial

Lopinavir/ritonavir BID + 2 NRTIs

Lopinavir/ritonavir BID monotherapy

OK pilot[1] OK04[2-3]

ACA-ARGE-04-001[4]

Atazanavir/ritonavir + 2 NRTIs

Atazanavir/ritonavir monotherapy

ACTG 5201[5] ATARITMO[6]

OREY[7]

Boosted PI or NNRTI + 2 NRTIs

Darunavir/ritonavir QD monotherapy MONET[8]

Boosted PI or NNRTI + 2 NRTIs

Darunavir/ritonavir QD monotherapy MONET[8]

Darunavir/ritonavir BID + 2 NRTIs

Darunavir/ritonavir BID monotherapy MONOI[9]

PI or NNRTI + 2 NRTIs PI monotherapy PIVOT[10]

1. Escobar I, et al. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2006;24:490-494. 2. Arribas JR, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2005;40:280-287. 3. Arribas JR, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2008;47:74-78. 4. Cahn P, et al. PLoS One 2011;6:23726. 5. Wilkin TJ, et al. J Infect Dis. 2009;199:866-871. 6. Vernazza P, et al. AIDS. 2007;21:1309-1315. 7. Pulido F, et al EAC 2009. Abstract PS4/6. 8. Arribas JR, et al. AIDS. 2010;24:223-230. 9. Katlama C, et al. AIDS. 2010;24:2365-2374. 10. Paton N, et al. CROI 2014. Abstract 550LB. 11. DHHS antiretroviral guidelines, May 2014.

Monotherapy with a boosted PI is not recommended in the DHHS guidelines[11]

Monothérapies d’inhibiteurs de protéase

HARNESS ATV/r + RAL vs TDF/FTC/ATV/r Switch Study

Primary Outcome : Efficacy at Week 24

van Lunzen et al. IAC 2014; Melbourne, Australia. Poster LBPE19.

Toutes les stratégies de bithérapies ne sont pas parfaitement solides

Prop

ortio

n of

pat

ient

s with

HI

V RN

A <4

0 co

pies

/mL,

%

20

40

60

80

100

0

80.6

ITT analysis (responder/evaluable)

94.6

58/72 35/37

90.6

Observed value (responder/evaluable)

100

58/64 35/35

ATV/r+RAL ATV/r+TDF/FTC

aBlack vertical lines in chart represent confidence intervals.

HARNESS :RAL/ATV/r Efficacy at Week 48

van Lunzen et al. IAC 2014; Melbourne, Australia. Poster LBPE19.

Prop

ortio

n of

pat

ient

s with

HI

V RN

A <4

0 co

pies

/mL,

%

20

40

60

80

100

0

69.4

ITT analysis (responder/evaluable)

86.5

50/72 32/37

90.6

Observed value (responder/evaluable)

100

50/56 32/32

ATV/r+RAL ATV/r+TDF/FTC

aBlack vertical lines in chart represent confidence intervals.

ATV/r + RAL : higher incidence of virologic rebound at Week 24 and W48 5/7 VF had low level viremia with subsequent VS in 2 at W24 Major INI resistance in 1 patient

Gérer à vie un traitement antirétroviral

VIH

ART

Age

Co-morbidités

ART précoce

ART minimal

Bien Vieillir -diététique - exercice - prévention

ETRAL : Schéma de l’étude • Patient infecté par VIH-1, âge ≥ 45 ans • CV <50 copies/mL depuis au moins 2 ans • CD4 >200 cellules/mm3

• Traitement ARV stable incluant un IP/r > 6 mois • Naïf d’inhibiteur de l’intégrase et de l’étravirine • Pas de mutation INNTI sauf K103N • Sensibilité complète à ETR dans géno ADN

RAL 400 mg x 2jour + ETR 200 mg x2/jour

S48 Critères principal Succès strategie

S 96 Critères secondaires

Etude ANRS Dé marrage nov 2015

Identifier une

stratégie sans NRT et sans IP : RAL/ETR

Etude non comparative

Objectif : succès de la stratégie avec moins de 10 échecs viro / arret RAL/ETR

DXA scan - Os - Tissu Gras

160 patients

Ral/ETV : expérience Pitié salpétriere 110 pts Patients sous bithérapie RAL+ETV à un

moment donné pendant leur suivi

91 pts Patients sous bithérapie RAL+ ETV Avec une CV < 50 copies/ml au moment de la modifiaction du traitement

65 pts à S24 : 98% < 50 copies/ml 48 pts à S48 : 92% < 50 copies/ml

23 interruptions

5 échecs virologiques : 3 atcd mut NNRTI

18 arrêts de traitement dont 5 pour une intolérance liée possiblement soit à raltégravir soit à étravirine

Motifs switch pour la bithérapie: -10 lipodistrophie - 7 dyslipidémie - 8 simplification - 7 intolérance digestive - 6 toxicité rénale - autres toxicités (mitochondriale, hépatique, osseux, neurologique, intolérance, prévention toxicité…)

Durée médiane sous RAL+ETV (IQR) 11,5 mois (4,6-22,7)

0

20

40

60

80

100

12 mois 24 mois

81.1% IC95% (65-90)

65/68 30/37

Patie

nts e

n su

ccès

viro

logi

que

(%)

L’analyse per protocole exclue les patients ayant arrêté pour des raisons autres que l’échec virologique

95.5% IC95% (88-98)

Switch RAL/ETR Succès virologique (per protocole)

Switch RAL/ETR Analyse des échecs virologiques M12 (1)

Réplication sous INNTI (>200 copies/mL)

Exposition RAL Génotype cumulé avant switch (INNTI&II)

1 Oui Non -

2 Non Non V179I

3 Oui Non K103N, Y181C

CV plasmatique CV contrôle

Génotype échec virologique

J0 M1 M3 M6 M12

1 37 - 69 51 V72I

2 <20 <20 - 90 38 -

3 <40 - - 2653 7679 7679 P225H, Y181C, N155H

Calin R AFRAVIH 2014

Efficacité du raltegravir 800mg une fois par jour chez des patients infectés par le VIH-1 en succès virologique.

CD4 (/mm3) 604 589 630 Med [min-max] [97-1329] [305-1251] [241-1450]

99 [97-100]% 96 [91-100]%

F Caby C. Katlama AFRAVIH 2014

Standard triple ART Peut on

diminuer le réservoir ADN

VIH?

Mono Rx

2NRTI, Intermittent Rx

Stratégies intervention thérapeutiques potentielles basées sur le réservoir VIH

Peut on arreter le traitement ARV si l’AND

est indetectable?

Peut on reduire le

poids ARV?

Réservoir VIH : Infection résiduelle

No ART ?

3 Echecs virologiques

Délai ARN VIH-1

plasma (cp/mL)

ARV associés

ATCD d’Echec

viro sous INTI

Tests génotypiques de résistance du VIH

dans le passé

Tests génotypiques de résistance du VIH

à l’échec

RAL C min* (ng/mL

)

S24 539 TDF/FTC yes 65R, 70T 65R, 70T, 184I

148K

44

S48 1310 ABC/3TC yes 67N, 70R, 184V, 215F,

219Q

41L, 67N, 70R, 74I, 184V, 215F, 219Q

140SG, 148QR, 155NH

17

S48 164 TDF/FTC yes 184V 66

*In vitro IC95 for wild type HIV-1 strains= 33 nM ∼ 15 ng/mL

RAL 800mg QD chez des patients infectés par le VIH-1 en succès virologique.

Ne pas associer le raltégravir ou autre avec molécules résistantes

10153/10752 94 % de patients traités dont 8594 (85%) patients traités depuis plus de 6 mois

Traitements ARV n=10153

Au 31/12/2013, la durée médiane sous ARV : 10,5 ans 79

Initiations ARV 2013 : 601 patients (6% FA) dont 304 nouveaux diagnostics (51%)

90%

8%

2%

94%

5%

1%

84%

86%

88%

90%

92%

94%

96%

98%

100%

2010 2013

En arrêt de traitementJamais traitéSous traitement

Stratégies ARV n=10153

80

Types de stratégies Pitié Salpetriere Saint Antoine Tenon

n % n % n %

Trithérapie 3143 79% 2865 85% 2284 81%

2NRTI+IP/r 1185 30% 1023 30% 776 27%

2NRTI+1NNRTI 1290 32% 1218 36% 924 33%

2NRTI+IP non boosté 159 4% 135 4% 125 4%

2NRTI+RAL 310 8% 281 8% 275 10%

Autres Trithérapies 199 5% 208 7% 184 7%

Bithérapies 496 12% 210 6 % 177 6 %

Monothérapie IP/r 118 3% 142 4 % 169 6%

Multi-thérapie >=4 215 5% 140 4% 194 7%

Total sous traitement 3972 3357 2824

Stratégies ARV en 2013 n=10153

81

Monothérapies PSL SAT TN Global

n % n % n % n % ATZ/r 14 12% 0 0% 4 3% 18 4% DRV/r 90 76% 69 49% 134 79% 293 68% LPV/r 14 12% 71 50% 31 18% 116 27%

Autres 2 1% 2 1% Total 118 142 169 429

Bithérapies PSL SAT TN Global n % n % n % n %

1 NNRTI + RAL 149 30% 9 4% 30 17% 188 21% 1 NRTI + IP/r 65 13% 32 15% 13 7% 110 12% 2 NRTI 86 17% 24 12% 30 17% 140 16% IP/r + 1 NNRTI 57 12% 31 15% 32 18% 120 14% IP/r + RAL 53 11% 89 42% 30 17% 172 20%

Autres 86 17% 25 12% 42 24% 153 17% Total 496 210 177 883

Entretenir le succès Peut on contrôler le VIH avec des stratégies

alternatives ?

Traitement ARV intermitent

3 jours off

-4D

Stratégies Reduction dose IP boosté DRV Ataza

Stratégies Mono DTG ?

Strategies non NRTI non IP Inhibiteur integrase NNRTI

Nécessité d’études d’intervention bien conduites