Official Journal of the Pulmonary Hypertension Association Vol. 1, N.º 1. 2012 Edición Española Formación médica continuada Hipertensión venosa pulmonar: perspectiva de un neumólogo Valoración ecocardiográfica de la disfunción diastólica ventricular izquierda: diferenciación de la hipertensión vascular pulmonar de la de origen venoso pulmonar Bases de la interpretación de la hemodinámica en la hipertensión pulmonar asociada a insuficiencia cardíaca diastólica Opciones de anticoncepción para pacientes con hipertensión arterial pulmonar Mesa redonda La hipertensión pulmonar y la insuficiencia cardíaca izquierda. Diagnóstico y tratamiento de los pacientes con hipertensión pulmonar de grupo 2
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Offi cial Journal of the Pulmonary Hypertension AssociationVol. 1, N.º 1. 2012Edición Española
Formación médica continuadaHipertensión venosa pulmonar: perspectiva de un neumólogo
Valoración ecocardiográfi ca de la disfunción diastólica ventricular izquierda: diferenciación
de la hipertensión vascular pulmonar de la de origen venoso pulmonar
Bases de la interpretación de la hemodinámica en la hipertensión pulmonar asociada
a insufi ciencia cardíaca diastólica
Opciones de anticoncepción para pacientes con hipertensión arterial pulmonar
Mesa redondaLa hipertensión pulmonar y la insufi ciencia cardíaca
izquierda. Diagnóstico y tratamiento de los pacientes con hipertensión pulmonar de grupo 2
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Pulmonary Arterial Hypertension. Circulation, 2009; 119: 2894-2903. 3. Pepke-Zaba J, Beardsworth A, Chan M, et al. Tadalafil
therapy and health-related quality of life in pulmonary arterial hypertension. CMRO, 2009. 25(10): 2479-2485.
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Advances in Pulmonary Hypertension 1
Directora de la Edición Española:Dra. Pilar Escribano Subias Coordinadora de la Unidad de HP del Hospital «12 de Octubre».Profesora asociada de Cardiología de la Universidad Complutense de Madrid
This issue was translated with permission of the Pulmonary Hypertension Association. The Pulmonary Hypertension Association assumes no liability regarding the accuracy of the translation.
Esta edición ha sido publicada con permiso de la Pulmonary Hypertension Association. La Pulmonary Hypertension Association no asume ninguna responsabilidad respecto a la correcta traducción.
Edita:
Aribau 185-187 / 08021 BarcelonaPaseo de la Habana 46 / 28036 Madrid
ISSN: (en trámite)
Preimpresión: M4 Autoedición Asociados
Depósito legal: B.17.606-2012
Impreso en España – Printed in Spain
Advances in Pulmonary Hypertension está disponible online en: www.PHAOnlineUniv.org/journalwww.edicionesmayo.es
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Offi cial Journal of the Pulmonary Hypertension Association Edición Española Vol. 1, N.º 1. 2012
2 Editorial Hipertensión pulmonar de grupo 2:
ideas para enfrentarse a esta epidemia P. Escribano Subias
Formación médica continuada3 Hipertensión venosa pulmonar:
perspectiva de un neumólogo F. Soto
9 Valoración ecocardiográfi ca de la disfunción diastólica ventricular izquierda: diferenciación de la hipertensión vascular pulmonar de la de origen venoso pulmonar
A. Raina, P.R. Forfi a
19 Bases de la interpretación de la hemodinámica en la hipertensión pulmonar asociada a insufi ciencia cardíaca diastólica
M.A. Mathier
27 Opciones de anticoncepción para pacientes con hipertensión arterial pulmonar
P. Santiago Muñoz
Mesa redonda34 La hipertensión pulmonar y la insufi ciencia cardíaca izquierda.
Diagnóstico y tratamiento de los pacientes con hipertensión pulmonar de grupo 2
Sumario
Editor-in-ChiefErika Berman Rosenzweig, MDAssociate Professor of Clinical
Pediatrics in MedicineDirector, Pulmonary Hypertension
CenterColumbia University College of
Physicians and SurgeonsMorgan Stanley Children’s Hospital
of New YorkNew York, New York
Immediate Past Editor-in-ChiefRichard Channick, MDDirector, Pulmonary Hypertension
ProgramMassachusetts General HospitalBoston, Massachusetts
Editor-in-Chief ElectMyung Park, MDAssociate Professor of MedicineDirector, Pulmonary Vascular Diseases
ProgramDivision of CardiologyUniversity of Maryland School
of MedicineBaltimore, MarylandSection Editor
Associate EditorsCharles Burger, MDChair, Pulmonary and Critical Care
Medicine
Associate Professor of MedicineMedical Director, PH ClinicMayo Clinic FloridaJacksonville, Florida
Omar A. Minai, MDDepartment of Pulmonary,
Allergy and Critical Care Medicine
Cleveland ClinicCleveland, Ohio
Fernando Torres, MDDirector, Pulmonary Hypertension
ClinicUniversity of Texas Southwestern
Medical CenterDallas, TexasSection Editor
R. James White, MD, PhDAssistant Professor of Medicine,
Pharmacology, and PhysiologyDivision of Pulmonary and
Critical Care MedicineUniversity of RochesterRochester, New York
Editorial BoardKelly Chin, MDAssistant Professor of MedicineUniversity of Texas Southwestern
Medical CenterDallas, Texas
Karen A. Fagan, MDChief, Division of Pulmonary
and Critical Care MedicineUniversity of South AlabamaMobile, Alabama
Harrison Farber, MDProfessor of MedicineDirector, Pulmonary Hypertension CenterBoston University/Boston Medical
CenterBoston, Massachusetts
Sean Gaine, MD, PhDDirector, National Pulmonary
Hypertension UnitMater Misericordiae University HospitalUniversity College DublinDublin, Ireland
Dunbar Ivy, MDProfessor of PediatricsUniversity of ColoradoDenver Health Sciences CenterDenver, Colorado
Nick Kim, MDAssociate Clinical Professor
of MedicineUniversity of California, San DiegoLa Jolla, CaliforniaSection Editor
Martha Kingman, NPUniversity of TexasSouthwestern Medical Center
Dallas, TexasSection Editor
Richard Krasuski, MDDirector of Adult Congenital Heart
Disease ServicesCleveland ClinicCleveland, Ohio
Deborah Jo Levine, MDAssociate ProfessorPulmonary and Critical Care
MedicineLung Transplant PulmonologistDirector of Pulmonary Hypertension
CenterDivision of Cardiothoracic SurgeryUniversity of Texas Health Science
Center at San AntonioSan Antonio, TexasSection Editor
Ioana Preston, MDCo-Director, Pulmonary
Hypertension CenterTufts Medical CenterBoston, MassachusettsSection Editor
Sean Studer, MDDirector of Lung Transplantation
and Director of Pulmonary Hypertension
Newark Beth Israel Medical CenterNewark, New Jersey
Hipertensión pulmonar de grupo 2: ideas para enfrentarse a esta epidemia
Editorial
Hemos decidido seleccionar como primer tema para tratar en la edición española de Advances in Pulmonary Hyper-tension la hipertensión pulmonar (HP) de grupo 2, concre-tamente la HP que acompaña a la disfunción diastólica del ventrículo izquierdo, debido a que el diagnóstico diferen-cial con la hipertensión de la arteria pulmonar (HAP) pue-de resultar muy complicado y algunos de los nuevos tra-tamientos de la HAP (grupo 1) pueden agravar los síntomas de un paciente con cardiopatía izquierda, lo que refuerza la necesidad de tratar este tema y ofrecer al clínico alguna herramienta que permita distinguir a los pacientes con HAP (grupo 1) de los pacientes con HP (grupo 2).
La HP asociada a la insuficiencia cardíaca izquierda es actualmente la forma más frecuente de HP individualiza-da en la práctica clínica. Dividida en tres categorías (dis-función sistólica, disfunción diastólica e insuficiencia valvular), se sabe que la presencia de una HP pronostica un resultado peor en todo el espectro de las insuficiencias cardíacas. La HP asociada a la disfunción diastólica cons-tituye un reto único para el clínico porque, a primera vis-ta, comparte muchas características similares con la HAP. Además, la incidencia de la HP con disfunción diastólica está creciendo con gran rapidez, paralelamente al enveje-cimiento de la población y a la mayor incidencia de la obesidad. Ya no me extraña oír a mis colegas comentar con frecuencia: «Todos mis pacientes tienen HP. ¡Se ha con-vertido en una epidemia!».
Por ello, es un placer especial tener la oportunidad de reunir a un grupo de expertos clínicos en este campo de la medi-cina que evoluciona tan rápidamente, para que se planteen directamente algunas de las preguntas más frecuentes sobre la presentación, el diagnóstico y el tratamiento de la HP asociada a la disfunción diastólica (también llamada insuficiencia cardíaca diastólica, hipertensión venosa pul-monar e insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada [ICFEp]). El doctor Soto, que representa al grupo de neumólogos al que a menudo se le pide evaluar a estos pacientes con disnea de etiología poco clara, nos ofrece una estrategia bien razonada para formular la pro-babilidad de una ICFEp o de una HAP antes de realizar las pruebas que integran los factores clínicos de riesgo
más relevantes. Los doctores Raina y Forfia revisan con detalle y elocuencia la mejor forma de aprovechar la eco-grafía para distinguir la HAP de la ICFEp, en una expli-cación detallada de las observaciones clave que permiten separar ambas entidades. También nos ofrecen un plantea-miento integrador, paso a paso, para priorizar las caracte-rísticas ecográficas que permitan aumentar más las proba-bilidades de distinguir la disfunción diastólica de la HAP antes de realizar las pruebas, y saber por qué la cifra de presión arterial sistólica puede ser el menos importante de todos los datos que ofrece el ecocardiograma.
El cateterismo derecho se considera la técnica diagnóstica definitiva, pero, al igual que cualquier otra, es fundamen-tal que se realice con precisión y se analicen los resultados de forma adecuada. El doctor Mathier nos revela las cla-ves de lo que hay que hacer y lo que no para cateterizar el corazón derecho, y cómo evitar los errores al interpretar los datos. Además, explora la pregunta que nos hacemos con frecuencia: «¿Qué es una HP desproporcionada?». En la mesa redonda, moderada por la Dra. Escribano, inter-vienen los doctores Román, Delgado, Torres y Almenar, que comparten sus puntos de vista sobre cómo afecta la ICFEp a su práctica clínica y cómo abordan esta entidad.
Aunque puede que aún no tengamos una explicación defi-nitiva, ponemos mucho de nuestra parte para entender y valorar la HP asociada a ICFEp. Creo que este número de la revista será un recurso útil para comprender mejor esta entidad y tratar correctamente a este grupo creciente de pacientes con HP.
Finalmente, se ha considerado de interés incluir también en este número una excelente revisión realizada por la ginecóloga Dra. Santiago Muñoz sobre las opciones de anticoncepción más recomendables en los pacientes con HP, ya que es un tema de indudable utilidad en nuestra práctica clínica diaria.
Dra. Pilar Escribano SubiasCoordinadora de la Unidad de Hipertensión Pulmonar.
Hospital «12 de Octubre». Madrid. Profesora asociada de Cardiología
de la Universidad Complutense de Madrid
Advances in Pulmonary Hypertension (edición española) 2012; 1(1): 2
EpidemiologíaLa ICFEp representa una proporción sustancial de casos de disnea crónica de causa no filiada3. Aunque se des-conoce la incidencia precisa de HP en este proceso, sabemos que es la forma más habitual de HP en la prác-tica clínica1. En un estudio efectuado por Rifaie et al. se describió una prevalencia de HP de alrededor del 20% en mujeres de edad avanzada con ICFEp, en que la fibrila-ción auricular y la velocidad diastólica precoz del anillo mitral (e’) eran variables pronósticas independientes de HP4. Otros expertos han sugerido una prevalencia mucho mayor de esta entidad en la ICFEp. Utilizando una PSAP estimada >35 mmHg en el ecocardiograma para definir la HP, Lam et al. describieron una prevalencia del 83% en un estudio comunitario efectuado en 244 pacientes con ICFEp5. Se observó una correlación directa entre la PSAP y la presión de enclavamiento capilar pulmonar (PECP), derivada de la ecocardiografía. Los autores encontraron que la HP es una variable pronóstica poten-
te de mortalidad, con un cociente de riesgo de 1,3 por 10 mmHg (p <0,001). Recientemente, también se han descrito las características clínicas que distinguen la HAP de la HP en los pacientes con ICFEp6. En un estu-dio efectuado por Thenappan et al. se observaba que los pacientes con HP-ICFEp eran de mayor edad, presen-taban una mayor prevalencia de comorbilidades cardio-vasculares, una peor capacidad de ejercicio y función renal, y una mayor frecuencia de aumento de tamaño auricular izquierdo.
Criterios diagnósticos de HP debida a cardiopatía izquierda (grupo 2): ICFEpEn general, la HAP se presenta como una manifestación de la obliteración progresiva de la circulación arterial pul-monar7. Se considera que la HP debida a una cardiopatía izquierda aparece sobre todo cuando una enfermedad ven-tricular o una valvulopatía izquierda producen un aumen-to crónico de la presión auricular izquierda, lo que se tra-duce en una transmisión retrógrada pasiva de la presión y da lugar a un aumento de la presión venosa pulmonar2. Esto se ha denominado HP pasiva, ya que la presión de la arteria pulmonar disminuirá como respuesta a la optimi-
Hipertensión venosa pulmonar:perspectiva de un neumólogo
Publicado en Advances in Pulmonary Hypertension. 2011;10(1):18-23
El hecho de que el público general esté al tanto de la hipertensión pulmonar (HP) y de que los médicos tengan mayores conocimientos sobre la enfermedad se ha traducido en una mayor derivación de pacientes en quienes se detectan aumentos de las estimaciones de presión sistólica en la arteria pulmonar (PSAP) en un ecocardiograma transtorácico (ETT), sin otras características claramente indicativas de HP precapilar (hipertensión arte-rial pulmonar [HAP]). Algunos de estos pacientes se someten a un ETT como parte de la valoración diagnóstica de una disnea que parece desproporcionada a sus comorbilidades. Muchos de ellos son individuos de edad avanzada con enfermedades subyacentes, como hipertensión arterial (HTA) sistémica, diabetes mellitus (DM), coronariopatía (coronary artery disease [CAD]) y apnea obstructiva del sueño (AOS). Aunque algunos pueden experimentar HAP, la experiencia acumulada en la comunidad experta en HP sugiere que, en último término, en el ETT de muchos de estos pacientes se observa un aumento de las presiones de llenado ventricular izquierdo y un deterioro de la relajación del ven-trículo izquierdo (VI) como causa de la disnea y del aumento de las presiones pulmona-res1,2. Estos hallazgos coinciden con una forma de HP de grupo 2, denominada disfunción diastólica del VI, y más recientemente insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEp) (tabla 1)2. Otras formas de HP del grupo 2, definida como «hiperten-sión pulmonar debida a cardiopatía izquierda», incluyen la disfunción sistólica del VI o valvulopatías de las cavidades cardíacas izquierdas2. En este artículo se utilizará el tér-mino de hipertensión venosa pulmonar (HVP) para hacer referencia a la HP de grupo 2, ICFEp. Es decisivo poder discriminar con precisión la HAP (precapilar; HP de grupo 1) de la HVP (poscapilar; HP de grupo 2) para seleccionar el tratamiento adecuado. Aunque abor-dado con frecuencia, éste es un difícil dilema clínico, que se incluye en una «zona mal definida» con respecto a la clasificación clínica. Proporcionaremos las características clí-nicas más importantes, que deben ayudar al médico a discriminar correctamente el tipo de HP. Estas características son decisivas al tratar de diferenciar la HAP (HP de grupo 1) de la HVP (HP de grupo 2).
Francisco Soto
Prevea Health/Hospital de San Nicolás. Programa de Sueño, Enfermedad Pulmonar Avanzada e Hipertensión Pulmonar y Neumología, Cuidados Críticos y Medicina del Sueño. Sheboygan, Wisconsin, Estados Unidos.
Formación médica continuada Advances in Pulmonary Hypertension (edición española) 2012; 1(1): 3-8
zación del estado hídrico. No obstante, el aumento cróni-co de la presión auricular izquierda puede originar un remodelado arterial pulmonar y asociarse a cambios más complejos, que pueden manifestarse como una «HP des-proporcionada a la cardiopatía izquierda» (descrita en la sección de Hemodinámica) y/o HP «fija»8,9.
En las guías publicadas en la actualidad10 se propone que, mediante un cateterismo cardíaco derecho (CCD), se esta-blezca un diagnóstico de HAP cuando la presión arterial pulmonar media (PAPm) es ≥25 mmHg y la presión auricu-lar izquierda o de llenado del VI, medida como PECP o presión telediastólica del VI (PTDVI), es ≤15 mmHg. Cuando la PAPm es ≥25 mmHg, con una presión de lle-nado del VI >15 mmHg, se establece el diagnóstico de HVP. En este contexto, la resistencia vascular pulmonar (RVP) suele ser normal (<3 unidades Wood). Estos crite-rios hemodinámicos pueden ser útiles para discriminar entre los casos claros de HAP frente a HVP. Por desgracia, estos criterios pueden ser de menos utilidad cuando se valoran casos más complejos, como los pacientes de edad avanzada con HP sugerida por un ETT y que experimen-tan comorbilidades sistémicas concomitantes, o aquellos con sospecha de HP pero con presiones de llenado del VI en los límites que no permiten incluirlos claramente en una categoría de HAP o HVP. Tratar de resolver estas situaciones con características clínicas desiguales puede ser un reto para el médico si, para clasificarlas como uno u otro tipo de HP, el único parámetro disponible es una presión de llenado del VI en los límites (menores o ma yores) de 15 mmHg. Por ejemplo, si se considera de forma aislada, potencialmente una diferencia de 1 mmHg de la PTDVI podría influir en la decisión final sobre si un paciente recibirá un tratamiento específico de la HAP de coste elevado y potencialmente complejo (en el caso de una PAPm >25 mmHg y una presión de llenado del VI de 15 mmHg) o recibirá fármacos tradicionales para la dis-minución de la precarga y la poscarga (como en el caso de una PAPm >25 mmHg y una presión de llenado del VI de 16 mmHg), y originará mucho menos estrés emo-cional dada la naturaleza más «benigna» de un diagnósti-co de HVP. Además, es posible encontrar un cuadro mix-to de HAP y HVP donde este punto de corte es menos fiable y los medios adicionales llegan a ser decisivos, incluida la obtención de una anamnesis detallada, otros parámetros hemodinámicos y las pruebas de provocación.
Implicaciones de un diagnóstico preciso de HAP frente a HVPEl dilema diagnóstico de la HAP frente a la HVP implica mucho más que tan sólo una mera clasificación, ya que la estrategia terapéutica de estas entidades es por completo diferente11. Por ejemplo, el tratamiento específico de HP mejora los síntomas y prolonga la supervivencia en pacientes con HAP de grupo 1. No obstante, estos fárma-cos no están aprobados para la HP de grupo 2, al que pertenece la ICFEp, y pueden asociarse a una agravación de los síntomas de insuficiencia cardíaca, incluido el ede-ma pulmonar (tabla 1)12,13.
Una consideración adicional guarda relación con la car-ga emocional de estos diagnósticos. Esto es especial-mente cierto en el paciente con HVP que se clasifica por error como portador de HAP, dada la perspectiva de la influencia psicológica de un diagnóstico erróneo
TABLA 1. Clasificación clínica actualizada de la hipertensión pulmonar (Dana Point, 2008)
1 Hipertensión arterial pulmonar (HAP)
1.1 HAP idiopática
1.2 Hereditaria
1.2.1 BMPR2
1.2.2 ALK1, endoglina (con o sin telangiectasia hemorrágica hereditaria)
1.2.3 De causa desconocida
1.3 Inducida por fármacos y toxinas
1.4 Asociada a:
1.4.1 Conectivopatías
1.4.2 Infección por el VIH
1.4.3 Hipertensión portal
1.4.4 Cardiopatías congénitas
1.4.5 Esquistosomiasis
1.4.6 Anemia hemolítica crónica
1.5 Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido
VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. Reproducida con autorización de Elsevier, Inc. en el formato de la revista a través del Centro de Autorización del Copyright. Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M, et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2009;54(1 Suppl):S43-54.
Ccomo éste (p. ej., preocupación acerca de la esperanza de vida), los potenciales efectos adversos del tratamiento, la necesidad de modificaciones del estilo de vida para la administración sin riesgos de estos tratamientos (p. ej., precauciones para el uso de infusiones subcutáneas o intravenosas continuas), y la carga económica, social y personal innecesaria. Por otra parte, la falta de identifica-ción de un paciente con una HAP verdadera y su clasifi-cación como portador de HVP entraña el riesgo de un retraso del tratamiento, que puede mejorar espectacular-mente la tolerancia al ejercicio, la calidad de vida y la esperanza de vida. En último término, muchos de los casos de HAP que inicialmente se clasifican por error como HVP experimentarán un deterioro clínico, y es muy probable que acaben clasificándose correctamente como HAP una vez se sometan a una nueva evaluación del diag-nóstico. Por desgracia, un retraso del diagnóstico de la HAP puede ser perjudicial, ya que los ensayos sobre HAP, controlados con placebo, sugieren que los pacientes que se enfrentan a un retraso del tratamiento (p. ej., inclusión en el grupo placebo) posiblemente no obtengan la misma respuesta clínica potencial que otros pacientes similares que inician el tratamiento sin retraso11,14.
Establecer una sospecha clínica: papel de la probabilidad prepruebaCon respecto a la HP, apenas se ha documentado la proba-bilidad preprueba, pero la impresión es que potencialmente podría abordar las dificultades de diferenciar la HAP de la HVP. Aunque el concepto de probabilidad preprueba se formuló hace tan sólo 30 años15, los médicos siempre han usado sus principios básicos cuando tratan de determinar la probabilidad de que un paciente pueda presentar una enfer-medad específica en función de los signos, los síntomas y los datos de la anamnesis. La probabilidad preprueba se define como la posibilidad de que el paciente experimente la enfermedad objetivo antes de conocer el resultado de una prueba diagnóstica (www.cebm.net). Es especialmente útil para interpretar los resultados de una prueba o examen diag-nóstico, seleccionar uno o más exámenes diagnósticos y tomar la decisión de iniciar o no un tratamiento (sin pruebas adicionales [umbral de tratamiento], o mientras se esperan las pruebas adicionales y se decide si en realidad merece la pena efectuarlas [umbral de prueba]).
En función de la valoración inicial de un caso, se genera una cifra que cuantifica la «probabilidad de enfermedad» para ayudar a establecer la sospecha clínica o probabili-dad preprueba. Una vez se determine, se solicitará una prueba para comprobar si el resultado transforma la cifra de la probabilidad preprueba o la sospecha clínica en una cifra lo suficientemente alta para que sea sugestiva de la presencia de la enfermedad, o en una lo bastante baja que haga menos probable la presencia de la enfermedad y que prácticamente la excluya. La «cifra» de probabilidad que se genera después de interpretar el resultado de una prueba, en el contexto de los síntomas y la sospecha clí-nica inicial, se denomina probabilidad posprueba. La
cifra específica de la probabilidad posprueba que desen-cadena una intervención terapéutica variará en función del umbral de experiencia del médico, de la enfermedad que se sospecha y de los riesgos inmediatos y a largo plazo asociados al inicio o al retraso del tratamiento. Por ejemplo, es posible que para la sospecha de embolia pul-monar, una probabilidad posprueba del 90% propicie que el médico inicie el tratamiento anticoagulante, a menos que haya contraindicaciones específicas. Por otra parte, es posible que un médico desee obtener una probabilidad posprueba del 100% antes de tomar la decisión de iniciar la quimioterapia para un cáncer determinado.
Establecimiento de una probabilidad preprueba para la HVPPartiendo de las directrices publicadas en la actualidad, si en ausencia de una valvulopatía o una disfunción sis-tólica significativa del VI, la presión de llenado del VI es >15 mmHg y el gradiente transpulmonar (GTP) <15 mmHg, es probable que una PAPm ≥25 mmHg sea el resultado de un aumento de las presiones de llenado del VI. Estos pun-
TABLA 2. Hallazgos que aumentan la sospecha clínica de hipertensión venosa pulmonar
Anamnesis
• Antecedentes de hipertensión arterial sistémica (en particular, no controlada)
• Diabetes mellitus
• Coronariopatía (coronary artery disease [CAD])
• Apnea obstructiva del sueño
• Fibrilación auricular
Síntomas*
• Ortopnea
• Disnea paroxística nocturna (DPN)*La ortopnea y la DPN también se dan en la HAP, pero suelen aparecer en estadios avanzados y el diagnóstico en ese momento suele ser claro
Electrocardiograma
• Ausencia de desviación del eje a la derecha
• Ausencia de aumento de tamaño de la aurícula derecha
• Pruebas de aumento de tamaño de la aurícula izquierda
• Pruebas de hipertrofia ventricular izquierda
Características ecocardiográficas
• Ausencia de aumento de tamaño de las cavidades derechas
• Pruebas de aumento de tamaño de la aurícula izquierda
• Presencia de hipertrofia ventricular izquierda
• Deterioro de los índices de relajación diastólica
• Aumento de las presiones de llenado ventricular izquierdo según lo determinado por el cociente E/E’ (es decir, >15 mmHg)
• Ligero aumento de las presiones pulmonares (es decir, 50 más que 80)
Tomografía computarizada de tórax
• Ausencia de aumento de tamaño de las cavidades derechas
• Pruebas de aumento de tamaño de la aurícula izquierda
C tos de corte son útiles, pero por sí solos no suelen ser suficientes para resolver el dilema de la HAP frente a la HVP. Por esta razón, durante la evaluación diagnóstica de un determinado paciente, establecer una probabilidad preprueba para la HVP (o la HAP) antes de obtener exá-menes diagnósticos, como un ecocardiograma o un CCD, puede ser útil para contribuir a orientar la evaluación diagnóstica.
En la tabla 2 se proporciona una lista de variables que, si están presentes, aumentan la probabilidad de que las pre-siones elevadas del VI sean la explicación probable de los síntomas del paciente y de los hallazgos de HP. Su presen-cia debe favorecer que el médico considere la HVP como un diagnóstico probable.
Papel de la probabilidad preprueba en contextos habituales de casos de HVPCaso 1Mujer de 72 años de edad, sometida a un ETT como parte de la evaluación diagnóstica de la disnea de etiología des-conocida. Presenta antecedentes de HTA sistémica de más de 20 años de evolución y de DM leve, que se trata con hipoglucemiantes orales. Ha experimentado una disminu-ción progresiva de la tolerancia al ejercicio y una agrava-ción de la disnea durante 3 años. En la actualidad presenta síntomas de clase funcional III de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud. El ETT sugiere un aumento de las presiones pulmonares del orden de 55 mmHg. El tamaño y la función del ventrículo derecho pare-cen completamente normales. La aurícula derecha presenta un aumento de tamaño mínimo, y la aurícula izquierda un aumento moderado. En el informe del ETT no hay comen-tarios sobre la función diastólica.
Aunque, sin duda, es posible que esta paciente pueda experimentar una HAP idiopática u otra forma de HAP precapilar, si fuera el caso, sería de esperar que se detecta-ran pruebas de sobrecarga o hipertrofia sustancial de la cavidad ventricular derecha, en particular después de 3 años desde el inicio de la disnea progresiva. Por tanto, la ausen-cia de disfunción cardíaca derecha añade «indicios» adi-cionales a la sospecha clínica de HVP como diagnóstico principal. El ecocardiograma reveló un aumento de tama-ño de la aurícula izquierda, que probablemente es la res-puesta pasiva al aumento crónico de las presiones de lle-nado del VI. Aunque no hay comentarios sobre la disfunción diastólica del VI en el informe ecocardiográfi-co, no siempre debemos asumir que este aspecto se ha abordado de manera suficiente. Por último, la edad avan-zada de la paciente, el sexo femenino y los antecedentes de HTA sistémica y DM respaldan la sospecha de ICFEp.
Caso 2Mujer de 68 años de edad, con antecedentes de HTA sis-témica y AOS, examinada por presentar una disnea pro-gresiva. El ETT estima una presión pulmonar sistólica de 51 mmHg. Se sospecha una HP y se inicia la evaluación diagnóstica. Se solicitan diversas pruebas, incluida una tomografía computarizada (TC) de tórax con contraste intravenoso (figura 1).
La TC torácica se efectuó en busca de pruebas de enfer-medad tromboembólica. No se detectó, pero se obtuvo una valoración detallada de las imágenes de las cavidades car-díacas, que reveló la ausencia de afectación cardíaca dere-cha y demostró una dilatación auricular izquierda sustan-cial. Estos hallazgos en una paciente que ya presenta factores de riesgo de disfunción cardíaca izquierda (es decir, edad avanzada, HTA, AOS) deben suscitar la sospe-cha de HVP como causa de la HP y la disnea.
Figura 1. Hallazgos de la tomografía computarizada indicativos de hipertensión venosa pulmonar
Tamaño normal del ventrículo
derecho
Tamaño normal de la aurícula
derecha
Aumento sustancial de tamaño
de la aurícula izquierda
Figura 2. Hallazgos de la tomografía computarizada indicativos de hipertensión arterial pulmonar
Aumento sustancial de tamaño del
ventrículo derecho
Aumento sustancial de tamaño de la aurícula derecha
CEn la figura 2 los hallazgos de la TC torácica correspon-den a un paciente diferente. En esta figura se observa un aumento de tamaño significativo de las cavidades cardía-cas derechas, con un pequeño tamaño de la aurícula izquierda. Son los hallazgos que cabría esperarse en la HP precapilar (HAP) comparada con la HP poscapilar (HVP).
Caso 3Varón de 58 años de edad, con antecedentes de HTA sis-témica, coronariopatía y AOS, sometido a un cateterismo cardíaco derecho después de que el ETT revelara una PSAP estimada de 62 mmHg. Refería disnea progresiva de, como mínimo, 4 años de evolución. El CCD indicó una PSAP de 57 mmHg, una presión diastólica de la arte-ria pulmonar de 23 mmHg y una PAPm de 34 mmHg. La PECP era de 14 mmHg. En función de estos hallazgos hemodinámicos y de una evaluación diagnóstica negativa para otras etiologías de la HP, se consideró que el pacien-te tenía una HP idiopática. Inició tratamiento con un vaso-dilatador pulmonar por vía oral. Al cabo de 3 meses de dicho tratamiento la disnea empeoró, lo que llevó al médi-co a recomendar la adición de otro fármaco por vía oral. Acto seguido, la familia solicitó una segunda opinión. Partiendo de la falta de respuesta clínica y de los múltiples factores de riesgo de cardiopatía izquierda, el nuevo médi-co decidió examinar al paciente con más detenimiento antes de añadir un segundo fármaco. En la figura 3 se muestran las imágenes de plano apical de cuatro cámaras del ETT (antes del inicio del tratamiento vasodilatador pulmonar).
La ausencia de aumento de tamaño de las cavidades car-díacas derechas, junto con la presencia de un ligero aumento de tamaño de la aurícula izquierda reveladas en las imágenes de ETT, aumentan la sospecha clínica de una HP poscapilar (HVP) como etiología probable de los hallazgos de HP observados en el cateterismo. En función de estos hallazgos y de la sospecha clínica, se mantuvo el tratamiento con el vasodilatador pulmonar y se repitió el cateterismo 2 semanas más tarde. Las presiones de la arteria pulmonar eran similares a los datos del cate-terismo inicial. La PECP era una vez más del orden de 14-15 mmHg. No obstante, en este momento se canuló el VI con un catéter pigtail y se detectó una PTDVI de 22 mmHg. No se identificó ningún gradiente entre la pre-sión diastólica en la arteria pulmonar (23 mmHg) y la PTDVI (22 mmHg). El aumento significativo de la PTDVI en reposo (normal: 6-10 mmHg) y la falta de gradiente de presión entre la presión diastólica y aquélla16,17 eran com-patibles con una HVP. En los casos limítrofes, en que la respuesta al tratamiento de la HP avanzada no coincide con el cuadro clínico, otra posible opción sería realizar una prueba de provocación con suero salino en el labora-torio de cateterismo mientras se monitorizan las presiones de llenado. En función de estos hallazgos, se interrumpió de forma permanente la administración de los fármacos vasodilatadores pulmonares, y el tratamiento se centró en abordar los factores de riesgo subyacentes del paciente y en una reducción de la precarga y la poscarga.
DiscusiónLas guías hemodinámicas actuales, empleadas para dife-renciar la HAP idiopática y la HVP, son útiles pero, para tomar esta decisión, es preciso destacar la importancia de incluir otros factores de riesgo conocidos. A medida que la población actual envejece y aumenta la prevalen-cia de otras comorbilidades (DM, HTA, obesidad y AOS), los expertos en HP se enfrentan a este dilema de la clasificación diagnóstica con una frecuencia cada vez mayor5,18. En último término, la mayoría de los médicos formularán sus propios protocolos y algoritmos para abordar los posibles casos de HVP. Estas estrategias pue-den incluir la práctica de un cateterismo cardíaco dere-cho en todos los pacientes en que se detecten pruebas de aumento de las presiones pulmonares a partir del ETT (es decir, >40 mmHg) para mayor seguridad. Los espe-cialistas con más experiencia pueden seguir una estrate-gia más conservadora. Por ejemplo, cuando en un pacien-te de edad avanzada se observe un aumento de la PSAP mediante ETT, la presencia de factores de riesgo de car-diopatía izquierda y la ausencia de signos de afectación cardíaca derecha según el ETT pueden favorecer que el médico aborde de manera enérgica los factores de riesgo de HVP durante unos meses, antes de valorar de nuevo al paciente con un ETT repetido o antes de efectuar un cateterismo cardíaco derecho. Las intervenciones tera-péuticas potenciales para los factores de riesgo de HVP pueden incluir el control óptimo de la presión arterial, la optimización de la volemia, un manejo enérgico de la AOS, la pérdida de peso y un programa de ejercicio físi-co. Si en el momento de la evaluación de seguimiento los síntomas han mejorado claramente, o el ETT demues-tra una disminución del valor de la PSAP sin pruebas de afectación cardíaca derecha, puede continuarse con la misma estrategia conservadora, al mismo tiempo que se mantiene un seguimiento cuidadoso del paciente. Por otra parte, si los datos de seguimiento revelan signos de deterioro clínico o ecocardiográfico, puede estar justifi-cada una evaluación detallada de la HP que incluya un cateterismo cardíaco derecho. Por desgracia, dado que no se dispone de guías claras que garanticen una seguri-
Figura 3. Plano ecocardiográfico apical de cuatro cámaras indicativo de hipertensión venosa pulmonar
C dad y unos resultados satisfactorios del 100% con la estrategia descrita previamente, la determinación de una firme probabilidad preprueba basada en una valoración exhaustiva de los datos disponibles podría ser la mejor inversión inicial de tiempo y esfuerzo.
Si se sospecha una HVP pero el médico decide proceder con un cateterismo cardíaco derecho para una valoración más detallada de la HP sospechada, durante el cateterismo, puede considerarse la realización de intervenciones adicio-nales que contribuyan a desenmascarar o confirmar un dete-rioro de la relajación del VI16,17. Estas intervenciones inclu-yen una prueba de provocación con suero salino, especialmente útil en pacientes que han recibido tratamien-to diurético antes del cateterismo, una prueba de esfuerzo (extremidades superiores o inferiores), una prueba vasodi-latadora aguda con nitroprusiato o con óxido nítrico, junto con una valoración detallada de la modificación de la mor-fología de las ondas de presión de llenado después de la prueba. Los protocolos para estas intervenciones no están estandarizados por completo y varían según las distintas instituciones. En otra publicación se describe un resumen detallado de la hemodinámica y los cambios de la morfo-logía de las ondas previsibles después de estas intervencio-nes17. Por último, cuando no se pueda establecer de forma fiable el diagnóstico de HVP después de una valoración exhaustiva, el umbral del médico debe ser bajo para la determinación de los valores de PTDVI, además de la PECP. Esto es muy importante, porque los datos publicados recientemente indican un claro riesgo al basarse exclusiva-mente en la PECP para determinar las presiones de llenado del VI19,20. En función de estos estudios, un elevado núme-ro de casos de HVP podría clasificarse erróneamente como HAP debido a las limitaciones de las mediciones de la pre-sión de enclavamiento capilar pulmonar.
ConclusiónMuy pronto, los neumólogos y otros expertos que tratan la HP se enfrentarán a un número cada vez mayor de casos más difíciles de HVP, cuya presentación será una posible HAP idiopática. Por desgracia, hasta que se propongan y validen nuevos parámetros hemodinámicos específicos que puedan discriminar con precisión entre ambas entida-des, muchos de estos pacientes se clasificarán de manera inapropiada y se someterán a un estrés y a un tratamiento innecesarios, con efectos potencialmente lesivos12,13,19,20. Por tanto, al inicio de la evaluación diagnóstica, la capa-cidad de establecer una probabilidad preprueba muy clara para la HVP podría ser uno de los mejores instrumentos disponibles para abordar estos casos difíciles.
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CValoración ecocardiográfica de la disfunción diastólica ventricular izquierda: diferenciación de la hipertensión vascular pulmonar de la de origen venoso pulmonar
La hipertensión pulmonar (HP) es una entidad heterogénea, cuya causa puede ser una vasculopatía arteriolar pulmonar primaria (hipertensión arterial pulmonar [HAP], grupo 1), o puede ser secundaria a una cardiopatía izquierda e hipertensión venosa pulmonar (HVP, grupo 2), a enfermedades respiratorias crónicas (grupo 3), enfermedad tromboem bólica crónica (HPTEC, grupo 4) o a causas diversas o multifactoriales (grupo 5)1,2. Los propios diagnósticos clínicos son tan diversos como las variadas combinaciones hemodinámicas de la enfermedad. En último término, la HP es consecuencia de las interacciones variables entre el flujo sanguíneo pulmonar, la resistencia vascular pulmonar (RVP), la distensibi-lidad de los vasos y la presión de la aurícula izquierda (AI) downstream. Por consiguien-te, la HP también puede ser consecuencia de anomalías de uno o más de estos factores. Los pacientes con HAP, HPTEC y la mayoría de los del grupo 3 presentan un evidente perfil hemodinámico «precapilar», con una presión normal de la AI y un aumento de la RVP como mecanismo primario de la HP. En cambio, en los pacientes con HVP («posca-pilar») es evidente un aumento de la presión de la AI, con frecuencia con una RVP normal o un aumento tan sólo ligero.
Amresh Raina, Paul R. Forfia
Servicio de Cardiología. Programa de Hipertensión Pulmonar. Hospital de la Universidad de Pensilvania. Estados Unidos
Para asignar el diagnóstico de HP apropiado es necesario hacer distinciones tanto clínicas como hemodinámicas. Esto es especialmente cierto cuando se distingue la HAP de la HVP, porque el tratamiento específico de la HP (en particular, prostaciclinas y antagonistas del receptor de la endotelina) está dirigido a pacientes con HAP y no pro-ducirá ningún efecto, o potencialmente exacerbará el proceso en un paciente con una cardiopatía izquierda3-5.
Los pacientes con una enfermedad vascular pulmonar (es decir, HAP o HPTEC) y con una HVP referirán disnea de esfuerzo como síntoma más habitual. En el examen inicial con eco-Doppler, ambos grupos suelen presentar una fun-ción sistólica ventricular izquierda normal (fracción de eyección del ventrículo izquierdo [VI] normal) y estima-ciones de presión pulmonar elevada. Además, estos pacientes suelen presentar pruebas de «disfunción diastó-lica» en la valoración eco-Doppler6-8, aunque por razones fisiológicas diferentes. Por esto, puede parecer que los pacientes con HAP y HVP comparten algunas caracterís-ticas en la valoración eco-Doppler inicial a primera vista, en particular si el investigador se basa simplemente en el informe ecocardiográfico. No obstante, esto puede inducir a error, ya que, con frecuencia, una valoración ecocardio-gráfica más exhaustiva revelará diferencias fenotípicas notables entre los pacientes con HAP y HVP. Está claro que no resulta práctico ni rentable derivar a todos los pacientes con presiones pulmonares elevadas para reali-zarles un cateterismo cardíaco como estrategia diagnósti-
ca inicial. Sin embargo, la técnica bidimensional (2-D) y la eco-Doppler pueden proporcionar medios útiles para valorar una cardiopatía estructural de las cavidades izquierdas, una disfunción diastólica del VI y la presión de la AI, al igual que ofrecer indicios clave de la presen-cia de vasculopatía pulmonar que contribuyen sustancial-mente a diferenciar la etiología de la HP.
¿Qué es la disfunción diastólica del ventrículo izquierdo?La definición de disfunción diastólica del VI (DDVI) pue-de variar en función de la perspectiva del experto. Desde un punto de vista fisiológico, el término DDVI puede uti-lizarse para describir la presencia de un deterioro de la relajación del VI y/o un aumento de su rigidez pasiva en presencia de una función sistólica normal o anormal del VI. En presencia de una disfunción sistólica del VI (DSVI), la DDVI está presente de forma casi universal, porque las anomalías funcionales y estructurales que dan lugar a la DSVI también inducen DDVI. Un aspecto esen-cial de la DDVI en cualquier contexto es un deterioro de la relación presión-volumen diastólico, que se traduce en aumentos exagerados de las presiones de llenado cardíaco izquierdo dentro de unos límites relativamente estrechos de precarga del VI.
Desde la perspectiva del médico, con frecuencia se sugiere una DDVI cuando un paciente presenta un diagnóstico clí-nico de insuficiencia cardíaca (IC), a pesar de obtener una fracción de eyección preservada (ICFEp). De hecho, en los estudios publicados se ha demostrado que en la ICFEp está presente un deterioro de la relajación del VI y relaciones
C anómalas de presión-volumen diastólico. Sin embargo, está claro que participan otros factores, incluida una mayor rigi-dez arterial sistémica, una reserva anormal de acoplamien-to ventriculoarterial dinámico, la incompetencia cronotró-pica y un deterioro de la reserva vasodilatadora sistémica, que superan el alcance de la presente revisión9-12.
Durante la lectura de un informe ecocardiográfico, otra situación habitual abordada por el clínico es la presencia de DDVI, en general, cuando el estudio se efectúa por la indi-cación de disnea. Característicamente, esta información hace referencia a las alteraciones del patrón de llenado eco-Doppler transmitral. En el informe se indicará la presencia de una fracción normal de eyección ventricular izquierda (FEVI), una DDVI, junto con algún grado de HP. En este contexto, depende del médico determinar si la DDVI es la causa o el efecto de la HP, y cuál de estos factores es el responsable primario de la disnea del paciente.
En este artículo principalmente se prestará atención a este último contexto, porque es una situación abordada general-mente en la práctica clínica. Para ser más eficaz en este contexto, el médico debe considerar que la DDVI no es un fenómeno «de todo o nada», sino que está presente en un continuum de gravedad, proporciona pruebas de un interva-lo de presión de la AI en reposo, y puede originarse directa-mente de una cardiopatía izquierda o indirectamente de una cardiopatía derecha, así como sus efectos relacionados e interdependientes sobre las cavidades cardíacas izquierdas.
Examen ecocardiográfico bidimensional y disfunción diastólicaAunque, en general, la eco-Doppler se considera la princi-pal técnica de valoración de la disfunción diastólica del VI, con frecuencia un examen 2-D de referencia de las estruc-turas cardíacas izquierdas y derechas proporciona unos fir-mes conocimientos iniciales sobre los cambios morfológi-cos estereotipados y a menudo necesarios que deben estar presentes si la DDVI es el proceso subyacente primario. En general, el tamaño, la forma y la función de las estruc-turas cardíacas izquierdas y derechas adoptarán los del proceso patológico primario y, por tanto, pueden conside-rarse la prueba del problema patológico subyacente pre-dominante. Como tal, el examen ecocardiográfico 2-D siempre debe integrarse en el examen eco-Doppler para contribuir a la interpretación global de la DDVI.
El aumento de tamaño de la aurícula izquierda (AAI) es muy frecuente en presencia de una DDVI originada de una cardiopatía estructural izquierda, e indica tanto la presen-cia como la cronicidad del aumento de las presiones de llenado cardíaco izquierdo8,13,14. El tamaño auricular izquierdo puede valorarse en una visión tanto de eje largo paraesternal como apical, con un límite superior de lo normal de 4 cm en la dimensión anteroposterior, determi-nada desde el eje largo paraesternal. A partir del plano apical de cuatro cámaras, característicamente la AI es mayor que la aurícula derecha en circunstancias normales,
diferencia más llamativa en presencia de una cardiopatía izquierda. En caso contrario, en el diagnóstico diferencial debe ser una consideración clave para orientar hacia una cardiopatía derecha primaria.
El grosor de la pared del VI también se mide desde un plano de eje largo paraesternal utilizando una ecocardio-grafía 2-D o en modo M. El límite superior del grosor de la pared septal y posterior del VI en telediástole es de 1,1 cm. La presencia de un grado incluso leve de hipertro-fia ventricular izquierda (HVI) sugiere firmemente una disminución de la distensibilidad del VI, con deterioro concomitante de la relajación diastólica.
Por último, la posición del tabique interauricular puede contribuir a determinar la diferencia relativa entre las pre-siones de la AI y la aurícula derecha. La posición septal interauricular se valora de forma óptima a partir de un plano apical de cuatro cámaras y, en circunstancias nor-males, se abombará ligeramente de izquierda a derecha en diástole, debido a la presión ligeramente mayor en la AI. En el contexto de hipertensión de la AI, el abombamiento de izquierda a derecha llega a ser más visible. Sin embar-go, un abombamiento del tabique interauricular de dere-cha a izquierda en la AI sugiere firmemente un aumento de la presión de la AD, y es compatible con una HP debida a aumento de la RVP.
Examen eco-Doppler de la función diastólicaCon frecuencia, la función diastólica ventricular izquierda se expresa a través de una serie de parámetros Doppler empleados para valorar la curva de flujo de llenado del VI. El parámetro de uso más difundido es el Doppler pulsado del flujo de entrada del VI a través de la válvula mitral en diástole. Se obtiene colocando la línea del cursor Doppler pulsado a nivel del borde libre entre los velos de la válvula mitral, en un plano apical de cuatro cámaras. En el VI nor-mal, la mayor parte del llenado acontece al principio de la diástole, produciendo una onda precoz o «E». Con la sísto-le auricular, se genera una onda «A» que, normalmente, es de menor velocidad que la onda E, lo que produce un cociente E/A >1, y característicamente de 1-1,5 m/s con un tiempo de desaceleración de la onda E de 150-200 ms. En presencia de deterioro de la relajación del VI y un ritmo sinusal normal, el llenado del VI se redistribuye desde el principio hasta el final de la diástole, con la consiguiente disminución de la velocidad de la onda E, un aumento de la velocidad de la onda A y un aumento del tiempo de des-aceleración de la onda E hasta >200 ms. Esta inversión del cociente E/A se denomina disfunción diastólica de grado I, y en general se observa en pacientes con una cardiopatía hipertensiva, al igual que en individuos relativamente sanos mayores de 65 años15,16. La disfunción diastólica de grado I suele asociarse a una presión normal de la AI, que se opone a la velocidad de llenado relativamente baja a través de la válvula mitral al inicio de la diástole. Un concepto erróneo habitual entre los médicos es que la presencia de
Ccualquier grado documentado de DDVI es sinónimo de hipertensión de la AI. Como consecuencia de ello, en la eco-Doppler con frecuencia se supone incorrectamente que el aumento de la presión sistólica de la arteria pulmonar (PSAP) se origina a partir del aumento de la presión de la AI. De hecho, en la HAP, como mínimo el 70% de los pacientes presenta una disfunción diastólica de grado I, debido a los efectos interdependientes de la disfunción del ventrículo derecho (VD) sobre el llenado del VI en el con-texto de una presión normal de la AI6,17. En este caso, una distinción decisiva es que la DDVI es la consecuencia y no la causa de la HP. Además, después de un tratamiento espe-cífico de la HP, en general, en los pacientes con HAP se invierte el patrón de llenado transmitral hasta lo normal18.
A medida que la presión de la AI se incrementa con la agravación de la DDVI, aumenta el gradiente de presión de la AI al VI al principio de la diástole, aumentando la velocidad de la onda E y disminuyendo el tiempo de des-aceleración de la onda E hasta 150-200 ms. Como conse-cuencia de ello, el cociente E/A parece normal y, por tanto, la disfunción diastólica de grado II también se denomina patrón de flujo transmitral «seudonormal». Este patrón seudonormal puede diferenciarse de un patrón normal usando la técnica de imagen con una maniobra de Valsal-va, que reduce brevemente las presiones de la AI y desen-mascara el patrón subyacente de llenado transmitral de grado I. Sin embargo, de modo más simple, en el contex-to de una HVI y un AAI significativos, un patrón de lle-nado transmitral «normal» suele ser seudonormal y, por tanto, es indicativo de hipertensión de la AI.
Con una agravación aún mayor de la función diastólica y un aumento adicional de la presión de la AI, una propor-ción incluso mayor del llenado del VI se producirá al principio de la diástole, y disminuirá la contribución de la sístole auricular, de modo que el cociente E/A será >2 y el tiempo de desaceleración de la onda E se acortará aún más hasta <150 ms. Esto se denomina disfunción diastó-lica de grado III, o patrón de llenado restrictivo, y se aso-
cia con frecuencia a un importante aumento de la presión de la AI. En la figura 1 se ilustran ejemplos representativos de los diversos grados de disfunción diastólica.
Para clarificar con más detalle el patrón de función dias-tólica, pueden emplearse técnicas Doppler adicionales, incluido el análisis del flujo de la vena pulmonar, el modo M color y el Doppler tisular. El Doppler tisular es el más utilizado de estos métodos, y se realiza colocando la línea del cursor de Doppler pulsado alrededor de 1 cm apical del anillo mitral a lo largo del tabique interventricular y/o de la pared lateral del VI, midiendo directamente la velocidad de relajación miocárdica. En el VI normal, el Doppler tisu-lar produce una onda E’ y una onda A’ similares al patrón normal de Doppler pulsado del flujo de la válvula mitral, pero con velocidades globales mucho menores. Con gra-dos peores de disfunción diastólica y un deterioro de rela-jación del VI, la velocidad de relajación miocárdica precoz (E’) disminuye y, por consiguiente, se produce una inver-sión de las ondas E’ y A’. Una ventaja del Doppler tisular es que se ha demostrado que la velocidad E’ es relativa-mente independiente de las condiciones de carga y, por tanto, seguirá siendo baja a pesar de un aumento de la presión telediastólica del VI (PTDVI). Así, el cociente de la velocidad de la onda E transmitral y la velocidad E’ con Doppler tisular (E/E’) aumentará en el contexto de una PTDVI alta. Un cociente E/E’ >15 se correlaciona con una PTDVI >20 mmHg, mientras que un cociente E/E’ <8 se correlaciona con una PTDVI normal19,20. Un cociente E/E’ de 8-15 es inespecífico de la presión de la AI y, en este contexto, es muy importante integrar las otras carac-terísticas del examen eco-Doppler global; por ejemplo, es más probable que un E/E’ de 14 indique una congestión cardíaca izquierda en el contexto de un AAI y una HVI. En la imagen central de la figura 1 se muestran ejemplos de ello. A partir del Doppler tisular, un indicio adicional de la presencia de HAP es una disparidad pronunciada en las velocidades obtenidas en el Doppler tisular entre las pare-des septal y lateral del VI, posiblemente debida al abom-bamiento septal desde el VD con la ralentización de las
Figura 1. Imagen eco-Doppler transmitral, Doppler tisular y flujo de la vena pulmonar en el corazón sano y con diversos grados de disfunción diastólica. E: onda precoz; A: onda auricular; E’: onda precoz Doppler tisular; A’: onda auricular Doppler tisular; S: onda sistólica de la vena pulmonar; D: onda diastólica de la vena pulmonar
Normal
Grado I
Grado II
Grado III
Eco-Doppler transmitral Doppler tisular Eco-Doppler de la vena pulmonar
C velocidades de relajación precoces septales pero no late-rales del VI21. El Doppler tisular adolece de limitaciones en pacientes con calcificación del anillo mitral o cirugía previa de la válvula mitral, y también requiere la coloca-ción precisa del cursor de Doppler tisular en las paredes septal y lateral debajo del anillo mitral.
Como se ha mencionado antes brevemente, también puede utilizarse el patrón de flujo de la vena pulmonar para valo-rar la función diastólica y, al igual que el Doppler tisular, proporciona pruebas adicionales importantes o que corro-boran la naturaleza de la DDVI. En el VI normal, la mayor parte del flujo de las venas pulmonares a la AI se produce durante la sístole ventricular (onda S) con un componente menor en la diástole (onda D); por tanto, el cociente S/D suele ser >1. Con un deterioro precoz de la relajación del VI, la velocidad de la onda S se acentúa, de modo que el cociente S/D aumenta hasta >1. Sin embargo, con una DDVI progresiva y una presión creciente de la AI, hay un menor flujo sistólico y un mayor flujo venoso pulmonar diastólico. Como consecuencia de ello, la velocidad de la onda S se reduce, el cociente S/D es <1, y el tiempo de desaceleración de la onda D disminuye. La eco-Doppler de la vena pulmonar está limitada por la capacidad de exami-nar con precisión las venas pulmonares, y los perfiles de esta prueba también están claramente influidos por la pre-sencia de una valvulopatía mitral sustancial.
Diferenciación de la causa venosa pulmonar de la causa arterial pulmonar en la hipertensión pulmonarEn el contexto de una HP, conocida o sospechada, el error individual más frecuente en la interpretación de la eco-Doppler es sobrestimar la importancia del cálculo eco-Doppler de la PSAP (PSAPDoppler). La PSAPDoppler es una PSAP estimada y no es sinónimo de una PSAP derivada de forma agresiva o invasiva (PSAPcruenta). En los estudios previos se ha demostrado que alrededor del 50% de las esti-maciones de la PSAPDoppler difieren en más de >10 mmHg de los valores de la PSAPcruenta
22,23. Las sobrestimaciones y subestimaciones de la PSAPDoppler se producen con una frecuencia similar, pero por razones diferentes. En gene-ral, las sobrestimaciones acontecen en el contexto de una señal Doppler de regurgitación tricuspídea (RT), que se visualiza adecuadamente, y se deben fundamentalmente a la sobrestimación de la presión de la aurícula derecha23,24. En cambio, las subestimaciones de la PSAPDoppler suelen producirse en el contexto de una visualización insuficien-te del jet de RT, y en general son de mayor magnitud, por lo que dan lugar a una clasificación clínica errónea de la gravedad de la HP. Además, la simple presencia de HP a través de eco-Doppler, o con cateterismo cardíaco dere-cho, no proporciona la información adicional necesaria para determinar por qué un paciente individual experimen-ta dicho proceso. En este mismo estudio, se encontró que 4 de 6 individuos sin RT visible (por lo que no se pudo obtener la PSAPDoppler) presentaban una HP moderada o de mayor grado en función del cateterismo cardíaco derecho;
por consiguiente, la ausencia de RT no debe considerarse una prueba fehaciente de la ausencia de HP.
Un segundo problema en la interpretación de la eco-Doppler en el contexto de una HP es subestimar o no tener en cuen-ta la importancia del tamaño, la forma y la función del VD. El VD es una cámara distensible, de pared fina, que asumi-rá cambios morfológicos estereotipados con relativa preco-cidad en presencia de una enfermedad vascular pulmonar. No obstante, estos cambios suelen ser menos destacados, o están claramente ausentes, en presencia de una HVP. En términos generales, los hallazgos anormales de las cavi-dades cardíacas derechas no se consideran ni se documen-tan lo suficiente, lo que, en parte, refleja la práctica clíni-ca y también las dudas de si deben comentarse dichos hallazgos, dada la falta de confianza en la capacidad para cuantificar estos parámetros.
A pesar de las limitaciones inherentes a la evaluación de las imágenes del VD relacionadas con su compleja geome-tría y la definición endocárdica, se dispone de métodos relativamente simples y reproducibles de valoración del tamaño, la forma y la función del VD, que pueden aplicar-se fácilmente en el examen eco-Doppler habitual (v. más adelante).
Hipertensión venosa pulmonarEcocardiografía bidimensional y eco-DopplerEn general, el examen eco-Doppler de referencia revelará una cardiopatía estructural izquierda evidente en pacientes con HVP. Los dos ejemplos más obvios son una disminu-ción de la función sistólica del VI y una valvulopatía izquierda significativa. Como mínimo, la presencia de un VI disfuncional, dilatado, sugiere la presencia de HVP como mecanismo predominante de la HP. De forma pare-cida, la estenosis o la regurgitación mitral grave darán lugar previsiblemente a una congestión venosa pulmonar pronunciada25-28. En cualquier caso, el manejo de la HP debe iniciarse con el tratamiento de la disfunción sistólica subyacente del VI y/o de la valvulopatía. Merece la pena destacar que, con la ecocardiografía transtorácica, se pue-de subestimar la gravedad de la regurgitación mitral (RM), en particular si el jet de RM es sumamente excéntrico y se adhiere a la pared de la AI. En estos casos, la ecocar-diografía transesofágica puede definir mejor el grado de RM. Además, se aconseja precaución para no rechazar una RM «moderada» como causa de la HP. Una regurgi-tación mitral moderada puede inducir una HP grave, en especial si hay una disfunción diastólica concomitante del VI que amplifica el grado de hipertensión asociado de la AI y/o si este grado de RM es crónico y, por tanto, expo-ne al sistema venoso pulmonar a años de congestión car-díaca izquierda moderada.
En presencia de una FEVI normal, la etiología de la HP podría no ser tan evidente, o puede considerarse menos obvia. No obstante, los factores que reflejan una conges-tión venosa pulmonar, o predisponen directamente a ella,
Cpueden ser igualmente prominentes en presencia de una función sistólica normal del VI. Por ejemplo, la presencia de AAI, expresada como un aumento de la dimensión o el volumen de la AI, es uno de los discriminadores más potentes de ICFEp, comparada con la cardiopatía hiper-tensiva sin IC8. Dado que en la ICFEp la HP está presen-te casi de modo universal, el AAI suele proporcionar un indicio precoz e importante de que la HP se origina a partir de una causa cardíaca izquierda. Además, un grado mayor de HVI y, por tanto, un aumento de la masa del VI, es otra variable pronóstica potente de ICFEp y HVP.
La descripción de cualquier grado de DDVI no debe tomarse como la indicación de que la HP de un paciente se origina a partir de una congestión de la AI. Como se ha mencionado previamente, la DDVI existe en un continuum de gravedad, relacionada directamente con el grado de aumento de la presión de la AI asociado a cada grado de DDVI29. El examen eco-Doppler transmitral revelará, en general, una disfunción diastólica de grado II o grado III en presencia de HVP8. De hecho, un patrón de flujo transmitral restrictivo es una de las más potentes variables pronósticas de HVP, y proporciona pruebas muy convin-centes de HVP, y en contra de HAP, mucho antes de obte-ner datos hemodinámicos de forma agresiva.
Función del ventrículo derechoLa medición cuantitativa de la función del VD debe for-mar parte de cualquier examen eco-Doppler habitual. El método más frecuente y, como es lógico, menos ideal de valoración de la función del VD mediante ecocardiografía es una estimación visual que, en esencia, es una integra-ción visual del cambio del área de la cavidad del VD con respecto a la estimación de su función global. Este méto-do es muy subjetivo y también requiere un cierto grado de definición endocárdica, que suele justificar la razón de que una disfunción VD «grave» de una lectura sea «leve» a partir de otra lectura. Una estrategia más cuantitativa de
valoración de la función global del VD es medir el cambio del área sistólica total del VD, a lo que se hace referencia como cambio del área fraccional del VD (CAFVD= área VD en la telediástole – área VD en la telediástole / área VD en la telediástole) a partir de un plano apical de cuatro cámaras. Aunque este método incorpora un acortamiento tanto longitudinal como transversal del VD en una sola medición, también está limitado por una definición endo-cárdica incompleta, lo que conlleva una variabilidad inter-observador e intraobservador relativamente alta30,31.
Otra estrategia para valorar la función del VD mide la contribución longitudinal a la función del VD, que repre-senta la mayor parte de la contracción total del VD en un corazón sano y en corazones con HAP32-34. El método más utilizado mide el desplazamiento sistólico longitudinal total de la base del VD hacia su vértice (al que se hace referencia como elevación o desplazamiento sistólico del plano del anillo tricuspídeo, o TAPSE, por su acrónimo en inglés). El TAPSE puede derivarse de la ecocardiografía 2-D o en modo M (figuras 2 y 3), es de realización simple y se ha demostrado que es muy reproducible, en parte porque no es necesario basar los cálculos en una defini-ción endocárdica del VD o en asunciones geométricas31,33. Un TAPSE normal es de 2,4-2,7 cm, y unos valores meno-res indican una disfunción leve (1,9-2,2 cm), moderada (1,5-1,8 cm) o grave (<1,5 cm) del VD34-36. También pue-de utilizarse el Doppler tisular para medir la velocidad de contracción del VD en el eje longitudinal (indicado por S’), que se correlaciona con el TAPSE (r= 0,90), y también es un método simple y reproducible de valoración de la función del VD37.
El eco-Doppler también puede utilizarse para obtener un parámetro combinado de la función sistólica y diastólica del VD, a través de la aplicación del índice de rendimiento mio-cárdico (IRM, o índice de Tei) con respecto al VD38. Para medir los intervalos de tiempo mencionados más adelante,
Figura 2. Medición del desplazamiento (elevación) sistólico del plano del anillo tricuspídeo (tricuspid annular plane systolic excursion [TAPSE]) en un paciente con hipertensión vascular pulmonar (HVP) secundaria a una valvulopatía mitral y una función normal del ventrículo derecho (VD). Los paneles A y B ilustran las imágenes telediastólicas y telesistólicas del plano apical de cuatro cámaras. Mediante flechas azules se indica el valor normal del TAPSE de 2,6 cm, medido a partir de las imágenes ecográficas bidimensionales (2-D). La imagen C ilustra la medición del TAPSE usando una técnica en modo M del anillo tricuspídeo (flechas azules)
se utiliza el Doppler pulsado o, más frecuentemente, la señal de Doppler tisular: tiempo de relajación isovolumé-trica (TRIV), tiempo de contracción isovolumétrica (TCIV) y tiempo de eyección del VD (TEVD). Acto segui-do, se calcula el IRM usando la fórmula: TRIV + (TCIV)/TEVD, cuyos valores crecientes representan una agrava-ción de la función sistólica y diastólica global. En los niños el IRM es de 0,24, y en los adultos de 0,2839. El índice de Tei se ha utilizado para cuantificar la función del VD en las cardiopatías congénitas con VD sistémicos y en adultos con HAP39-41. La principal limitación del IRM del VD es que su realización e interpretación es compleja, y esto ha limitado su uso difundido en la práctica clínica. Es relativamente independiente de la carga y la frecuencia cardíaca del VD; sin embargo, las condiciones que incre-mentan la presión de la aurícula derecha pueden acortar el índice de relajación isovolumétrica, produciendo una seudonormalización de los valores del Tei a pesar de la disfunción importante del VD42.
En los individuos con una disfunción sistólica del VI, el grado de disfunción del VD varía ampliamente, y depende del grado relativo de cardiomiopatía del VD y del grado de RVP (poscarga del VD). Y lo que es más importante todavía, un aumento de la PSAP sólo entraña una signifi-cación pronóstica en presencia de una disfunción del VD43. En la inmensa mayoría de los pacientes con HVP, el tamaño, la forma y la función del VD siguen siendo relativamente normales, dado que la RVP se encuentra en los límites de la normalidad44. Por tanto, en un plano api-cal de cuatro cámaras, la dimensión y el área del VD deben seguir siendo más pequeñas que las del VI (cocien-te VD/VI <1), el ángulo apical del VD debe seguir siendo relativamente agudo y no formar el vértice cardíaco o compartirlo, y el TAPSE debe estar relativamente preser-vado (es decir, ≥2 cm). Esta tríada de hallazgos proporcio-na una comprensión rápida de la ausencia relativa de una enfermedad vascular pulmonar concomitante, y cuando se combina con AAI, HVI y disfunción diastólica de grado
II o III, refuerza aún más una valoración a favor de una HVP sobre una HAP45.
Hipertensión arterial pulmonarExamen ecocardiográfico bidimensional y eco-DopplerEn los pacientes con HAP (grupo I de la Organización Mundial de la Salud), en general el ecocardiograma bidi-mensional revela la ausencia de aumento de tamaño e hipertrofia del VI, a menos que esté presente una cardio-patía izquierda concomitante. Como mínimo, en el 80% de los pacientes el tamaño de la AI es normal. De modo característico, el tamaño de la cavidad del VI es menor de lo normal, debido al aumento de tamaño del VD y la com-presión del VI con confinación del espacio pericárdico. Igualmente, a menudo la FEVI es de más del 65%, debido a una función hiperdinámica e inadecuada de llenado. En los pacientes con HAP rara vez se detecta una valvulopa-tía mitral de grado mayor que leve6.
El examen Doppler de la función diastólica del VI revela un patrón de inversión E/A hasta en el 70% de los pacien-tes con HAP, junto con una disminución de las velocida-des ecográficas tisulares E’ en el VI. Este patrón se da como consecuencia de la presión transmitida desde el VD a través del tabique interventricular compartido al princi-pio de la diástole, dando lugar a un deterioro de la relaja-ción del VI y a una disminución del llenado precoz del VI. Aunque este patrón transmitral se clasifica como disfun-ción diastólica de grado I, es importante destacar que no es sinónimo de hipertensión de la AI. De hecho, la com-binación de aumento de tamaño del VD, disfunción del VD y patrón de inversión E/A sugiere fundamentalmente una presión normal de la AI y una RVP elevada6.
Función del ventrículo derechoEn los pacientes con HAP, el VD muestra, casi univer-salmente, pruebas morfológicas de un aumento crónico
Figura 3. Medición del desplazamiento (elevación) sistólico del plano del anillo tricuspídeo (TAPSE) en un paciente con hipertensión de la arteria pulmonar (HAP) y disfunción grave del ventrículo derecho (VD). Los paneles A y B ilustran la imagen telediastólica y telesistólica del plano apical de cuatro cámaras. Con flechas azules se indica el valor del TAPSE de 1,5 cm, medido a partir de las imágenes ecográficas bidimensionales (2-D). La imagen C ilustra la medición del TAPSE usando una técnica en modo M del anillo tricuspídeo (flechas azules)
Cde la poscarga, con una tríada característica de hallazgos: dilatación del VD, desplazamiento o aplanamiento septal interventricular sistólico (de derecha a izquierda) y dis-función sistólica del VD6. Además, los pacientes con HAP casi siempre presentarán un cociente de área o dimensión VD/VI >1, redondeando el ángulo apical del VD, y el VD formará o compartirá el vértice del cora-zón31,46. El grado de HVD varía, en parte, en relación con la cronicidad del proceso y, probablemente, la respuesta hipertrófica de cada paciente a la poscarga. Antes del tratamiento específico de la HP, el TAPSE medio en
pacientes con HAP varía entre 1,6 y 1,9 cm y, por con-siguiente, está por debajo de lo normal31,34,47. Estas mis-mas características se observan también en pacientes con HPTEC, al igual que en individuos con una enfermedad respiratoria crónica o una enfermedad vascular pulmonar sustancial.
Métodos Doppler adicionalesLa medición de la RVP es una de las principales razones para derivar a muchos pacientes para realizarles un exa-men hemodinámico agresivo. Se han empleado diversas
Figura 4. Muesca del perfil Doppler pulsado en el tracto de salida ventricular derecho en pacientes con una enfermedad vascular pulmonar. En las imágenes A y B se muestran los perfiles Doppler del TSVD normal, parabólico o triangular sin muesca. Las imágenes C y D muestran ejemplos de la muesca telesistólica. Las imágenes E y F muestran la muesca mesosistólica (flechas)
TABLA 1. Hallazgos ecocardiográficos bidimensionales (2-D) y eco-Doppler característicos para diferenciar la etiología de las cavidades cardíacas izquierdas frente a las derechas en la HP
Origen de la HP en las cavidades izquierdas Origen de la HP en las cavidades derechas
Hallazgos ecocardiográficos 2-D:
HVI, AAI Tamaño normal del VI, tamaño normal de la AI
Función del VI variable Función normal del VI
Tamaño normal del VD Dilatación del VD (cociente VD/VI >1)
Ausencia de abombamiento septal interventricular Abombamiento septal interventricular de derecha a izquierda
Tabique auricular neutro o abombado hacia la derecha Tabique auricular abombado hacia la izquierda
Función normal del VD o ligera disminución Disfunción leve a grave del VD
Ausencia de derrame pericárdico Derrame pericárdico leve o moderado
Hallazgos eco-Doppler:
Valvulopatía mitral ≥2 + (RM o EM) RM o EM mínima o ausente
Disfunción diastólica de grado II o III Función diastólica normal o disfunción diastólica de grado I (inversión del cociente E/A)
C técnicas ecocardiográficas para tratar de estimar de modo no invasivo la RVP. El método empleado con más frecuen-cia utiliza como estimación indirecta de las RVP el cocien-te entre la velocidad máxima de la regurgitación tricuspí-dea y la integral velocidad-tiempo del flujo en el tracto de salida del VD (RVPDoppler= velocidad RT / IVTTSVD). Este método se correlaciona con la RVP obtenida con un méto-do agresivo dentro de un intervalo relativamente normal de la resistencia vascular pulmonar, pero su rendimiento es menos satisfactorio cuando hay un aumento destacado de la RVP48,49. Además, esta fórmula es un parámetro inhe-rente de la resistencia pulmonar total (RPT) más que de la RVP y, en un estudio reciente, se sugirió una mejor correlación con la RVP obtenida con un método agresivo cuando la fórmula se modificó para incluir una estimación de la presión de la AI50.
Un medio alternativo para valorar la RVP y la enfermedad vascular pulmonar se obtiene al analizar la morfología de la curva del Doppler en el tracto de salida del VD. El perfil Doppler pulsado normal en el tracto de salida del VD (TSVD) es liso, parabólico y sin muesca (figura 4, A y B). Esto indica firmemente una vasculatura pulmonar normal. De hecho, la ausencia de muesca Doppler en pre-sencia de HP predice un aumento de la presión de la AI y una RVP normal con una odds ratio (OR) de alrededor de 30:144. En cambio, en presencia de un aumento de la rigi-dez de la arteria pulmonar y una RVP elevada, se producen
unas ondas reflejadas retrógradas que regresan al VD durante la sístole, dificultando la eyección del VD y cau-sando la muesca en el perfil Doppler (figura 4, C-F). Es especialmente anormal un patrón de muesca mesosistóli-ca, y se asocia con una RVP media >8 unidades Wood (UW) y una disfunción moderada o grave del VD. En el 100% de los casos incidentes de HAP estaba presente un patrón de muesca Doppler, que predijo una RVP >3 UW con una OR de 22:144. Por tanto, la inspección visual del perfil TSVDDoppler representa un método rápido y simple de obtener datos sobre la presencia (patrón de muesca) o ausencia relativa (ausencia de patrón de muesca) de una enfermedad vascular pulmonar.
Estrategia integrada para la valoración eco-Doppler de la hipertensión pulmonarEs habitual que un informe eco-Doppler transtorácico pro-porcione una lista de los hallazgos normales y anómalos relacionados con la estructura y la función cardíacas. En la tabla 1 se resumen las características clave del examen ecográfico 2-D y eco-Doppler de la HVP comparada con la HAP. Sin embargo, los informes adolecen con frecuen-cia del grado necesario de integración de estos hallazgos para ayudar al médico a establecer un diagnóstico global correcto. Por ejemplo, ¿qué información debe propiciar la derivación de un paciente para realizar un cateterismo car-
Figura 5. Examen bidimensional (2-D) y eco-Doppler integrado de pacientes con hipertensión vascular pulmonar (HVP) (imágenes de la izquierda) e hipertensión arterial pulmonar (HAP) (imágenes de la derecha). El paciente con HVP presenta un aumento de tamaño auricular izquierdo (imágenes A y B) y el tabique interauricular se abomba a la derecha (imagen B, flecha). Obsérvese el tamaño auricular izquierdo normal con dilatación del seno coronario (imagen E, flecha) en el paciente con HAP. El paciente con HVP presenta un patrón de disfunción diastólica del VI (DDVI) de grado II (imagen C), mientras que el paciente HAP presenta un patrón de grado I (imagen G). El Doppler pulsado del TSVD revela la ausencia de muesca en el paciente con HVP (imagen D) y una muesca mesosistólica en el paciente con HAP (imagen H, flechas)
Cdíaco derecho invasivo? Más adelante proporcionamos dos ejemplos de pacientes diferentes y la integración de la información eco-Doppler.
Con una estrategia más integrada de la interpretación eco-Doppler en mente, recientemente formulamos un sistema de puntuación eco-Doppler para contribuir a distinguir la fisiopatología de la HP. Inicialmente se incluyeron los datos de 76 pacientes consecutivos con HP no diferenciada. Los componentes de la puntuación incluyeron los paráme-tros de las cavidades cardíacas izquierdas y derechas, y se otorgó una puntuación a las características de cada una51. Los parámetros cardíacos izquierdos fueron el aumento de tamaño de la AI, HVI, disfunción diastólica de grado II o III (sí= 0 puntos; no= 1 punto). Los parámetros cardíacos derechos incluyeron el aumento de tamaño del VD, TAPSE <2 cm, abombamiento septal (sí= 1 punto; no= 0 puntos) y muesca Doppler del perfil TSVDDoppler (sí= 2 puntos; no= 0 puntos). Merece la pena destacar que no forma par-te de la puntuación la estimación Doppler de la presión arterial pulmonar. Por consiguiente, una puntuación alta (de 6-8) sería compatible con una enfermedad vascular pulmonar, mientras que una puntuación baja (de 0-2) sugeriría una HVP. Los pacientes con una puntuación de 0-2 eran de mayor edad, con valores altos de presión encla-vada capilar pulmonar (PECP) de 18 mmHg, HP sólo leve o moderada (presión arterial pulmonar media de 33 mmHg) y una RVP media de sólo 2,8 UW. En cambio, los pacien-tes con una puntuación de 6-8 presentaron una PECP nor-mal (12 mmHg), HP grave (presión arterial pulmonar media de 50 mmHg) y una RVP media de 10 UW. Es preciso destacar que en todos los pacientes con una pun-tuación >6 se obtuvo una RVP >4,5 UW, mientras que sólo un paciente con una puntuación <3 presentó HAP51.
En la figura 5 se muestran dos ejemplos de esta valoración integrada. Todas las imágenes de la columna de la izquier-da corresponden al paciente 1 (HVP), y las de la derecha al paciente 2 (HAP). En el examen eco-Doppler del paciente 1, el plano de eje largo paraesternal (figura 5, A) revela un AAI y HVI. El plano apical de cuatro cámaras (figura 5, B) también revela un AAI y un abombamiento del tabique interauricular a la derecha, lo que sugiere una presión mayor de la AI que de la aurícula derecha. La FEVI es normal. El patrón Doppler transmitral revela una disfun-ción diastólica de grado II (figura 5, C). El cociente VD/VI es <1 con un VD que no forma el vértice cardíaco y un TAPSE relativamente normal, de 2,3 cm. El patrón del TSVDDoppler carece de muesca (figura 5, D). La puntuación eco-Doppler es 1 de 8. Esto es muy sugestivo de la presen-cia de HVP sin enfermedad vascular pulmonar. No deriva-ríamos a este paciente para un cateterismo cardíaco derecho invasivo porque nuestra sospecha de HAP o de RVP eleva-da es muy baja. En lugar de ello, trataríamos la cardiopatía izquierda y supervisaríamos cuidadosamente los síntomas y la HP del paciente.
El plano de eje largo paraesternal del paciente 2 (figura 5, E) muestra una ligera HVI y un tamaño normal de la AI.
En este caso, también se puede distinguir el aumento de tamaño del VD. Obsérvese el seno coronario dilatado, con frecuencia indicativo de una presión alta de la aurícula dere-cha. En el plano apical de cuatro cámaras (figura 5, F), el cociente VD/VI es >1, con un ángulo apical redondeado del VD, y un VD que forma el vértice cardíaco. La FEVI es normal. El patrón de flujo transmitral revela una disfunción diastólica de grado I (figura 5, G). El TAPSE es de 1,6 cm, compatible con una disfunción moderada del VD. El patrón del TSVDDoppler se asocia a una muesca mesosistólica (figu-ra 5, H), que se ha demostrado que es un 96% específica de una RVP ≥5 UW44. En este caso, la puntuación eco-Doppler es de 7 de 8, compatible con una HP de origen vascular pulmonar. Este paciente debe derivarse para realizarle un cateterismo cardíaco derecho urgente y completar los estu-dios necesarios de diagnóstico por imagen y funcionales para descartar una enfermedad pulmonar o una HPTEC subyacentes.
ConclusiónLa HP es un término descriptivo, que simplemente hace referencia al aumento de presión de la arteria pulmonar, más que a la causa subyacente. A primera vista, puede pare-cer difícil la distinción de la HP secundaria a una congestión de la AI/DDVI de la HP de una causa vascular pulmonar en función de la información sistemática proporcionada por la eco-Doppler. Sin embargo, una estrategia más completa e integrada hace hincapié en las diferencias destacadas en el examen eco-Doppler entre pacientes con HP de causa car-díaca izquierda y derecha. Cuando se combina con la habi-lidad del médico para integrar los hallazgos eco-Doppler en el examen global, la eco-Doppler se convierte en un instru-mento diagnóstico sumamente potente para determinar la etiología subyacente de la HP.
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Importancia del cateterismo cardíacoLas definiciones de HAP y de HP asociadas a ICD ilus-tran la razón de que el cateterismo cardíaco sea decisivo en la diferenciación de estos procesos (tabla 1). La HAP se define por una presión de la arteria pulmonar (AP) media ≥25 mmHg, al mismo tiempo que la presión de llenado cardíaco izquierdo (presión de enclavamiento capilar pul-monar [PECP] o presión capilar pulmonar [PCP]) o la presión telediastólica del ventrículo izquierdo (PTDVI) es ≤15 mmHg. Muchos expertos también consideran que, para el diagnóstico, es necesaria una resistencia vascular pul-monar (RVP) ≥3 unidades Wood (descrita más adelante en «Cálculos importantes»). En cambio, la HP asociada a ICD se define por una presión de la AP media ≥25 mmHg, mientras que la PCP o la PTDVI es >15 mmHg. La RVP puede ser normal o alta; una RVP alta (≥3 unidades Wood) aumenta la posibilidad de que aparezca una HP despro-porcionada a la gravedad de la ICD subyacente. Esta enti-dad se describe con mayor detalle más adelante en «Erro-res en la interpretación de los datos».
Además de confirmar el diagnóstico, el cateterismo car-díaco también proporciona información pronóstica deci-siva: en pacientes con HAP, unos hallazgos compatibles con insuficiencia cardíaca derecha (aumento de la presión de la aurícula derecha [AD] [≥15 mmHg], junto con una disminución del índice cardíaco [IC] [≤2,2-2,5 L/kg/min2])
se asocian a un mal pronóstico, mientras que una respues-ta positiva a la prueba vasodilatadora aguda confiere un pronóstico mejor5-7. Estos marcadores pronósticos basados en el cateterismo también ayudan a tomar las decisiones terapéuticas iniciales: los marcadores de mal pronóstico indican la necesidad de un tratamiento más enérgico8, y unas presiones de llenado pueden ser inestimables para guiar la sueroterapia. Por último, el cateterismo cardíaco es una parte importante del seguimiento de los pacientes, ya que puede indicar la necesidad de realizar modificacio-nes terapéuticas o un trasplante de pulmón9.
Aspectos básicos del cateterismo cardíacoInocuidad (seguridad)Cuando se combina con un examen clínico y el ecocardio-grama, el cateterismo cardíaco derecho (CCD) exclusivo suele ser suficiente para establecer el diagnóstico de HAP o HP asociadas a ICD. Sin embargo, en pacientes selec-cionados puede requerirse un cateterismo cardíaco izquier-do y derecho completo. El procedimiento es tanto necesa-rio como inocuo en esta población de pacientes. Es necesario porque las definiciones de HAP y HP asociadas a ICD dependen literalmente de los valores derivados del cateterismo. Y el CCD es inocuo, según lo documentado en un estudio de más de 7.000 procedimientos practicados durante un periodo de 5 años en 20 centros de HP por operadores expertos10. En este estudio hubo una tasa de complicaciones significativas, del 1,1% (sobre todo rela-cionadas con el acceso venoso), y una mortalidad relacio-nada con el procedimiento del 0,05%. El cateterismo car-díaco izquierdo entraña un riesgo algo mayor4. En general,
Bases de la interpretación de la hemodinámica en la hipertensión pulmonar asociada a insuficiencia cardíaca diastólica
Con la aplicación difundida de la ecocardiografía transtorácica como instrumento de cri-bado de la hipertensión pulmonar (HP), hemos llegado a reconocer la prevalencia de la HP asociada a insuficiencia cardíaca diastólica (ICD). Esta entidad, en ocasiones denomi-nada insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEp), o normal, es frecuente, y la HP parece ser un componente habitual de ella1-3. En el artículo del Dr. Soto, publicado en este número de la revista, se describe la epidemiología de estos procesos. Hay una relación compleja entre la ICD y la HP: ambas pueden presentarse independien-temente o combinadas; en este último caso, la HP puede ser proporcionada (pasiva) o desproporcionada (reactiva) a la ICD. El cateterismo cardíaco es decisivo para la diferen-ciación entre estos tipos, y esta distinción puede asociarse a importantes modificaciones en la estrategia terapéutica. No obstante, su realización requiere unos buenos conoci-mientos y una interpretación apropiada, y también sobre los problemas potenciales que pueden limitar la utilidad del procedimiento. En este artículo se abordarán los aspectos del cateterismo cardíaco concernientes a los pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP) y HP asociadas a ICD. Debido a las limitaciones de espacio, no se describen una serie de aspectos importantes del cateterismo cardíaco, pero pueden obtenerse en un texto más detallado4.
Michael A. Mathier
Director del Programa de Hipertensión Pulmonar. Centro Médico de la Universidad de Pittsburg. Pittsburgh, Pensilvania, Estados Unidos
los expertos coinciden en afirmar que, en estos pacientes, los beneficios del cateterismo son mayores que los riesgos en casi todos los casos, y debe efectuarse a menos que esté claramente contraindicado.
TécnicaEn los libros de texto dedicados a este tema se ha descri-to con detalle la técnica de cateterismo cardíaco4. En pocas palabras, tras esterilizar la piel y administrar un anestésico local en el lugar de acceso, a través de una aguja introdu-cida en el vaso, se coloca una guía, y tras confirmar la posición apropiada e insertar un introductor sobre la guía, se coloca un catéter-balón de AP en el sistema venoso. Se hace avanzar el catéter hasta las cavidades cardíacas dere-chas y se registran las presiones a partir de la posición en la AD, el ventrículo derecho (VD), la AP y la PECP. En la mayoría de circunstancias, la PECP es un reflejo preci-
so de la presión de llenado cardíaco izquierdo. No obstan-te, en determinadas circunstancias no es así y es necesaria la determinación de la PTDVI. En general, esto se plantea cuando hay dificultades técnicas en el enclavamiento apro-piado del catéter, o en situaciones clínicas en las que es de esperar que la PTDVI sea anormal, o cuando se sospecha un falso aumento de la PECP (descrito más adelante en «Sobreenclavamiento e infraenclavamiento del catéter»).
Morfología de la onda e interpretacionesEn la figura 1 se muestra un ejemplo de morfologías nor-males de la onda de presión del CCD. Es preferible inter-pretar la morfología de las ondas en relación con el elec-trocardiograma (ECG). Esto permite el reconocimiento apropiado de las ondas «a» y «v» en el trazado de la AD o la PECP. La onda «a» se detecta justo después de la onda P del ECG, y representa el aumento de presión a partir de
Figura 1. Morfologías normales de la onda de presión obtenida durante el cateterismo cardíaco derecho. De izquierda a derecha: se muestran la presión de la aurícula derecha (AD), el ventrículo derecho (VD), la arteria pulmonar (AP) y la presión de enclavamiento pulmonar capilar (PECP) (presión capilar pulmonar o presión capilar enclavada pulmonar). Obsérvese en el trazado de la AD, las ondas «a» y «v» visualizadas de inmediato tras las ondas P y T del ECG, respectivamente
TABLA 1. Definición hemodinámica
Normal HAP InCHP asociada a IC
«Proporcionada» «Desproporcionada»
AD (mmHg) 0-5 nl o ↑ nl o ↑ nl o ↑ nl o ↑VD (mmHg) 15-25/0-10 >30/nl o ↑ nl o ↑ >30/nl o ↑ >30/nl o ↑AP (mmHg) 15-25/6-12 >30/>15 nl o ↑ >30/>15 >30/>15
AP media (mmHg) <25 ≥25 nl o ↑ ≥25 ≥25
PECP (mmHg) ≤12 ≤15 >15 >15 >15
GC (L/min) >5 nl o ↓ nl o ↓ nl o ↓ nl o ↓IC (L/min/m2) >2,4 nl o ↓ nl o ↓ nl o ↓ nl o ↓GTP (mmHg) (= PA media – PECP) ≤12 >12 nl nl ↑RVP (unidades) (= GTP/CO) ≤3 >3 nl nl ↑
AD: aurícula derecha; AP: arteria pulmonar; GC: gasto cardíaco; GTP: gradiente transpulmonar; HAP: hipertensión arterial pulmonar; HP: hipertensión pulmonar; IC: insuficiencia cardíaca; InC: índice cardíaco; nl: normal; PECP: presión de enclavamiento capilar pulmonar; RVP: resistencia vascular pulmonar; VD: ventrículo derecho; ↑: aumento; ↓: disminución.Obsérvese que cuando la HP es «proporcionada» (pasiva) a la IC, el aumento de la presión de la AP se explica por el aumento de la PECP. El GTP y la RVP son normales. Cuando la HP es «desproporcionada» (reactiva) a la IC, el aumento de la presión de la AP supera el esperado para el grado de aumento de la PECP. El GTP y la RVP son altos.
Cla contracción de las aurículas (en pacientes con fibrila-ción auricular, se presenta justo antes del complejo QRS y representa el pico de la presión de llenado auricular). La onda «v» se presenta justo después del complejo QRS, con frecuencia en la onda T, y representa el aumento de pre-sión a partir de la contracción ventricular (figura 1). Muchos laboratorios de cateterismo cardíaco describen presiones medias generadas por ordenador para las presio-nes en la AD, la AP y la PCP. Éstas son aceptables en la mayoría de los pacientes, pero pueden deparar valores erróneos en algunas situaciones en las que está presente una variación respiratoria significativa de la presión (des-crita más adelante en «Errores en la interpretación de los datos»). Si se considera la importancia decisiva de derivar una hemodinámica precisa, se recomienda que la lectura de las determinaciones de presión se efectúe al final de la espiración (figura 2).
Determinación del gasto cardíacoCon frecuencia, el gasto cardíaco (GC) se determina mediante técnicas de termodilución y una técnica de Fick modificada, que requieren determinaciones de la satura-ción de oxígeno a partir de la AP y las arterias sistémicas (con frecuencia, esta última se realiza de modo no invasi-vo con oximetría). Si la saturación de oxígeno de la AP es alta, también es preciso efectuar determinaciones de la saturación de oxígeno a través de las cavidades cardíacas derechas, incluidas las venas centrales, para descartar un cortocircuito de izquierda a derecha. Se considera que el GC obtenido mediante termodilución es especialmente propenso a errores en pacientes con insuficiencia tricus-pídea grave, cortocircuitos intracardíacos, y un GC muy alto o bajo. En consecuencia, con el paciente en estado de reposo y sin problemas fisiológicos (como alteraciones metabólicas o anestesia general), que inducirían errores en el consumo asumido de oxígeno, es probable que el método de Fick modificado sea una determinación más precisa. No obstante, es importante reconocer que cuando el consumo asumido de oxígeno no es válido, como en la realización de ejercicio, no puede utilizarse el método de Fick a menos que se realice una determinación directa del consumo de oxígeno. Incluso en las mejores circunstan-cias, puede detectarse una discordancia sustancial en los valores del GC obtenidos con estas dos técnicas (figura 3)11; el método que se introduce en los cálculos puede ser una cuestión de preferencia del operador y su sensación de cuál es más preciso, y debe documentarse el tipo de téc-nica.
Cálculos importantesEn el diagnóstico de la HAP y la HP asociada a ICD son decisivos dos cálculos que usan los datos del CCD. El gradiente transpulmonar (GTP) se calcula como la dife-rencia entre la presión media de la AP y la PECP (PCP); el valor normal es ≤12 mmHg. La RVP se calcula como el GTP dividido por el GC; un valor normal es <3 unidades Wood (o 240 dinas/s/cm5). En los pacientes pediátricos, la RVP se corrige con frecuencia para el área de superficie corporal. El cálculo de la RVP ilustra la importancia de
registrar el GC más preciso posible. Para una consulta rápi-da, en la tabla 1 se incluyen los valores del GTP y la RVP.
Maniobras de provocaciónDurante el CCD pueden realizarse maniobras de provo-cación, incluida la prueba vasodilatadora aguda, la sobrecarga de suero salino, o el esfuerzo, para confirmar el diagnóstico de ICD, si no es evidente con los datos hemodinámicos en reposo. Estos resultados pueden con-tribuir a mejorar el diagnóstico, proporcionando una infor-mación pronóstica y terapéutica importante, y deparando una comprensión de los mecanismos subyacentes de la limitación funcional del paciente.
Prueba vasodilatadora agudaEn las guías de consenso publicadas se recomienda que la prueba vasodilatadora aguda se efectúe en el momen-to del CCD en pacientes con un diagnóstico de HAP5. Su fundamento es que una clara respuesta positiva indica un pronóstico más favorable e identifica a los pacientes con más probabilidades de beneficiarse de un tratamiento con antagonistas del calcio. En la actualidad, una res-puesta positiva se define como una disminución de la presión de la AP media de, al menos, 10 mmHg, hasta un valor ≤40 mmHg, sin compromiso del GC. La prueba vasodilatadora aguda puede efectuarse con una diversi-dad de fármacos, incluido el óxido nítrico inhalado, la
Figura 2. Variación respiratoria significativa del trazado de presión de enclavamiento capilar pulmonar (presión capilar enclavada pulmonar). Obsérvese que la presión teleespiratoria, del orden de 17 mmHg, es significativamente mayor que la presión media generada por ordenador (leída como 14, variando de 8 a 15 mmHg). En ausencia de una variación respiratoria significativa, en general, la presión media generada por ordenador es aceptable
adenosina intravenosa o el epoprostenol intravenoso5. No obstante, es preciso destacar que, en los pacientes con una descompensación marcada de la insuficiencia car-díaca derecha y disfunción del VD, en los que los anta-gonistas del calcio no serían un tratamiento apropiado a largo plazo, no es aconsejable realizar esta prueba. Igual-mente, es importante reconocer que la administración de uno de estos vasodilatadores pulmonares selectivos en pacientes con HP asociada a ICD entraña el riesgo de precipitar un edema pulmonar y, por consiguiente, debe evitarse. Si se considera que esta prueba puede ser valio-sa para estos pacientes, una elección más inocua sería un vasodilatador sistémico y pulmonar equilibrado (como el nitroprusiato o la nitroglicerina).
Sobrecarga de volumenEn ocasiones, la administración de una carga intraveno-sa (i.v.) de suero salino (suero fisiológico) puede contri-buir a dilucidar la fisiopatología subyacente del paciente. Un ejemplo de esta maniobra sería un paciente con una alta probabilidad de ICD y un CCD en el que se demos-traran presiones pulmonares altas pero con bajas presio-nes de llenado cardíaco. En este caso, la administración de una carga i.v. de suero salino podría desenmascarar la ICD subyacente. En este contexto, se requiere precau-ción para que sólo el suero salino suficiente demuestre un aumento clínicamente significativo de las presiones de llenado cardíaco izquierdo para no provocar un edema pulmonar.
EsfuerzoCon frecuencia, los pacientes presentan síntomas cardio-rrespiratorios predominantes o exclusivos con el ejercicio. Si los datos en reposo del CCD no aclaran la explicación de los síntomas, se puede considerar la repetición de los parámetros durante el esfuerzo. Se ha empleado una diver-sidad de tipos de ejercicio («aleteos» con los brazos mien-tras el paciente sujeta la bolsa de suero salino, y cicloergo-metría), al igual que posiciones del paciente (en decúbito
supino y semierguido)12,13. El objetivo del esfuerzo es aumentar la frecuencia cardíaca, la presión arterial y el GC hasta el grado suficiente para reproducir los síntomas del paciente. A intervalos y con el esfuerzo máximo, se deter-mina la hemodinámica (presiones y GC). Es importante recordar que el método de Fick no es válido para determi-nar el GC durante el esfuerzo, a menos que se efectúen mediciones directas del consumo de oxígeno. En la inves-tigación efectuada en nuestro centro, hemos identificado cuatro subtipos hemodinámicos diferentes con el CCD durante el esfuerzo: normal, HP inducida por el esfuerzo, ICD inducida por el esfuerzo, y HP con ICD inducida por el esfuerzo (figura 4). Es un área en discusión activa y, hoy en día, se desconoce la estrategia óptima para tratar a estos subgrupos de pacientes que requieren una investigación adicional.
Problemas del cateterismo cardíacoAdemás del riesgo relativamente bajo de complicaciones del procedimiento efectuado por un operador experto, los problemas del cateterismo cardíaco se clasifican en dos categorías generales, que incluyen los errores en la adqui-sición de los datos y los errores en su interpretación.
Errores en la adquisición de los datosEl requisito primordial para la adquisición de datos preci-sos es el mantenimiento y la instalación apropiados del instrumental de laboratorio. El personal de laboratorio y el operador deben asumir la responsabilidad de garantizar que los catéteres, el sistema de tubos y los manómetros están conectados y se purgan de forma apropiada, que el manómetro está nivelado y calibrado con precisión y que el instrumental de registro funciona de forma apropiada. Todo el personal debe examinar las ondas para garantizar que no están amortiguadas (en general, por un purgado insuficiente con la presencia de burbujas de aire en la luz del catéter o el sistema de tubos, que pueden amortiguar la transmisión de las presiones) o afectadas por una «sacu-dida» (a partir del movimiento excesivo del catéter dentro del corazón) (figura 5).
Figura 3. Falta de concordancia relativa entre el gasto cardíaco (GC) determinado por el método de termodilución y de Fick. Esto se observa con independencia de la preservación o disminución del GC, y en presencia o ausencia de regurgitación tricuspídea (RT) grave. Reimpresa con autorización de Hoeper, et al. Determination of cardiac output by the Fick method, thermodilution, and acetylene rebreathing in pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160(2):535-541
C«Sobreenclavamiento» e «infraenclavamiento» del catéterCuando se obtiene la PECP, se requiere precaución para garantizar que no se ha producido un sobreenclavamiento o infraenclavamiento del catéter. El sobreenclavamiento es consecuencia de una presión excesiva de inflado en el catéter-balón. Suele producir una amortiguación de la morfología de la onda, desprovista de las ondas «a» y «v» características, y puede originar valores artificialmente altos o bajos. Además de los datos imprecisos, el sobreen-clavamiento también aumenta el riesgo de rotura de la AP, una complicación potencialmente letal; por tanto, debe evitarse con diligencia. Un error más habitual es el infraen-clavamiento. Es consecuencia de la oclusión incompleta de la rama de la AP por el catéter-balón, que produce una morfología híbrida de la onda formada por elementos del trazado, tanto de la AP como de la PECP. Como norma, esto aumenta artificialmente el valor de la PECP (figura 6). El infraenclavamiento es un problema frecuente en pacien-tes con presiones muy altas de la AP, probablemente relacionado con la falta de distensibilidad de los lechos vasculares pulmonares.
La mejor estrategia para corregir el sobreenclavamiento e infraenclavamiento es ajustar la presión de inflado del balón y/o la posición del catéter. En el caso del sobreenclavamien-to, simplemente se suele requerir el desinflado parcial del balón. Para el infraenclavamiento, se han establecido dos estrategias diferentes: puede desinflarse el balón y, acto seguido, se vuelve a inflar lentamente (con frecuencia, sólo de modo parcial) hasta que el catéter se enclava de manera más distal y completa, o puede retirarse el catéter hasta la AP principal, y manipularse en una rama diferente de la AP donde pueda enclavarse de modo apropiado. En cualquier caso, la posición de enclavamiento apropiada ha de confir-marse mediante fluoroscopia y la inspección de la morfo-logía de la onda, y, si es posible, confirmando que, mientras se encuentra en posición de enclavamiento, la saturación de oxígeno de la sangre extraída del puerto distal corresponde al intervalo arterial sistémico. En caso de dudas sobre la precisión de la PECP, debe efectuarse un cateterismo car-díaco izquierdo para determinar directamente la PTDVI. Aunque en un estudio efectuado a gran escala se demostró la falta de concordancia entre la PECP y la PTDVI14, se ha alcanzado un consenso general de que el CCD es suficien-te en la mayoría de los pacientes que se someten a una valoración de la HP. Cuando se considera la precisión de la PECP, debe tenerse en cuenta el cuadro clínico completo del paciente y, por consiguiente, la necesidad de realizar un cateterismo cardíaco izquierdo. Por ejemplo, si el paciente tiene una alta probabilidad de presentar ICD (p. ej., edad avanzada, hipertensión arterial sistémica y obesidad), el hallazgo de un aumento de la PECP es más compatible con el cuadro clínico que si un paciente carece de las otras comorbilidades asociadas con frecuencia a ICD. Una vez más, en caso de dudas sobre la fiabilidad de la determina-ción de la PECP, que puede influir en el curso del tratamien-to, es preciso efectuar un cateterismo cardíaco izquierdo. En la figura 7 se muestra una estrategia de práctica clínica
Figura 4. Cambio de las presiones de la arteria pulmonar (AP) y de enclavamiento capilar pulmonar (PECP) con ejercicio ergométrico de tipo incremental en decúbito supino. Los pacientes se agrupan según la respuesta: normal (presiones en reposo normales y ausencia de aumento de presión capilar enclavada pulmonar [PCP] o del gradiente transpulmonar [GTP] en >5 mmHg a partir del valor basal con el esfuerzo); hipertensión arterial pulmonar (HAP; HAP en reposo según lo descrito en el texto, o aumento inducido por el esfuerzo de la PAP media hasta >30 mmHg, con PCP <18 mmHg, y aumento de GTP >5 mmHg a partir del valor basal); insuficiencia cardíaca diastólica (ICD); PCP en reposo >15, o aumento inducido por el esfuerzo de PCP hasta >18, e incremento de GTP <5 mmHg a partir del valor basal; e ICD + hipertensión pulmonar (ICD + HP; PCP en reposo >15 mmHg, o aumento inducido por el ejercicio de PCP hasta >18, y aumento de GTP >5 mmHg). No está claro el significado de estas categorías, y todavía no hay datos que respalden los tratamientos específicos destinados a los cambios hemodinámicos inducidos por el esfuerzo. (Datos no publicados, cortesía del Dr. David Ishizawar)
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Aumentos incrementales de la AP media y PECP durante los estadios del esfuerzo
para garantizar una determinación precisa de la presión de llenado cardíaco izquierdo en pacientes con HAP o HP aso-ciadas a ICD.
Errores en la interpretación de los datosIncluso cuando se adquieren datos precisos del CCD, pueden cometerse errores en su interpretación. Una serie de procesos clínicos pueden dar lugar a estos errores, y otros pueden ser difíciles de interpretar incluso en ausen-cia de cualquier error cometido. Entre las entidades que pueden originar errores en la interpretación de los datos del CCD se encuentran las enfermedades avanzadas del parénquima pulmonar o de las vías respiratorias, la obe-
sidad mórbida, la regurgitación mitral grave y la ICD en un paciente con hipovolemia. Con una enfermedad pul-monar avanzada, la fluctuación de la presión intratoráci-ca es exagerada, y la PECP al final de la espiración pue-de diferir considerablemente de la PECP media. En esta circunstancia, si nos basamos en el valor medio, subes-timaremos significativamente el valor real de la PECP. Con frecuencia, la obesidad mórbida produce el mismo fenómeno, y puede tener las influencias de confusión añadidas de una PECP elevada por la ICD y el aumento del GC. La insuficiencia mitral grave suele dar lugar a ondas «v» grandes en el trazado de la PECP. Estas ondas aumentarán significativamente el valor medio de la PECP; muchos expertos recomiendan una lectura de la PECP en el momento de la onda «a» para tener en cuenta este
Figura 5. A: trazado amortiguado de presión del ventrículo derecho (VD). Obsérvese el excesivo aplanamiento de las ondas. B: trazado de presión de la arteria pulmonar (AP) con «sacudida» excesiva inducida por el movimiento del catéter. Obsérvense las puntas en la morfología de la onda de presión
Figura 6. Trazados de presión de la arteria pulmonar (AP) y de enclavamiento capilar pulmonar (PECP) en un paciente con hipertensión arterial pulmonar (HAP) grave. La figura del centro muestra un trazado de «infraenclavamiento» formado por elementos del trazado de presión de la AP y el trazado real de PECP. El valor es mayor que el trazado real de PECP mostrado a la derecha
cambio esperado. En el paciente con hipovolemia e ICD, una presión elevada de la AP puede malinterpretarse como HAP, porque las presiones de llenado intracardía-co serán bajas. Como se ha descrito previamente, en este caso, la sobrecarga de volumen puede aclarar la fisiopa-tología real.
Además de los procesos conocidos que pueden originar una interpretación errónea de los datos, con frecuencia existen situaciones clínicas más sutiles y afrontadas muchas veces que dejan al médico en un «área poco definida» con respecto a la interpretación de los datos. Una situación frecuente es aquella en la que está pre-sente una HP pero se confunde por circunstancias que ponen en duda la tolerabilidad y/o el valor de iniciar un tratamiento específico de la HAP. Un ejemplo es la HP desproporcionada (reactiva) a la ICD subyacente. En esta situación, si se detecta un aumento significativo del GTP y la RVP, el tratamiento específico de la HAP pue-de ser válido. En la figura 8 se muestra una representa-ción gráfica de esta situación. Según lo mostrado, la presencia de una HP con una PECP <15 mmHg define la HAP, y está claramente indicado un tratamiento con un fármaco específico. Si está presente una HP pero se detecta un aumento agudo de la PECP (p. ej., >20-25 mmHg), es poco probable que el tratamiento con un fár-maco específico se tolere y no debe considerarse. Sin embargo, si está presente una HP con una PECP de 15-25 mmHg, puede considerarse un tratamiento espe-cífico de la HAP si la RVP está aumentada hasta un grado «desproporcionado» y si las presiones de llenado intracardíaco pueden controlarse razonablemente. Es preciso hacer hincapié en que aún no se ha dilucidado la definición exacta de «desproporcionado» y la necesi-
dad de usar un tratamiento específico de HAP para la HP desproporcionada a la ICD.
Otro contexto hemodinámico habitual que da lugar a un «área de incertidumbre» clínica es el caso de los pacientes con un aumento de las presiones de la AP y el GTP pero con un GC alto y, por tanto, con una RVP normal o sólo un aumento mínimo. Todavía es motivo de debate si estos pacientes se beneficiarían de un tratamiento especí-fico de la HAP. Ejemplos de ello son los pacientes con hepatopatía avanzada e hipertensión portopulmonar, y aquellos con nefropatía crónica en los que el GC puede ser alto en el contexto de una fístula arteriovenosa creada para la hemodiálisis.
ConclusiónEl cateterismo cardíaco es un instrumento indispensable en el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes con HAP, al igual que en los pacientes con una HP asociada a ICD. Permite diferenciar entre estos procesos, que pueden parecer claramente similares a partir de las evaluaciones ecocardiográficas iniciales, proporciona una comprensión decisiva en la derivación de las decisiones terapéuticas, contribuye a la información pronóstica y ocupa un lugar prominente en el seguimiento del paciente. Las maniobras de provocación, incluida la prueba vasodilatadora, la sobrecarga de volumen y la prueba de esfuerzo, pueden contribuir a revelar la fisiopatología atribuida a los sínto-mas del paciente. Sin embargo, por todas estas ventajas, el procedimiento sólo es válido si se realiza e interpreta correctamente. Los errores habituales que deben tenerse en cuenta incluyen el registro inapropiado de la PECP, basar los cálculos en la media generada por ordenador en
Figura 7. Algoritmo para la determinación precisa y eficiente de la presión de llenado cardíaco izquierdo en pacientes sometidos a la valoración de una hipertensión pulmonar. ACS: anomalías de la contractilidad segmentaria de la pared del ventrículo izquierdo; CAD: coronariopatía (coronary artery disease); CAI: crecimiento de la aurícula izquierda; CCD: cateterismo cardíaco derecho; CCD e I: cateterismo cardíaco derecho e izquierdo; DM: diabetes mellitus; DPN: disnea paroxística nocturna; ECG: electrocardiograma; HIP: anamnesis y exploración física; FA: fibrilación auricular; FEVI: fracción de eyección ventricular izquierda; HTA: hipertensión arterial; HVI: hipertrofia ventricular izquierda; VA/VM: válvula aórtica/válvula mitral
lugar de las lecturas de presión teleespiratoria y la impo-sibilidad de reconocer unos valores imprecisos del GC. Además, es importante comprender que ciertas situacio-nes clínicas pueden confundir la interpretación de los datos del cateterismo, como la HP desproporcionada a la ICD subyacente, y la hipovolemia en pacientes con HP asociada a ICD. A pesar de estos problemas potenciales, el cateterismo cardíaco sigue siendo un instrumento diag-nóstico necesario y decisivo en la valoración del amplio espectro de pacientes con HP.
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Figura 8. Representación gráfica de la hipertensión pulmonar (HP) en el contexto de la presión de enclavamiento capilar pulmonar (PECP). Cuando la presión de la arteria pulmonar (AP) media (PAPm) supera los 25 mmHg y la PECP es <15 mmHg, esto define la hipertensión arterial pulmonar (HAP). Cuando la PAPm es >25 mmHg y la PECP es >15 mmHg, puede considerarse que la HP es «desproporcionada» (reactiva) a la insuficiencia cardíaca (IC) cuando el gradiente transpulmonar (GTP= AP media – PECP) es >12 mmHg. Sin embargo, si la PECP supera un determinado nivel (en la figura, el punto de corte se establece en 25 mmHg), la HP se considera «proporcionada» a la IC con independencia del valor del GTP. Se recomienda precaución frente al uso de tratamientos específicos de la HAP en el contexto de estas presiones elevadas del llenado cardíaco izquierdo
Hipertensión pulmonar en el embarazoLa HAP puede ser idiopática o guardar relación con otros problemas médicos. Con independencia de su causa, una hipertensión pulmonar importante plantea problemas durante el embarazo. Durante los años fértiles son fre-cuentes muchos de los factores de riesgo de HAP, incluida la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), las colagenopatías y las cardiopatías congénitas, de modo que, como médicos, es previsible que atendamos a pacientes con HAP en riesgo de embarazo5.
Los cambios hemodinámicos observados en el embarazo son sustanciales. En un embarazo normal hay un aumento del 50% del volumen plasmático, un aumento similar del gasto cardíaco, al igual que un aumento de la frecuencia cardíaca y del volumen sistólico. Asimimo, disminuye la resistencia vascular sistémica y la presión arterial6. Duran-te el parto pueden acontecer cambios súbitos del retorno venoso y del llenado ventricular derecho relacionados con las pérdidas hemáticas esperadas, la disminución del retorno venoso asociada a la vasodilatación sistémica por la anestesia epidural, o por la acumulación de sangre en las extremidades inferiores a partir de la compresión de la vena cava por el útero grávido7. Esto puede agravar la precarga ventricular derecha y reducir el gasto cardíaco, provocando un deterioro súbito y, en muchos casos, puede asociarse a la mortalidad materna. Al mismo tiempo, ade-
más de una dilatación ventricular derecha, el exceso de volumen puede inducir una compresión ventricular izquierda a través de una interdependencia ventricular que también reduce el gasto cardíaco.
En el contexto de una HAP es previsible que las mujeres que deciden continuar con el embarazo experimenten una importante limitación de sus actividades. Deben anticipar una hospitalización precoz, quizás tan pronto como el feto sea viable, para una supervisión tanto materna como fetal. Necesitarán medidas de soporte con oxígeno suplementario y fármacos vasodilatadores. Para prevenir los acontecimien-tos tromboembólicos, pueden requerir tratamiento anti-coagulante y es necesaria una observación detenida de la volemia5,7. El manejo de la enfermedad debe coordinarse cuidadosamente con el equipo de hipertensión pulmonar, que puede considerar un tratamiento periprocedimiento con óxido nítrico inhalado para reducir la resistencia vascular pulmonar, al mismo tiempo que se preserva la resistencia vascular sistémica. Además, en general, se requerirán ajustes del tratamiento a largo plazo de la hipertensión pulmonar.
Quizás una paciente esté dispuesta a tolerar todos estos riesgos por la propia maternidad, pero el feto no se libra de la morbilidad y la mortalidad. Los datos disponibles sugieren que corre un mayor riesgo de prematuridad y de restricción del crecimiento intrauterino, y un riesgo de muer-te intrauterina o de mortalidad neonatal que varía del 7 al 13%4. Además, los fármacos administrados generalmente en la HAP también entrañan riesgos fetales sustanciales. La warfarina, un anticoagulante oral de uso difundido, es un teratógeno humano conocido, con efectos variables
Opciones de anticoncepción para pacientes con hipertensión arterial pulmonar
La Organización Mundial de la Salud describe la anticoncepción como deseable por muchas razones. Permite que las familias hagan elecciones informadas acerca de sus años repro-ductivos. También permite la planificación familiar y espaciar los hijos que se desea tener, dando lugar a mejores vínculos afectivos entre madre e hijo, mayores tasas de lactancia natural exclusiva y una mejora de la salud de la mujer para un futuro embarazo1. En Estados Unidos, los embarazos no planificados continúan siendo una realidad con una tasa exageradamente alta, del 35%, según los datos de publicación más reciente2 y, naturalmen-te, puesto que las mujeres con hipertensión arterial pulmonar (HAP) no se libran de esta estadística, es indispensable que, como médicos, ayudemos a nuestras pacientes a planifi-carlos con anticipación. En su caso, nuestra principal preocupación es la salud de la mujer.
Weiss et al., que entre 1978 y 1996 describieron los desenlaces del embarazo en casos de HAP, observaron una tasa de mortalidad materna del 36% en el síndrome de Eisen-menger, de un 30% en la HAP idiopática y de un 56% en la HAP secundaria3. En una revisión sistemática de publicación más reciente, desde 1997 hasta 2007, se describieron desenlaces algo más optimistas del embarazo. No obstante, la mortalidad materna varió del 17 al 33%, en función de la etiología exacta de la hipertensión pulmonar4. Por esta razón, está claro que, en el contexto de la HAP, la anticoncepción es importante y potencialmen-te salva la vida de la mujer.
Patricia Santiago Muñoz
Profesora adjunta de Obstetricia y Ginecología. UT Southwestern Medical Center. Dallas, Texas, Estados Unidos
C sobre el feto, que dependen del periodo de exposición al fármaco. La exposición durante la organogénesis, en par-ticular desde la semana 6 hasta la 9, conlleva un riesgo para el feto de embriopatía por warfarina. Esta entidad incluye características faciales, como hipoplasia nasal (atresia de coanas) y mediofacial, al igual que vértebras y epífisis femorales punteadas (displasia punteada). Duran-te el primer trimestre, la exposición también puede aso-ciarse a un mayor riesgo de aborto: en las pacientes trata-das con más de 5 mg/día de warfarina, la incidencia de aborto espontáneo puede ser hasta del 72%8. Las exposi-ciones en el segundo y tercer trimestre pueden traducirse en hemorragia, lo que provoca la deformación de varios órganos fetales. Las malformaciones congénitas asociadas a la exposición a warfarina en el segundo y tercer trimes-tre incluyen agenesia del cuerpo calloso, malformación de Dandy-Walker, atrofia cerebelosa en la línea media, microcefalia, atrofia óptica y ceguera. También se han descrito retraso del desarrollo y retraso mental9.
Entre las tres clases principales de fármacos administrados como tratamiento de la HAP, también se ha demostrado, en estudios efectuados en animales, que los antagonistas del receptor del bosentán producen efectos teratogénicos, por lo que deben evitarse. Aunque no se han publicado estudios sobre el embarazo humano, los estudios efectua-dos en ratas y conejos han demostrado que el bosentán puede originar malformaciones craneales, en la boca, la cara y los grandes vasos sanguíneos fetales. Cuando se prescribe bosentán, se requieren precauciones adicionales, ya que puede interferir con el metabolismo de los anticon-ceptivos orales, disminuyendo su eficacia. Si se prescribe bosentán, en la ficha técnica de este fármaco se recomien-da el uso de un método anticonceptivo muy eficaz o dos métodos anticonceptivos menos eficaces10. También se recomiendan métodos similares con ambrisentán, otro antagonista del receptor de la endotelina, pero no se ha demostrado que disminuya la eficacia de los anticoncep-tivos combinados11.
Aunque nunca puede recomendarse un embarazo a las mujeres con HAP, en algunas el diagnóstico del proceso se establece por primera vez durante el embarazo, mien-tras que otras se quedan embarazadas debido a un fracaso del método anticonceptivo o, en ocasiones, voluntaria-mente, pese a los consejos de su médico. Para estas pacientes, durante el embarazo, deben considerarse las otras dos clases de fármacos para la HAP. La Food and Drug Administration (FDA) clasifica los inhibidores de la fosfodiesterasa, como el sildenafilo, como de categoría B en el embarazo. Los datos de los estudios efectuados en animales no han demostrado un mayor riesgo de teratoge-nicidad, incluso en dosis correlacionadas con 40 veces la dosis humana recomendada máxima12. No obstante, no se dispone de datos de estudios controlados en el embarazo humano ni de estudios observacionales a largo plazo que garanticen su tolerabilidad. De forma parecida, la FDA ha asignado a las prostaciclinas, como el epoprostenol, la categoría B en el embarazo. La mayoría de los expertos
sugiere que los beneficios de administrar este fármaco en el embarazo son mayores que los posibles riesgos embrio-fetales. Los estudios efectuados en animales no han reve-lado problemas de toxicidad fetal o un deterioro de la fertilidad en dosis de 2,5-4,8 veces la recomendada en seres humanos13. Al igual que en el caso de los inhibidores de la fosfodiesterasa, no se dispone de datos de estudios controlados en el embarazo humano.
En la siguiente revisión describiremos la diversidad de opciones anticonceptivas disponibles para una paciente con HAP, su eficacia y sus posibles efectos adversos. Los beneficios a largo plazo para la salud materna deben ser evidentes, puesto que el embarazo en sí mismo puede ser el factor que mayor contribuya al acortamiento de la espe-ranza de vida de la paciente.
Opciones anticonceptivasAnticoncepción reversibleAnticonceptivos orales combinados: combinaciones de estrógenos y progestágenos. En Estados Unidos, la «píl-dora» combinada de estrógenos y progestágenos está dis-ponible desde 1960. La dosis y las presentaciones han cambiado con los años, mejorando su ausencia de riesgos y tolerabilidad, y los efectos adversos han disminuido. Más recientemente, se han comercializado diversos siste-mas de administración alternativos, incluido el parche transdérmico y el anillo transvaginal.
La píldora anticonceptiva oral combinada consiste en un estrógeno y un progestágeno. Es un fármaco bien tolerado y eficaz en la mayoría de las mujeres, pero es necesaria su toma diaria. Su eficacia disminuye sustancialmente con el uso inapropiado, como lo demuestra una mayor tasa de fracaso con un uso habitual (es decir, algún olvido ocasio-nal) comparado con uno «perfecto», del 8 frente al 0,3%, respectivamente14. La píldora combinada con estrógenos-progestágenos se toma a diario durante 3 semanas; duran-te la cuarta semana se administra un placebo, que da lugar a una hemorragia de privación. Están disponibles algunas presentaciones de prescripción para pacientes que desean reducir a un mínimo la hemorragia de privación, con una administración extendida de estrógenos y progestágenos y la utilización del placebo una vez cada 3 meses, aproxi-madamente.
El principal mecanismo de acción de los anticonceptivos que combinan estrógenos y progestágenos es impedir la ovulación mediante la supresión del eje hipotálamo-hipofisario. Los estrógenos suprimen específicamente la liberación de gonadotropina foliculoestimulante (FSH) y los progestágenos suprimen la de gonadotropina lutei-nizante (LH). Los progestágenos también aumentan la viscosidad del moco cervical, lo que dificulta la penetra-ción de los espermatozoides en el útero. Tanto los estró-genos como la progesterona producen efectos locales sobre el medio endometrial, que impiden la implantación y la nidación14.
CEl ciclo menstrual de las pacientes usuarias de anticoncep-tivos combinados con estrógenos-progestágenos es más previsible; éstas presentan una hemorragia menos abun-dante que cuando no usan anticonceptivos y menos dis-menorrea asociada a la menstruación. Otros beneficios de esta anticoncepción incluyen un aumento de la densidad mineral ósea y una disminución del riesgo de cáncer endometrial y de ovario. En algunos estudios también se ha demostrado su utilidad en el tratamiento del acné leve y del síndrome de tensión premenstrual. Los efectos adversos más frecuentes de los anticonceptivos combina-dos son: cefaleas, mareo, mastalgias, hemorragia inter-menstrual y disminución de la libido. La mayoría de estos efectos adversos tiende a resolverse con el tiempo, o pue-de reducirse a un mínimo seleccionando el preparado con la dosis más baja que sea eficaz para cada paciente.
El anillo transvaginal con etonogestrel y etinilestradiol posee el mismo mecanismo de acción que la píldora anti-conceptiva combinada. Las hormonas se liberan de la parte central del anillo a un ritmo ininterrumpido, lo que impide la ovulación. Es preciso insertar un nuevo anillo al cabo de 5 días del primer día del ciclo menstrual de la mujer. Después de 3 semanas se extrae el anillo, y durante el perio-do de descanso aparecerá el sangrado menstrual. El método se considera muy eficaz, con una tasa de fracasos equiva-lente a la de los anticonceptivos orales combinados15.
El parche anticonceptivo es un sistema de liberación transdérmica de norelgestromina y etinilestradiol16. Se aplica en la piel una vez a la semana durante 3 semanas consecutivas, seguidas de una semana libre de parche, que permite la aparición de la hemorragia de privación. Este nuevo sistema de administración puede ser atractivo para las pacientes que prefieren una aplicación semanal del parche a tener que tomar a diario la «píldora» anticoncep-tiva. Aunque es un método eficaz, con una tasa de 1,2 embarazos por 100 mujeres-año, con el uso «habitual» la tasa de fracaso puede ser de hasta el 8%. Esta cifra puede guardar relación con el mayor riesgo conocido de fracaso en mujeres con un peso >90 kg, además de las variaciones interindividuales en la absorción transdérmica de las pacientes14.
Anticonceptivos de sólo progestágenos. Al igual que la «píldora» combinada con estrógenos y progesterona, los progestágenos impiden el embarazo porque aumentan la viscosidad del moco cervical y disminuyen la proliferación de la mucosa endometrial, por lo que llega a ser un medio inhóspito para la implantación del óvulo fecundado. El efecto sobre la supresión de la ovulación variará en función de la dosis del progestágeno. Por ejemplo, la «minipíldora» sólo suprime la ovulación en un 50% de los casos, mientras que un anticonceptivo con dosis moderadas y altas de pro-gesterona impedirá el 97-100% de todas las ovulaciones14.
Por desgracia, con muchos preparados anticonceptivos de sólo progestágenos, un efecto adverso frecuente es la menstruación irregular. Otros efectos adversos habituales
incluyen las variaciones del humor, el aumento de peso, las cefaleas, el acné y la depresión.
Los anticonceptivos de sólo progestágenos, también cono-cidos como «minipíldora», contienen noretindrona, un progestágeno presente en muchos anticonceptivos orales combinados, pero que, en este contexto, actúan exclusiva-mente suprimiendo la ovulación. Pueden prescribirse a las pacientes durante el periodo puerperal que utilizan la ame-norrea de la lactancia como un método anticonceptivo. En combinación con la lactancia natural, la píldora con nore-tindrona se asocia a una eficacia anticonceptiva de casi el 100% y no afecta a la producción de leche materna14. La noretindrona en sí misma no suprime sistemáticamen-te la ovulación, sino que su eficacia anticonceptiva se aso-cia sobre todo a sus efectos sobre el moco cervical y sobre la proliferación endometrial. Una de sus desventajas es que requiere una toma diaria y a la misma hora. Para las mujeres que no están en periodo de lactancia, este prepa-rado se asocia a una mayor tasa de embarazo que los anti-conceptivos orales combinados, y no se considera un método anticonceptivo fiable para pacientes con HAP.
En Estados Unidos está disponible desde 1992 como anti-conceptivo inyectable con progestágenos el acetato de medroxiprogesterona. Se administra una dosis de 150 mg por vía intramuscular cada 90 días. Su mecanismo de acción es idéntico al de otros progestágenos. Entre sus principales ventajas destaca la duración prolongada de acción, con una eficacia anticonceptiva comparable a la de los anticonceptivos orales combinados. Entre sus des-ventajas, el efecto adverso más frecuente es la menstrua-ción irregular. Además, se ha descrito una pérdida de den-sidad mineral ósea en las mujeres usuarias. Por fortuna, dicha pérdida es reversible una vez se interrumpe su admi-nistración14. Puede ser útil en pacientes con HAP que necesitan una anticoncepción eficaz durante la transición de un método a otro de acción más prolongada y eficaz.
Figura 1. Sistema Implanon®: monovarilla de inserción subdérmica. Tomada con autorización de Williams Gynecology, 2008
C El implante subdérmico de etonogestrel (cuyo nombre comercial es Implanon®) (figura 1) es un método muy fiable de anticoncepción a largo plazo, y su eficacia es mayor del 99%17. Está aprobado para emplearlo hasta un periodo de 3 años. Al igual que otros métodos anticonceptivos sólo con progestágenos, su mecanismo de acción es suprimir la ovu-lación, aumentar la viscosidad del moco cervical e impedir la implantación del óvulo fecundado en un endometrio atró-fico hostil. La reanudación de la fertilidad cuando se extrae es relativamente rápida, de modo que, en el momento de extraer el primero, es preciso implantar un segundo para impedir un embarazo no deseado. Si no se inserta otro implante, se debe seleccionar otro método anticonceptivo eficaz. Aunque el implante se asocia a un perfil de hemo-rragia irregular que puede ser molesto para algunas pacien-tes, este efecto adverso frecuente no les debe impedir la elección de este excelente método anticonceptivo.
En Estados Unidos está disponible un dispositivo intrau-terino (DIU) que contiene levonorgestrel (cuyo nombre comercial es Mirena®) (figura 2), aprobado para emplear-lo hasta un periodo de 5 años18. La tasa de fracasos del dispositivo es del 0,1%. Dado que libera el progestágeno localmente en el útero, apenas produce efectos adversos sistémicos, aunque siguen siendo una posibilidad. El levo-norgestrel aumenta la viscosidad del moco cervical, dis-minuye la proliferación de la mucosa endometrial y redu-ce la movilidad de los espermatozoides. Al igual que el DIU de cobre que describiremos más adelante, este dispo-sitivo es una elección excelente para pacientes con HAP, puesto que es de acción prolongada y muy eficaz.
Controversia sobre el riesgo tromboembólicoAntes de revisar las opciones anticonceptivas no hormo-nales, merece la pena abordar un problema importante: ¿está justificado el temor a la anticoncepción hormonal en pacientes con HAP tratadas con anticoagulantes?
Está claro que los riesgos de los anticonceptivos sólo con progestágenos no se han corroborado en los estudios publicados, y siguen siendo una opción bien tolerada para pacientes con HAP, con independencia de que reciban anticoagulación. No obstante, ¿cuáles son los datos que nos hacen dudar de los anticonceptivos con estrógenos? Los estrógenos aumentan la producción hepática del fac-tor VII, factor X y fibrinógeno, por lo que incrementan el riesgo de tromboembolia venosa (TEV) en usuarias de anticonceptivos combinados con estrógenos-progestáge-nos19. En Estados Unidos se efectuó un estudio de casos y controles, que incluyó 196 casos de TEV y 746 contro-les emparejados según la edad; se demostró una odds ratio (OR) de 4,07 para TEV asociada al uso actual de anticon-ceptivos orales combinados20. No obstante, en términos absolutos, el riesgo de TEV durante el embarazo es mayor que el riesgo asociado al uso de anticonceptivos combina-dos. De hecho, en todos los límites de edad, el riesgo de mortalidad es mayor en el embarazo que con el uso de cual-quier método anticonceptivo, con independencia de que
contenga estrógenos, como se muestra en la tabla 1. En las pacientes con hipertensión pulmonar, las guías de con-senso publicadas sólo recomiendan su uso si una paciente recibe anticoagulación concomitante. Un problema añadi-do para algunas pacientes con HAP es que la warfarina también puede dar lugar a menorragia. Por tanto, en muje-res con una anticoagulación adecuada, la administración de anticonceptivos orales combinados podría ser útil, en particular para reducir la pérdida de sangre menstrual, sin un aumento del riesgo de TEV21.
Anticoncepción no hormonal. El DIU de cobre en T mostrado en la figura 2 (cuyo nombre comercial es Para-gard®) está aprobado para emplearlo hasta un periodo de 10 años22. Aparte de la esterilización permanente, es el anticonceptivo de acción más prolongada disponible hoy en día. Aunque, en general, no se ha definido con claridad el mecanismo de acción exacto de los DIU, se considera que impiden la fecundación. Los iones de cobre liberados por el DIU desencadenan una intensa reacción inflamato-ria local, que origina una activación lisosómica y otros acontecimientos inflamatorios que son espermicidas14. Además, el endometrio se vuelve hostil a la implantación precisamente debido a las mismas reacciones inflamatorias. Con el DIU de cobre el ciclo menstrual es muy predecible y, junto con una tasa de fracasos del 0,8%, es una elección anticonceptiva apropiada para pacientes con HAP.
Los métodos de barrera incluyen el preservativo masculino y el femenino, el diafragma y el capuchón cervical, usados preferentemente en combinación con espermicidas y micro-bicidas14. Actúan como una barrera física y química, de modo que los espermatozoides no pueden acceder al óvulo. Los espermicidas por sí solos no se consideran una anticon-cepción eficaz. Si se usan, los métodos de barrera mecáni-cos deben emplearse combinados con ellos. Con una tasa de fracaso del 36% con el uso habitual, no se consideran un método fiable para pacientes con HAP14.
Figura 2. Dispositivo intrauterino en T Paragard® T 380A (izquierda), que libera cobre, y dispositivo Mirena®, que libera levonorgestrel (derecha). Tomada con autorización de Williams Gynecology, 2008
Los métodos naturales de planificación familiar (abstinen-cia periódica) incluyen, entre otros, el método del calenda-rio, el método sintotérmico y el método del ritmo del moco cervical. Poner en práctica estos métodos suele ser engo-rroso, y se basan en un ciclo menstrual muy predecible de la mujer. Todos incluyen cierto grado de abstinencia, que varía en función del momento del ciclo menstrual de la paciente. La mujer trata de elegir el momento del coito para evitar los días fértiles, con independencia de que detecte los ligeros cambios de la temperatura basal que acontecen tras la ovulación, de que examine la viscosidad del moco cervi-cal o de que use equipos de análisis domiciliarios para detectar el aumento preovulatorio de LH. Está claro que estos métodos no ofrecen la eficacia que confiere el resto. La tasa de fracaso varía desde un 2-3% con su uso «perfec-to» hasta un 20% con su uso habitual14. En esta revisión se mencionan estos métodos con el objetivo de aportar mayor exhaustividad, pero no se recomiendan en el manejo anti-conceptivo de una paciente con HAP.
Anticoncepción permanenteEsterilización femenina. Estos procedimientos pueden efectuarse en el puerperio, después de un aborto, o de forma programada en los otros casos. La técnica quirúrgica varia-rá en función del momento. Por ejemplo, una paciente en el puerperio inmediato puede someterse a una esterilización a través de una incisión periumbilical, mientras que una paciente que acaba de interrumpir un embarazo, y cuyo útero sería sustancialmente más pequeño que el de una mujer que acaba de dar a luz, requeriría una incisión supraumbilical. Una vez se accede a la cavidad abdominal, la mayoría de los procedimientos de esterilización son prác-ticamente idénticos. Incluyen la ligadura y la resección de un segmento de la trompa de Falopio, cuyo caso se remite al anatomopatólogo para una confirmación tisular.
En los procedimientos que se efectúan de forma progra-mada el abordaje también puede ser por vía laparoscópica: incluyen tanto la ligadura como la resección de un seg-mento de las trompas de Falopio, o la interrupción de las
trompas a través de la implantación permanente de un clip o anillo. Todos estos métodos se asocian a tasas de efica-cia favorables a largo plazo.
En todos estos procedimientos hay un riesgo inherente de la cirugía (infecciones, aumento de la pérdida hemática, lesión de otros órganos internos) y, en el caso de los pro-cedimientos laparoscópicos, un mayor riesgo de mortali-dad debido a las complicaciones de la anestesia general6.
Recientemente, están en boga los procedimientos de este-rilización histeroscópica. Se efectúan a través de una vía natural, transcervical, para acceder a la cavidad uterina, con visualización de los ostium tubáricos, y su oblitera-ción a través de diversas modalidades. Dos ejemplos de estos procedimientos histeroscópicos son el sistema Adia-na® y el sistema Essure®23,24. En el primero, se utiliza un muelle de silicona de calidad para implantes, al igual que radiofrecuencia para obliterar las trompas, mientras que el segundo (figura 3) consiste en un alambre interno y unas espirales exteriores, expansibles de nitinol (aleación de níquel y titanio). Ambos procedimientos se efectúan en la consulta, con anestesia local y, en ocasiones, con seda-ción consciente. Para una paciente con HAP, el lugar más seguro para efectuar cualquier procedimiento es el quiró-fano, pero, sin duda, es deseable un procedimiento que limite el tiempo quirúrgico y la necesidad de anestesia regional o general.
Esterilización masculina. La vasectomía es un procedi-miento sin riesgos y eficaz, que se efectúa con anestesia local. Se practica una pequeña incisión escrotal bilateral con resección de 1-2 cm de ambos conductos deferentes, lo que impide el paso de los espermatozoides desde los testículos. La vasectomía es un procedimiento cuya duración media es de unos 20 minutos y se efectúa en un contexto ambulato-rio; es de menor coste que la esterilización femenina, se asocia a un menor número de complicaciones y su tasa de fracasos es 10-37 veces menor25. No obstante, es importan-te saber que la vasectomía no es eficaz inmediatamente, ya
TABLA 1. Tasa de mortalidad materna relacionada con el parto o con el método, por 100.000 mujeres fértiles y grupo de edad
Método 15-24 años 25-34 años 35-44 años
Embarazo 5,1 5,5 13,4
Aborto 2 1,8 13,4
Dispositivo intrauterino 0,2 0,2 0,4
Ritmo, coitus interruptus 1,3 1 1,3
Método de barrera 1 1,3 2
Espermicidas 1,8 1,7 2,1
Anticonceptivos orales 1,1 1,5 1,4
Implantes/inyectables 0,4 0,6 0,5
Esterilización tubárica 1,2 1,1 1,2
Vasectomía 0,1 0,1 0,1
Tomada con autorización de Williams Gynecology, 2008.
que la eliminación total de los espermatozoides presentes en el tramo distal del conducto deferente requiere alrededor de 3 meses. Puesto que la tasa de mortalidad es 12 veces mayor con la esterilización femenina, la vasectomía sigue siendo el método con menos riesgos, más eficaz y de menor coste de esterilización. Para una pareja, en especial para los cónyuges de las pacientes con HAP, cuando los médicos ofrezcan consejos sobre esterilización deben recomendar la vasectomía a pesar de la popularidad de los procedimientos de ligadura tubárica bilateral.
Desde un punto de vista de la eficacia y permanencia, la esterilización es el mejor método anticonceptivo para la paciente con hipertensión pulmonar. Para las pacientes no candidatas a cirugía, es importante destacar la eficacia y la alta deseabilidad de una anticoncepción reversible a largo plazo como método más fiable no permanente. Como se muestra en la figura 4, los métodos que se incluyen en esta categoría serían los implantes anticonceptivos, como el implante de etonogestrel, y cualquiera de los DIU. Su efi-cacia se aproxima a la de la esterilización. Estos métodos reversibles de primera elección requieren «un acto indi-vidual de motivación para su uso a largo plazo», eliminan-do de la ecuación de eficacia el cumplimiento y la dependen-cia de la usuaria26. Deben abordarse con las pacientes como las mejores opciones anticonceptivas disponibles.
ConclusiónPara la mayoría de las mujeres, en especial las que pre-sentan HAP, la anticoncepción entraña muchos menos riesgos que el embarazo. Incluso con el aumento real del riesgo de TEV en las usuarias de anticonceptivos con estrógenos, aunque contrarrestado por la anticoagulación
Figura 3. Dispositivo Essure®: espiral exterior flexible y expansible de nitinol (aleación de níquel y titanio). Cortesía de Conceptus, Inc., Mountain View, CA, Estados Unidos
Figura 4. Métodos de control de la natalidad, mostrados de acuerdo con la eficacia anticonceptiva. Tomada con autorización de Williams Gynecology, segunda edición. *Método del calendario, método de la temperatura basal, método del moco cervical y método sintotérmico. DIU: dispositivo intrauterino
Descripción Ejemplos de métodos Embarazo por 100 mujeres-año
Ccrónica, el embarazo en una mujer con HAP entraña un riesgo tan alto de mortalidad que están justificados los esfuerzos para evitarlo. Están disponibles métodos de anti-concepción reversible a largo plazo y, si es posible en fun-ción de un menor riesgo quirúrgico, es preciso aconsejar en estas pacientes una esterilización permanente.
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Dra. Pilar Escribano: La HP en el contexto de la insuficien-cia cardíaca es un tema apasionante y de tremenda contro-versia y actualidad. Los participantes en esta mesa redonda tenemos diferentes opiniones y abordamos desde distintas perspectivas este problema, lo que sin duda enriquece el debate y ayuda a extraer conclusiones válidas para muchos profesionales que diariamente se enfrentan a este problema.
Para situar el debate, lo primero es tratar de comprender qué impacto tiene la HP de grupo 2 en las consultas médi-cas españolas. Por eso, es fundamental conocer cuál es la experiencia de cada uno de nosotros en el manejo de la HP en pacientes con insuficiencia cardíaca diastólica.
Dr. Antonio Román: En concreto, en nuestra consulta externa, éste es un tipo de pacientes muy frecuente. Aun-que resulta complicado hacer una cuantificación exacta, estimo que supone aproximadamente 1 de cada 3 de mis consultas, lo que refleja claramente que nos enfrentamos a un problema muy prevalente en nuestro medio.
En cuanto a su manejo, intento diagnosticar clínicamente este trastorno, evaluando el fenotipo del paciente y otros aspectos clave que me ayuden a determinar si me enfren-to a una insuficiencia cardíaca diastólica. Si se confirma este diagnóstico, y dado que trabajo en un ámbito multi-disciplinario, el siguiente paso es remitir al paciente desde mi consulta de neumología a la de cardiología. Me gusta-
ría puntualizar que, aproximadamente, 1 de cada 5 de estos pacientes procede ya de una consulta de cardiología, habitualmente con un fenotipo muy característico de insu-ficiencia cardíaca diastólica (hipertenso, obeso, etc.), pero con hallazgos ecográficos poco concluyentes, por lo que es preciso establecer un diagnóstico diferencial. En la mayor parte de los casos, el cateterismo nos da la respues-ta definitiva sobre el diagnóstico de estos pacientes. En general, suelo practicar un cateterismo en un 15% de estos enfermos.
Dr. Luis Almenar: Este tipo de pacientes es muy frecuente; de hecho, hay series que apuntan cifras de un 60-70%: la mayor parte de los casos de HP izquierda están causados por una disfunción diastólica. Sin embargo, esta prevalencia depende mucho del tipo de población que se atienda; por ejemplo, en mi caso, que coordino una unidad de insuficien-cia cardíaca avanzada, este tipo de pacientes no es muy habitual. Tras revisar los resultados de un estudio que hemos llevado a cabo en pacientes con disfunción ventricu-lar derecha, se observa que un 50% presentaba HP; algo más de un 40% de los casos se debía a la existencia de una disfunción sistólica, otro 40% a la presencia de valvulopa-tía, y únicamente algo más de un 10% era causa de una disfunción diastólica. Por tanto, se puede concluir que en una consulta de insuficiencia cardíaca avanzada el porcen-taje de pacientes con HP debida a una disfunción diastólica es relativamente bajo. En este contexto, observamos que la
Mesa redonda
La hipertensión pulmonar y la insuficiencia cardíaca izquierda. Diagnóstico y tratamiento de los pacientes con hipertensión pulmonar de grupo 2
Un grupo de expertos, reunidos el pasado 11 de abril en Madrid, discutieron sobre su experiencia acumulada en el manejo de la hipertensión pulmonar (HP) y la insuficiencia cardíaca, centrándose especialmente en el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes con HP de grupo 2, es decir, secundaria a una cardiopatía del ventrículo izquierdo e hipertensión venosa pulmonar. El encuentro estuvo moderado por la Dra. Pilar Escribano, coordinadora de la Unidad Multidisciplinar de Hipertensión Pulmonar del Hospital «12 de Octubre» de Madrid. Además, se contó con las aportaciones de los doctores Juan F. Delgado, de la Unidad de Insuficiencia Cardíaca y Trasplante del Servicio de Cardiología del Hospital «12 de Octubre» (Madrid), Luis Almenar Bonet, responsable de la Unidad de Insuficien-cia Cardíaca Avanzada y Trasplante Cardíaco del Hospital Universitario «La Fe» (Valencia) y Antonio Román Broto, responsable de la Unidad de Hipertensión Pulmonar y de Trasplante Pulmonar del Servicio de Neumología del Hos-pital Vall d’Hebron (Barcelona). Desde Estados Unidos, por medio de audioconferencia, se contó con la supervisión del Dr. Fernando Torres, jefe de los Programas de Trasplante de Pulmón e Hipertensión Pulmonar del UT Southwes-tern Medical Center de Dallas (Texas, Estados Unidos).
A. RománJ.F. Delgado L. AlmenarP. Escribano
Advances in Pulmonary Hypertension (edición española) 2012; 1(1): 34-38
mayor parte de los casos de disfunción diastólica están cau-sados por miocardiopatías hipertróficas o por hipertensión arterial. Sin duda, el paciente con hipertensión arterial y disfunción diastólica que desarrolla una HP muestra unos rasgos distintivos y característicos: suelen ser de mayor edad y refieren una clara comorbilidad (síndrome metabó-lico, obesidad, diabetes, etc.).
Dr. Juan F. Delgado: En primer lugar, me gustaría recordar que hace unos años se publicaba que la insuficiencia car-díaca de mecanismo diastólico era igual de frecuente que la de mecanismo sistólico, una afirmación que los expertos en insuficiencia cardíaca no terminábamos de creernos. Eso se debía, sin duda, a que valorábamos la fracción de eyec-ción (FE) y sólo acudían a nuestra consulta los pacientes con una disfunción sistólica e insuficiencia cardíaca avan-zada; obviamente, hoy en día no tenemos esa perspectiva. Aunque son un tipo de pacientes poco frecuentes en nues-tras consultas, claramente ocupan un lugar importante de nuestro quehacer diario.
Dra. Pilar Escribano: Mi perspectiva y experiencia es totalmente diferente, puesto que trabajo en una consulta de primer diagnóstico de hipertensión arterial pulmonar. Calculo que a la semana acuden a nuestra consulta unos 5-6 pacientes con HP, a veces de tipo sistémico. Aprecia-mos un error que está bastante extendido: el diagnóstico de la etiología de HP en función de los valores de presión pulmonar sistólica en el eco; es decir, si el paciente tiene 80 mmHg de presión pulmonar sistólica, se asume direc-tamente que estamos ante una hipertensión arterial pulmo-nar (si además tiene la FE preservada y no tiene una val-vulopatía mitral). Lamentablemente, esto es un dogma entre los neumólogos y también entre la mayor parte de los cardiólogos; de hecho, se entiende que la hipertensión arte-rial pulmonar es la forma grave de la enfermedad y, por tanto, toda HP grave será una hipertensión arterial pulmo-nar, una frecuente fuente de error que complica el manejo de estos pacientes (en muchas ocasiones se debe llegar al cateterismo para poder discriminar entre este tipo de pacientes). Sinceramente, creo que éste va a ser un proble-ma cada vez más habitual en nuestro medio, por lo que es indispensable ponerle solución lo antes posible. De todas formas, a modo de ejemplo, creo que tampoco debemos quedarnos tranquilos pensando que es imposible que un paciente con síndrome metabólico tenga hipertensión arte-rial pulmonar, ya que, como hemos observado en los regis-tros publicados (REVEAL, Registro francés, Registro español), cada vez hay más pacientes diagnosticados de hipertensión arterial pulmonar a una edad más avanzada y con un mayor número de comorbilidades. El diagnóstico diferencial es realmente complejo, y lo cierto es que en determinadas ocasiones lo que ayude a dilucidar el diag-nóstico diferencial entre ambas entidades será la evolución clínica de los pacientes. En cualquier caso, opino que el principal escollo con el que nos encontramos para hacer el primer diagnóstico de HP en las personas de edad avan-zada es su diagnóstico diferencial con la insuficiencia car-díaca diastólica. A mi juicio, en las próximas guías se
debería avanzar más en la estabilización de un protocolo estandarizado de diagnóstico diferencial entre los pacientes con hipertensión arterial pulmonar y los que presentan una HP asociada a una insuficiencia cardíaca diastólica.
¿Y cuáles son los principales rasgos o informaciones de la historia clínica, la exploración física o el ecocardio-grama que más os llaman la atención en este tipo de pacientes y que más ayudan a determinar que, efectiva-mente, se está ante una persona con insuficiencia cardía-ca diastólica?
Dr. Antonio Román: Para mí, el fenotipo es muy impor-tante; generalmente, estos pacientes tienen una elevada tendencia a presentar obesidad e hipertensión, y suelen tener una edad avanzada. Tras el fenotipo, el siguiente aspecto que más información suele aportarme es la evaluación ecográfica de su repercusión en el ventrículo derecho (VD). Tampoco debemos olvidar otro aspecto esencial que se debe revisar, como es la presencia de comorbilidades, y es especialmente importante determinar, entre otros fac-tores, la existencia o no de apnea del sueño.
Dr. Luis Almenar: Estoy absolutamente de acuerdo con las apreciaciones efectuadas por el Dr. Román. El perfil clínico del paciente con disfunción diastólica tiene unos rasgos distintivos; así, por ejemplo, suelen ser pacientes que frecuentemente presentan hipertensión arterial, obe-sidad, diabetes, comorbilidad, apnea del sueño, etc. En un artículo publicado por nuestro grupo, observamos median-te ecocardiografía el patrón de llenado en pacientes con y sin síndrome de apnea del sueño, diferenciando también entre hipertensos y no hipertensos, y descubrimos que aproximadamente un 60% de los pacientes tenía un patrón de llenado mitral relacionado con la disfunción diastólica. Esta evidencia se une a otro hecho importante, y es que aproximadamente un 30% de la población normal ya tiene un patrón de llenado alterado (al menos grado I de disfun-ción diastólica).
Después de evaluar detalladamente el perfil del paciente, y si éste es sugerente, comprobamos que realmente exis-te HP (habitualmente, por medio de la técnica ecocardio-gráfica) y analizamos la FE. Si ésta es normal, fijamos nuestra atención en el grosor del tabique y la aurícula izquierda; este último es, probablemente, el marcador más determinante en caso de duda para orientar sobre la exis-tencia o no de una disfunción diastólica.
Dr. Juan F. Delgado: En mi opinión, los fenotipos no ayu-dan mucho a la hora de tomar decisiones o establecer diagnósticos de sospecha, puesto que la prevalencia de ciertos factores, como la obesidad, la hipertensión arterial o la diabetes, es tan alta en la población general que no aporta una información específica y característica en estos casos. Sin embargo, creo que la información ecocardio-gráfica (sobre la existencia o no de hipertrofia, crecimien-to auricular, etc.) sí es muy relevante y puede sernos muy útil.
Dra. Pilar Escribano: En el ecocardiograma valoramos habitualmente determinados aspectos, como el incremen-to del tamaño de la aurícula izquierda y el aspecto del VD (no sólo si está o no dilatado, sino también la posición del tabique interventricular, la contractilidad del VD o la mor-fología del flujo en el tracto de salida del VD). Con todo, me gustaría destacar la enorme variabilidad de la gravedad de la HP en los pacientes con insuficiencia cardíaca dias-tólica, con grandes fluctuaciones en los valores de la pre-sión pulmonar sistólica estimada en ecocardiogramas seriados.
También ayuda mucho para el diagnóstico de estos pacien-tes llevar a cabo algo tan sencillo como un test de 6 minu-tos, puesto que muchos de ellos documentan reacciones hipertensivas significativas en respuesta a ejercicios leves-moderados. Igualmente, hay otro hecho que nos orienta bastante: es prácticamente imposible encontrar pacientes de edad avanzada, con una elevada HP (unos 80 mmHg de presión pulmonar sistólica) y un VD normal, que ten-gan una capacidad funcional reducida levemente (a menu-do, la HP de estos pacientes no se tolera bien cuando real-mente se trata de una hipertensión arterial pulmonar). Especialmente problemáticos y desconcertantes me resul-tan los casos de pacientes que presentan una desaturación al esfuerzo, ya que se trata de pacientes en que existe un claro componente multifactorial en la aparición de la HP.
En definitiva, por tanto, se trata de combinar las caracte-rísticas clínicas con otros datos ecocardiográficos básicos. Hay que fijarse fundamentalmente en la aurícula izquier-da y el VD, y que el paciente no presente una reacción hipertensiva importante a esfuerzos muy pequeños, asu-miendo también que una HP muy grave se acompaña casi siempre de un cierto grado de afectación del VD.
Dr. Juan F. Delgado: Al margen de este tema, que ya ha quedado bastante claro, me gustaría puntualizar un aspec-to terminológico. Personalmente, me gusta usar en estos casos el término de «insuficiencia cardíaca con fracción de eyección (FE) ventricular izquierda preservada o con-servada», en lugar de insuficiencia cardíaca con función sistólica ventricular izquierda normal (puesto que la fun-ción sistólica no es normal en estos pacientes); tampoco se debe traducir por insuficiencia cardíaca de mecanismo diastólico, puesto que la función diastólica no siempre está analizada en estos pacientes.
Dr. Antonio Román: Por mi parte, también me gustaría puntualizar otra cuestión, como es la falta de estudios que analicen en detalle la relación entre la apnea del sueño y la HP. Se ha llegado a indicar que el 20-40% de los pacien-tes con apnea del sueño seguramente presentan HP, pero esto no ha podido corroborarse en estudios realizados en profundidad. Por otro lado, también sería interesante saber con exactitud qué porcentaje de personas con HP presen-ta apneas del sueño, sobre todo porque algunos trabajos aislados ya señalan que más de la mitad de la población con hipertensión arterial pulmonar presenta más apneas
del sueño de las esperadas, llegándose a correlacionar el índice de apnea/hipoapnea por hora con las cifras de pre-sión pulmonar arterial.
Dra. Pilar Escribano: En mi experiencia, los casos más espectaculares que he observado de HP grave no arterial correspondían a pacientes que presentaban insuficiencia cardíaca con FE preservada y apnea del sueño, muchos de ellos en fibrilación auricular.
¿Y cuál es vuestra opinión sobre el tratamiento con fár-macos específicos en el ámbito de la HP? ¿Qué experien-cia tenéis en el uso de fármacos específicos para la HP en algunos pacientes con insuficiencia cardíaca y, a veces, con disfunción sistólica?
Dr. Juan F. Delgado: Distinguiría entre lo que hay publi-cado en la literatura y, por otro lado, la experiencia que he ido acumulando en los últimos años. Hoy en día, dispone-mos de datos que confirman claramente que los pacientes con insuficiencia cardíaca (con función sistólica deprimi-da o conservada), si tienen HP y ésta es desproporcionada, pueden beneficiarse de este tipo de terapia. También es fundamental, antes de iniciar el tratamiento con estos fár-macos, conocer los datos hemodinámicos del paciente. El paciente con insuficiencia cardíaca (de cualquier causa) que tiene mucha precarga izquierda, probablemente se pueda beneficiar poco de este tipo de terapia específica frente a la HP; por el contrario, el paciente que está bien deplecionado de volumen y, a pesar de ello, tiene altas resistencias (con elevados gradientes transpulmonares), sí pueda obtener grandes ventajas con el uso de estos fárma-cos. Incluso ya se dispone de datos esperanzadores res-pecto a los inhibidores de la 5-fosfodiesterasa (PDE-5). Recientemente, el grupo de Guazzi ha publicado datos tras 2 años de seguimiento con sildenafilo, en pacientes tanto con una función sistólica deprimida como conservada, y se ha documentado una mejora en la capacidad funcional, la calidad de vida, el consumo de oxígeno, etc. Incluso en el reciente congreso del American College of Cardiology he comprobado que existe bastante libertad y facilidad para prescribir sildenafilo en este tipo de pacientes.
Mi experiencia personal con estos fármacos en pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada es muy limitada y, generalmente, no muy positiva. Cuando he añadido a la terapia óptima estándar de la insuficiencia cardíaca estos fármacos específicos, no he obtenido, en muchos casos, los resultados esperados, aunque en la bibliografía al res-pecto parecen documentarse hallazgos más prometedores.
Finalmente, como reflexión, también quería insistir en que en nuestro quehacer diario quizás estamos centrándonos mucho en controlar la HP y, sin embargo, se nos están olvi-dando otros aspectos clave en el manejo de los pacientes con insuficiencia cardíaca, tanto con una función sistólica deprimida como preservada. Por ejemplo, hay muchos pacientes con una función sistólica deprimida que reciben un fármaco específico para el árbol pulmonar, pero que no
han tomado un bloqueador beta; igualmente, hay muchos pacientes con una función sistólica preservada que antes de tener la presión arterial controlada ya están tomando fárma-cos específicos para la circulación pulmonar. Ésta, a mi juicio, es una práctica muy incorrecta.
Dr. Luis Almenar: Nosotros no ofrecemos antihipertensi-vos pulmonares en estos pacientes si antes no hemos rea-lizado un cateterismo, porque la ecografía nos sirve de orientación, pero la confirmación del diagnóstico proce-de del cateterismo. En los casos en que estos fármacos están indicados, administramos inhibidores de la PDE-5, y lo cierto es que los resultados obtenidos hasta el momen-to han sido muy buenos; pero, recalco, no los administra-mos a todos estos pacientes. En cualquier caso, es preciso subrayar la siguiente recomendación: antes de iniciar el tratamiento con inhibidores de la PDE-5, hay que estar seguros de que se ha administrado previamente el trata-miento óptimo para la insuficiencia cardíaca; tras el cate-terismo, y si el paciente presenta una HP desproporciona-da (reactiva o no), recomendamos la inclusión de estos fármacos específicos. En estos casos, nosotros solemos apostar por la inclusión de inhibidores de la PDE-5 en dosis bajas, lo cual nos tranquiliza; sin embargo, lo que no hacemos habitualmente, y quizás sí deberíamos plan-tearnos llevar a cabo, es forzar un incremento de las dosis en estos sujetos para observar la respuesta al tratamiento.
Dr. Antonio Román: Considero que aún son insuficientes las evidencias clínicas que apoyan el uso generalizado de estos fármacos específicos para la HP en pacientes con insuficiencia cardíaca y FE preservada. Coincido con voso-tros en que antes de plantearse la adición de esta terapia, se deben implementar todas las medidas y estrategias tera-péuticas fijadas para hacer frente a la insuficiencia cardía-ca. En este caso, mi experiencia es anecdótica y poco satisfactoria.
Dra. Pilar Escribano: En lo que atañe a la insuficiencia cardíaca con FE preservada, estamos esperando desde hace meses los resultados del estudio RELAX. En aproxi-madamente 190 pacientes con insuficiencia cardíaca y función sistólica preservada se está investigando la utili-dad de sildenafilo frente a placebo para mejorar la sinto-matología clínica y la tolerancia al esfuerzo (estimada mediante el consumo máximo de oxígeno a las 24 sema-nas). Los hallazgos de este estudio arrojarán luz en este ámbito. No sería la primera vez que excelentes teorías o hipótesis fisiopatológicas conducen a fracasos terapéuti-cos estrepitosos. Pero debemos ser pacientes y cautos en estos momentos; además, respecto a la insuficiencia car-díaca debemos ser especialmente conservadores y estar muy seguros de lo que hacemos, puesto que se trata de una enfermedad muy variable en su evolución.
Por otro lado, creo que deberíamos distinguir dos tipos de pacientes con HP e insuficiencia cardíaca. Por un lado, los que presentan resistencias vasculares pulmona-res muy elevadas, que mantienen una presión arterial
pulmonar de 20-22 mmHg (como mucho) y con una sig-nificativa HP (con un gradiente transpulmonar muy ele-vado, lo que revelaría la presencia de un componente mayor de HP reactiva y la existencia de una HP despro-porcionada). Posiblemente, en este subgrupo es donde más beneficios se podrían obtener con fármacos especí-ficos para la HP.
En este sentido, me gustaría citar un estudio que está lle-vando a cabo mi grupo de trabajo. Se trata del estudio SIOVAC, que está evaluando la eficacia de sildenafilo en pacientes con HP persistente tras la corrección de la enfer-medad valvular mitral. Por ahora, en este estudio, contro-lado con placebo y de carácter multicéntrico, estamos teniendo la sensación de que manejamos una población muy heterogénea (al igual que sucede con la HP en las cardiopatías congénitas) y, probablemente, va a responder a la terapia de forma muy desigual. Sin duda, aún tenemos un gran desconocimiento en este ámbito, lo que nos impi-de tipificar adecuadamente a los pacientes y obtener el máximo beneficio de este tipo de terapia específica para la HP.
Dr. Luis Almenar: En cualquier caso, me gustaría destacar que este grupo de fármacos, los inhibidores de la PDE-5, son muy atractivos, no tanto por sus efectos miocárdicos, sino por los beneficios que aporta en la hipertrofia izquier-da o la derecha, con muy buenos resultados documentados en modelos experimentales murinos. Por todo ello, susci-ta un gran interés la posibilidad de empezar a utilizar este grupo farmacológico por sus efectos inotrópicos positi-vos, así como por su capacidad para mejorar la relajación y sus probables efectos positivos vasculares y pulmonares. ¿Qué opina de esto, Dra. Escribano?
Dra. Pilar Escribano: Es obvio que la hipótesis fisiopa-tológica es muy sugerente, pero también lo era inicialmen-te la sustentada en los antagonistas de los receptores de la endotelina; pensábamos que con estos fármacos íbamos a ser capaces de frenar la fibrosis miocárdica y, por tanto, lograr un remodelado positivo del ventrículo izquierdo. En el caso de los inhibidores de la PDE-5, todos coincidire-mos en que, por ejemplo, a medida que vamos conociendo en mayor medida los mecanismos de acción de un fárma-co como el sildenafilo, más atrayente nos resulta. Sin embargo, también debemos recordar que el inotropismo positivo no siempre es bueno y, de hecho, a veces se acom-paña de un incremento de la mortalidad. No nos queda más remedio que ser prudentes respecto a la administra-ción de estos fármacos a determinados pacientes.
Dr. Juan F. Delgado: Hay datos consistentes que apuntan claramente a que la inhibición indirecta de la fosfodieste-rasa 3 puede ser un factor de aumento de la mortalidad.
Dra. Pilar Escribano: Dando un paso más en este ámbito, ¿qué estrategia seguís para el manejo de la HP en un paciente que refiere unos niveles muy elevados de HP y que es candidato a un trasplante cardíaco?
Dr. Juan F. Delgado: En estos casos, cuando el paciente está esperando un trasplante cardíaco y es necesario con-trolar la HP, me gustaría citar una frase muy extendida entre los cirujanos cardíacos, sobre todo los pediátricos: «las resistencias pulmonares no son negociables». Tradi-cionalmente, hemos sido muy exigentes en el control de este parámetro. En nuestra trayectoria de más de 20 años con el Programa de Trasplantes se han excluido muy pocos pacientes (unos 5 o 6) por presentar HP, ya que casi siempre hemos sido capaces de encontrar la forma de reducir las resistencias y los gradientes pulmonares hasta límites aceptables, de múltiples maneras: con los inotró-picos, la prostaciclina intravenosa y, ahora, con el silde-nafilo, que utilizamos tanto en test agudo como en el con-dicionamiento vasodilatador en algún paciente (hasta realizarle un cateterismo que demuestre reversibilidad). Nos preocupa no conseguir un gradiente inferior a 12 o una resistencia menor de 2,5; pero lo cierto es que en determinadas circunstancias, como cuando hay una gran insuficiencia cardíaca izquierda (y, por tanto, mucha pre-carga izquierda), aceptamos hasta gradientes de 14-15 y resistencias de hasta 3-3,5. Si en un paciente conseguimos controlar la HP antes del trasplante cardíaco, éste no sue-le presentar después muchos problemas.
Dr. Luis Almenar: Nuestra experiencia va en la misma línea, y realmente muy pocos pacientes con HP han sido excluidos para un trasplante cardíaco. De forma reglada, realizamos un cateterismo a todos estos pacientes (incluso a los que presentan sospecha de HP). Cuando los pacien-tes refieren una HP desproporcionada y reversible, les administramos inhibidores de la PDE-5 y esperamos has-ta comprobar si se normaliza la situación. Anualmente,
menos de un 1% de nuestros pacientes tiene contraindica-do el trasplante cardíaco por esta causa.
Dr. Fernando Torres: A modo de conclusiones, sólo que-ría intervenir para corroborar que gran parte de lo expues-to sobre el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes con HP de grupo 2 es muy similar a lo que existe en Esta-dos Unidos. En nuestro medio, es relativamente frecuente emplear fármacos específicos para el control de la HP en los pacientes con HP e insuficiencia cardíaca, pero no de forma habitual y en la práctica clínica sistemática, sino más bien como un recurso de investigación y optando por la fórmula de registro. Los resultados obtenidos con los inhibidores de la PDE-5 son dispares, y se utilizan gene-ralmente no como un fin en sí mismo sino como medio para que el paciente pueda esperar hasta la llegada del trasplante cardíaco.
También cabe subrayar la estrecha relación entre la apnea del sueño y la HP, así como las dificultades que plantea su abordaje terapéutico; en ocasiones, la HP es tan grave que, incluso después de tratar adecuadamente la apnea del sueño, el paciente continúa registrando una HP grave.
Dra. Pilar Escribano: Sin duda, éste es un campo apasio-nante, donde aún falta mucha investigación para optimizar el manejo de estos pacientes y donde subsisten todavía importantes dudas y controversias. Es un ámbito en el que merece la pena invertir y seguir investigando.
Para finalizar, quiero agradecer a todos mis colegas la par-ticipación en este debate, que espero sea útil a los lectores. Muchas gracias a todos.
FT200411Mark1.1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. ADCIRCA 20 mg comprimidos recubiertos con película. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Cada comprimido contiene 20 mg de tadalafilo. Ex-cipientes: Cada comprimido recubierto contiene 245 mg de lactosa monohidrato. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA. Comprimidos recubiertos con película (comprimido). Comprimidos naranjas con forma de almendra y llevan grabado ‘4467’ en una cara. 4. DATOS CLÍNICOS. 4.1 Indicaciones terapéuticas. ADCIRCA está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) clase funcional II y III (clasificación de la OMS) en adultos, para mejo-rar la capacidad de ejercicio (ver sección 5.1). Se ha demostrado eficacia en HAP idiopática e HAP asocia-da con enfermedades del tejido conectivo. 4.2 Posología y forma de administración. Forma de adminis-tración. ADCIRCA está disponible en comprimidos recubiertos con película de 20 mg. Administración por vía oral. Posología. El tratamiento debe ser únicamente iniciado y controlado por un médico con experien-cia en el tratamiento de la HAP. La dosis recomendada es de 40 mg (2 x 20 mg) tomados una vez al día con o sin alimentos. Uso en pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada. Uso en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada se recomienda una dosis de inicio de 20 mg una vez al día. La dosis se puede incrementar hasta 40 mg una vez al día, en base a la eficacia y tolerabilidad individual. En pacientes con insuficiencia renal grave, el uso de ADCIRCA no está recomendado (ver secciones 4.4 y 5.2). Uso en pacientes con in-suficiencia hepática. Debido a la limitada experiencia clínica en pacientes con cirrosis hepática leve a moderada (clasificación Child-Pugh clases A y B), tras dosis únicas de 10 mg, se puede considerar el co-mienzo de una dosis de 20 mg. En caso de prescribirse tadalafilo, el médico debe realizar una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo. No se ha estudiado en pacientes con cirrosis hepática grave (clasificación Child-Pugh clase C), y por tanto no se recomienda la administración de tadalafilo (ver seccio-nes 4.4 y 5.2). Población pediátrica. La seguridad y eficacia de ADCIRCA en individuos menores de 18 años no se ha establecido todavía. No existen datos disponibles. 4.3 Contraindicaciones. Hipersensibili-dad al principio activo o a alguno de los excipientes. Infarto agudo de miocardio en los 90 días previos. Hipotensión grave (<90/50 mm Hg). -Durante los ensayos clínicos, se observó que tadalafilo incrementaba el efecto hipotensor de los nitratos, lo que se piensa que es debido a la combinación de los efectos de tadalafilo y los nitratos sobre la vía óxido nítrico/guanosín monofosfato cíclico (GMPc). Por ello, ADCIRCA está contraindicado en pacientes que estén tomando cualquier forma de nitrato orgánico (ver sección 4.5). ADCIRCA está contraindicado en pacientes que presentan pérdida de visión en un ojo a consecuencia de una neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION), independientemente de si el episodio tuvo lugar o no coincidiendo con una exposición previa a un inhibidor de la PDE5 (ver sección 4.4). 4.4 Adver-tencias y precauciones especiales de empleo. En los ensayos clínicos de HAP no se incluyeron los si-guientes grupos de pacientes con enfermedad cardiovascular: -pacientes con valvulopatía aórtica y mitral clínicamente significativas; -pacientes con constricción pericárdica; -pacientes con miocardiopatía restric-tiva o congestiva; -pacientes con disfunción significativa del ventrículo izquierdo; -pacientes con arritmias que pongan en riesgo la vida; -pacientes con cardiopatía coronaria sintomática; -pacientes con hiperten-sión no controlada. Puesto que no se dispone de datos clínicos sobre la seguridad de tadalafilo en estos pacientes, no se recomienda el uso de tadalafilo. Los vasodilatadores pulmonares pueden empeorar sig-nificativamente el estado cardiovascular de los pacientes con enfermedad pulmonar venosa oclusiva (EPVO). Dado que no se dispone de datos clínicos sobre la administración de tadalafilo a pacientes con enfermedad venosa oclusiva, no se recomienda la administración de tadalafilo a dichos pacientes. Si se produjeran síntomas de edema pulmonar cuando se administra tadalafilo, debe considerarse la posibilidad de una enfermedad pulmonar venosa oclusiva asociada. Al igual que ocurre con otros inhibidores de la PDE5, tadalafilo posee propiedades vasodilatadoras sistémicas que pueden dar lugar a descensos transi-torios en la presión arterial. Los médicos deben considerar cuidadosamente si los pacientes con ciertas patologías subyacentes, tales como obstrucción grave del flujo ventricular izquierdo, depleción de volu-men, hipotensión autonómica, o pacientes con hipotensión en reposo pueden verse afectados negativa-mente por tales efectos vasodilatadores. Se han notificado alteraciones visuales y casos de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION) en relación con la utilización de ADCIRCA y otros inhibido-res de la PDE5. Se debe informar al paciente de que en caso de presentar una alteración visual súbita consulte con un médico inmediatamente (ver sección 4.3). Los pacientes con conocidos trastornos here-ditarios degenerativos de la retina, incluyendo retinitis pigmentosa, no fueron incluidos en los ensayos clí-nicos, y no se recomienda el uso en estos pacientes. Debido a la exposición incrementada al tadalafilo (AUC), a la limitada experiencia clínica, y a la incapacidad de influir en la eliminación del fármaco mediante diálisis, ADCIRCA no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal grave. Dado que no se ha estudiado en pacientes con cirrosis hepática grave (clasificación Child-Pugh grado C), no se recomienda la administración de ADCIRCA. Se han notificado casos de priapismo en varones tratados con inhibidores de la PDE5. Se debe advertir a los pacientes que si experimentan erecciones de cuatro horas de duración o más, deben acudir inmediatamente al médico. Si el priapismo no se trata inmediatamente, puede provo-car daño en el tejido del pene y una pérdida permanente de la potencia. ADCIRCA se debe utilizar con precaución en pacientes con deformaciones anatómicas del pene (tales como angulación, fibrosis caver-nosa o enfermedad de Peyronie) o en pacientes con enfermedades que les puedan predisponer al priapis-mo (tales como anemia falciforme, mieloma múltiple o leucemia). En pacientes que están tomando alfa(1)-bloqueantes la administración concomitante de ADCIRCA puede producir hipotensión sintomática en algunos pacientes (ver sección 4.5). No se recomienda, por tanto, la combinación de tadalafilo y doxazo-sina. No se recomienda el uso de tadalafilo en pacientes que estén tomando de forma crónica inductores potentes del CYP3A4, tales como rifampicina (ver sección 4.5). No se recomienda el uso de tadalafilo en pacientes que estén tomando de manera concomitante inhibidores potentes del CYP3A4, como ketocona-zol o ritonavir (ver sección 4.5). No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de la asociación de ADCIRCA con otros inhibidores de la PDE5 u otros tratamientos para la disfunción eréctil. Los pacientes han de ser informados de que no deben tomar ADCIRCA con estos medicamentos. No se ha estudiado en ensayos clínicos controlados la eficacia y seguridad de tadalafilo cuando se administra conjuntamente con prosta-ciclinas o sus análogos. Por consiguiente se recomienda precaución en caso de administración conjunta. No se ha demostrado de forma concluyente la eficacia de tadalafilo en pacientes que ya se encuentren en tratamiento con bosentán (ver secciones 4.5 y 5.1). ADCIRCA contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Efectos de otras sustancias sobre tadalafilo. Inhibidores del citocromo P450. Antifúngicos azolados (por ejemplo ketoconazol). Ketoconazol (200 mg al día) duplicó la exposición (AUC) a una dosis única de tadalafilo (10 mg) y la Cmax aumentó en un 15%, en relación con los valores de AUC y Cmax para tadalafilo solo. Ketoconazol (400 mg al día) cuadruplicó la exposición (AUC) a una dosis única de tadalafilo (20 mg) y aumentó la Cmax en un 22%. Inhibidores de la proteasa (por ejemplo ritonavir). Ritonavir (200 mg dos veces al día), que es un inhibidor de las isoformas CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6, duplicó la exposición (AUC) a una dosis única de tadalafilo (20 mg) sin que hubiera modificación de la Cmax. Ritonavir (500 mg o 600 mg dos veces al día) incrementó la exposición (AUC) a una dosis única de tadala-filo (20 mg) en un 32% y disminuyó la Cmax en un 30%. Inductores del citocromo P450. Antagonistas de los receptores de la endotelina-1 (por ejemplo bosentán). Bosentán (125 mg dos veces al día), un sustrato de las isoformas CYP2C9 y CYP3A4, y un inductor moderado de las isoformas CYP3A4, CYP2C9 y posible-mente CYP2C19, redujo la exposición sistémica a tadalafilo (40 mg una vez al día) en un 42%, así como la Cmax en un 27%, tras la administración conjunta de múltiples dosis. No se ha demostrado de manera con-cluyente la eficacia de tadalafilo en pacientes sometidos a tratamiento con bosentán (ver secciones 4.4 y 5.1). Tadalafilo no tuvo efecto sobre la exposición (AUC y Cmax) a bosentán o sus metabolitos. No se ha estudiado la seguridad y eficacia de las combinaciones de ADCIRCA con otros antagonistas de los recep-tores de la endotelina-1. Agentes antimicrobianos (por ejemplo rifampicina). Un inductor del citocromo CYP3A4, rifampicina (600 mg al día) redujo el AUC de tadalafilo en un 88% y la Cmax en un 46%, en relación con los valores de AUC y Cmax para tadalafilo solo (10 mg). Efecto de tadalafilo sobre otros medicamentos. Nitratos. En los ensayos clínicos, tadalafilo (5, 10 y 20 mg) ha presentado un incremento en el efecto hipo-tensor de los nitratos. Esta interacción duró más de 24 horas y no se detectó después de 48 horas tras la administración de la última dosis de tadalafilo. Por ello, está contraindicada la administración de ADCIRCA a pacientes que estén tomando cualquier forma de nitrato orgánico (ver sección 4.3). Antihipertensivos (incluyendo bloqueantes de los canales del calcio). La administración conjunta de doxazosina (4 y 8 mg diarios) y tadalafilo (dosis diaria de 5 mg, y dosis única de 20 mg) aumenta de forma significativa el efecto hipotensor de este alfa bloqueante. Dicho efecto dura al menos 12 horas y puede ser sintomático, inclu-yendo la aparición de síncopes. Por tanto, no se recomienda la administración de esta combinación (ver sección 4.4). En los estudios de interacción realizados en un número limitado de voluntarios sanos, no se notificaron tales efectos ni con alfuzosina ni con tamsulosina. En estudios de farmacología clínica, se examinó el potencial de tadalafilo (10 y 20 mg) para aumentar el efecto hipotensor de los agentes antihi-pertensivos. Se estudiaron la mayoría de las clases de antihipertensivos, tanto en monoterapia como en combinación. En pacientes que tomaban varios antihipertensivos y en los que su presión sanguínea no estaba bien controlada, se observaron reducciones mayores en dicha presión que en aquellos sujetos cuya
presión estaba perfectamente controlada, en donde la reducción fue mínima y similar con la presentada por sujetos sanos. En pacientes que reciban medicación antihipertensiva concomitante, tadalafilo 20 mg puede inducir a una disminución en la presión sanguínea que (excepto con la doxazosina – ver el párrafo anterior – ) es, en general, pequeña y no se espera que tenga relevancia clínica. Alcohol. La concentración de alcohol no se vio afectada por la administración concomitante de tadalafilo (dosis de 10 ó 20 mg). Además, no se produjeron variaciones en las concentraciones de tadalafilo tras la coadministración con alcohol. Tadalafilo (20 mg) no aumentó el descenso medio de la presión sanguínea producido por el alcohol (0,7 g/kg o aproximadamente 180 ml de alcohol 40% [vodka] en un varón de 80 kg), pero en algunos suje-tos se observaron mareos posturales e hipotensión ortostática. El efecto del alcohol sobre la función cognitiva no aumentó con tadalafilo (10 mg). Sustratos del citocromo CYP1A2 (por ejemplo teofilina). Cuan-do se administraron 10 mg de tadalafilo con teofilina (un inhibidor no selectivo de la fosfodiesterasa) no hubo interacción farmacocinética alguna. El único efecto farmacodinámico fue un pequeño aumento (3,5 lpm) en la frecuencia cardíaca. Sustratos del citocromo CYP2C9 (por ejemplo R-warfarina). Tadalafilo (10 mg y 20 mg) no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la exposición (AUC) a la S-warfarina o R-warfarina (sustrato del citocromo CYP2C9), ni sobre los cambios en el tiempo de protrombina inducido por warfarina. Aspirina. Tadalafilo (10 mg y 20 mg) no potenció el aumento del tiempo de hemorragia causado por ácido acetilsalicílico. Sustratos de la p-glicoproteína (por ejemplo digoxina). Tadalafilo (40 mg una vez al día) no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la digoxina. Anticonceptivos orales. En el estado de equilibrio, tadalafilo (40 mg una vez al día) incrementó la exposición (AUC) al etini-lestradiol en un 26% así como el valor de Cmax en un 70%, en relación con los valores de anticonceptivos orales administrados con placebo. No se observó un efecto estadísticamente significativo de tadalafilo sobre levonorgestrel, lo cual sugiere que el efecto del etinilestradiol se debe a la inhibición de la sulfatación por el tadalafilo a nivel intestinal. Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo. Terbutalina. Con la administración de terbutalina por vía oral, cabe esperar un incremento similar en el AUC y Cmax al observa-do con etinilestradiol, debido probablemente a la inhibición de la sulfatación por parte de tadalafilo a nivel intestinal. Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo. 4.6 Embarazo y lactancia. Existen datos limitados sobre el uso de tadalafilo en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no muestran efec-tos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo posnatal (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar la toma de ADCIRCA durante el emba-razo. Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales han mostrado excreción de ta-dalafilo en la leche. No puede excluirse un riesgo en el bebé lactante. ADCIRCA no se debe utilizar duran-te el periodo de lactancia. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Aunque en ensayos clínicos la frecuencia de la notificación de mareo fue similar en los dos brazos de tratamiento, tadalafilo y placebo, los pacientes deben tener en cuenta cómo reaccionan a ADCIRCA, antes de conducir o utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas. a. Resumen del perfil de seguridad. Las reacciones adversas notifi-cadas con mayor frecuencia, apareciendo en ≥ 10% de los sujetos del brazo tratado con tadalafilo 40 mg fueron: cefalea, náusea, dolor de espalda, dispepsia, rubor, mialgia, nasofaringitis y dolor en las extremida-des. Las reacciones adversas notificadas fueron transitorias y generalmente leves o moderadas. Los datos de reacciones adversas en pacientes mayores de 75 años son limitados. b. Resumen tabulado de reaccio-nes adversas. En el ensayo clínico pivotal controlado frente a placebo de ADCIRCA para el tratamiento de la HAP, se trataron un total de 323 pacientes con ADCIRCA a dosis que oscilaron entre 2,5 mg y 40 mg una vez al día, siendo tratados con placebo 82 pacientes. La duración del tratamiento fue de 16 semanas. La frecuencia global de discontinuaciones debidas a acontecimientos adversos fue baja (ADCIRCA 11%, placebo 16%). Trescientos cincuenta y siete (357) pacientes que completaron el estudio pivotal entraron en un estudio de extensión a largo plazo. Las dosis estudiadas fueron de 20 mg y 40 mg una vez al día. La tabla que se muestra a continuación recoge las reacciones adversas notificadas durante el ensayo clínico controlado con placebo en pacientes con HAP tratados con ADCIRCA. Asimismo se incluyen en la tabla algunos acontecimientos/reacciones adversas que han sido notificados durante ensayos clínicos y/o ex-periencia poscomercialización con tadalafilo en el tratamiento de la disfunción eréctil en el hombre. A estos acontecimientos se les ha asignado o bien una “frecuencia no conocida”, puesto que la frecuencia en pacientes con HAP no puede estimarse a partir de los datos disponibles, o bien una frecuencia basada en los datos obtenidos del ensayo clínico pivotal controlado frente a placebo de ADCIRCA. Reacciones ad-versas. Frecuencia estimada: Muy frecuentes (≥ 1/10), Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), Poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), Raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), Muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Síndrome de Stevens-Johnson, Dermatitis exfo-liativa
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Mialgia, dolor de espalda, dolor en las extremidades (incluyendo malestar en extremidades)
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Aumento del san-grado uterino4
Priapismo5 Erección prolon-gada
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Edema facial, Dolor torácico2
(1) Eventos no notificados en los ensayos de registro y no pueden ser estimados de los datos disponibles. Son reacciones adversas que han sido incluidas en la tabla como resultado de la información obtenida poscomercialización o en ensayos clínicos sobre el uso de tadalafilo en el tratamiento de la disfunción eréctil.
(2) La mayoría de los pacientes en los que se han notificado estos acontecimientos tenían factores de riesgo cardiovascular pre-existentes.
(3) Terminología MedDRA real incluyendo malestar abdominal, dolor abdominal, dolor abdominal inferior, dolor abdominal superior y malestar de estómago.
(4) Terminología clínica no MedDRA incluyendo informes de situaciones con sangrado menstrual anormal/excesivo, tales como menorragia, metrorragia, menometrorragia, o hemorragia vaginal.
(5) Reacciones adversas que han sido incluidas en la tabla como resultado de la información obtenida pos-comercialización o en ensayos clínicos sobre el uso de tadalafilo en el tratamiento de la disfunción eréctil y cuya frecuencia estimada se ha calculado en base a 1 ó 2 pacientes que han experimentado dicha reacción en el ensayo clínico pivotal controlado frente a placebo de ADCIRCA.
(6) La disminución o pérdida súbita de audición ha sido notificada en un pequeño número de casos posco-mercialización y de ensayos clínicos con el uso de todos los inhibidores de la PDE5, incluyendo tadalafilo.
(7) Ver sección c.
c. Descripción de reacciones adversas seleccionadas. La reacción adversa notificada de forma más frecuente son los dolores de cabeza. Puede aparecer al comienzo del tratamiento y disminye con el tiempo incluso cuando se continúa con el tratamiento. 4.9 Sobredosis. Se administraron dosis únicas de hasta 500 mg a voluntarios sanos, y dosis diarias múltiples de hasta 100 mg a pacientes con disfun-ción eréctil. Los acontecimientos adversos fueron similares a los observados con dosis más bajas. En caso de sobredosis, se deben adoptar las medidas de soporte habituales. La hemodiálisis contribuye de manera insignificante a la eliminación de tadalafilo. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. 5.1 Propiedades farmacodinámicas. Grupo farmacoterapéutico: Fármacos utilizados en disfunción eréc-til, código ATC: G04BE08. Mecanismo de acción. Tadalafilo es un inhibidor potente y selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5), la enzima responsable de la degradación del guanosín monofosfato cícli-co (GMPc). La hipertensión arterial pulmonar está asociada con una alteración en la liberación del óxido nítrico por el endotelio vascular y la consecuente reducción de las concentraciones de GMPc en la vasculatura muscular lisa pulmonar. La PDE5 es la fosfodiesterasa predominante en la vasculatura pulmonar. La inhibición de la PDE5 por el tadalafilo incrementa la concentración de GMPc dando lugar a una relajación en las células de la vasculatura muscular lisa pulmonar y vasodilatación del lecho vascular pulmonar. Efectos farmacodinámicos. Los estudios in vitro han mostrado que tadalafilo es un inhibidor selectivo de la PDE5. La PDE5 es un enzima que se encuentra en el músculo liso de los cuer-pos cavernosos del pene, en el músculo liso vascular y de las vísceras, en el músculo esquelético, plaquetas, riñón, pulmón y cerebelo. El efecto de tadalafilo sobre la PDE5 es más selectivo que sobre otras fosfodiesterasas. La selectividad de tadalafilo para la PDE5 es más de 10.000 veces mayor que para la PDE1, la PDE2, y la PDE4, enzimas que se encuentran en el corazón, cerebro, vasos sanguí-neos, hígado y otros órganos. La selectividad de tadalafilo es más de 10.000 veces mayor para la PDE5 que para la PDE3, un enzima que se encuentra en el corazón y vasos sanguíneos. Esta selectividad para la PDE5 sobre la PDE3 es importante porque la PDE3 es un enzima implicado en la contractilidad cardiaca. Además, tadalafilo es aproximadamente 700 veces más selectivo para la PDE5 que para la PDE6, un enzima que se encuentra en la retina y es responsable de la fototransducción. También tada-lafilo es más de 10.000 veces más selectivo para la PDE5 que para la PDE7, PDE8, PDE9 y PDE10. Eficacia en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP). Se realizó un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 405 pacientes con hipertensión arterial pulmonar. La terapia de base permitida incluía bosentán (dosis de mantenimiento estable de hasta 125 mg dos veces al día) y anti-coagulantes crónicos, digoxina, diuréticos y oxígeno. Más de la mitad de los sujetos del estudio (53,3%) estaban recibiendo tratamiento concomitante con bosentán. Los pacientes fueron asignados de forma aleatoria a recibir uno de los 5 grupos de tratamiento (tadalafilo 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg o placebo). Los sujetos tenían al menos 12 años de edad y habían sido diagnosticados con HAP que podía ser idiopática, asociada con enfermedades del tejido conectivo, asociada con el uso de anorexí-genos, asociada con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), asociada con un de-fecto atrio-septal, o asociada con una reparación quirúrgica realizada al menos 1 año antes de una derivación sistémica-pulmonar (por ejemplo un defecto del septo ventricular, ductus arterioso permea-ble). La edad media de todos los sujetos fue de 54 años (intervalo entre 14 y 90 años), siendo la mayo-ría de los sujetos de raza caucásica (80,5%) y mujeres (78,3%). Las etiologías de la HAP fueron predo-minantemente idiopática (61,0%) y asociada con enfermedades del tejido conectivo (23,5%). La mayoría de los sujetos tenían grado funcional tipificado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) III (65,2%) o II (32,1%). El valor basal medio de la distancia recorrida a pie en 6 minutos (DR6M) fue de 343,6 metros. La variable primaria de eficacia fue el cambio desde el valor basal, a las 16 semanas, en la distancia recorrida a pie en seis minutos (DR6M). Solo tadalafilo 40 mg alcanzó el nivel de significa-ción definido por el protocolo, con un incremento de la mediana corregido con respecto a placebo, en la DR6M de 26 metros (p= 0,0004; IC 95%: 9,5, 44,0; método de Hodges-Lehman pre-especificado) (media 33 metros; IC 95%: 15,2, 50,3). La mejora en la distancia recorrida fue evidente desde las 8 semanas de tratamiento. Se observó una mejora significativa (p< 0,01), en la DR6M en la semana 12, cuando a los sujetos se les pidió que retrasaran la toma de la medicación en estudio con el fin de refle-jar la concentración mínima del fármaco. Los resultados fueron generalmente consistentes en los subgrupos establecidos en función de edad, sexo, etiología de la HAP y valor basal del grado funcional de la OMS y DR6M. El incremento de la mediana en la DR6M corregido con respecto a placebo, fue de 17 metros (p= 0,09; IC 95%: -7,1, 43,0; método de Hodges-Lehman pre-especificado) (media 23 me-tros; IC 95%: -2,4, 47,8) en aquellos pacientes que estaban recibiendo 40 mg de tadalafilo concomitan-temente con bosentan (n= 39), siendo de 39 metros (p< 0,01, IC 95%: 13,0, 66,0; método de Hodges-Lehman pre-especificado) (media 44 metros; IC 95%: 19,7, 69,0) en pacientes tratados con tadalafilo 40 mg solamente (n= 37). La proporción de pacientes con mejoras en la clasificación funcional de la OMS en la semana 16 fue similar en el grupo tratado con tadalafilo 40 mg y en el grupo tratado con placebo (23% vs 21%). La incidencia de empeoramiento clínico en la semana 16 en pacientes tratados con tadalafilo 40 mg (5%; 4 de 79 pacientes) fue inferior que en el grupo tratado con placebo (16%; 13 de 82 pacientes). Los cambios en la disnea según la escala de Borg fueron pequeños y no significati-vos, tanto en el grupo tratado con placebo como en el tratado con 40 mg de tadalafilo. Además, se observaron mejoras en el grupo tratado con tadalafilo 40 mg, en comparación con placebo, en los do-
minios funcionalidad física, situación física, dolor corporal, estado general de salud, vitalidad e interac-ción social de la escala SF-36. No se observaron mejoras en los dominios estado emocional y salud mental de la escala SF-36. Se observaron mejoras, comparadas con placebo, con tadalafilo 40 mg en las escalas EuroQol (EQ-5D) US y UK, en cuanto a movilidad, autonomía, actividades habituales, dolor/malestar, componentes de ansiedad/depresión, y en la escala visual analógica (EVA). Se determinaron parámetros hemodinámicos cardiopulmonares en 93 pacientes. Tadalafilo 40 mg incrementó el gasto cardíaco (0,6 L/min) y redujo la presión arterial pulmonar (-4,3 mm Hg), así como la resistencia vascular pulmonar (-209 dyn.s/cm5) en comparación con los valores basales (p< 0,05). Sin embargo, análisis post hoc demostraron que los cambios respecto a valores basales en los parámetros hemodinámicos cardiopulmonares del grupo tratado con tadalafilo 40 mg no fueron significativamente distintos compa-rados con el grupo tratado con placebo. Tratamiento a largo plazo. Se incorporaron a un estudio de extensión a largo plazo 357 pacientes del estudio controlado con placebo. De estos, 311 pacientes habían sido tratados con tadalafilo durante al menos 6 meses y 293 durante 1 año (mediana de la ex-posición 365 días; intervalo 2 a 415 días). Para aquellos pacientes para los que se dispone de datos, la tasa de supervivencia a 1 año es del 96,4%. Además, la distancia recorrida a pie en 6 minutos y el status de clasificación funcional de la OMS parecieron estabilizados en aquellos pacientes tratados durante 1 año con tadalafilo. La administración de 20 mg de tadalafilo a sujetos sanos no produjo dife-rencias significativas en comparación con placebo en la presión sanguínea sistólica y diastólica, tanto en posición supina (disminución media máxima de 1,6/0,8 mm Hg, respectivamente), como en bipe-destación (disminución media máxima de 0,2/4,6 mm Hg, respectivamente), ni cambios significativos en la frecuencia cardíaca. En un estudio para evaluar los efectos de tadalafilo sobre la visión, no se detectó deterioro de la discriminación de los colores (azul/verde) usando la prueba de Farnsworth-Munsell 100-hue. Este hecho es consistente con la baja afinidad de tadalafilo por la PDE6 en compara-ción con la PDE5. A lo largo de los ensayos clínicos, las notificaciones de cambios en el color de la vi-sión fueron raras (< 0,1%). Se realizaron tres ensayos en varones para investigar el efecto potencial sobre la espermatogénesis de tadalafilo 10 mg (un estudio de 6 meses) y 20 mg (un estudio de 6 meses y otro de 9 meses) administrados diariamente. En dos de estos ensayos se observaron disminuciones en el recuento espermático y en la concentración de esperma asociadas al tratamiento con tadalafilo que no parecen tener relevancia clínica. Estos efectos no estuvieron asociados a alteraciones de otros parámetros tales como motilidad, morfología y FSH. 5.2 Propiedades farmacocinéticas. Absorción. Tadalafilo se absorbe por vía oral y la concentración plasmática máxima media (Cmax) se alcanza en una mediana de tiempo de 4 horas después de la dosificación. No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta de tadalafilo después de la administración oral. Ni la velocidad ni la magnitud de absorción de tadalafilo se ven influidos por la ingesta, por lo que ADCIRCA puede tomarse con o sin alimentos. La hora de dosificación (mañana o tarde tras la administración de una dosis única de 10 mg) no tuvo efectos clínicos relevantes en la velocidad y la magnitud de absorción. Distribución. El volumen medio de distribución es aproximadamente 77 l en el estado estacionario, indicando que tadalafilo se distribu-ye en los tejidos. A concentraciones terapéuticas, el 94% de tadalafilo en plasma se encuentra unido a proteínas plasmáticas. La unión a proteínas no se ve afectada por la función renal alterada. En el semen de voluntarios sanos se detectó menos del 0,0005% de la dosis administrada. Metabolismo. Tadalafilo se metaboliza principalmente por la isoforma 3A4 del citocromo CYP450. El metabolito principal circu-lante es el metilcatecol glucurónido. Este metabolito es al menos 13.000 veces menos selectivo que tadalafilo para la PDE5. Por consiguiente, no se espera que sea clínicamente activo a las concentracio-nes de metabolito observadas. Eliminación. El aclaramiento oral medio de tadalafilo es de 3,4 l/h en el estado estacionario y la semivida terminal plasmática es 16 horas en individuos sanos. Tadalafilo se excreta predominantemente en forma de metabolitos inactivos, principalmente en heces (aproximada-mente el 61% de la dosis administrada) y en menor medida en la orina (aproximadamente el 36% de la dosis). Linealidad/no-linealidad. En el rango de dosis de 2,5 hasta 20 mg, la exposición a tadalafilo (AUC) aumenta proporcionalmente con la dosis administrada en individuos sanos. Entre 20 mg y 40 mg , se observó un incremento en la exposición inferior al proporcional. Durante la administración diaria de 20 mg y 40 mg una vez al día, el estado estacionario se alcanza a los 5 días, y la exposición es aproxi-madamente 1,5 veces la obtenida después de una dosis única. Farmacocinética en la población. En pacientes con hipertensión pulmonar que no estaban en tratamiento concomitante con bosentán, la exposición media a tadalafilo en el estado estacionario tras 40 mg fue un 26% mayor comparada con la que presentaron voluntarios sanos. No hubo diferencias clínicamente relevantes en la Cmax compara-do con voluntarios sanos. Los resultados sugieren una menor eliminación de tadalafilo en pacientes con hipertensión pulmonar comparado con la que presentan voluntarios sanos. Farmacocinética en grupos especiales de pacientes. Pacientes de edad avanzada. Tadalafilo mostró un aclaramiento reducido en voluntarios sanos ancianos (65 años o más), resultando en una exposición (AUC) un 25% superior en comparación con voluntarios sanos de edades comprendidas entre 19 y 45 años, tras una dosis de 10 mg. Esta influencia de la edad no es clínicamente significativa y no requiere ajuste de la dosis. Insufi-ciencia renal. En estudios de farmacología clínica en los que se emplearon dosis únicas de tadalafilo (5 mg-20 mg), la exposición a tadalafilo (AUC) fue aproximadamente el doble en individuos con insuficien-cia renal leve (aclaramiento de creatinina de 51 a 80 ml/min) o moderada (aclaramiento de creatinina de 31 a 50 ml/min) y en individuos con insuficiencia renal terminal sometidos a diálisis. En pacientes so-metidos a hemodiálisis, la Cmax fue hasta un 41% superior que la observada en voluntarios sanos. La hemodiálisis contribuye de forma insignificante a la eliminación de tadalafilo. Debido a la mayor expo-sición a tadalafilo (AUC), a la falta de experiencia, y a la incapacidad de influir en la eliminación median-te diálisis, no se recomienda la administración de tadalafilo a pacientes con insuficiencia renal grave. Insuficiencia hepática. La exposición a tadalafilo (AUC) en sujetos con insuficiencia hepática de leve a moderada (Child-Pugh grado A y B) es comparable con la exposición observada en individuos sanos cuando se administró una dosis de 10 mg. En caso de prescribirse tadalafilo, el médico debe realizar una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo. No se dispone de datos sobre la administra-ción de dosis mayores de 10 mg a pacientes con insuficiencia hepática. No se ha estudiado en pacien-tes con cirrosis hepática grave (clasificación Child-Pugh clase C), y por tanto no se recomienda la ad-ministración de tadalafilo. Pacientes con diabetes. La exposición a tadalafilo (AUC) en pacientes con diabetes fue aproximadamente un 19% inferior con respecto al valor de AUC en individuos sanos tras una dosis de 10 mg. Esta diferencia en la exposición no requiere un ajuste de la dosis. Raza. Los estu-dios farmacocinéticos han incluido sujetos y pacientes de diferentes grupos étnicos, y no se han iden-tificado diferencias en la exposición típica a tadalafilo. No se requiere un ajuste de la dosis. Sexo. En mujeres y hombres sanos tras dosis únicas y dosis múltiples de tadalafilo, no se observaron diferencias clínicamente relevantes en la exposición. No se requiere un ajuste de la dosis. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad. Los datos en los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repe-tidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción. No hubo evidencia de teratogenicidad, embriotoxicidad o fetotoxicidad en ratas o ratones que recibieron hasta 1.000 mg/kg/día de tadalafilo. En un estudio de desarrollo pre y posnatal en ratas, la dosis a la que no se observó efecto fue de 30 mg/kg/día. El AUC para el fármaco libre en ratas preñadas a esta dosis fue aproxima-damente 18 veces el AUC humana para una dosis de 20 mg. No se produjo alteración de la fertilidad en ratas machos ni hembras. En perros a los que se administró diariamente tadalafilo durante 6 a 12 me-ses, a dosis de 25 mg/kg/día (resultando en una exposición al menos 3 veces superior [intervalo de 3,7 – 18,6] a la observada en humanos con una dosis única de 20 mg) y superiores, se produjo regresión en el epitelio seminífero tubular que supuso una disminución de la espermatogénesis en algunos pe-rros. Ver también sección 5.1. 6. DATOS FARMACÉUTICOS. 6.1 Lista de excipientes. Núcleo del comprimido: lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristali-na, laurilsulfato de sodio, estearato de magnesio. Cubierta pelicular: lactosa monohidrato, hipromelosa, triacetina, dióxido de titanio (E171), óxido de hierro amarillo (E172), óxido de hierro rojo (E172), talco. 6.2 Incompatibilidades. No procede. 6.3 Periodo de validez. 3 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. No conservar a temperatura superior a 30°C. 6.5. Naturaleza y contenido del envase. Blíster de aluminio/PVC/PE/PCTFE en envases con 28 y 56 comprimidos recubiertos con película. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminación. Ninguna especial. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. Eli Lilly Nederland B.V. Grootslag 1-5, Nl-3991 RA. Houten, Holanda. 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. EU/1/08/476/005-006. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Fecha de la primera autoriza-ción: 1 de octubre de 2008. 10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO. Abril de 2011. Presentaciones, precios y condiciones de prescripción y financiación. ADCIRCA 20 mg comprimidos recubiertos con película, envase de 56 comprimidos, C.N. 664452.2. PVP: 575,91 €. PVP-IVA: 598,95 €. Con rece-ta médica, uso hospitalario.
