脳外誌　28巻 12号　2019年 12月768

はじめに　急性期脳主幹動脈閉塞に対する血栓回収療法は，2014

年以降複数のランダム化比較試験（randomized‒con-

trolled trial：RCT）2）6）14）22）35）により，発症 6時間以内の内科治療〔アルテプラーゼを用いた静注血栓溶解療法（intravenous recombinant tissue plasminogen activator：IV

rt‒PA）を含む〕に優る転帰改善効果が証明され，標準治療の地位を確立した．2017～2018年にかけて，発症（最終健在確認時刻）より 6時間以降 16ないし 24時間以内を対象としたDAWN31），DEFUSE 31）の結果が報告され，同様に血栓回収療法の優位性が示された．　急性期脳主幹動脈閉塞に対する血管内治療（血栓回収療法）の適応判断の際には，①脳実質の評価（脳出血や

連絡先：早川幹人，〒 305‒8575　つくば市天王台 1‒1‒1　筑波大学医学医療系脳卒中予防・治療学講座Address reprint requests to：Mikito Hayakawa, M.D., Division of Stroke Prevention and Treatment, Faculty of Medicine, Uni-versity of Tsukuba, 1‒1‒1 Tennodai, Tsukuba‒shi, Ibaraki 305‒8575, Japan

急性期脳主幹動脈閉塞の画像診断 update

早川　幹人筑波大学医学医療系脳卒中予防・治療学講座

An Updated Review of Imaging Selection for Acute Stroke Reperfusion Therapy

Mikito Hayakawa, M.D.

Division of Stroke Prevention and Treatment, Faculty of Medicine, University of Tsukuba

　　Between 2014 and 2015, five pivotal stroke trials（MR CLEAN, ESCAPE, EXTEND‒IA, SWIFT PRIME and REVASCAT）showed that stroke thrombectomy clearly improved functional outcome of patients with occlusion of the internal carotid artery or the M1 portion of the middle cerebral artery, with a baseline National Institutes of Health Stroke Scale score of ≥6, with a baseline Alberta Stroke Program Early Com-puted Tomography Score of ≥6, and who could receive thrombectomy within a 6‒hour window of symp-tom onset. In 2018, the efficacy of stroke thrombectomy for patients with late‒presenting stroke up to 16 to 24 hours of onset and who had clinical imaging mismatch or target mismatch based on RAPID analysis was also established by DAWN and DEFUSE 3 trials. “Brief imaging”‒based patient selection, such as a combination of non‒contrast computed tomography（CT）and CT angiography, and immediate treatment initiation are emphasized for patients within 6 hours of stroke onset. On the other hand, patient selection of a time window beyond six hours of onset necessitates“multimodal imaging”including RAPID analysis, which is unfamiliar in Japan. It will, therefore, be important how to extrapolate the evidence established on“multimodal imaging”in a real clinical setting in Japan. In addition, the establishment of precise preproce-dural evaluation of occlusion site or occluded thrombi is warranted because inappropriate device selection for occlusion site, including pathological characteristics of vessel walls and thrombi, may reduce the effi-cacy of endovascular stroke reperfusion therapy.

（Received January 17, 2019；accepted February 18, 2019）

Key words：ischemic stroke, endovascular thrombectomy, reperfusion, perfusion imaging, CT angiographyJpn J Neurosurg（Tokyo）28：768‒776, 2019

特集 虚血性脳血管障害

769Jpn J Neurosurg　VOL. 28 NO. 12　2019. 12

完成広範梗塞の除外）と②閉塞血管の同定は必須であり，加えて，③高精度な虚血コアの把握と虚血性ペナンブラの推定・同定（灌流状態評価の代替としての側副血行評価を含む），④血栓（閉塞部位）性状評価が行われる．①，②は単純 CTと CT血管造影（CT angiography：CTA）の組み合わせで迅速に評価可能（“brief imaging”）だが，③は灌流画像の撮像と解析を要する（“multimodal imag-

ing”）．①～③は症例選択に，④は手技選択に資する画像診断と位置づけられる18）41）．　本稿では，前方循環の急性期脳主幹動脈閉塞において，血栓回収療法の適応判定に資する画像診断につき概説する．

主に発症 6時間以内の画像診断

RCTにおける画像診断　2014年 10月のMR CLEAN2）を皮切りに，翌 5月までに ESCAPE14），EXTEND‒IA6），SWIFT PRIME35），REVASCAT31）と，いずれも血栓回収療法が明確な転帰改

善効果を示した RCTが相次いで報告された．Table 1に各試験の選択基準と血栓回収療法の治療成績を記す．いずれも発症 6～12時間以内に穿刺（治療開始）可能な，前方循環系主幹動脈〔内頚動脈（internal carotid artery：ICA）～中大脳動脈（middle cerebral artery：MCA）M1

部〕閉塞例（一部M2や前大脳動脈 A1/A2閉塞も含む）を対象とし，ESCAPE，REVASCATでは Alberta Stroke

Program Early CT Score（ASPECTS）あるいはMRI拡散強調画像（diffusion‒weighted image：DWI）によるASPECTS（DWI‒ASPECTS）≧6～7が，EXTEND‒IA，SWIFT PRIMEでは灌流画像を全自動画像解析ソフトRAPID（iSchemaView）で評価し，虚血コア体積が限られ，十分なペナンブラ体積を有する“target mismatch”検出例（Fig.　1）が対象となった（SWIFT PRIMEでは後にASPECTS/DWI‒ASPECTS≧6に変更）．ESCAPEではmultiphase CTA（mCTA，Fig.　2）で側副血行を評価し，閉塞部以遠のMCA分枝の 50％以上に造影剤が到達する症例が選択された．

1

Table　1　 Patient selection criteria and treatment results of patients who underwent thrombectomy in seven pivotal stroke‒thrombectomy trials

Patient selection criteria TICI 2b‒3 reperfusin, ％

Modified Rankin Scale score 0‒2 a t 9 0 days, ％

Symptomatic intracranial hemorrhage, ％

Onset‒to‒puncture time, hours

Baseline NIHSS score

Parenchymal imaging

MR CLEAN ≦6 ≧2 58.7 32.6 7.7REVASCAT ≦8 ≧6 ASPECTS≧7/DWI‒ASPECTS≧6

（Age＞80：ASPECTS/DWI‒ASPECTS≧9）65.7 43.7 1.9

ESCAPE ≦12 ≧6 ASPECTS≧6 with moderate‒to‒good collater-als evaluated by multiphase CTA

72.4 53.0 3.6

EXTEND‒IA

≦6 “Target mismatch”（ischemic core volume ＜70 ml, mismatch ratio ＞1.2, and mismatch volume ＞10 ml）assessed by RAPID

86 71 0

SWIFT PRIME

≦6 8‒29 “Target mismatch”（ischemic core volume ＜50 ml, mismatch ratio ＞1.8, and mismatch volume ＞15 ml）assessed by RAPID→ASPECTS/DWI‒ASPECTS≧6

88 60 0

DAWN 6‒24 Clinical imaging mismatch：Age ＜80：NIHSS ≧10＋ischemic core volume ≦31 ml or NIHSS ≧20＋ischemic core volume≦51 mlAge ≧80：NIHSS ≧10＋ischemic core volume ≦21 ml（Ischemic core volume was measured by RAPID）

84 49 6

DEFUSE 3 6‒16 ≧6 “Target mismatch”（ischemic core volume ＜70 ml, mismatch ratio ＞1.8, and mismatch volume ＞15 ml）assessed by RAPID

76 45 7

ASPECTS：Alberta Stroke Program Early Computed Tomography Score, CTA：computed tomography angiography, DWI：diffusion‒weighted image, NIHSS：National Institutes of Health Stroke Scale, TICI：Thrombolysis in Cerebral Infarction

脳外誌　28巻 12号　2019年 12月770

血栓回収療法の適応　5試験の結果から，「病前 modified Rankin Scale（mRS）スコア 0～1で」「発症 4.5時間以内に IV rt‒PAを施行し」「発症 6時間以内に治療開始可能な」「National Institutes

of Health Stroke Scale（NIHSS）スコア≧6」の「ICA/MCA

M1閉塞」で「ASPECTS≧6」の症例に対する「stent

retrieverを用いた」血栓回収療法は，ガイドライン30）32）

で強く推奨されるようになった．　発症 6時間以内の症例における“multimodal imaging”（RAPIDによる“target mismatch”検出）は，EXTEND‒IA，SWIFT PRIMEの血栓回収療法群で転帰良好が高率で，症候性頭蓋内出血（symptomatic intracranial hemor-

rhage：sICH）を認めなかった（Table 1）ことから，血栓回収療法の有効性・安全性を最大化する症例選択を可能にすると捉えられる．一方で SWIFT PRIMEの事後解析15）では灌流画像に基づく登録例と ASPECTSに基づく登録例で血栓回収療法の転帰改善効果は同等とされ，H E R M E S c o l l a b o r a t i o n による 7 試験（5 試験とTHRACE6），PISTE30））のメタ解析8）では，再開通例〔Thrombolysis in Cerebral Infarction（TICI）グレード≧2b〕における臨床転帰は虚血コア体積と関連〔コア体積10 ml増加ごとの mRS改善の調整共通オッズ比（odds

ratio：OR）0.82，95％信頼区間（confidence interval：CI）0.73～0.92〕したが，ペナンブラ体積との有意な関連は認

めなかった．5試験のメタ解析36）では治療開始が早いほど転帰改善効果は高い〔90日後 mRS改善の調整共通 OR

は発症～穿刺時間が 3時間で 2.79（95％CI 1.96～3.98），6時間で 1.98（95％CI 1.30～3.00），8時間で 1.57（95％CI 0.86～2.88）と遅延に従い減少〕ことから，転帰不良例同定目的の“multimodal imaging”によって，転帰改善の見込みがある症例の治療開始を遅らせるべきでない7）

と考えられている．　なお，7試験のメタ解析では，ASPECTS 3～5の広範梗塞例に対する血栓回収療法は sICHを増加させる（15％

vs 3％，p＝0.01）ものの 90日後 mRS改善の調整共通 OR

は 2.00（95％CI 1.16～3.46）と有意な転帰改善効果を有し33），虚血コア体積 150 mlまでは血栓回収療法の内科治療に対する優位性が認められている8）．広範梗塞に対する血栓回収療法は，TENSION（ClinicalTrials.gov

N C T 0 3 0 9 4 7 1 5） や R E S C U E J a p a n L I M I T

（UMIN000034388）などの RCTが進行中であり結果が期待される．

発症 6時間以降 （発症時刻不明例を含む）の画像診断

RCTにおける画像診断　血栓回収療法は，前述のごとく治療開始ないし再開通

2

1

Fig.　1　Automatic assessment by the RAPID system　Left side：Diffusion‒weighted image（DWI）, overlaid with ischemic core identified using the threshold of appar-ent‒diffusion coefficient value（＜620）. In this patient, no area is recognized as ischemic core.　Right side：Perfusion‒weighted image（PWI）. The area of perfusion delay（Tmax ＞6 s）is indicated in green.　Ischemic core volume, PWI lesion volume, their ratio（mismatch ratio）, and absolute difference of their volumes（mismatch volume）are automatically presented.

DWI（ADC＜620）volume： ＜1.0 ml or none Perfusion（Tmax＞6.0 s）volume： 107.4 mlMismatch volume： 107.4 ml

Mismatch ratio： infinite

771Jpn J Neurosurg　VOL. 28 NO. 12　2019. 12

が遅延するほど有効性が低下するが，一方で，発症 12時間以内の“target mismatch”（DEFUSE 3と同様の定義）例に対するMerciリトリーバー（Medtronic）などを用いた血栓回収療法の単群試験 DEFUSE 225）では，発症～再灌流時間の遅延にかかわらず再灌流による転帰改善効果はおおよそ一定であった．そのため，虚血性ペナンブラが同定された，発症から時間の経過した症例における再開通治療の有効性確立が期待されていた．　DAWN31）は，最終健在確認時刻より 6～24時間の ICA

終末部またはMCA M1閉塞例を，重症度と RAPIDで計測した虚血コア体積のミスマッチ〔clinical imaging mis-

match（CIM）〕によって選択し，内科治療と血栓回収療法を比較した RCTである．90日後の重み付けされたmRSは血栓回収療法群で有意に良好で，mRS≦2到達率も高率（49％ vs 13％）であった．DEFUSE 31）は，最終健在確認時刻より 6～16時間の ICAまたはM1閉塞で，RAPIDによる“target mismatch”検出例を対象としたRCTで，血栓回収療法により 90日後 mRSが有意に改善（共通 OR 2.77，95％ CI 1.63～4.70）し，mRS≦2到達率も高率（45％ vs 17％，p＜0.001）であった（Table 1）．いずれも，わが国で未普及のRAPIDによる適応判定となる．

Fig.　2　Multiphase CT angiography images　The first phase（Phase 1）is a conventional arch to vertex CT angiogram. The next two phases（Phase 2 and 3）are sequential skull base to vertex acquisitions acquired in the mid venous and late venous phase.　Top row：Images in a patient with occlusion of the M1 portion of the left middle cerebral artery（MCA）（arrow）and good collaterals（backfilling arteries）.　Middle row：Images in a patient with occlusion of the M1 portion of the left MCA（arrow）and intermediate col-laterals.　Bottom row：Images in a patient with occlusion of the M1 portion of the left MCA（arrow）and poor collaterals（minimal backfilling arteries）.　Reprinted with permission from Ref. 28.

Goodcollaterals

Intermediatecollaterals

Site of occlusion Phase 1 Phase 2 Phase 3

Poorcollaterals

脳外誌　28巻 12号　2019年 12月772

血栓回収療法の適応　2018年に改訂された American Heart Association/American Stroke Associationのガイドライン32）では，発症6～16時間のDAWNまたはDEFUSE 3の選択基準合致例に対する血栓回収療法が ClassⅠで推奨されたが，わが国では ASPECTS/DWI‒ASPECTSにより虚血コア体積を，臨床症状・閉塞血管と梗塞領域の乖離からペナンブラを推定し，治療適応を判定することになる．DAWNおよび DEFUSE 3の血栓回収療法群の虚血コア体積の75％tile値は各 18 ml，25.6 mlであったこと，梗塞巣（虚血コア）体積≦25 mlは DWI‒ASPECTS≧7とおおよそ一致する37）とされることなどから，「経皮的血栓回収用機器適正使用指針第 3版（2018年 3月）」21）では，「最終健常確認時刻から 6時間を超えた ICAまたはMCA M1部の急性閉塞が原因と考えられる脳梗塞では，発症前のmRS

スコアが 0または 1で，NIHSSスコアが 10以上かつMRI

拡散強調画像で ASPECTSが 7点以上である症例に対して，最終健常確認時刻から 16時間以内に本療法を開始することが強く勧められる【グレード A】」と記載された．　しかしながら，わが国の実臨床にDAWN/DEFUSE3の知見を外挿するために設定された上記選択基準の妥当性は明らかでない．Bouslamaら4）が，再灌流により転帰が改善し得る症例の選別能が CIMと同等であったと報告している clinical‒ASPECTS mismatch（80歳以上ではNIHSS≧10かつ ASPECTS 9～10，80歳未満では NIHSS

≧10 かつ ASPECTS 8～10 または NIHS S≧20 かつ

ASPECTS 6～8）なども参考に，治療経験を重ねる中で上記「適正使用指針」の推奨の妥当性を検証し，合わせてわが国で適用可能なより的確な症例選択基準を確立することが求められる．

その他の画像診断　CTAによる側副血行評価については，mCTAを用いたESCAPEの事後解析で，発症 5.5～12時間の症例における血栓回収療法の有効性は発症 5.5時間以内と同等（mRSシフト解析における調整共通 OR 2.61，95％CI

0.9～7.8）で11），灌流画像が施行された選択基準合致例の93％に“penumbra pattern”（DEFUSE 3の“target mis-

match”と同様の定義）を認めた42）と報告されている．現在，発症後 6～24時間の遠位 ICA～MCA M2閉塞例を，CTAで側副血行を評価したうえで血栓回収療法と内科治療に割り付けるRCTであるMR CLEAN LATE（https://mrclean-late.nl）が進行中である．　MRIにおいて，DWIは高信号だが fluid‒attenuated

inversion recovery（FLAIR）画像で高信号を呈さない虚血巣（DWI‒FLAIR mismatch，Fig.　3）は，発症 4.5時間以内と推定できることが知られ38），2018年に RCTであるWAKE‒UP39）で DWI‒FLAIR mismatch陽性の発症時間不明例における IV rt‒PAの有効性が示された．しかし，DWI‒FLAIR mismatch陽性かつ DAWN/DEFUSE 3選択基準合致例における IV rt‒PAと血栓回収療法の併用に関しては今後の検証が必要である22）．

2

3

Fig.　3　DWI‒FLAIR mismatch　A diffusion‒weighted image（DWI, left side）and a fluid‒attenuated inversion recovery（FLAIR）image（right side）of a patient with right internal carotid artery occlusion obtained two hours after the time of last‒known‒normal. A large ischemic lesion on the right cerebral hemisphere is clearly visible on DWI, while no apparent parenchymal hyperintensity is detected on FLAIR image.

773Jpn J Neurosurg　VOL. 28 NO. 12　2019. 12

血栓（閉塞部位）性状評価

血栓（閉塞部位）性状評価の意義　Gascouら13）は，stent retriever使用 144例のうち頭蓋内動脈硬化性狭窄病変を有した 8例では，TICI≧2b再開通は 2例のみで，周術期合併症が 28.6％，死亡が 50％と高率（全例では 18.6％）に生じたと報告している．ACTUAL registry43）では前方循環の動脈硬化性急性閉塞における第 1選択手技〔stent retriever vs血管形成術（percutaneous transluminal angioplasty：PTA）/ステント留置〕が比較され，90日後 mRS≦2は後者で高率（47.6％

vs 69.7％，p＝0.02）で，PTA/ステント留置は転帰不良に対する有意な保護因子（OR 0.27，95％CI 0.08～0.90）であった．病変性状に適さないデバイスによる再開通治療の効果減弱を回避するうえで，血栓（閉塞部位）性状評価は重要である．

血栓（閉塞部位）性状評価に資する画像所見　MRI T2＊強調画像では，頭蓋内動脈が対側に比し拡張して描出される susceptibility vessel sign（SVS，Fig.　4A）がときに認められるが，これは血栓中のデオキシヘモグロビン，メトヘモグロビン，ヘモジデリンなどが低信号に描出されるのをみたもので24），心原性脳塞栓症との関連が知られている9）．CTにおける hyperdense vessel sign

（HVS，Fig.　4B）は SVSと高率に一致し34），HVSまたはSVS陽性血栓はともに赤血球成分主体であると報告されている26）ことから，両者は組織学的に同様な血栓を反映した所見と考えられている．SVS/HVS陽性例は IV rt‒PA

の有効性は乏しい24）が，血栓回収療法による再開通率・転帰改善効果は高い3）10）12）ことが知られ，Hashimoto

ら17）は赤血球主体の血栓が血栓回収療法後 TICI≧2b再開通と有意に関連した（OR 4.352，95％CI 1.185～19.363）

ことを明らかにしている．　SVS/HVS陰性例では，心原性脳塞栓症以外の閉塞機序や血栓回収療法が奏効し難い血栓（摩擦係数や硬度が高いとされるフィブリンの多い血栓16）など）の可能性を考慮した手技選択を行うべきであろう19）．

おわりに　発症6時間以内の脳主幹動脈閉塞例は，“brief imaging”に基づく迅速な治療開始が強調され，症例を直接血管造影室に搬入しアンギオ装置を用いた cone‒beam CT後，すみやかに脳血管造影・血栓回収療法を行う試み27）や，単純 CT後に頚部血管超音波検査で閉塞部位を推定（総頚動脈拡張末期血流速度比により遠位 ICA/M1閉塞の推定が可能44））し適応判定する試み20）も報告されている．発症 6時間以降のいわゆる“late‒presenting stroke”では，“multimodal imaging”を基に確立されたエビデンスを実臨床にいかに外挿するかが焦点となる．血栓（閉塞部位）性状診断は，頭蓋内動脈硬化性閉塞の多いわが国を含むアジアで喫緊の課題であり40），診断手法の発展が待たれる．以上，前方循環系の急性期脳主幹動脈閉塞における，血栓回収療法を念頭においた画像診断につき概説した．

　筆者は，自己申告による COI報告書を日本脳神経外科コングレス事務局に提出しています．本論文に関して開示すべきCOIはありません．

文　献 1） Albers GW, Marks MP, Kemp S, Christensen S, Tsai JP,

Ortega‒Gutierrez S, McTaggart RA, Torbey MT, Kim‒Tenser M, Leslie‒Mazwi T, Sarraj A, Kasner SE, Ansari SA,

1

2

Fig.　4　Susceptibility‒vessel sign（A, arrow）and hyperdense vessel sign（B, arrow）.

A B

脳外誌　28巻 12号　2019年 12月774

Yeatts SD, Hamilton S, Mlynash M, Heit JJ, Zaharchuk G, Kim S, Carrozzella J, Palesch YY, Demchuk AM, Bammer R, Lavori PW, Broderick JP, Lansberg MG；DEFUSE 3 Inves-tigators：Thrombectomy for stroke at 6 to 16 hours with selection by perfusion imaging. N Engl J Med　378：708‒718, 2018.

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脳外誌　28巻 12号　2019年 12月776

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急性期脳主幹動脈閉塞の画像診断 update

早川　幹人

　近年の複数のランダム化比較試験により，発症 6時間以内，および発症 6時間以降 16ないし 24時間までの特定の条件を満たす症例に対する血栓回収療法の有効性が確立した．発症 6時間以内の症例では，単純 CTと CT血管造影の組み合わせに代表される“brief imaging”に基づく迅速な治療開始が強調されている．発症 6時間以降では，灌流画像の RAPIDによる解析を含む“multimodal imaging”により確立したエビデンスを，わが国の実臨床にいかに外挿するかが焦点となる．また，病変性状に適さないデバイスは再開通治療の効果を減弱させるため，血栓（閉塞部位）性状評価は重要であり，今後の発展が待たれる．

脳外誌　28：768⊖776，2019

要　　旨