GUÍA CLÍNICA RESTRICCIÓN DE CRECIMIENTO FETAL

OCTUBRE 2013

Dr. MAURO PARRA CORDERO, PROFESOR TITULAR, UNIVERSIDAD DE CHILE

Dr. ALVARO SEPÚLVEDA MARTÍNEZ, PROFESOR ASISTENTE, UNIVERSIDAD DE CHILE

OBJETIVOS:

1. Determinar diagnóstico de fetos pequeños para la edad gestacional (PEG) y

Restricción de crecimiento fetal (RCF)2. Evaluar utilidad de los métodos de cribado y prevención de RCF

3. Definir la utilidad del Doppler de arteria umbilical en embarazos en alto riesgo de

RCF

4. Definir la utilidad de Doppler placentario y fetales en el manejo de la RCF precoz

(<34 semanas)

5. Definir la utilidad del Doppler placentario y fetales en el manejo de la RCF tardía

(>34 semanas)

6. Definir el mejor momento de interrupción y vía del parto

1. ANTECEDENTES GENERALES

INTRODUCCION

El Ministerio de Salud ha planteado el objetivo de reducir la mortalidad perinatal

proyectada hacia el año 2020 en un 15%. Entre las patologías que causan mortalidad

perinatal destacan, entre otras, las malformaciones congénitas, la prematurez y la RCF

secundaria al déficit de aporte de oxígeno intrauterino.

La RCF se define generalmente como un peso fetal bajo el percentil 10 secundario a

fenómenos hipóxicos. Los fetos con RCF no solo tienen una mayor morbi-mortalidad en

el periodo perinatal, sino que también se ha señalado que existe una asociación con

patologías vasculares crónicas en la vida adulta, como por ejemplo, diabetes mellitus,

coronariopatía e hipertensión.

La RCF es sin duda uno de los mayores desafíos que se ven enfrentados los obstetras

en el siglo XXI, patología que debemos aspirar a disminuir si queremos bajar las cifras

de mortalidad perinatal y las secuelas neurológicas que se asocian a esta patología.

La RCF es una complicación que ocurre durante la segunda mitad de la gestación en un

3-10% de todos los embarazos, según el percentil utilizado para su definición.{Marsal K

1996} En nuestro país, en concordancia con la definición del Colegio Americano de

Obstetricia y Ginecología (ACOG),{American College of Obstericians and Gynecologist

2013} se define generalmente como un peso fetal bajo el percentil 10 según una curva

de referencia nacional.{Milad M 2010}

La calificación de pequeño para la edad gestacional (PEG) se refiere al tamaño corporal

al nacer, específicamente el peso para cierta edad gestacional y ellos no

necesariamente son consecuencia de una RCF, que se refiere a una baja velocidad de

crecimiento fetal.{Aros A 2001} Por lo tanto, los fetos que crecen bajo el percentil 10

pueden pertenecer a 3 grupos distintos:

- Constitucionales: son fetos son pequeños sanos, determinados

genéticamente, los cuales no tienen mayor riesgo de morbi-mortalidad y

corresponden al 80% de los casos.

- Secundarios a infecciones intrauterinas (síndrome de TORCH) o

aneuploidias (trisomía 18 y triploidias), en un 5% de los casos.

- RCF de causa hipóxica, los cuales no desarrollan su potencial de

crecimiento debido a hipoxia crónica o mal nutrición,{Ville Y 2003}

corresponden al 15% de las RCF. Este tipo se asocia a una mayor morbilidad

y mortalidad perinatal, como a consecuencias en la vida adulta.

La RCF de causa hipóxica se asocia a mayor morbi-mortalidad en el periodo perinatal

como sufrimiento fetal, hemorragia intraventricular y otros daños neurológicos,

enterocolitis necrotizante y muerte fetal y neonatal.{Wemergen M 1988; Hartung J 2005}

También se asocia a secuelas neurológicas a largo plazo, y desarrollo de una amplia

variedad de patologías crónicas en la vida adulta, incluyendo HTA, diabetes mellitus tipo

2, dislipidemia, intolerancia a la glucosa, síndrome de ovario poliquistico, pubarquia

precoz e infertilidad masculina.{Godfrey KM 2000; Ibañez L 1988}

La asociación epidemiológica entre RCF y patologías crónicas de la vida adulta han sido

explicadas por una teoría conocida como “Hipótesis de Barker”{Godfrey KM 2000;

Barker D 2002} en la cual al existir un ambiente intrauterino adverso durante un periodo

crítico del desarrollo embrionario y fetal induce una respuesta metabólica para

adaptarse a la malnutrición. Esta respuesta metabólica se caracteriza por

modificaciones en los niveles de insulina, factor de crecimiento insulino simil tipo I (IGF-

I) y de la hormona de crecimiento, entre otros,{Barker DJP 1993} la cual al persistir en el

periodo postnatal llevaría a los fenómenos patológicos metabólicos y cardiovasculares

de la vida adulta.

La alteración de la placentación fisiológica que ocurre entre las 12 y 20 semanas de

gestación es un marcador, según múltiples estudios, del modelo de la patogenia de la

preeclampsia y RCF.{Roberts JM 2002} Esta alteración de la invasión del trofoblasto

extravellositario en las arterias espiraladas lleva a una hipoperfusión e isquemia del

territorio úteroplacentario, desencadenando un fenómeno de estrés oxidativo.{Barden A

1996} El Doppler de arteria uterina es útil en demostrar la alteración de la invasión

trofoblástica de las arterias espiraladas maternas en embarazadas con riesgo de RCF y

preeclampsia.{Khong, T. Y. 1986; Papageorghiou AT. 2004} Además, la flujometría

Doppler es también útil en evaluar los cambios adaptativos del feto a la hipoxia a través

de la evaluación de la arteria umbilical,{Sebire, NJ 2003} arterias fetales{Bashat, AA

2003} y ductus venoso.{Ritter S 2004} Los resultados de diversos estudios

multicéntricos y longitudinales han demostrado una secuencia de eventos asociados a

la hipoxia fetal antes de la interrupción de estas gestaciones.{Baschat, A 2000; Hecher,

K 2001; Bilardo, CM 2004} Estos eventos son característicos de los fetos con RCF antes

de las 34 semanas de gestación y se manifiestan por un aumento de la resistencia de la

arteria umbilical como evento primario. Posteriormente, se produce una adaptación fetal

a la hipoxia{Soothill P 1986} caracterizada por un aumento del flujo sanguíneo a los

territorios cerebrales y cardíacos, y disminución a los tegumentos, aparato renal y

gastro-intestinal.{Harrington K 1999} Finalmente, una vez alcanzada una hipoxia severa

y acidosis metabólica en estos fetos, se produce una insuficiencia cardíaca derecha,

expresada a través del deterioro de los flujos venosos (ductus venoso y vena cava

inferior).{Bashat, A 2004} Estos últimos hallazgos se asocian con una alta tasa de

mortalidad perinatal, por lo que se han empleado para decidir el momento de la

interrupción del embarazo especialmente en las gestaciones menores de 34 semanas.

{Neilson, JP 1996; Neilson, JP 2005}

Desde el punto de vista de las adaptaciones metabólicas que sufren los fetos sometidos

a hipoxia crónica es necesario evaluar los cambios en la síntesis de los factores de

crecimiento. Los factores de crecimiento insulino simil (IGF) son los principales

reguladores del crecimiento y desarrollo de los órganos. Ellos promueven el crecimiento

mediante la vía paracrina y endocrina; y su biodisponibilidad es controlada por al menos

6 tipos de proteínas ligantes de IGF (IGFBP). De ellas las más importantes, en relación

al crecimiento fetal, son IGFBP-3, la cual prolonga la vida media de IGF-I, y la IGFBP-1,

la cual en la mayoría de los casos se asocia a una inhibición del crecimiento.{Kajantie E

2002}

II. ¿CUAL ES EL MÉTODO DIAGNÓSTICO DE FETOS PEG?

1. Existen dos métodos de diagnóstico de fetos PEG/RCF durante el embarazo, y se recomienda su uso según la edad gestacional y/o condiciones específicas que limiten su determinación (Recomendación A):

a. Estimación de Peso Fetal (EPF) < percentil 10 sobre las 22 semanasb. Circunferencia abdominal (CA) < percentil 10 bajo las 22 semanas

2. Las mediciones seriadas de EPF o CA en el contexto de evaluación del crecimiento fetal debe ser realizada al menos cada 3 semanas para minimizar los falsos positivos del método. (Recomendación C)

3. EPF en ecografía entre 30-34 semanas para detectar fetos PEG (Recomendación D)

Dos revisiones sistemáticas sobre la utilidad de la EPF y CA en predecir PEG bajo el

percentil 10 concluyeron que en población de bajo riesgo su sensibilidad es baja

(<10%), pero en población de alto riesgo su sensibilidad está alrededor de 60% y

especificidad cerca del 90%.{Chang TC, 1992; Chauhan SP,2006} Sin embargo, si

ambas mediciones están bajo el percentil 10, su sensibilidad es 80% para predecir un

neonato PEG.{ Kayem G, 2009} Evidencia 2++

Las formulas para la EPF y CA son las derivadas de las publicaciones de Haddlock y

Chitty, respectivamente.{Hadlock FP, 1985; Chitty LS, 1994} Desde el punto de vista de

que curva de referencia de peso fetal emplear, existen dos publicaciones en Chile que

muestran que la curva nacional de peso según edad gestacional al parto que emplea el

Ministerio de Salud{Gonzalez R 2004} sub-estima la frecuencia real de RCF.{Carvajal J

2007; Milad M 2010}. Junto a lo anterior, existe bastante consenso internacional que

para el cálculo de percentiles debe emplearse curvas de peso y edad gestacional

generadas derivadas de estimaciones ecográficas en fetos definidos como normales al

momento del parto.{Papageorghiou AT 2013} Sin embargo, como aún no hay

disponibilidad de una curva de referencia internacional o nacional basada en EPF

ecográfica, y como vimos, la curva nacional no cumple los objetivos para los cuales fue

diseñada, emplearemos para esta guía las curvas de Alarcón-Pittaluga.(Ver ANEXO)

{Milad M 2010}

Por otro lado, la edad gestacional para la determinación de un feto PEG/RCF requiere

ser segura. Para ello se recomienda emplear los siguientes parámetros ecográficos:

- Utilizar edad gestacional por LCN si éste es <84 mm {Robinson HP BJOG

1975;82:702}

- Si la LCN >84 mm y el DBP <70 mm, utilizar edad gestacional por DBP{Mul T

UOG 1996;8:397}

- Si el DBP >70 mm y FUR incierta, calcular edad gestacional por el perímetro

cefálico{Mongelli M, UOG 2005;26:129}

- Finalmente, si el DBP >70 mm y la FUR segura, calcular edad gestacional en

base a la FUR.

Con el objetivo de reducir la tasa de falsos positivos de la EPF en el diagnóstico de RN

PEG, el periodo de tiempo de análisis entre dos medidas debe ser igual o superior a 3

semanas. Esta sistematización reduce los falsos positivos desde 30% a 8%.{Mongelli

M,1998} Evidencia 3

Un meta-análisis con más de 27.000 embarazadas demostró que la ecografía rutinaria

de tercer trimestre no sería útil en mejorar el pronóstico perinatal en población de bajo

riesgo.{Bricker L, 2008} Evidencia 1+ Sin embargo, existe una serie de publicaciones

recientes del grupo de la FMF que muestran la utilidad de una ecografía rutinaria entre

30-33 semanas en población general en la predicción de preeclampsia (PE).{Lai J 2013}

Por lo tanto, asumiendo que las guías del MINSAL, y nuestra práctica habitual, indican

una ecografía de tercer trimestre, recomendamos realizar una ecografía de tercer

trimestre para evaluar crecimiento fetal. Evidencia 4

III. ¿CUAL ES EL MÉTODO DE CRIBADO DE FETOS PEQUEÑOS PARA LA EDAD GESTACIONAL O RESTRICCIÓN DE CRECIMIENTO FETAL?

1. Los embarazos con al menos 3 factores de riesgo menores o uno mayor para fetos o neonatos PEG se referirán a Doppler de AUt entre 20+0-24+6

semanas (Recomendación B) 2. En presencia de un factor de riesgo mayor (OR > 2) se recomendarán

además controles seriados de EPF y Doppler de AU a las 28 y 32 semanas de gestación (Recomendación B)

3. El Doppler de AUt entre 20+0-24+6 semanas es útil en predecir fetos PEG/RCF, especialmente de inicio precoz (<34 semanas) y sin asociación con preeclampsia. Sin embargo, esta misma evaluación no es útil en el primer trimestre de la gestación (Recomendación A)

4. En embarazadas con Doppler de AUt > percentil 95 (Indice de Pulsatilidad de 1,45) en el 2º trimestre se recomienda evaluación del crecimiento fetal y Doppler de AU a las 28 y 32 semanas de gestación.

5. Niveles bajos de PAPP-A (<0,415 MoM) entre 11-14 semanas es un factor de riesgo de fetos PEG y se recomienda Doppler de arteria uterina en el 2º trimestre (Recomendación B)

6. En fetos con intestinos hiperecogénicos en ecografía de 20+0-24+6 semanas se recomienda evaluación de crecimiento fetal y Doppler de AU a las 32 semanas (Recomendación C)

7. Medición de la altura uterina (sínfisis púbica-fondo uterino) se recomienda como predictor de PEG/RCF desde las 24 semanas (Recomendación B). En

particular se pueden emplear dos métodos de evaluación de déficit de crecimiento:

a. Diferencia >3 entre medición y edad gestacionalb. Curva de valores normales por edad gestacional con altura uterina <

percentil 10c. En pacientes con IMC >35, miomas u oligohidroamnios referir a

ecografía de crecimiento fetal

- Historia clínica (Tablas 1 y 2):

El antecedente de uno, y especialmente dos recién nacidos (RN) PEG, PE y mortinatos

(MN) aumentan la probabilidad de un nuevo embarazo con dichas características . {Wolfe HM, 1987; Ananth CV,2007; Gardosi J, 2005}

Embarazos en mujeres con diabetes mellitus con alteración vascular, insuficiencia renal

moderada o severa – especialmente asociada a hipertensión – síndrome antifosfolípido,

hipertensión crónica, lupus y cardiopatías congénitas. { Howarth C,, 2007; Fink JC,

1998; Yasuda M,1995; Allen VM, 2004; Yasmeen S, 2001; Yasmeen S, 2007}

Las características maternas que se han asociado a fetos PEG son edad >35 años,

especialmente >40 años, nulípara, IMC <20 y >25, práctica de ejercicio vigoroso,

tabaco, cocaina y FIV. {Odibo AO, 2006; Gardosi J, 2009; Han Z, 2011; McCowan LM,

2010; McCowan LM, 2009; Gouin K, 2011; Jackson RA, 2004}

La guía clínica de RCF de la RCOG define los factores de riesgo de alto (Tabla 2 con

OR >2) y bajo riesgo (Tabla 1). Según esa clasificación, ellos sugieren que frente a

cualquier factor de alto riesgo, o al menos tres de bajo riesgo, las pacientes debiesen

ser referidas a una ecografía Doppler de AUt, y los primeros a seguimiento de

crecimiento fetal y Doppler de AU.

- Doppler arterias uterinas

Una revisión sistemática y meta-análisis en 61 estudios que incluyen más de 41 mil

embarazadas con Doppler de AUt en el 1er y 2º trimestre del embarazo concluyó que el

Doppler de primer trimestre no es útil en predecir RCF, mientras que el Doppler de 2º

trimestre en población de bajo riesgo tuvo una razón de verosimilitud moderada para

predecir PEG en general (LR (+) = 9,2), y buena para aquellos que nacieron bajo las 34

semanas de gestación (LR (+) = 13,7) o severos con percentil < 3 o 5 (LR (+) = 13,7).

Por el contrario, en población de alto riesgo, la utilidad del Doppler de arteria uterina es

baja para PEG en general y moderada para PEG severos.{Cnossen JS, 2008}

Evidencia 1++

La utilidad de conocer un Doppler alterado en el 2º trimestre no ha demostrado mejorar

el resultado perinatal dado que no existen medidas preventivas o clínicas eficaces,

como tampoco lo existen para la mayoría de los factores clínicos.{Stampalija T,, 2010}

Es así que en el caso de nuestro Departamento, esta herramienta, dada su razón de

verosimilitud alta, nos permite asegurar un seguimiento clínico de las pacientes en

mayor riesgo y con ello optimizar el mejor momento de la interrupción de los fetos con

RCF.

- Bioquímica

La medición de PAPP-A en una cohorte de más de 49.000 pacientes entre 11-14

semanas demostró que niveles <0,415 MoM aumentó la probabilidad de fetos PEG al

momento del parto.{Harlev A, 2008}

- Intestino ecogénico entre 20-25 semanas

Intestino hiperecogénico se asocia independientemente con un riesgo moderado de

neonatos PEG y muerte fetal, por lo que es recomendable un seguimiento del

crecimiento fetal y Doppler de AU.{ Goetzinger KR, 2011}

- Altura uterina

La altura uterina, medida desde la sínfisis púbica al fondo uterino, tiene una sensibilidad

baja (27%) y especificidad de 88%, con una razón de verosimilitud de 2,2.{ Bailey SM,

1989; Neilson JP.2000}. A pesar de esta baja predictibilidad, sigue siendo, según la

medicina basada en evidencia, de utilidad en el cribado de esta condición. Evidencia 2++

Las pacientes detectadas por esta metodología deben ser referidas a una ecografía de

crecimiento fetal. Es importante tener en cuenta que pacientes obesas, portadoras de

miomas y oligohidroamnios, independiente de la medición de la altura uterina, deben ser

también referidas a una ecografía de crecimiento fetal.

La evaluación de la altura uterina puede hacerse de dos formas:

- Una simple, la cual estima como patológica la diferencia entre edad gestacional y

altura uterina superior a 3

- y otra más compleja que emplea curvas de referencia para determinar medidas

de altura uterina por debajo del percentil 10

- Página internet para altura uterina:

(www.gestation.net/fetal_growth/download_grow.htm.)

IV. ¿QUÉ EVALUACIONES ESTÁN INDICADAS FRENTE AL DIAGNÓSTICO DE UN FETO PEG?

1. Frente a PEG/RCF < 23 semanas con alteraciones estructurales y especialmente con Doppler de arteria uterina normal ofrecer estudio de cariotipo (Recomendación C)

2. Estudio de toxoplasmosis y citomegalovirus frente a PEG/RCF severos (Recomendación C )

3. Doppler de AUt, percentil < 3 y vasodilatación de ACM en fetos diagnosticados en el tercer trimestre ayuda a determinar origen hipóxico (Recomendación C)

4. No se recomienda el uso rutinario de AU en embarazos sin factores de riesgo (Recomendación A)

Frente a la referencia de un feto PEG se debe realizar una ecografía detallada para

estimar el peso fetal, cantidad de líquido amniótico, características de la anatomía fetal y

Doppler de AUt y AU. Evidencia 2+

En fetos con diagnóstico de PEG y en presencia de malformaciones congénitas,

marcadores sutiles o Doppler de AUT/AU normales se debe asesorar a la pacientes

sobre los riesgos de alteraciones cromosómicas, en especial trisomía 18 y triploidía, las

cuales pueden tener una incidencia alrededor de 19%.{Niknafs P,2001} Evidencia 2+

Las infecciones congénitas dan cuenta de un 5% de los fetos PEG, y en especial la

búsqueda debería centrarse en citomegalovirus y toxoplasmosis.{Hendrix N,, 2008}

El Doppler AUt, EPF<percentil 3 y vasodilatación de ACM ayuda a determinar si un feto

PEG es de origen hipóxico o constitucional en el tercer trimestre.{Savchev S 2012}

El Doppler de AU en población general no está indicado como predictor de mal

pronóstico perinatal.{Alfirevic Z, 2010}

V. ¿QUÉ MÉTODOS DE PREVENCIÓN SE PUEDEN OFRECER PARA PREVENIR LA APARICIÓN DE UNA RCF?

1. En pacientes con factores de riesgo de RCF está indicado iniciar aspirina en bajas dosis antes de las 16 semanas de gestación (Recomendación A)

2. Como una terapia aditiva a la aspirina, en mujeres con factores de alto riesgo de RCF como antecedente de preeclampsia severa previa, RCF y mortinato se pudiese contemplar el uso de terapia antitrombótica (heparina bajo peso molecular) (Recomendación D)

Hasta el año 2007 se entendía que existía un efecto marginal, pero significativo, del uso

de aspirina sobre la incidencia de neonatos PEG (OR= 0,90 [0,83-0,98]).

Posteriormente, sub-análisis de esta misma casuística, pero incorporando la edad

gestacional al momento del inicio de la terapia, modificaron sustancialmente la

reducción del riesgo. El inicio de la terapia de aspirina antes de las 16 semanas, con o

sin estudio Doppler de AUt, demostró una reducción de alrededor de 50% del riesgo de

presentar neonatos PEG {Bujold E, 2010; Bujold E, 2009}. Evidencia 1++ y 1+

Interesantemente la terapia anti-trombótica ha demostrado reducir el riesgo de PEG en

grupos de alto riesgo (antecedente de PE, RCF o MN) (RR=0,35 [0,20-0,64]).{Dodd JM,

2010} Evidencia 2+

VI. ¿ESTÁ INDICADO EL USO DE CORTICOIDES Y SULFATO DE MAGNESIO EN FETOS CON RCF?

1. Uso de un curso de corticoides en RCF interrumpido entre 24+0 y 34+6

semanas (Recomendación A)2. Uso de sulfato de magnesio como neuroprotector en fetos con RCF que

sean interrumpidos bajo las 32 semanas (Recomendación A)

Los corticoides reducen el riesgo de mortalidad perinatal en 23% cuando se usan

antenatalmente en fetos con RCF (0,77 [0,67-0,89]).{Morris RK 2013} El sulfato de

magnesio en un meta-análisis con más de 6000 embarazos demostró reducir parálisis

cerebral en 32%.{Doyle LW 2009} En el último boletín de la Sociedad Americana de

Obstetricia y Ginecología recomiendan el uso de sulfato de magnesio con el propósito

de neuroprotección bajo las 32 semanas.{ACOG Opinión No 573, 2013}

VII. ¿CÓMO SE PUEDE MONITORIZAR UN FETO CON RCF?

3. Uso del Doppler de AU en embarazos de alto riesgo reduce el riesgo de morbi-mortalidad perinatal (Recomendación A). Si el Doppler de AU es normal se recomienda repetir cada 2 semanas (Recomendación B).

4. Tanto el registro basal no estresante (RBNE) y el líquido amniótico no deben ser empleados en forma independiente para la toma de decisión de interrupción de una RCF. Interpretación de RBNE debe basarse idealmente en variabilidad a corto plazo computacional (Recomendación A)

5. Interpretación de la cantidad del líquido amniótico debe basarse en la medición del bolsillo mayor y no índice de líquido amniótico (OHA es < 2 cm) (Recomendación A)

6. El perfil biofísico NO debe emplearse en la evaluación de la RCF precoz (<34 semanas) (Recomendación A)

7. En fetos con RCF < 32 semanas, la ACM solo refleja adaptación fetal a la hipoxia y no debe emplearse en la interrupción del embarazo (Recomendación B). Sin embargo, en embarazos > 32 semanas, y con AU alterada, la presencia de ACM vasodilatada es indicación de interrupción del embarazo (Recomendación D)

8. En fetos RCF tardías (>35 semanas) y AU normal, la presencia de vasodilatación de ACM es indicación de interrupción del embarazo dada su asociación con acidemia neonatal (Recomendación C)

9. Una alteración del Ductus venoso (Onda A ausente o IPV > percentil 99 según la edad gestacional) por encima de las 26 semanas, dada su moderada asociación con acidemia y mal pronóstico perinatal, tiene indicación de interrupción del embarazo. (Recomendación A)

El protocolo de estudio de un feto PEG/RCF incluye los siguientes vasos placentarios y

fetales:

- IP promedio de las arterias uterinas (AUt) {Gomez O, UOG 2008 Aug;32(2):128}

- IP y características del diástole de arteria umbilical (AU) {Parra-Cordero,M 2007}

- IP de arteria cerebral media (ACM) {Parra-Cordero, M 2007}

- IP y características del diástole de aorta toráxica (AoT){Parra-Cordero, M 2007}

- Relación cerebro-placentaria (IP ACM/IP AU) {Baschat AA UOG 2003 ;21:124}

- Relación IP AoT/IP ACM {Parra-Cordero, M 2007}

- IPV y características de la onda A del ductus venoso {Parra-Cordero, M 2007}

Existe suficiente evidencia que justifica el uso del Doppler de AU en el seguimiento de

embarazos de alto riesgo, y en particular en fetos con RCF de origen hipóxico. Una

revisión sistemática en más de 19.000 embarazos demostró que AU predice a los fetos

con mal pronóstico perinatal (LR= 3,41 [2,68-4,34]), muerte fetal (LR=4,37 [0,88-21,8]) y

acidosis (LR=2,75 [1,48-5,11]).{Morris RK, 2011} Otra revisión sistemática con más de

10.000 embarazos de alto riesgo demostró que el seguimiento de estos embarazos con

Doppler de AU redujo significativamente el riesgo de muerte perinatal (RR=0,71 [0,52-

0,98]).{Alfirevic Z, 2010} Evidencia 1++

La frecuencia de monitorización de fetos PEG con Doppler de AU normal es cada dos

semanas en forma ambulatoria.{Nienhuis SJ,1997} Evidencia 2+ Sin embargo, la

frecuencia de evaluación frente a una AU alterada no ha sido científicamente

determinada (ver flujograma de manejo) Evidencia 4

El RBNE visual utilizado rutinariamente en la evaluación de fetos con RCF no ha

demostrado ser útil en mejorar la mortalidad perinatal (RR=2,05 [0,95-4,42]).{Grivell RM,

2010} Evidencia 1+ Sin embargo, la evaluación computacional de la variabilidad a corto

plazo (<3 ms) en fetos con RCF ha demostrado ser útil en reducir acidosis metabólica

(54 a 10%) y muerte neonatal precoz (8 a 0,5%).{Serra V,2008} Evidencia 2+

Ninguna de las determinaciones ecográficas de líquido amniótico (bolsillo mayor <2 e

ILA ≤5) se correlaciona adecuadamente con el volumen de líquido amniótico.{Magann

EF, 2000} Además, en una revisión sistemática de la Cochrane se demostró que

ninguna de las dos mediciones es superior en predicción de mal pronóstico perinatal en

fetos con RCF, pero que el ILA diagnosticó más oligohidroamnios (RR=2,39 [1,73-3,28]),

y por lo tanto, más inducciones de partos innecesarias (RR=1,92 [1,50-2,46]).{Nabhan

AF,2008} Evidencia 1+ Además, la presencia de un ILA ≤5 en población general (1,5%)

no se asocia a mayor riesgo de morbi-mortalidad perinatal (0,7 [0,2-2,7]).{Zhang J,

2004}

Una revisión sistemática en cerca de 3.000 embarazadas cursando embarazos de alto

riesgo demostró que el perfil biofísico no es capaz de reducir la mortalidad perinatal

(RR=1,33 [0,60-2,98]), pero sí aumenta la tasa de cesáreas (RR=1,60 [1,05-2,44]).{Lalor

JG, 2008} Evidencia 1+

En cuanto al valor de la ACM en el seguimiento de fetos con RCF, una revisión

sistemática en más de 3.000 fetos demostró que no debe ser utilizada para decidir

momento de la interrupción bajo las 32 semanas de gestación pues su predictibilidad es

modesta.{Ozeren M, 1999} Evidencia 1+ Sin embargo, su uso en fetos con RCF sobre

las 32 semanas tiene una mayor utilidad, especialmente cuando se asocia a alteración

de AU entre 32 y 35 semanas, o por si sola sobre las 35 semanas de gestación.

{Baschat AA,2001; Oros D, 2011; Hershkovitz R, 2000; Severi FM, 2002} Evidencia 2-

El ductus venoso es un predictor moderado de mortalidad perinatal (4,21 [1,98-8,96]) y

mal pronóstico perinatal (LR= 3,15 [2,19-4,54]) en fetos con RCF.{} Evidencia 1+ En

estudios observacionales en fetos con RCF severos y precoces, el DV demostró ser

superior a otros Dopplers y evaluaciones biofísicas en la predicción de acidosis

metabólica.{Baschat AA, 2004} Evidencia 2-

En publicaciones de los grupos de Baschat y Gratacos, la edad gestacional es el

principal predictor de sobrevida neonatal general antes de las 26 semanas de gestación,

y sobrevida intacta antes de las 29 semanas. Posterior a esas edades gestacionales, el

ductus venoso es el principal predictor de resultado perinatal.{Baschat AA. 2004;

Baschat AA, 2007; Cruz-Lemini M 2012} Evidencia 2-

VIII. ¿CUÁL ES EL MEJOR MOMENTO DE LA INTERRUPCIÓN DE UN FETO CON RCF?

1. En fetos con RCF <32 semanas con flujo ausente o reverso en AU y ductus venoso anormal o pulsaciones en la vena umbilical tienen indicación de interrupción de acuerdo a edad gestacional y peso fetal. En caso que la alteración del DV y pulsaciones de vena umbilical no estén presentes, la indicación de interrupción se debe producir a las 32 semanas (Recomendación D)

2. En caso de vasodilatación de ACM se recomienda interrupción del embarazo luego de las 35 semanas (Recomendación D), y no más allá de las 37 semanas (Recomendación C)

3. Ante la alteración concomitante de AU y ACM entre 32-35 semanas, se recomienda interrupción del embarazo con prevención de madurez pulmonar y protección neurológica. (Recomendación D)

4. Ante la presencia de RCF >35 semanas con AU y ACM normales, se recomienda interrupción a las 37 semanas si la EPF < percentil 3 y/o Doppler de arteria uterina > percentil 95 para edad gestacional. (Recomendación D)

Como en la actualidad la única herramienta para tratar una RCF es la interrupción del

embarazo, el momento de ésta debe ser valorado estrictamente para evitar la

mortalidad y morbilidad, especialmente neurológica, derivada de la hipoxia, y en

especial de la prematurez.

El principal, y mejor predictor de sobrevida neonatal general e intacta, es la edad

gestacional hasta las 26+2 y 29+2 semanas, respectivamente.{Baschat AA, 2007} En el

Reino Unido se ha introducido un sistema predictor de sobrevida basado en edad

gestacional y peso fetal que se denomina “PREM score (Evaluación del riesgo de

prematurez)”.{Cole TJ, 2010}

El segundo aspecto que debe ser valorado por la medicina basada en evidencia es la

utilidad de los métodos de valoración de la hipoxia fetal para la toma de decisión del

momento de la interrupción. Para ello el Doppler es un elemento fundamental, como

hemos evaluado en el capítulo anterior, y que recientemente ha sido revisado por el

grupo de Baschat.{Baschat AA, 2011}

- RCF precoz

En estos grupo de fetos con RCF hay muchas publicaciones, pero una de las más

interesantes en relación a definir el momento de la interrupción es el “GRIT study”.{GRIT

Study Group, 2003; Thornton JG, 2004} Este estudio consistió en un diseño pragmático

basado en que las pacientes eran randomizadas a manejo expectante o activo en el

momento en que el médico tratante estaba inseguro de la modalidad de manejo, y se

mantenía hasta el momento en que el médico tratante recuperaba su certeza en cuanto

al mejor manejo para el caso específico. Es así que la prolongación de la gestación en

el grupo manejado expectantemente fue solo 5 días. Esta pequeña diferencia no tuvo

una diferencia en la mortalidad al nacimiento a los dos años entre ambos grupos, ni

tampoco en las secuelas neurológicas. Este hallazgo fue corroborado por el estudio de

Baschat y col.,{Baschat AA, 2011} lo cual confirmaría que el deterioro hipóxico y

acidótico intrauterino no es una variable independiente que se asocie a daño

neurológico. Evidencia 1+

Por lo tanto, basado en los resultados del estudio GRIT y la utilidad del Doppler venoso

(DV y pulsaciones de vena umbilical) en definir mal pronóstico perinatal, es razonable

interrumpir un embarazo con RCF viable y corticoides completos ante la presencia de

un DV alterado o pulsaciones de vena umbilical entre 24 y 32 semanas de gestación. La

mortalidad descrita para Doppler de AU ausente o reversa es 12%, mientras que esta

mortalidad sube a 39% ante un aumento del IPV DV sobre percentil 99 y 41% si la onda

A es ausente o reversa.{Baschat AA., 2004} Interesantemente, un consorcio Europeo

está llevando adelante un estudio randomizado que definirá si existe alguna diferencia

en el manejo de RCF severas (<32 semanas) si se emplea variabilidad a corto plazo,

IPV DV > p99 o onda A del DV ausente o reversa.{Lees C. 2013} Evidencia 4

Tomando en cuenta la baja tasa de mortalidad y secuelas neurológicas descritas a las

32 semanas,{Baschat AA, 2007; Baschat AA, 2004} se sugiere interrupción del

embarazo en casos con DV normal, pero con arteria umbilical flujo reverso o ausente en

diástole. Evidencia 4

Por lo expresado anteriormente, y la evidencia que vasodilatación de ACM se asocia a

mal pronóstico perinatal en RCF tardíos, nuestra Unidad sugiere interrupción del

embarazo, previa maduración pulmonar con corticoides, en fetos con RCF que

presenten aumento del IP > percentil 95 e IP de ACM < percentil 5. Evidencia 4

- RCF tardía

En fetos PEG que se diagnostican, o llegan más allá de las 35 semanas de gestación,

es necesario evaluar adecuadamente la ACM, pues la vasodilatación de ella, en

presencia de AU normal, es indicación de interrupción del embarazo. También se debe

evaluar la interrupción del embarazo entre 35 y 37 semanas en caso de redistribución

del flujo arterial manifestada a través de una relación cerebro-placentaria o relación

ACM/Aorta toráxica alterada. Evidencia 2-

Por último, ante la presencia de fetos con RCF y Doppler de AU y ACM normales, la

interrupción del embarazo está indicada a las 37 semanas en caso de presentar un feto

creciendo bajo el percentil 3 o Doppler de AUt > percentil 95.{Savchev S 2012; Oros D

2011} Evidencia 2-

IX. ¿CUÁL ES LA VÍA DEL PARTO EN FETOS CON RCF?

1. Cesárea estará indicada en casos de RCF asociados a: (Recomendación D)a. Doppler de AU con flujo ausente o reversob. Doppler del ductus venoso con IPV > percentil 95, onda A ausente o

reversac. RBNE patológico

2. En el resto de los casos de RCF no está contraindicado el parto vaginal, pero la monitorización intraparto debe ser estricta (Recomendación B)

Aunque no hay estudios randomizados y controlados sobre la vía del parto en fetos con

RCF, hay un cierto grado de consenso internacional que en fetos con Doppler de arteria

umbilical con flujo ausente o reverso, DV con IPV > p95 u onda A ausente o reversa la

indicación es cesárea. La guía de la RCOG recomienda una cesárea en caso de

Doppler de arteria umbilical con flujo diastólico ausente o reverso. La guía del Hospital

Clinic de Barcelona recomienda cesárea en el mismo grupo anterior, y adiciona además

a aquellos que tienen en forma conjunta una vasodilatación de ACM y relación cerebro-

placentaria alterada, y aquellos con uno de las siguientes alteraciones: RBNE anormal,

Ductus venoso con IPV > p95 o vena umbilical pulsátil. Evidencia 4

Existe evidencia que fetos con RCF y Doppler de AU normal tienen menores tasa de

cesáreas de emergencia que aquellos con Doppler alterado.{Li H 2003}

ANEXOS

TABLA 1. Factores de bajo riesgo de Restricción de Crecimiento Fetal

Variables OR (IC 95%)Características maternasEdad >35 años 1,40 (1,10-1,80)Nulípara 1,89 (1,82–1,96)IMC<20 1,20 (1,10-1,30)IMC >25 1,20 (1,10-1,30)Tabaco 1-10 día 1,40 (1,20-1,70)FIV 1,60 (1,30-2,00)Embarazo previoAntecedente de preeclampsia 1,31 (1,19-1,44)Intervalo entre embarazo <6 m o >60 m 1,29 (1,20-1,39)Embarazo actualCafé (1 taza) 3er trimestre 1,90 (1,30-2,80)

TABLA 2. Factores de alto riesgo de Restricción de Crecimiento Fetal

Variables OR (IC 95%)Características maternasEdad >40 años 3,20 (1,90-5,40)Tabaco >11 día 2,21 (2,03-2,40)Cocaina 3,23 (2,43-4,30)Ejercicio vigoroso diario 3,30 (1,50-7,20)Embarazo previoPEG/RCF previo 3,90 (2,14-7,12)MN previo 6,40 (0,78-52,56)Patología MédicaHipertensión crónica 2,50 (2,10-2,90)Diabetes y vasculopatía 6,00 (1,50-2,30)Insuficiencia renal 5,30 (2,80-10,00)SAF (RR) 6,22 (2,43-16,00)Embarazo actualMetrorragia severa 2,60 (1,20-5,60)Intestino ecogénico 2,10 (1,50-2,90)Preeclampsia 2,26 (1,22-4,18)Hemorragia no explicada 5,60 (2,50-12,20)Baja ganancia peso materno 4,90 (1,60-12,60)PAPP-A <0,40 MoM 2,60

INTERRUPCIÓN

24-28 s ausente

28-32 s IPV>p99 DIP II

Anormal

<24s ausente?Decisión informada padresEspontáneo

32-35 s

NORMAL

AU>p95 y ACM<p5

Anormales

>35 s

NORMAL

ACM/Ao <p5 y RBNE anormal

ACM <p5 o ACM/Ao o AU

RBNEy/o

Normal

Inicio espontáneo

EDAD GESTACIONAL

<32 s

DVAU y ACM

Figura 1. Flujograma de Manejo de Restricción de Crecimiento Fetal en Hospital Clínico de la Universidad de Chile

RBNE anormal: Desaceleraciones tardías (>50%), bradicardia (> 10 minutos), y variabilidad disminuida > 90 minutos

Figura 2. Curva de peso de Alarcón y Pittaluga {Milad M 2010}

Tabla 3. Peso del Recién Nacido según Edad Gestacional de acuerdo a curva de Alarcón y Pittaluga

eferencias:

1. Marsal K, Persson PH, Larsen T, Liljia H, Selbiug A, Sultan B. Intrauterine growth curves based on ultrasonically estimated fetal weights. Acta Pediatr 1996; 85: 843.48

2. American College of Obstericians and Gynecologist. Intrauterine growth restriction. ACOG practice bulletin nº 12. Washington DC: American College of Obstereticians and Gynecologist, 2000

3. Juez G, Ventuca-Junca P, Lucero E. Crecimiento intrauterine en el grupo seleccionado de recién nacidos chilenos. ¿Subdiagnóstico de retardo de crecimiento intrauterino en Chile?. Rev. Méd. Chile 1984; 112: 759-764

4. Aros A, Cassorla G. Posibles determinantes perinatales de morbilidad en la vida adulta. Rev. Méd. Chile 2001; 129: 307-315

5. Ville Y, Nyberg DA. Growth, Doppler anf fetal assessment. In: Nyberg DA, McGahan JP, Pretorius DH, Pilu G, editors. Diagnostic imaging of fetal anomalies. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins; 2003.p.31-58

6. Wemergen M, Wennergen G, Vilbergsson G. L Obstetrics characteristics and neonatal performance in a four year small gestational age population. Obstet Gynecol 1988; 72:615-620

7. Ley D, Laurin J, Bjierre I, Marsál K. Abnormal fetal aortic velocity waveform and minor neurological dysfunction at 7 years of age. Ultrasound Obstet Gynecol 1996; 8:152-159

8. Baschat A, Gembruch U, Viscardi R, Gortner L, Harman C. Antenatal prediction of intraventricular hemorrahage in fetal growth restriction: what is the role of Doppler? Ultrasound Obstet Gynecol 2002; 19: 334-339

9. Schwarze A, Gembruch U, Krapp M, Katalinic A, Germer U, Axt-Fliedner R. Qualitative venous Doppler Flow waveform analysis in preterm intrauterine growth-restricted fetuses with ARED flow in the umbilical artery – correlation with short – term outcome. Ultrasound Obstet Gynecol 2005; 25: 573-579

10.Hartung J, Kalache D, Heyna C, Heling K, Kuhlig M, Wauer R, Bollmann R, Chaoui R. Outcome of 60 neonates who had ARED flow prenatally compared with a matched control group of appropriate-for-gestational age preterm neonates. Ultrasound Obstet Gynecol 2005; 25: 566-572

11.Godfrey KM, Barker DJP. Fetal nutrition and adult disease. Am J Clin Nutr 2000; 71 (suppl) : 1344S-1352S

12.Ibañez L, Potau N, Francois J, de Zegher F. Precocious pubarche, hyperinsulinism and ovarian hyperandrogenism in girls: relation to reduced fetal growth. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 3558-3562

13.Barker D. Fetal programming of coronary heart disease. Trends Endocrinol Metab 2002; 13: 364

14.Barker DJP, Gluckman PD, Godfrey KM, Harding JE, Owens JA, Robison JS. Fetal nutricion and cardiovascular disease in adult life. Lancet 1993; 341: 938-41

15.Lain KY, Roberts JM. Contemporary concepts of the pathogenesis and management of preeclampsia. Journal of The American Medical Association 2002; 287 (24): 3183-3186

16.Roberts JM, Lain KY. Recent Insights into the Pathogenesis of Preeclampsia. Placenta 2002; 23(5): 359-372

17.Barden A, Beilin LJ, Ritchie J, Croft KD, Walters BN & Michael CA. Plasma and urinary 8-iso-prostane as an indicator of lipid peroxidation in pre-eclampsia and normal pregnancy. Clin. Sci. (Colch.) 1996; 91: 711-718

18.Redman CW, Sacks GP, Sargent IL. Pre-eclampsia, an excessive maternal inflammatory response to pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1999; 180: 499-506

19.Dekker G.A. & Sibai, B.M. Etiology and pathogenesis of preeclampsia: current concepts. Am J Obstet Gynecol. 1998; 179, 1359-1375

20.Halligan, A, Boonar, J., Sheppard, B.,Darling, M. & Walshe, J. Haemostatic, fibrinolytic and endothelial variables in normal pregnancies and pre-eclampsia. Br J Obstet Gynaecol 1994;101: 488-492

21.D´Anna, R., Baviera, G., Corrado, F., Lentile, R., Granese, D., Stella, N.C. Plasma homocysteine in early and late pregnancies complicated with preeclampsia and isolated intrauterine growth restriction. Acta Obstet Gynecol Scand 2004;83:155-158

22. Levine RJ, Maynard SE, Cong Qian, , Kee-Hak Lim MS, . England LJ, Kai F. Yu, Schisterman EF, et al. Circulating Angiogenic Factors and the Risk of Preeclampsia. N Engl J Med 2004;350:672-83

23.D´Anna, R., Baviera, G., Corrado, F., Crisafulli, A., Ientile, R., Buemi, M., Squadrito, F. Neurokinin B and nitric oxide plasma levels in pre-eclampsia and isloted intrauterine growth restriction. Br J Obstet Gynaecol 2004;111:1046-1050

24.Lyall, F., Greer, IA., Young, A., Myatt, L. Nitric oxide concentrations are increased in the feto-placental circulation in intrauterine growth restriction. Placenta 1996;17:165-168

25.Payne J, Alexander B, Khalil R. Reduced endothelial vascular relaxation in growth-restricted offspring of pregnant rats with reduced uterine perfusion. Hypertension 2003; 42 (part 2): 768-774

26.Tsao P, Wei S, Su Y, Chou H, Chen C, Hsieh W. Excess soluble fms-like tyrosine kinase 1 and low platelet counts in premature neonates of preeclamptic mothers. Pediatrics 2005; 116: 468-47

27.Khong, T. Y., De Wolf, F., Robertson, W. B., & Brosens, I. Inadequate maternal vascular response to placentation in pregnancies complicated by pre-eclampsia and by small-for-gestational age infants. Br.J.Obstet.Gynaecol. 1986; 93, 1049-1059

28.Harrington K., Fayyad. A., Thakur V., et al. The value of uterine artery Doppler in the prediction of uteroplacental complications in multiparous women. Ultrasound Obstet Gyneacol 2004;23:50-55

29.Papageorghiou AT., Yu, CK., Nicolaides, KH. The role of uterine artery Doppler in predicting adverse pregnancy outcome. Best Prct Res Clin Obstet Gyneacol 2004;18:383-396

30.Campbell S. Parallel universes. Ultrasound Obstet Gyneacol 2004;24:701-703

31.Sebire, NJ., Umbilical artery Doppler revisited: pathophysiology of changes in intrauterine growth restriction revealed. 2003;21:419-422

32.Sebire NJ., Jain, V., Talbert, DG., Spiral artery associated restricted growth (SPPARG): a computer model of pathophysiology resulting from low intervillous pressure having fetal programming implications. Pathophysiology 2004;11:87-94

33.Bashat, AA., Grembruch, U. The cerebroplacental Doppler ratio revisited. Ultrasound Obstet Gyneacol 2003;21:124-127

34.Ritter S., Jorn, H., Weiss, C. et al. Importance of ductus venosus Doppler assessment for fetal outcome in cases of intrauterine growth restriction. Fetal Diagn Ther 2004;19:348-355

35.Baschat, A., Gembruch, U., Reiss, I., Gortner, L., Weiner CP., Harman, CR. Relationship between arterial and venous Doppler and perinatal outcome in fetal growth restriction. Ultrasound Obstet Gynecol 2000;16:407-413

36.Hecher, K., Bilardo, CM., Stigter, RH., Ville, Y.,Hackelöer, BJ., Kok HJ., Senat MV., Visser, GHA. Monitoring of fetuses with intrauterine growth restriction: a longitudinal study. Ultrasound Obstet Gynecol 2001;18:564-570

37.Bilardo, CM., Wolf, H., Stigter, RH., Ville, Y., Baez, E., Visser, G.H.A., Hecher, K. Relationship between monitoring parameters and perinatal outcome in severe, early intrauterine growth restriction. Ultrasound Obstet Gynecol 2004;23:119-115

38.Soothill P, Nicolaides K, Bilardo C, Hackett G, Campbell S. Utero-placental flow velocity resistance index and venous p02, pCO2, pH, lactate and erythroblast count in growth retarded fetuses. Fetal Ther 1986;1:176-79

39.Harrington K, Thompson M, Carpenter R, Nguyen M, Campbell S. In third trimester fetuses the ratio in pulsatility index between the fetal descending throracic aorta and the middle cerebral artery may be more useful. Doppler fetal circulation in pregnancies complicated by pre-eclampsia or delivery of a small for gestational age baby. 2. Longitudinal analysis. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1999;106:453-66

40.Bashat, A., Güclü, S., Kush, M., Gembruch, U., Weiner, C., Harman, Ch. Venous Doppler in the prediction of acid-base status of growth-restricted fetuses with elevated placental blood flow resistance. Am J Obstet Gynecol 2004;191:277-284

41.Neilson, JP., Alfirevic, Z. Doppler ultrasound for fetal assessment in high risk pregnancies (Cochrane Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 1996, Issue 2.

42.Neilson, JP., Alfirevic, Z. Doppler ultrasound for fetal assessment in high risk pregnancies (Cochrane Review). The Cochrane Library,2005, Issue 1.

43.Medina L, Gomez R, Romero R, Gonzalez R, Nien Jyh, Carstens M, Rojas I, Devore G.Am J Obstet Gynecol 2002, 187(6), S165

44.Rizzo G, Capón A, Romanini C. Fetal functional echocardiography. Sonography in Obstetrics & Gynecology. Principles and Practice. Sixth edition. A. Fleischer. F. Manning, P. Jeanty, R. Romero 2001: 177-194

45.Mäkikallio K. Placental insufficiency and fetal heart: Doppler ultrasonographic and biochemical markers of fetal cardiac dysfunction. Acta Univ. Oul. D 681. 2002

46.Tsyvian P. Assessment of mitral A-wave transit time to cardiac outflow tract and isovolumic relaxation time of left ventricle in the appropriate and small for gestational age human fetus. Ultrasound in Med & Biol 1997; 23 (2): 187-190

47.Tsyvian P.Assessment of left ventricular filling in normally grown fetuses, growth restricted fetuses and fetuses of diabetic mothers. Ultrasound Obstet Gynecol 1998; 12: 33-38

48.Friedman D. Fetal cardiac function assessed by Doppler myocardial performance index (Tei Index). Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 21: 33-36

49.Tsutsumi T. Serial evaluation for myocardial performance in fetuses and neonates using a New Doppler index. Pediatrics International 1999; 41: 722-727

50.Ischizuka K. The Tei index for evaluation of fetal myocardical performance in sick fetuses. Early Human Development 2005; 81: 273-279

51.Kajantie E, Dunkel L, Rutanen E, Seppälä M, Koistinen R, Sarnesto A, Andersson S. IGF-I, IGF binding protein (IGFBP)-3, phosphoisoforms of IGFBP-1, and postnatal growth in very low birth weigth infants. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 2171-2179

52.Nestler J, Powers L, Matt D, et al. A direct effect of hyperinsulinemia on serum sex hormone binding globulin levels in obese women with the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1991; 72: 83-89

53.Suikkari A, Koivisto V, Koistenen R, Yk-Jarvinen H, Karonen S, Seppala M. Insulin regulates the serum levels of low molecular weight insulin-like growth factor binding protein. J Clin Endocrinol Metab 1988; 66: 166-172

54.Ogilvy-Stuart A, Hands S, Adcock R, et al. Insulin, insulin like growth factor I, IGF-I binding protein-1, growth hormone, and feeding in the newborn. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 3550-3557

55.Bazaes R, Salazar T, Pittaluga E, Peña V, Alegría A, Iñiguez G, Ong K, Dunger D, Mericq V. Glucose and lipid metabolism in Small for gestational age infants at 48 hours of age. Pediatrics 2003; 111: 804-809

56.Christou H, Connors J, Ziotopoulou M, et al. Cord blood leptin and insulin-like growth factor levels are independent predictors of fetal growth. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 935-938

57.Ong K, Kratzsch J, Kiess W, Costello M, Scott C, Dunger D. Size at birth and cord blood levels of insulin, IGF-I, IGF-II, IGFBP-1, IGFBP-3 and the soluble IGF-II/mannose-6-phosphate receptor in term human infants. The ALSPAC Study Team. Avon Longitudinal Study of Pregnancy and Childhood. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:4266-4269

58.Qiu Q, Basak A, Mbikay M, Tsang BK, Gruslin A. Role of pro-IGF-II processing by proprotein convertase 4 in human placental development. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Aug 2;102(31):11047-52. Epub 2005 Jul 22.

59.Parra, M., Rodrigo, R., Barja, P., Bosco, C., Fernández, V., Muñoz, H., Soto E. Screening test for preeclampsia through assessment of uteroplacental

blood floe and biochemical markers of oxidative stress and endothelial dysfunction. Am J Obstet Gynecol 2005, Oct;193(4):1486-91

60.Benzie, I.F., Strain, J.J. The ferric reducing ability of plasma (FRAP) as a measure of “antioxidant power” the FRAP assay. Anal Biochem 1996;239:70.76

61.Walsh, S. W., Vaughan, J. E., Wang, Y., & Roberts, L. J. (2000). Placental isoprostane is significantly increased in preeclampsia. FASEB J. 14, 1289-1296

62.Schjetlein, R., Haugen, G., & Wisloff, F. (1997). Markers of intravascular coagulation and fibrinolysis in preeclampsia: association with intrauterine growth retardation. Acta Obstet.Gynecol.Scand. 76, 541-546

63.Stoeht DJ. Measurement of plasma and urine levels of NOx. Biochem, Biophis.Res.Commuun, 1989; 161: 420-426

64.Conrad, K., Kerchner, L., Mosher, M. Plasma and 24-h NOx and cGMP during normal pregnancy and preeclampsia in women on a reduced NOx diet. Am J Physiol 1999;277(1pt2):F48-F57

65.Maynard SE, Min JJ, Merchan J, Lim K, Li J, Mondal S et al. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and ptoteinuria in preeclampsia. J. Clin. Invest 2003; 111:649-58

66.Parra M, Lee CH, Mann GE, Pearson JD, Nicolaides KH. Vasoactive mediator release by fetal endothelial cells in intrauterine growth restriction and preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2001; 184(3):497-502