MAKALAH

KIMIA MEDISINAL

HUBUNGAN PERUBAHAN STRUKTUR DENGAN AKTIVITAS OBAT PADA PROSES METABOLISME

OBAT

Kelompok II

Oleh:

Chendi M. Batas / VIIChristi N.L Bentian / V

PROGRAM STUDI ILMU KIMIA

JURUSAN KIMIA

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

UNIVERSITAS NEGERI MANADO

2014

HUBUNGAN PERUBAHAN STRUKTUR DENGAN AKTIVITAS PADA PROSES

METABOLISME OBAT

Proses metabolisme dari suatu obat atau senyawa organik asing dapat mempengaruhi

aktivitas obat, masa kerja dan toksisitas obat oleh karena itu, pengetahuan tentang proses

metabolisme obat perlu dipelajari.

Suatu obat dapat menimbulkan respons biologis dengan melalui dua jalur, yaitu:

Obat aktif setelah masuk ke peredaran darah, langsung berinteraksi dengan reseptor dan

menimbulkan respons biologis.

Pra-obat setelah masuk ke peredaran darah mengalami proses metabolisme menjadi obat

aktif, berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respons biologis (bioaktivasi).

A. Bioaktivasi, Bioinaktivasi dan Biotoksifikasi

1) Bioaktivasi

Bioaktivasi merupakan pengaktifan atau khasiat farmakologi suatu obat menjadi

diperkuat, karena reaksi-reaksi metabolism dalam hati dan beberapa organ lain. Pra-Obat

setelah masuk keperedaran darah mengalami proses metabolism menjadi obat aktif,

berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respon biologis. Respon biologis

merupakan akibat interaksi molekul obat dengan gugus fungsional molekul reseptor.

Interaksi ini dapat berlangsung karena kekuatan ikatan kimia tertentu.

2) Bioinaktivasi

Bioinaktivasi atau disebut juga detoksifikasi karena obat mengalami perubahan

kimiawi secara enzimatis dan pada umumnya hasil perubahannya tidak atau kurang aktif

lagi.

3) Biotoksifikasi

Biotoksifikasi merupakan hasil metabolit beberapa obat bersifat lebih toksik

dibanding dengan senyawa induk. Dan ada pula hasil metabolit obat yang mempunyai

efek farmakologis berbeda dengan senyawa induk.

- Contoh bioaktivasi dan bioinaktivasi

Protonsil rubrum, suatu antibakteri turunan sulfonamida, dalam tubuh

mengalami reduksi menjadi sulfanilamida yang aktif sebagai antibakteri

(bioaktivasi) dan kemudian terasetilasi membentuk asetil sulfanil amida yang

tidak aktif (bioinaktivasi).

Gambar 1. Bioaktivasi dan Bioinaktivasi

- Contoh Bioaktivasi dan Biotoksifikasi

Obat analgesik turunan p-aminofenol seperti asetanilid & 5 fenasetin,

dalam tubuh mengalami metabolisme membentuk parasetamol (asetaminofen),

aktif sebagai analgesic(bioaktivasi). Senyawa-senyawa ini kemudian di

mtabolisme lebih lanjut menjadi p-aminofenol, turunan anilin, N-oksida &

hidroksilamin, yang diduga sebagai penyebab terjadinya methemoglobin

(biotoksifikasi).

Gambar 2. Bioaktivasi dan Biotoksivikasi

Beberapa obat hasil metabolitnya mempunyai efek farmakologis berbeda

dengan senyawa induk misalnya iproniazid. Iproniazid adalah obat perangsang

sistem saraf pusat dan dalam tubuh dimetabolisis menjadi isoniazid yang berkhasiat

sebagai antituberkulosis.

Gambar 3. Metabolisme Isoniazid

Selain itu, ada juga beberapa obat jika diubah gugusnya dapat mengubah

aktivitas biologis misalnya pengubahan gugus ester pada prokain menjadi gugus

amina (prokain amida) akan mengubah aktivitas biologisnya dari anaestetik menjadi

anti ritmik.

Gambar 4. Pengubahan gugus ester pada prokain

B. Pengertian Metabolisme Obat

Metabolisme obat adalah proses pengubahan senyawa yang relatif non polar,

menjadi senyawa yang lebih polar sehingga mudah dikeluarkan dari tubuh. Banyak

molekul senyawa organik mudah larut dalam lemak dan diserap oleh saluran cerna dan

masuk ke peredaran darah. Molekul tersebut kemudian menembus membran biologis

secara difusi pasif, mencapai organ sasaran dan menimbulkan efek farmakologis. Karena

ada reabsorbsi di tubulus ginjal, sangat sedikit molekul lipofil diekskresikan sebagai

urin. Jika obat bersifat lipofil tersebut tidak mengalami metabolisme, obat tetap dalam

peredaran darah atau pada jarigan depo, dan akan menunjukkan efek biologis yang tidak

terbatas. Karena ada usaha tubuh untuk mengeliminasi senyawa asing, maka sebagian

besar obat mengalami metabolisme dan diubah menjadi senyawa yang bersifat lebih

polar, secara farmakologis tidak aktif dan relatif tidak toksik kemudian diekskresi

sebagai urin atau tinja. Secara keseluruhan proses metabolisme molekul obat dan

senyawa endogen, seperti protein, lemak dan steroid, hanya melibatkan sejumlah besar

sistem enzim, baik yang khas maupun tidak khas. Secara skematik proses metabolisme

dapat dilihat pada gambar berikut :

Gambar 4. Skema metabolisme obat (reaksi fasa I dan II)

C. Faktor-faktor yang Mempengaruhi Metabolisme Obat

1) Faktor Genetik atau Keturunan

Perbedaan individu pada proses metabolisme sejumlah obat kadang-kadang

terjadi dalam sistem kehidupan. Hal ini menunjukkan bahwa faktor genetik atau

keturunan ikut berperan terhadap adanya perbedaan kecepatan metabolisme obat.

2) Perbedaan Spesies dan Galur

Pada proses metabolisme obat, perubahan kimia yang terjadi pada spesies dan

galur kemungkinan sama atau sedikit berbeda, tetapi kadang-kadang ada perbedaan yang

cukup besar pada reaksi metabolismenya. Pengamatan pengaruh perbedaan dilakukan

terhadap tipe resksi metabolit atau perbedaan kualitatif dan pada kecepatan metabolisme

atau perbedaan kuantitatif.

3) Perbedaan Jenis kelamin

Pada beberapa spesies binatang menunjukkan ada pengaruh jenis kelamin

terhadap kecepatan metabolisme obat.

4) Perbedaan Umur

Bayi dalam kandungan dan bayi yang baru lahir jumlah enzim-enzim mikrosom

hati yang diperlukan untuk memetabolisme obat relatif masih sedikit sehingga sangat

peka terhadap obat.

5) Penghambatan Enzim Metabolisme

Pemberian terlebih dahulu atau secara bersama-sama suatu senyawa yang

menghambat kerja enzim-enzim metabolisme dapat meningkatkan intensitas efek obat,

memperpanjang masa kerja obat dan kemungkinan juga meningkatkan efek samping dan

toksisitas.

6) Induksi Enzim Metabolisme

Peningkatan aktivitas enzim metabolisme obat-obat tertentu atau proses induksi

enzim mempercepat proses metabolisme dan menurunkan kadar obat bebas dalam

plasma sehingga efek farmakologis obat menurun dan masa kerjanya menjadi lebih

singkat. Induksi enzim juga mempengaruhi toksisitas beberapa obat karena dapat

meningkatkan metabolisme dan pembentukan metabolit reaktif.

7) Faktor lain-lain

Diet makanan, keadaan kekurangan gizi, ganguan keseimbangan hormon,

kehamilan, pengikatan obat oleh protein plasma, distribusi  obat dalam jaringan dan

keadaan patologis hati.

D. Tempat Metabolisme Obat

Perubahan kimia obat dalam tubuh terutama terjadi pada jaringan dan organ-

organ seperti hati, ginjal, paru dan saluran cerna. Hati adalah organ tubuh yang

merupakan tempat utama metabolisme obat oleh karena mengandung lebih banyak

enzim-enzim metabolisme dibanding organ lain. Setelah pemberian secara oral, obat

diserap oleh saluran cerna, masuk keperedaran darah dan kemudian ke hati melalui efek

lintas pertama. Aliran darah yang membawa obat atau senyawa organik asing melewati

sel-sel hati secara perlahan-lahan dan termetabolisis menjadi senyawa yang mudah larut

dalam air kemudian diekskresikan melalui urin.

E. Jalur Umum Metabolisme Obat dan Senyawa Organik Asing

Reaksi metabolisme obat dan senyawa organik asing ada dua tahap, yaitu:

1. Reaksi fasa I atau reaksi fungsionalisme yang meliputi:

a) Reaksi Oksidasi

Banyak senyawa obat mengalami proses metabolisme yang melibatkan reaksi

oksidasi dengan bantuan sitokrom-P-450. Oksidasi senyawa aromatik (arena) akan

menghasilkan metabolit arenol. Proses ini melalui pembentukan senyawa antara

epoksida (arena oksida) yang segera mengalami penataanulang menjadi arenol.

Kadang-kadang hasil metabolit merupakan senyawa yang lebih aktif dibanding

senyawa semula. Contoh : fenilbutazon mengalami hidroksilasi pada posisi para,

menghasilkan oksifenbutazon yang aktif sebagai antiradang.

- Oksidasi ikatan rangkap alifatik (olefin)

Oksidasi metabolik ikatan rangkap akan menghasilkan epoksida yang lebih

stabil dibanding arena oksida. Contoh karbamazepin, dimetabolisis menjadi

karbamazepin-10,11-epoksidayang stabil dan berkhsiat sebagai antikejang.

Selanjutnya karbamazepin-10,11-epoksida mengalami hidrasi oleh enzim

epoksida hidrase membentuk trans-10,11-dihidroksikarbamazepin.

- Oksidasi atom C-Benzilik

Contoh : tolbutamid

- Oksidasi atom C-Alilik

Contoh : Δ-tetrahidrokanabinol (ΔTHC)

- Oksidasi atom Cα-Karbonil dan Imin

Contoh : Diazepam

- Oksidasi atom C Alifatik dan alisiklik

Contoh Alifatik

Contoh Alisiklik

- Oksidasi sistem C-N, C-O dan C-S

Reaksi umum :

- Oksidasi alkohol dan aldehida

Alkohol primer akan teroksidasi dengan katalisator enzim alkohol

dehidrogenase menghasilkan aldehida. Aldehida yang terbentuk mengalami

osidasi lebih lanjut dengan katalisator enzim aldehid oksidase menjadi asam

karboksilat.

- Reaksi oksidasi lain-lain

Obat yang mengandung halogen dimetabolisis melalui proses dehalogenasi

oksidatif. Contoh : halotan, yang merupakan obat anestesi sistemik.

b) Reaksi Reduksi

Proses reduksi mempunyai peranan penting pada metabolisme senyawa yang

mengandung gugus karbonil (aldehid dan keton), nitro dan azo. Senyawa yang

mengandung gugus karbonil mengalami reduksi menjadi turunan alkohol, sedangkan

gugus nitro dan azo tereduksi menjadi turunan amin. Gugus alkohol dan amin hasil

reduksi akan terkonjugasi, menghsilkan senyawa hidrofil yang mudah diekskresikan

sehingga proses reduksi juga memberikan fasilitass untuk terjadinya eliminasi obat.

- Reduksi gugus karbonil (aldehida dan keton)

Contoh : kloralhidrat, melepas H2O menjadi kloral dan kemudian tereduksi

menjadi trikloretanol yang aktif sebagai sedatif-hipnotik.

- Reduksi gugus nitro dan azo

Senyawa aromatik yang mengandung gugus nitro, mula-mula tereduksi

menjadi nitrozo dan senyawa antara hidroksilamin yang segera tereduksi lebih

lanjut menjadi amin aromatik primer.

Reduksi gugus azo menghasilkan senyawa antara hidraso, yang segera

tereduksi lebih lanjut menjadi amin aromatik primer.

- Reaksi reduksi lain-lain

Senyawa yang mengandung gugus disulfida seperti disulfiram akan

memecah ikatan disulfida menghasilkan asam N,N-dietilditiokarbamat.

c) Reaksi

Hidrolisis

- Hidrolisis ester dan amida

Contoh hidrolisis ester : perubahan metabolik asetosal menjadi asam salisilat

dan asam asetat.

Contoh hidrolisis amida : prokainamid yang terhidrolisis lebih lambat

dibandingkan prokain.

2. Reaksi fasa II atau reaksi konjugasi yang meliputi:

a) Reaksi Konjugasi

Reaksi konjugasi obat atau senyawa organik asing dengan asam glukuronat,

sulfat, glisin, glutamin dan glutation dapat mengubah senyawa induk atau hasil metabolit

fasa I menjadi metabolit yang leboh polar, mudah larut dalam air, bersifat tidak toksik

dan tidak aktif dan kemudian di ekskresikan melalui ginjal atau empedu. Reaksi

konjugasi yang lain adalah reaksi metilasi dan asetilasi.

- Konjugasi Asam Glukuronat

Konjugasi dengan asam glukuronat (glukuronidasi) merupakan cara

konjugasi umum dalam proses metabolisme dan hampir semua obat mengalami

proses ini.

Gambar reaksi pembentukan β-glukuronida dari substrat (obat)

- Konjugasi Sulfat

Konjugasi dengan sulfat terutama terjadi pada senyawa yang mengandung

gugus fenol, dan kadang-kadang juga terjadi pada senyawa alkohol, amin aromatik

dan senyawa N-hidroksi. Konjugasi sulfat pada umumnya untuk

meningkatkankelarutan senyawa dalam air dan membuat senyawa menjadi tidak

toksik.

Gambar konjugasi sulfat substrat

- Konjugasi dengan Glisin dan Glutamin

Glisin atau glutamin dapat berkonjugasi dengan substrat yang mengandung

gugus asam karboksilat.

Gambar reaksi konjugasi asam amino (glisin atau glutamin) dari substrat fenil asetat

- Konjugasi dengan Glutation atau Asam Merkapturat

Konjugasi glutation memegang peran penting pada proses detoksifikasi

senyawa elektrofil reaktif. Senyawa elektrofil reaktif dapat menimbulkan toksisitas.

Glutation terdapat dibanyak jaringan terutama di hati.

Gambar pembentukan konjugat glutation dari senyawa elektrofil dan

perubahannya menjadi asam merkapturat

b) Reaksi Asetilasi

Asetilasi merupakan jalur metabolisme obat yang mengandung gugus amin

primer. Gugus asetil yang digunakan untuk reaksi asetilasi berasal dari asetil koenzim A.

Fungsi utama reaksi asetilasi adalah membuat senyawa menjadi tidak aktif dan untuk

detoksifikasi.

Gambar reaksi asetilasi dab biotoksifikasi isonazid

c) Reaksi Metilasi

Reaksi metilasi mempunyai peranan penting pada proses biosintesis beberapa

senyawa endogen serta untuk proses bioinaktivasi obat. Koenzim yang terlibat pada

reaksi metilasi adalah S-adenosil-metionin.

Gambar reaksi metilasi substrat

Contoh jalur metabolisme pada reaksi fasa I dan fasa II dari beberapa obat yaitu

Turunan barbiturate, Turunan fenotiazin, Turunan sulfonamide, Diazepam, Amfetamin,

Meperidin, Efedrin, Propranolol, Lidokain, Indometasin, Siproheptadin, Kokain,

Hidralazin, Simetidin, dan prostaglandin.

F. Peranan Sitokrom P-450 dalam Metabolisme Obat

Enzim sitokrom P-450 adalah suatu heme-protein. Dinamakan sitokrom P-450

karena bentuk tereduksi enzim, yaitu (Fe++). Sebagian besar reaksi metabolik akan

melibatkan proses oksidasi. Proses ini memerlukan enzim dan sistem oksidasi ini sangat

kompleks, tidak hanya melibatkan NADPH saja tetapi juga flavoprotein NADPH-

sitokrom C reduktase, sitokrom B5 dan feri heme-protein (ferinsitokrom P-450). Substrat

berkombinasi dengan oksigen membentuk metabolit teroksidasi dan air. Reaksi substrat

ini berlangsung karena bantuan sitokrom P-450.

G. Referensi

Yani,Inderi. Kimia Medisinal. 26 September 2014.

http://belajarkimiamedisinal.blogspot.com/

Prof.Dr.rer.nat. Effendy De Lux Putra, SU, Apt.

fek_310_slide_hubungan_struktur_proses_metbolisme_obat.pdf

Siswandono dan Bambang, S. 2000. Kimia Medisinal.Airlangga University

Press: Surabaya.

H. Pertanyaan dan Jawaban

1. Bagaimana proses pemberian obat secara oral?

2. Apakah senyawa induk yang dimaksud pada proses metabolisme (bioaktivasi,

bioinaktivasi dan biotaksifikasi) obat adalah senyawa pada saat obat yang belum

dimetabolisme atau sesudah obat dimetabolisme?

Menurut skema di atas:

3. Gas beracun apa yang dikeluarkan melalui paru-paru?

4. Bagaimana jalur obat yang menuju reseptor dan obat yang menjadi efek

samping?

5. Bagaimana proses pemberian obat yang disuntik dan dioles?

Jawaban:

1. Pemberian obat secara oral yaitu diminum.

2. Senyawa induk yang ada pada obat (sebelum diminum) mengalami metabolisme

melalui reaksi fasa I dan II (setelah diminum) menghasilkan turunannya baik

yang bersifat aktif (bioaktivasi), tidak/kurang aktif (bioinaktivasi) maupun

menjadi racun (biotoksifikasi). Dengan demikian senyawa induk yang dimaksud

adalah senyawa yang ada pada obat sebelum dimetabolisme.

3. Sebagian kecil molekul obat yang diekskresikan melalui paru-paru adalah gas

CO2.

4. Jalur obat yang menuju reseptor sesuai dengan proses molekul obat menembus

membran sel. Setelah menembus membrane sel obat menuju reseptor dan

berinteraksi dengan gugus fungsiaonal reseptor.

Sedangkan obat yang menjadi efek samping dapat disebabkan oleh tempat

pengikatan yang jumlahnya terbatas sehingga memungkinkan terjadinya

kejenuhan meski dalam dosis normal dan molekul obat akan bersaing dengan

bahan normal tubuh untuk memperebutkan tempat.

5. Pemberian obat yang disuntik adalah salah satu pemberian obat secara parental

yang langsung masuk ke peredaran darah selanjutnya akan langsung ke membran

biologis, menuju reseptor sesuai pengertian yang sudah dibahas dalam bab ini.

Jenis obat yang diberikan secara oles tentunya untuk mengatasi penyakit kulit.

Dengan demikian, molekul obat yang dioles akan langsung ke lapisan kulit dan

menuju sel kulit sesuai dengan proses penembusan obat ke membran sel kuliat.