Workshop 5: “Il coinfetto”Moderatori: G. Angarano, V. VulloDiscussant: A. Cerioli
TrapiantoM. Tavio
Istantanea di storia del trapianto in HIV. HCV & HIV: prove tecniche per un “nuovo piccolo Muro”?Breve corso di sopravvivenza per “aspiranti selezionatori di HIV-infected organ recipients”.HAARTgraftvir.
M.Tavio (Ancona)
Roma16 Dicembre 2010
Istantanea di storia del trapianto in HIV. HCV & HIV: prove tecniche per un “nuovo piccolo Muro”?Breve corso di sopravvivenza per “aspiranti selezionatori di HIV-infected organ recipients”.HAARTgraftvir.
M.Tavio (Ancona)
Roma16 Dicembre 2010
M.Tavio (Ancona)
Roma16 Dicembre 2010
Età dell’assenza
Storia del trapianto HIV in quattro “età” (+ una età futura…)
Età dell’innocenza
Età dellanegazione
Infezioneda HIV
Diagnosidi HIV
HIV
NONHIV
M.Tavio (Ancona)
Roma16 Dicembre 2010
Età del consenso e dell’attenzione …
Età dell’assenza
Storia del trapianto HIV in quattro “età” (+ una età futura…)
Età dell’innocenza
Età dellanegazione
Infezioneda HIV
Diagnosidi HIV
HAART
Non ERADIC-HAARTHIV
NONHIV
Istantanea di storia del trapianto in HIV. HCV & HIV: prove tecniche per un “nuovo piccolo Muro”?Breve corso di sopravvivenza per “aspiranti selezionatori di HIV-infected organ recipients”.HAARTgraftvir.
M.Tavio (Ancona)
Roma16 Dicembre 2010
More rapid progression of fibrosis 1, 2, 3
Complications appear clinically similar
More rapid decompensation 4a, 5a, 6, 7
Survival reduced after 1st decompensation 4b, 5b
Main cause of death of HIV+ is ESLD
Limits of MELD and Child-Pugh in predicting survival compared with non-HIV ESLD 5c
More rapid progression of fibrosis 1, 2, 3
Complications appear clinically similar
More rapid decompensation 4a, 5a, 6, 7
Survival reduced after 1st decompensation 4b, 5b
Main cause of death of HIV+ is ESLD
Limits of MELD and Child-Pugh in predicting survival compared with non-HIV ESLD 5c
ESLD and HIV infectionESLD and HIV infection
Facts in HIV+ Facts in HIV+ ESLDESLD
1. Benhamou, Y, Bochet, M et al. Liver Fibrosis in Human Immunodeficiency Virus and Hepatits C Virus Coinfected Patients Hepatology 1999; 30:1054-1058
2. Poynard, T, Mathurin, P et al. A comparison of fibrosis in chronic liver diseases Journal of Hepatology. 2003; 257-2653. Puoti, M, Bonacini, M et al. Liver fibrosis progression is related to CD4 cell depletion in patients coinfected with Hepatitis C Virus and human
immunodeficiency virus Journal of Infectious Diseases 2001; 183:134-7 4. Pineda, J A, Romero-Gómez, et al. Hepatology 2005; 41: 779-789 5. Merchante, N, Girón-González, J A et al. AIDS 2006; 20:49-57 6. Macías, J, Melguizo, I et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002; 21:775-781 7. Blackard, J T, Sherman, K E. Journal of Viral Hepatitis 2008; 15:323-330
OS nel post-OLT nel coinfetto
HIV/HCV
Transplantation 2008;85: 359–368
Transplantation 2008;85: 359–368
Centro Nazionale TrapiantiCentro Nazionale Trapianti
AttivitàAttivitàTrapiantoTrapianto
Al 15 dicembre 2010*Al 15 dicembre 2010*
FONTE DATI: Dati CIR e CTFONTE DATI: Dati CIR e CT
*Dati aggiornati al 23 ottobre 2009*Dati aggiornati al 23 ottobre 2009
PROTOCOLLO NAZIONALE HIVPROTOCOLLO NAZIONALE HIV
Centro Nazionale TrapiantiCentro Nazionale Trapianti
FONTE DATI: Dati CIR e CTFONTE DATI: Dati CIR e CT
LISTE DI ATTESA E REPORT ATTIVITÀ FEGATO*LISTE DI ATTESA E REPORT ATTIVITÀ FEGATO**Dati aggiornati 15 dicembre 2010*Dati aggiornati 15 dicembre 2010
FEGATO (inclusi 4 tx combinati fegato/rene* e 4 ri-trapianti**)
CENTRI TRAPIANTOPAZIENTI IN
LISTA ATTESA (status attivo)
PAZIENTI USCITI DA LISTA
Trapianti effettuati
DECESSI POST-Tx
ROMA 0 1 13 9
MODENA 4(+2 sosp) 21 28(3*+2**) 11(1**)
UDINE 3 0 35(1*+1**) 7(1*;1**)
BOLOGNA 2(+3 sosp) 20 19 11
ANCONA 3 0 10 (1**) 4 (1**)
GENOVA 0 0 5 2
PALERMO 0 0 1 1
TOTALI 12 (+5 sosp) 42111
(4*;4**)45
(1*;3**)
Centro Nazionale TrapiantiCentro Nazionale Trapianti
SOPRAVVIVENZA ORGANO FEGATO: TUTTI I CENTRI
HCC - 19.6 % of the overall cases of the centerof the overall cases of the center
Udine Transplant Center418 Cases From 1996 to 2009
HCV 41,4% HBV+HI V 1,2%
HBV 15,8% HCV+HI V 3,6%
ALCOHOL 29,2% HBV+HCV+HI V 2,4%
CRYPTOGENI C 6,1% OTHERS 0,3%
Patient’s survival
Survival Functions
months after OLTx
50403020100
Cu
m S
urv
iva
l1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
0,0
HIV neg
HIV pos
p=0.6446
HIV+ HIV-
Median follow-up (months)
21(range 2-47)
29 (range 3-39)
0.938
HIV+ HIV-1 yr 90% 100%3 yr 82% 94%4 yr 82% 79%C
um
Surv
ival
Months after OLT
We believe the most important question is not if HIV-infected transplant recipients do as well as age-matched controls, but rather if they do as well as other relatively poor prognosis groups that are considered appropriate transplant candidates.
Older and HCV-infected recipients are considered acceptable for transplantation, yet have comorbid conditions associated with the potential for shortened survival compared to the general transplant population.
Roland et al.
utile futile
Trapianto di fegato in HIVQuali criteri per garantire l’equità
M. Tavio - Ancona
utilità futilità
Devoto-Oli 2008
Manifesta inutilità o frivolezza.
Dal latino futilis, che lascia scorrere il liquido.
Devoto-Oli 2008
Funzionalità, proficuità in vista di determinati fini. Dal latino utilis, der. di uti “usare”.
M. Tavio - Ancona
(f)utilità
Per quale valore di (f) una procedura utile diventa futile?
M. Tavio - Ancona
(f)utilità
Ovvero, al di sotto di quale valore di sopravvivenza il trapianto di fegato viene considerato futile?
M. Tavio - Ancona
The second category of patients, those discarded from LT at time of initial decision, stress the fact that the optimal use of organs rather than the individual benefit of LT is commonly considered to establish the indications.
Consequently, a significant proportion of patients who could really benefit from liver grafting are not transplanted because their survival benefit is lower than that of ‘usual’ patients.
Forum on Liver Transplantation - 2004
M. Tavio - Ancona
Therefore, there is a need for a minimum survival rate expectancy agreement in the transplant community to propose liver grafting.
The threshold has been proposed long time ago to be around 50% at 5 years [*], but it is likely that many teams are currently more exigent.[*] Neuberger J, James O. Lancet 1999;
354: 1636–1639.
Forum on Liver Transplantation - 2004
M. Tavio - Ancona
51% 49%
50%
utile futile
Trapianto di fegato: sopravvivenza a 5 anni post-trapianto
M. Tavio - Ancona
M.Tavio (Ancona)
Roma16 Dicembre 2010
HIV-infected patients and liver transplantation: who, when and why.
HIV-infected patients and liver transplantation: who, when and why.
Istantanea di storia del trapianto in HIV. HCV & HIV: prove tecniche per un “nuovo piccolo Muro”?Breve corso di sopravvivenza per “aspiranti selezionatori di HIV-infected organ recipients”.HAARTgraftvir.
M.Tavio (Ancona)
Roma16 Dicembre 2010
Relativamente alla proposta di OLT al paziente HIV con
ESLD … Se e perché proporre la
procedura;a chi;
quando;come;dove.
Roma16 Dicembre 2010
M.Tavio (Ancona)
Trapiantare un paziente HIV in Italia è possibile soltanto nell’ambito dello
specifico Protocollo Nazionale.
Roma16 Dicembre 2010
M.Tavio (Ancona)
E proprio perchè gli eletti sono POCHI…
…dobbiamo essere sicuri di avere valutato TUTTI.
Trapiantare un paziente HIV in Italia è possibile soltanto nell’ambito dello
specifico Protocollo Nazionale.
Roma16 Dicembre 2010
M.Tavio (Ancona)
E proprio perchè gli eletti sono POCHI…
…dobbiamo essere sicuri di avere valutato TUTTI.
Trapiantare un paziente HIV in Italia è possibile soltanto nell’ambito dello
specifico Protocollo Nazionale.
Roma16 Dicembre 2010
M.Tavio (Ancona)
E proprio perchè gli eletti sono POCHI…
…dobbiamo essere sicuri di avere valutato TUTTI.
Trapiantare un paziente HIV in Italia è possibile soltanto nell’ambito dello specifico Protocollo Nazionale, e richiede
il rispetto di due ordini di criteri strettamente correlati e potenzialmente conflittuali:
1. Valutare per eventuale trapianto tutti i pazienti HIV con malattia epatica terminale (ESLD), secondo norme di buona pratica clinica (GCP);
2. Iscrivere in lista trapianto la quota di pazienti che rispondono ai criteri selezione previsti dal Protocollo Nazionale.
M.Tavio (Ancona)
Roma16 Dicembre 2010
Centro Nazionale TrapiantiCentro Nazionale Trapianti
FONTE DATI: Dati CIR e CTFONTE DATI: Dati CIR e CT
LISTE DI ATTESA E REPORT ATTIVITÀ FEGATO*LISTE DI ATTESA E REPORT ATTIVITÀ FEGATO**Dati aggiornati 15 dicembre 2010*Dati aggiornati 15 dicembre 2010
FEGATO (inclusi 4 tx combinati fegato/rene* e 4 ri-trapianti**)
CENTRI TRAPIANTOPAZIENTI IN
LISTA ATTESA (status attivo)
PAZIENTI USCITI DA LISTA
Trapianti effettuati
DECESSI POST-Tx
ROMA 0 1 13 9
MODENA 4(+2 sosp) 21 28(3*+2**) 11(1**)
UDINE 3 0 35(1*+1**) 7(1*;1**)
BOLOGNA 2(+3 sosp) 20 19 11
ANCONA 3 0 10 (1**) 4 (1**)
GENOVA 0 0 5 2
PALERMO 0 0 1 1
TOTALI 12 (+5 sosp) 42111
(4*;4**)45
(1*;3**)
• HIV-infected patients*HIV-infected patients*• HCV co-infectionHCV co-infection • HBV co-infectionHBV co-infection• Liver cLiver cirrirrhhosis**osis**
• HIV-infected patients*HIV-infected patients*• HCV co-infectionHCV co-infection • HBV co-infectionHBV co-infection• Liver cLiver cirrirrhhosis**osis**
*Hamers FF. Lancet. 2004; 364:83; **GESIDA/FIPSE. EIMC. 2005;23:340.*Hamers FF. Lancet. 2004; 364:83; **GESIDA/FIPSE. EIMC. 2005;23:340.&&EuroSida studies, 2003 & 2005; EuroSida studies, 2003 & 2005; &&&&Fung J, Liver Transpl, 2004.Fung J, Liver Transpl, 2004.
*Hamers FF. Lancet. 2004; 364:83; **GESIDA/FIPSE. EIMC. 2005;23:340.*Hamers FF. Lancet. 2004; 364:83; **GESIDA/FIPSE. EIMC. 2005;23:340.&&EuroSida studies, 2003 & 2005; EuroSida studies, 2003 & 2005; &&&&Fung J, Liver Transpl, 2004.Fung J, Liver Transpl, 2004.
WesternWesternEuropeEurope
WesternWesternEuropeEurope
1,1251,125,,000 000 28%28%&&&&
9%9%&&&&
33,00033,000
1,1251,125,,000 000 28%28%&&&&
9%9%&&&&
33,00033,000
NorthNorthAmericaAmerica
NorthNorthAmericaAmerica
ESLD: Magnitude of the Problem in Western Europe and North AmericaESLD: Magnitude of the Problem in Western Europe and North America
Estimated No. PatientsEstimated No. PatientsEstimated No. PatientsEstimated No. Patients
540540,,000 000 33%33%&&
9%9%&&
18,00018,000
540540,,000 000 33%33%&&
9%9%&&
18,00018,000
OLT candidatesOLT candidatesOLT candidatesOLT candidates 3,0603,0603,0603,060 5,7005,7005,7005,700
• HIV-infected patients*HIV-infected patients*• HCV co-infection**HCV co-infection** • HBV co-infection**HBV co-infection**• Liver cLiver cirrirrhhosis**osis** - Child-Pugh B- Child-Pugh B stage stage - Child-Pugh C - Child-Pugh C stagestage - - OLT candidatesOLT candidates
• HIV-infected patients*HIV-infected patients*• HCV co-infection**HCV co-infection** • HBV co-infection**HBV co-infection**• Liver cLiver cirrirrhhosis**osis** - Child-Pugh B- Child-Pugh B stage stage - Child-Pugh C - Child-Pugh C stagestage - - OLT candidatesOLT candidates
* Hamers FF. Lancet. 2004; 364:83; **GESIDA/FIPSE. EIMC. 2005;23:340.* Hamers FF. Lancet. 2004; 364:83; **GESIDA/FIPSE. EIMC. 2005;23:340.* Hamers FF. Lancet. 2004; 364:83; **GESIDA/FIPSE. EIMC. 2005;23:340.* Hamers FF. Lancet. 2004; 364:83; **GESIDA/FIPSE. EIMC. 2005;23:340.
140140,,000 000 7777,,0000007,0007,0006,7206,7201,8141,814470470
1,1421,142
140140,,000 000 7777,,0000007,0007,0006,7206,7201,8141,814470470
1,1421,142
- - 55%55%5%5%8%8%
27%27%7%7%
17%17%
- - 55%55%5%5%8%8%
27%27%7%7%
17%17%
No. casesNo. casesNo. casesNo. cases
End-Stage Liver Disease (ESLD) Magnitude of the Problem in SpainEnd-Stage Liver Disease (ESLD)
Magnitude of the Problem in Spain
Estimated No. PatientsEstimated No. PatientsEstimated No. PatientsEstimated No. Patients
M.Tavio (Ancona)
Roma16 Dicembre 2010
Sezione 5 - Situazioni cui porre particolare attenzione:
Trapianto
Linee guida italiane sulla HAART 2010
M.Tavio (Ancona)
Roma16 Dicembre 2010
Sezione 5 - Situazioni cui porre particolare attenzione:
Trapianto
Linee guida italiane sulla HAART 2010
Step 1Selezione dei pazienti con infezione da HIV e con malattia organo-specifica terminale da sottoporre a trapianto di organo solido (fegato, rene, pancreas, cuore, polmone) da donatore cadavere.
Step 1.aScreening e monitoraggio presso
il centro inviante.
M.Tavio (Ancona)
Roma16 Dicembre 2010
Sezione 5 - Situazioni cui porre particolare attenzione:
Trapianto
Linee guida italiane sulla HAART 2010
Step 1Selezione dei pazienti con infezione da HIV e con malattia organo-specifica terminale da sottoporre a trapianto di organo solido (fegato, rene, pancreas, cuore, polmone) da donatore cadavere.
Step 1.bRiferimento del paziente al centro
trapiantiper HIV più “conveniente”
M.Tavio (Ancona)
Roma16 Dicembre 2010
Sezione 5 - Situazioni cui porre particolare attenzione:
Trapianto
Linee guida italiane sulla HAART 2010
Step 2Definizione e ripresa/istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (HAART) in concomitanza con la terapia immunosoppressiva (IS) nella fase post-trapianto.Step
2.aDefinizione nella fase pre-trapianto di uno schema di HAART efficace per il post-trapianto
M.Tavio (Ancona)
Roma16 Dicembre 2010
Sezione 5 - Situazioni cui porre particolare attenzione:
Trapianto
Linee guida italiane sulla HAART 2010
Step 2Selezione dei pazienti con infezione da HIV e con malattia organo-specifica terminale da sottoporre a trapianto di organo solido (fegato, rene, pancreas, cuore, polmone) da donatore cadavere.
Step 2.bRipresa o istituzione di HAART con
particolare riferimento alle potenziali interazioni farmacologiche e al ruolo della TDM
Istantanea di storia del trapianto in HIV. HCV & HIV: prove tecniche per un “nuovo piccolo Muro”?Breve corso di sopravvivenza per “aspiranti selezionatori di HIV-infected organ recipients”.HAARTgraftvir.
M.Tavio (Ancona)
Roma16 Dicembre 2010
M.Tavio (Ancona)
Roma16 Dicembre 2010
HAART graftVIR
La critica importanza di HAART nel setting del trapianto HIV poggia su due fondamentali capisaldi:
In fase pre-trapianto:
HAART deve necessariamente mantenere il paziente in risposta immunovirologica (altrimenti non risulterebbe eleggibile per la procedura) con il minor tasso di effetti collaterali (in quanto l’insorgenza di epatotossicità potrebbe precipitare lo scompenso epatico e quindi lo stato di necessità trapiantologica, con i rischi aggiuntivi derivanti da una possibile sospensione della stessa terapia antiretrovirale).
In fase post-trapianto:
HAART deve necessariamente mantenere il paziente in risposta immunovirologica con il minor tasso di effetti collaterali per impedire il ritorno a una fase fattivamente pre-HAART, (che come la storia ci insegna, renderebbe il paziente HIV ineleggibile per il trapianto).
M.Tavio (Ancona)
Roma16 Dicembre 2010
HAART graftVIR
La critica importanza di HAART nel setting del trapianto HIV poggia su due fondamentali capisaldi:
In fase pre-trapianto:
HAART deve necessariamente mantenere il paziente in risposta immunovirologica (altrimenti non risulterebbe eleggibile per la procedura) con il minor tasso di effetti collaterali (in quanto l’insorgenza di epatotossicità potrebbe precipitare lo scompenso epatico e quindi lo stato di necessità trapiantologica, con i rischi aggiuntivi derivanti da una possibile sospensione della stessa terapia antiretrovirale).
In fase post-trapianto:
HAART deve necessariamente mantenere il paziente in risposta immunovirologica con il minor tasso di effetti collaterali per impedire il ritorno a una fase fattivamente pre-HAART, (che come la storia ci insegna, renderebbe il paziente HIV ineleggibile per il trapianto).
M.Tavio (Ancona)
Roma16 Dicembre 2010
HAART graftVIR
La perfetta combinazione di farmaci antiretrovirali nel paziente HIV candidato o sottoposto a trapianto di fegato dovrebbe essere:
massimamente efficace; minimamente tossica; ottimamente tollerata; minimamente gravata da interazioni farmacologiche sfavorevoli e tossicità cumulative con i farmaci immunosoppressori (che nel setting del trapianto sono farmaci salva-vita) e con eventuali trattamenti anti-HCV (che nel setting del trapianto possono diventare farmaci salva-vita); in grado di far risparmiare opzioni terapeutiche e classi farmacologiche; in grado di fallire senza resistenze.
M.Tavio (Ancona)
Roma16 Dicembre 2010
HAART graftVIR
Le modificazioni terapeutiche indirizzate al problema della tossicità, costituiscono una risposta appropriata soltanto per la tossicità evidente ed attuale…
… o possono essere indirizzate anche alla tossicità potenziale e futuribile?
M.Tavio (Ancona)
Roma16 Dicembre 2010
HAART graftVIR
Al momento, la risposta alla questione dipende dal paziente:
più il paziente è “fragile” e maggiore è il rischio che l’insorgenza di tossicità correlata al trattamento origini un danno “life threatening” amplificato dalla presenza di specifiche comorbidità…
M.Tavio (Ancona)
Roma16 Dicembre 2010
HAART graftVIR
Al momento, la risposta alla questione dipende dal paziente:
più il paziente è “fragile” e maggiore è il rischio che l’insorgenza di tossicità correlata al trattamento origini un danno “life threatening” amplificato dalla presenza di specifiche comorbidità…
… e tale sembra effettivamente il caso del paziente HIV con epatopatia a carattere evolutivo.
M.Tavio (Ancona)
Roma16 Dicembre 2010
HAART graftVIR
M.Tavio (Ancona)
Roma16 Dicembre 2010
HAART graftVIR
COME CONTINUARE: SEMPLIFICAZIONEPer semplificazione terapeutica si intende ogni modifica di almeno un farmaco del regime atta a migliorare la qualità della vita agendo sulla tollerabilità, il numero di compresse/somministrazioni, le interazioni farmacologiche. La semplificazione, migliorando l’aderenza, è finalizzata anche aridurre il rischio di fallimento della terapia. La riduzione della tossicità a medio-lungo termine rappresenta una delle possibili indicazioni alla semplificazione del regime terapeutico. In questa sezione sarà presa in considerazione solo la semplificazione in condizioni di soppressione virologica (HIV-RNA <50 copie/mL).
M.Tavio (Ancona)
Roma16 Dicembre 2010
HAART graftVIR
Indicazioni alla semplificazione- Documentata tossicità.- Presenza di effetti collaterali.- Pianificazione di gravidanza.- Desiderio di semplificare la terapia.- Regime in atto non più raccomandato.- Prevenzione di tossicità a lungo termine (pre-emptive switch).- Terapia in atto che possa peggiorare comorbidità presenti o manifestazioni cliniche legateall’invecchiamento.- Interazioni con altri farmaci.- Necessità di cura di altre infezioni (TB, HBV, HCV, ecc.).
M.Tavio (Ancona)
Roma16 Dicembre 2010
HAART graftVIR
Journal of Hepatology 42 (2005) 341–349
Duclos-Vallée et al.
Journal of Hepatology 42 (2005) 341–349
Duclos-Vallée et al.
J Hepatol
42 (2005)
341–349
Duclos-Vallée et al.
Bickel et al.
J Antimicrob Chemother 2010
Bickel et al.
J Antimicrob Chemother
2010
Graphs show tacrolimus trough levels from three patients after orthotopic liver transplant, treated with:
(a)0.06 mg of tacrolimus once daily (unless otherwise indicated) with ritonavir, lopinavir and saquinavir; (b)(b) 0.08 mg of tacrolimus once daily with ritonavir and fosamprenavir; or (c)(c) 0.03 mg of tacrolimus daily with ritonavir and darunavir.
The horizontal lines show the lower and upper limits of the therapeutic range of tacrolimus blood concentrations, from 5 to 10 ng/mL..
COINFEZIONE HIV-HCV: nuovi farmaci e nuove
prospettive.
M. Tavio - Malattie Infettive - Ancona
Pesaro12
novembre
2010
Grazie dell’attenzioneIl trapianto di
fegato nel paziente HIV
Roma16 Dicembre 2010
M.Tavio (Ancona)