FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2009 – 2010
RSV-bronchiolitis en astma bij kinderen: is er een causaal verband?
Anke DELIE
Promotor: Prof. Dr. F. De Baets
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
MASTER IN DE GENEESKUNDE
Deze pagina is niet beschikbaar omdat ze persoonsgegevens bevat.Universiteitsbibliotheek Gent, 2021.
This page is not available because it contains personal information.Ghent University, Library, 2021.
ii
VOORWOORD
Een thesis schrijven is een deel van je universitaire opleiding. In de laatste twee jaar was het dan ook
voor mij zover. Na eindeloos (of zo leek het toch) opzoeken, schrijven, schrappen, verbeteren en nog
meer schrijven is het dan eindelijk zover: mijn eigen thesis afgewerkt en afgedrukt.
Gelukkig heb ik beroep kunnen doen op de steun en raad van mijn familie en vrienden. Ik zou dan ook
graag mijn ouders bedanken. Mijn moeder voor alle steun als ik het weer eens moeilijk had en voor
het nalezen van mijn thesis en mijn vader voor de raad over „het schrijven van een thesis‟. Daarnaast
zou ik ook mijn vrienden willen bedanken voor de raad, steun en uitleg die ik in de voorbije twee jaar,
en vooral laatste weken, heb gekregen. In het bijzonder zou ik Elise willen bedanken, omdat ze altijd
bereid was om naar mij te luisteren. Dank u iedereen!
iii
INHOUDSTAFEL
VOORWOORD ............................................................................................................................. II
INHOUDSTAFEL ........................................................................................................................ III
GEBRUIKTE AFKORTINGEN ....................................................................................................... V
1. ABSTRACT .............................................................................................................................. 1
2. INLEIDING ............................................................................................................................... 3
2.1. Respiratoir syncytiaal virus .......................................................................................... 3
2.1.1 Het virus ................................................................................................................................. 3
2.1.2. Klinische manifestaties .......................................................................................................... 4
2.1.3. Behandeling en preventie ...................................................................................................... 5
2.1.4. Epidemiologie ....................................................................................................................... 5
2.2. Bronchiolitis ................................................................................................................... 8
2.2.1. Pathogenese ........................................................................................................................... 8
2.2.2. Etiologie ................................................................................................................................ 9
2.2.3. Definitie, klinische presentatie en diagnose .......................................................................... 9
2.2.4. Behandeling ......................................................................................................................... 11
2.2.5. Epidemiologie ..................................................................................................................... 11
2.3. Astma bij kinderen ...................................................................................................... 14
2.3.1. Diagnose .............................................................................................................................. 14
2.3.2. Risicofactoren en beïnvloedende factoren ........................................................................... 16
2.3.3. Epidemiologie ..................................................................................................................... 17
2.3.4. Piepende ademhaling bij kinderen ....................................................................................... 18
3. MATERIALEN EN METHODEN ............................................................................................... 22
4. RESULTATEN ........................................................................................................................ 23
4.1. Bronchiolitis ................................................................................................................. 23
4.1.1. Prospectieve studies............................................................................................................. 23
4.1.2. Retrospectieve studies ......................................................................................................... 29
4.2. Infecties van de lage luchtwegen en RSV-infecties ................................................... 34
4.2.1. Prospectieve studies............................................................................................................. 34
4.2.2. Retrospectieve studies ......................................................................................................... 37
5. DISCUSSIE ............................................................................................................................. 40
5.1. Diagnostiek van bronchiolitis ..................................................................................... 40
5.2. Diagnostiek van astma ................................................................................................. 41
5.3. Bronchiolitis en astma ................................................................................................. 42
iv
5.4. Ernst van de bronchiolitisepisode .............................................................................. 44
5.5. Verloop met de leeftijd ................................................................................................ 46
5.6. Vooraf bestaande respiratoire morbiditeit en astma ............................................... 47
5.7. Infecties van de lage luchtwegen, RSV-infecties en astma ....................................... 50
5.8. Causaliteit ..................................................................................................................... 50
5.9. Conclusie ....................................................................................................................... 55
6. REFERENTIES ....................................................................................................................... 57
7. BIJLAGEN ............................................................................................................................. 63
7.1. Bijlage 1 ........................................................................................................................ 63
7.2 Bijlage 2 ......................................................................................................................... 64
v
GEBRUIKTE AFKORTINGEN
BDP bronchopulmonaire dysplasie
BHR bronchiale hyperreactiviteit
BI betrouwbaarheidsinterval
BLWI bovenste luchtweginfectie
CLD chronisch longlijden
DZ dizygote
FEF0.25-0.75 geforceerd expiratoir debiet van 25% tot 75% van de geforceerde vitale capaciteit
FEV0.5 geforceerd expiratoir volume op 0,5 seconden
FEV0.75 geforceerd expiratoir volume op 0,75 seconden
FEV1 geforceerde één-seconde-waarde
FVC functionele vitale capaciteit
GINA Global Initiative for Asthma
hMPV humaan metapneumovirus
IgE immunoglobuline-E
LLWI lagere luchtweginfectie
MEF50 midexpiratoire flow
MeSH medical subject heading
MMEF maximum midexpiratoire flow
MZ monozygote
NS niet significant
OR odd‟s ratio
PEF piek expiratoire flow
PEFR piek expiratoire flow rate
RCT gerandomiseerde en gecontroleerde klinische studie
RR relatief risico
RSV respiratoir syncytiaal virus
RX röntgen foto
SD standaard deviatie
SIGN Scottish Intercollegiate Guideline‟s Network
sRaw specifieke luchtwegen weerstand
TCRS Tucson Children‟s Respiratory Study
V‟maxFRC maximale expiratoire flow bij de functionele residuele capaciteit
VC vitale capaciteit
VK Verenigd Koninkrijk
vi
VS Verenigde Staten
WGO Wereld Gezondheids Organisatie
1
1. ABSTRACT
INLEIDING: RSV is de voornaamste respiratoire pathogeen bij zuigelingen en kinderen. Jaarlijks
veroorzaakt het een epidemie tussen het einde van de herfst en de lente, met een piek in januari en
februari. Tegen de leeftijd van 2 jaar heeft bijna 100% van de kinderen een RSV-infectie doorgemaakt.
Bij volwassenen geeft een RSV-infectie meestal aanleiding tot een BLWI, maar hoe jonger de gastheer
hoe ernstiger de gevolgen. Bij zuigelingen en jonge kinderen zijn bronchiolitis en pneumonie de
voornaamste manifestaties van een RSV-infectie.
Bronchiolitis kent eenzelfde seizoensgebonden patroon als RSV. RSV-bronchiolitis heeft een
belangrijke impact op de bevolking en de gezondheidszorg. In de VS is RSV-bronchiolitis de
voornaamste reden voor ziekenhuisopname bij zuigelingen. Tien komma vier tot 13,4% van alle
zuigelingen maakt een bronchiolitisepisode door en 3,1 tot 5,5% van alle zuigelingen wordt
gehospitaliseerd voor bronchiolitis.
Astma is de meest frequente chronische ziekte bij kinderen en de prevalentie is beduidend hoger bij
kinderen dan bij volwassenen. De prevalentie van astma loopt wereldwijd uiteen van 1 tot 18% met
een gemiddelde prevalentie van 5,9% in West-Europa.
Het diagnosticeren van astma bij jonge kinderen is niet evident. De diagnose wordt gebaseerd op het
herkennen van symptomen en symptoompatronen. Vaak is het stellen van de diagnose enkel mogelijk
na langdurige opvolging.
MATERIALEN EN METHODEN: Deze scriptie werd gebaseerd op de resultaten van een systematisch
literatuuronderzoek. De onderzoeksvraag waarop het literatuuronderzoek werd gebaseerd luidde:
“Veroorzaakt RSV-bronchiolitis astma bij kinderen?”. Om deze vraag te beantwoorden werd een
uitgebreid literatuuronderzoek in PubMed uitgevoerd.
RESULTATEN: Sinds eind jaren ‟50 van de vorige eeuw wordt er onderzoek gedaan naar het verband
tussen bronchiolitis en latere respiratoire aandoeningen. In meeste, sinds die tijd uitgevoerde studies
wordt een associatie gevonden tussen RSV-bronchiolitis en astma bij kinderen. Slechts 2 studies
vonden geen significante toename van de prevalentie van astma na bronchiolitis (RSV-bronchiolits en
bronchiolitis zonder specifiek genoemd etiologisch agens).
Na bronchiolitis is er ook een significante toename van piepende ademhaling en bronchiale
hyperreactiviteit. Longfunctieparameters zijn na het doormaken van bronchiolitis vaker afwijkend ten
opzichte van een controlepopulatie.
Ook na een RSV-infectie of een LLWI komen astma, piepende ademhaling, bronchiale
hyperreactiviteit en afwijkende longfunctieparameters frequenter voor.
DISCUSSIE: De diagnose van bronchiolitis wordt slechts in een minderheid van de studies adequaat
gesteld. Ofwel wordt er teveel nadruk gelegd op piepende ademhaling bij de diagnose ofwel valt er
niet te achterhalen hoe de diagnose werd gesteld. Door bij de diagnose van bronchiolitis de nadruk te
leggen op piepende ademhaling is er een reële kans dat vroege astmatische symptomen verkeerdelijk
2
als bronchiolitis gediagnosticeerd worden. Ook heeft elke studie zijn eigen definitie van astma.
Hierdoor zijn de resultaten van verschillende studies zeer moeilijk met elkaar te vergelijken.
De associatie tussen RSV-bronchiolitis en astma lijkt leeftijdsafhankelijk. Naarmate kinderen ouder
worden en er meer tijd verstrijkt sinds de bronchiolitisepisode, neemt de frequentie van astma en
respiratoire morbiditeit af. Sommige studies vinden na verloop van tijd zelfs geen associatie meer
tussen RSV-bronchiolitis en astma. Ook de ernst van de bronchiolitisepisode heeft een invloed op de
associatie. Kinderen die gehospitaliseerd worden voor bronchiolitis lijken meer kans te hebben op
respiratoire morbiditeit dan kinderen die ambulant gevolgd worden.
Er bestaat geen duidelijkheid over de temporele relatie tussen bronchiolitis en astma. Er zijn
aanwijzingen dat kinderen die een ernstige bronchiolitsepisode doormaken voordien al meer
respiratoire morbiditeit vertonen dan controlekinderen. Ook zijn er aanwijzingen dat kinderen die
bronchiolitis doormaken vooraf al verminderde longfunctiewaarden vertonen
Verschillende hypothesen kunnen gevormd worden over de aard van het verband tussen RSV-
bronchiolitis en astma. 1) Er is een causaal verband. 2) Kinderen die op jonge leeftijd bronchiolitis
doormaken hebben een predispositie voor respiratoire morbiditeit. 3) Deze kinderen worden
blootgesteld aan een factor in hun leefmilieu die aanleiding geeft tot bronchiolitis en tot piepende
ademhaling of astma. Het is onmogelijk om aan de hand van observationeel onderzoek een concrete
uitspraak te doen over causaliteit.
CONCLUSIE: De onduidelijkheid over de diagnose van bronchiolitis in vele studies en de
onmogelijkheid om zeker te zijn over de volgorde waarin de respiratoire problemen zich precies
voordoen, maakt het moeilijk om een duidelijke uitspraak over de causaliteit van het verband te doen.
Het lijkt zeer waarschijnlijk dat er bij ernstige bronchiolitis reeds een onderliggend probleem bestaat
dat aanleiding geeft tot de bronchiolitisepisode en latere respiratoire morbiditeit.
3
2. INLEIDING
2.1. RESPIRATOIR SYNCYTIAAL VIRUS
2.1.1 HET VIRUS
Het respiratoir syncytiaal virus (RSV) wordt door veel auteurs beschouwd als de voornaamste
respiratoire pathogeen bij zuigelingen1
en jonge kinderen. Jaarlijks veroorzaakt het in de
wintermaanden een wereldwijde epidemie van respiratoire infecties. (Hall, 2001; Simoes, 1999)
RSV behoort tot de familie van de Paramyxoviridae, de familie waartoe onder andere het mazelenvirus
en het bofvirus behoren. Verder wordt RSV ingedeeld bij de Pneumovirinae, samen met het humaan
metapneumovirus (hMPV). De Paramyxoviridae zijn enkelstrengige RNA-virussen, ze bevatten één
enkele streng niet gesegmenteerd, negatief georiënteerd RNA. Het viruspartikel bestaat uit een helicaal
nucleocapside geïncorporeerd in een enveloppe gevormd uit het plasmamembraan van de cel waaruit
het virus is vrijgekomen. (Long et al., 2008; Mims C, 2004; Simoes, 1999) Infectie komt tot stand
door fusie van de virale enveloppe met het plasmamembraan van een gastheercel. Hierna volgt een
cyclus van replicatie, assemblage en vrijstelling van nieuwe viruspartikels. (Long et al., 2008; Mims C,
2004) Als een monolayer celcultuur in het labo met RSV wordt besmet, zal bij microscopisch
onderzoek een zeer typisch beeld van syncytia ontstaan. Door dit cytopatisch effect kan in het labo een
RSV-infectie geïdentificeerd worden. Dit is echter slechts zelden te zien op longweefsel van patiënten.
(Long et al., 2008)
De overdracht van RSV gebeurt via een druppelinfectie. Buiten het lichaam kunnen viruspartikel tot
24 uur overleven in respiratoire secreties. Wanneer viruspartikels in contact komen met de nasofarynx
of de conjunctivae kunnen ze binnen dringen bij de gastheer. Na de inoculatie via de bovenste
respiratoire tractus zal er, na een incubatieperiode van circa 2-8 dagen, virusreplicatie plaatsvinden.
Via de lokale secreties van de luchtwegen kan het virus zich vervolgens verspreiden vanuit de
nasofarynx naar dieper gelegen delen van de respiratoire tractus. Uiteindelijk zal ook het bronchiaal
epitheel geïnfecteerd worden.
Er bestaan twee antigenisch verschillende stammen van het virus, A en B genoemd. Deze stammen
kunnen tegelijk in de populatie circuleren. Genetische studies hebben binnen beide groepen
verschillende geslachten aangetoond. Groep A wordt onderverdeeld in de genotypen GA1-GA7 en
SAA1. Groep B wordt verder onderverdeeld in genotypen GB1-G4 en SAB1-SAB5. De verschillen
tussen deze virale stammen zijn bepalend voor het immuunantwoord van de gastheer. (Gilca et al.,
2006; Hall, 2001; Long et al., 2008)
1 Kinderen jonger dan 1 jaar.
4
2.1.2. KLINISCHE MANIFESTATIES
In de algemene bevolking geeft een RSV-infectie voornamelijk aanleiding tot een bovenste
luchtweginfectie. Deze infectie geeft dezelfde klachten als een gewone verkoudheid, namelijk
rhinorree en een verstopte neus, en kan eventueel gepaard gaan met koorts. Bij kinderen komt ook
otitis media komt frequent voor. Indien er enkel sprake is van een bovenste luchtweginfectie is het
moeilijk om een onderscheid te maken tussen een RSV-infectie en infecties met andere respiratoire
virussen. (Hall, 2001; Simoes, 1999) De klinische manifestatie van een RSV-infectie is echter zeer
sterk afhankelijk van de leeftijd. Hoe jonger de gastheer hoe ernstiger de gevolgen meestal zijn. Bij
zuigelingen en jonge kinderen zijn bronchiolitis en pneumonie de voornaamste manifestaties van een
RSV-infectie. Meestal wordt een dergelijke lage luchtweginfectie (LLWI) enkele dagen voorafgegaan
door symptomen van een bovenste luchtweginfectie. (Hall, 2001; Simoes, 1999)
Hall (2001) onderzocht het voorkomen van de verschillende klinische manifestaties van een RSV-
infectie naargelang de leeftijd. In de leeftijdscategorie tot 1 jaar waren bronchiolitis en pneumonie
duidelijk de meest voorkomende manifestatie. Echter hoe ouder de kinderen werden hoe lager de
incidentie van bronchiolitis en pneumonie werd. In de leeftijdscategorie van 1 tot 6 jaar was de
incidentie meer dan gehalveerd en in de categorie van 6 tot 19 jaar kwam bronchiolitis of pneumonie
bijna niet meer voor. In deze laatste categorie vertoonde bijna 3/4e van de patiënten met een RSV-
infectie enkel een bovenste luchtweginfectie. Ook Glezen et al. (1986) toonden aan dat de ernst van de
infectie afneemt met de leeftijd. In de Houston Family Study maakte 68,8% van de kinderen jonger
dan 1 jaar een RSV-infectie door. Van deze kinderen kreeg 21,6% een LLWI. Bij primaire infectie in
het tweede levensjaar kreeg slechts 5,9% van de kinderen een LLWI. Naast bronchiolitis en
pneumonie kunnen zuigelingen ook nog kroep of apneu vertonen. Bij oudere kinderen en volwassenen
komen bronchitis en astma-exacerbaties ook voor bij infectie. (Long et al., 2008)
De reden voor het afnemen van de ernst van het klinisch beeld met de leeftijd ligt waarschijnlijk aan
het verwerven van partiële immuniteit tegen RSV en de toenemende maturiteit van de longen. De
immuniteit zorgt voor een eliminatie van het virus (cellulaire immuniteit) en bescherming tegen een
volgende infectie (humorale immuniteit). Antilichamen verworven door een voorafgaande infectie
zullen een bepaalde bescherming bieden tegen herinfectie. Er treedt echter geen absolute bescherming
op. Kinderen (en ook volwassenen) kunnen elk jaar opnieuw een RSV-infectie doormaken. Wel zal
een volgende infectie een minder ernstig klinisch beeld vertonen. Bij pasgeborenen zullen
transplacentair verworven antilichamen bescherming bieden tegen infectie. Zodra deze antilichamen
echter beginnen te verdwijnen zal er een groter risico bestaan op een ernstige RSV-infectie. (Glezen et
al., 1986; Hall, 2001)
5
2.1.3. BEHANDELING EN PREVENTIE
Een RSV-infectie is hoofdzakelijk zelflimiterend en moet dus in se niet behandeld worden. Bij
ernstige infecties kan symptomatische en ondersteunende behandeling aangewezen zijn. Dit kan gaan
van het toedienen van extra zuurstof tot mechanische ventilatie. (Simoes, 1999)
Er bestaat een specifieke therapie voor RSV: Ribavirine. Dit kan in aerosol vorm worden toegediend
bij respiratoire infecties. Het is een guanosine analoog dat de RNA-synthese, en dus de replicatie, van
het virus stil legt. De resultaten van verschillende studies met Ribavirine zijn echter niet eenduidig en
het gebruik van Ribavirine wordt meestal beperkt tot immuungecompromiteerde patiënten en zeer
ernstig zieke patiënten. (Hall, 2001; Simoes, 1999)
Er bestaat nog geen vaccin tegen RSV-infectie. Er bestaat echter wel een monoklonaal antilichaam
tegen RSV (Palivizumab) dat gebruikt kan worden als preventie voor ernstige RSV-infecties bij
kinderen met een ernstige comorbiditeit. Het gebruik van Palivizumab wordt beperkt tot hoog risico
kinderen, dit zijn: prematuur geborenen, kinderen met chronisch longlijden met zuurstofnood en
kinderen met hartlijden. Bij deze kinderen kan het aantal hospitalisaties voor RSV-infectie
teruggedrongen worden. Er is echter geen bewijs dat het absolute aantal RSV-infecties daalt bij
gebruik van Palivizumab. (Hall, 2001; Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2006)
2.1.4. EPIDEMIOLOGIE
2.1.4.1. JAARLIJKSE EPIDEMIE
Elk jaar vindt er een RSV-epidemie plaats met een specifiek patroon. In de gebieden waar er een
gematigd klimaat heerst 2, zoals in België, vindt deze epidemie plaats tussen het einde van de herfst en
de lente, met een piek in voornamelijk januari en februari. Tijdens de rest van het jaar zijn RSV-
infecties zeldzaam. (Hall, 2001; Stensballe et al., 2003)
Wanneer de RSV-epidemie begint, is er een opvallende stijging in de hospitalisaties voor bronchiolitis
en andere ziektebeelden veroorzaakt door RSV. Aan de hand van de National Hospital Discharge
Survey kunnen hospitalisaties voor RSV in de Verenigde Staten (VS) geëvalueerd worden. In het jaar
2000 waren er in mei tot en met oktober praktisch geen hospitalisaties voor RSV bij zuigelingen.
Vanaf november 2000 begon het aantal hospitalisaties echter op te lopen naar een piek in januari en
februari 2001. Na deze piek daalde het aantal hospitalisaties weer gestaag zodat tegen mei 2001 er
weer praktisch geen hospitalisaties voor RSV meer plaatsvonden. (Holman et al., 2004) Dit is een
typisch patroon dat zich elk jaar opnieuw herhaalt. In Californië (VS) steeg tussen 1998 en 2003 het
2Het gematigd klimaat is een klimaat dat duidelijk ingedeeld kan worden in de vier seizoenen: lente, zomer,
herfst en winter. De temperatuurverschillen tussen het warmste en het koudste seizoen zijn echter gematigd en
niet extreem. Dit klimaat komt onder meer voor in West- en Centraal-Europa, het oosten en zuidoosten van de
Verenigde Staten, Nieuw-Zeeland en de oostkust van Australië.
6
aantal hospitalisaties voor RSV vanaf november naar een piek in februari en in mei was het aantal
hospitalisaties weer tot een minimum gedaald. (Sangare et al., 2006) In Shropshire (VK) vond tussen
1996 en 1998, 98,9% van de hospitalisaties voor RSV plaats tussen november en maart. (Deshpande
and Northern, 2003) Dit patroon kon ook aangetoond worden voor bezoeken aan een spoedafdeling
voor RSV-infectie. (Leader and Kohlhase, 2003)
2.1.4.2. RSV-STAMMEN
De twee RSV-stammen, RSV-A en RSV-B, kunnen tegelijk voorkomen tijdens een epidemie, met elk
jaar een verschillend dominant virus. In Canada werd de aanwezigheid van de verschillende RSV-
genotypen in de populatie bestudeerd tijdens twee RSV-seizoenen door Gilca et al. (2006). Wanneer
de RSV-infecties van beide seizoenen samen werden bekeken kwamen virussen uit groep A en groep
B ongeveer evenveel voor (respectievelijk 53% en 47%). Wanneer de twee seizoenen apart werden
bekeken was er echter een groot verschil te zien in het voorkomen van de twee stammen. In het eerste
jaar van de studie werd 80% van de RSV-infecties veroorzaakt door een virus uit groep B, terwijl in
het tweede jaar 80% van de RSV-infecties veroorzaakt werd door een virus uit groep A. Hoewel in
beide jaren virussen uit beide stammen voorkwamen was één van beide stammen telkens dominant
aanwezig met ook een dominant genotype.
Het bestaan van deze twee stammen en de verschillende genotypen zou een verklaring kunnen zijn
voor het verschil in ernst, dat wordt waargenomen tussen verschillende RSV-infecties. Patiënten
geïnfecteerd met een virus uit groep A vertoonden in het onderzoek over het algemeen meer koorts,
meer gevallen van bronchiolitis, meer nood aan extra zuurstof en een snellere hartfrequentie. Dit zou
kunnen betekenen dat virussen uit groep A aanleiding geven tot een ernstiger ziektebeeld vergeleken
met virussen uit groep B. Ook waren de patiënten met een RSV-A-infectie ouder. (Gilca et al., 2006)
Het is duidelijk dat het dominante RSV-type tijdens verschillende RSV-seizoenen kan verschillen. Er
zijn studies waarin elk jaar een ander dominant RSV-subtype of genotype wordt gevonden, (Peret et
al., 1998) maar aan de andere kant zijn er ook studies waarin hetzelfde genotype in verschillende
opeenvolgende jaren dominant aanwezig blijft. (Reiche and Schweiger, 2009; Zlateva et al., 2007) In
België werd de prevalentie van RSV-A, RSV-B en de verschillende genotypes onderzocht gedurende
10 opeenvolgende RSV-seizoenen. Er werd een 3-jaarlijks cyclisch patroon vastgesteld waarbij twee
jaren waarin RSV-A dominant was steeds werden gevolgd door 1 jaar waarin RSV-B dominant was.
Elk jaar circuleerden virussen van beide subgroepen in de populatie met één dominante groep.
(Zlateva et al., 2007)
2.1.4.3. INCIDENTIE
Tegen hun tweede levensjaar zullen bijna alle kinderen een RSV-infectie hebben doorgemaakt. Glezen
et al. (1986) toonden dit aan, aan de hand van de gegevens van de Houston Family Study. Dit was een
longitudinaal onderzoek waarbij kinderen tot 5 jaar na hun geboorte werden opgevolgd in functie van
het voorkomen van RSV-infecties. In het eerste levensjaar liep 68.8% van de kinderen een RSV-
7
infectie op, in het tweede, derde, vierde en vijfde levensjaar was dit respectievelijk 82,6%, 46,2%,
33,3% en 50%. Na 24 maanden had 98,9% van de kinderen (91/92) een RSV-infectie doorgemaakt en
had 48,9% van de kinderen (45/92) twee RSV-infecties doorgemaakt. (Glezen et al., 1986)
Herinfecties tijdens de rest van het leven komen frequent voor. In de Houston Family Study werd
gevonden dat in het tweede levensjaar 75,9% van de kinderen die in hun eerste levensjaar reeds een
RSV-infectie hadden doorgemaakt opnieuw besmet werden met RSV. In het derde en vierde
levensjaar nam het risico op herinfectie af (tot respectievelijk 45,3% en 33,3%) maar, in het vijfde
levensjaar liep dit echter weer op tot 50%. De bescherming door voorafgaande infectie is dus noch
volledig, noch blijvend. Het risico op herinfectie was gecorreleerd aan de antilichaamtiter na de vorige
infectie en met het aantal voorafgaande infecties. (Glezen et al., 1986)
Het optreden van herinfecties zou het gevolg kunnen zijn van infectie met een ander RSV-subtype of
genotype dan bij de vorige infectie. Hierdoor zou de immuniteit die naar aanleiding van de
voorafgaande infectie werd opgebouwd omzeild kunnen worden. Herinfectie kan echter ook optreden
met dezelfde RSV-stam of hetzelfde genotype als de vorige infectie. Zlateva et al. (2007) zagen in hun
studiepopulatie voornamelijk (75%) heterologe herinfecties (waarbij de herinfectie veroorzaakt werd
door de andere RSV-stam: A-B of B-A) maar ook homologe herinfecties kwamen voor (waarbij de
tweede infectie door dezelfde RSV-stam werd veroorzaakt A-A of B-B). In Kenia werd in een kleine
studiegroep aangetoond dat herinfectie kan optreden met hetzelfde RSV-genotype na 7 tot 9 maanden
en dat reeds na 2 tot 4 maanden herinfectie met een RSV virus van dezelfde stam maar met een
verschillend genotype kan optreden. (Scott et al., 2006) Hoe RSV erin slaagt om het immuunantwoord
van de gastheer te omzeilen blijft onduidelijk.
Doordat de immuniteit door een voorafgaande infectie niet volledig is, is een groot deel van de
populatie vatbaar voor het virus tijdens de jaarlijkse epidemie. Herinfecties beperken zich meestal tot
de bovenste luchtwegen en worden vaak niet herkend als zijnde een RSV-infectie. Maar deze milde
infecties in een groot deel van de populatie zorgen wel voor een snelle en eenvoudige verspreiding van
het virus. Zuigelingen en jonge kinderen die nog geen infectie hebben doorgemaakt zullen zo in
contact komen met het virus en een primaire, vaak ernstige, infectie doormaken. (Hall, 2001;
Kliegman and Nelson, 2007)
RSV-bronchiolitis is de meest frequente reden voor hospitalisatie bij zuigelingen in de VS. (Holman et
al., 2004; Leader and Kohlhase, 2003; Sangare et al., 2006) Meer dan 10% van de hospitalisaties bij
zuigelingen is te wijten aan RSV (10,2% - 12,8% in Californië tussen 1998 en 2003 (Sangare et al.,
2006) en 13,6% in de VS in 2000-2001 (Holman et al., 2004)). Ongeveer 2% van alle zuigelingen zal
gehospitaliseerd worden voor een RSV-gerelateerde ziekte (2,4% in Shropshire tussen 1996 en 1998
(Deshpande and Northern, 2003), 2,27% in de VS tussen 1997 en 1999 (Leader and Kohlhase, 2003)).
Het grootste deel van deze hospitalisaties voor RSV vindt plaats bij kinderen jonger dan 6 maanden. In
een studie in Shropshire (VK) was 62% van de kinderen gehospitaliseerd voor bronchiolitis jonger dan
6 maanden. In de VS zijn cijfers tussen 64% en 83% gevonden. In Californië werd zelfs vastgesteld
8
dat het grootste deel van de gehospitaliseerde kinderen 3 maand of jonger was. (Boyce et al., 2000;
Deshpande and Northern, 2003; Leader and Kohlhase, 2003; Sangare et al., 2006)
Als kinderen gehospitaliseerd moeten worden naar aanleiding van een RSV-infectie, is dit
voornamelijk bij het doormaken van bronchiolitis. In Shorpshire (VK) werd vastgesteld dat 77.6% van
de RSV-gerelateerde hospitalisaties naar aanleiding van RSV-bronchiolitis waren. (Deshpande and
Northern, 2003). In de VS liep dit percentage zelfs op tot 88.3% van de RSV-gerelateerde
hospitalisaties. (Holman et al., 2004)
2.1.4.4. RISICOFACTOREN
Bepaalde groepen in de populatie hebben een hoger risico op een RSV-infectie. De risicofactoren voor
het ontwikkelen van een ernstige RSV-infectie kunnen onderverdeeld worden in twee groepen:
factoren die van het kind zelf uitgaan en omgevingsfactoren. Prematuriteit, bronchopulmonaire
dysplasie (BPD), congenitale hartaandoeningen, immuundeficiëntie, mannelijk geslacht, leeftijd, ras of
etniciteit en astmatische of atopische dispositie zijn risicofactoren die van het kind zelf uitgaan.
Geboortedatum in of kort voor het RSV-seizoen, overbevolking, aanwezigheid van broers of zussen en
kinderopvang zijn risicofactoren die uitgaan van de omgeving. Er moet echter wel gezegd worden dat
het grootste deel van de hospitalisaties voor RSV plaatsvindt bij kinderen met een laag risico. Dit
omdat het totaal aantal kinderen met een laag risico veel groter is. Hoewel de kans op RSV-infectie en
hospitalisatie groter is bij hoog risico kinderen weegt dit niet op tegen het effect van het veel grotere
aantal kinderen in de laag risico groep. (Boyce et al., 2000; Deshpande and Northern, 2003;
Grimwood et al., 2008; Sangare et al., 2006; Simoes, 2003; Stensballe et al., 2006; Welliver, 2003)
2.2. BRONCHIOLITIS3
Bronchiolitis is een veel voorkomende, ernstige respiratoire ziekte met een acute inflammatie van de
respiratoire tractus. Door inflammatie van de bronchiolen ontstaat er een obstructieve respiratoire
aandoening. Deze obstructie zorgt voor een steeds moeilijker wordende ademhaling.
2.2.1. PATHOGENESE
Bronchiolitis gaat gepaard met inflammatie van de mucosa van de kleine luchtwegen. Deze
inflammatie veroorzaakt peribronchiaal oedeem en hypersecretie van mucus. Er treedt necrose van het
epitheel op en dit necrotisch weefsel schilfert af in het lumen van de kleine luchtwegen. Bij het jonge
kind is het lumen van de bronchiolen van nature reeds klein, door het oedeem en de opstapeling van
afgeschilferde cellen en mucus zullen de bronchiolen zeer snel vernauwen en/of verstoppen. Dit
resulteert in de belemmering van de luchtstroom bij het ademen. Deze obstructie is het meest
3 In deze verhandeling zal de definitie van bronchiolitis gebaseerd worden op de Engelse criteria voor de
diagnose van bronchiolitis en niet op de Amerikaanse criteria voor diagnose.
9
uitgesproken bij de expiratie, wanneer de drukken in het respiratoir systeem het hoogste zijn4. Door
deze bemoeilijkte expiratie kan er hyperinflatie en air-trapping plaatsvinden en is er een aanleiding
voor het ontstaan van piepende ademhaling5. Door de destructie van het cilliair epitheel wordt één van
de primaire verdedigingsfuncties van het respiratoir systeem aangetast, namelijk de mogelijkheid om
het geproduceerde slijm en cellulair debris naar de farynx te brengen. (Hall, 2001; Kliegman and
Nelson, 2007; Mims C, 2004; Simoes, 1999)
2.2.2. ETIOLOGIE
Bronchiolitis is hoofdzakelijk het gevolg van een virale infectie. RSV staat in voor de overgrote
meerderheid van de gevallen van bronchiolitis (naargelang de bron wordt gesproken van meer dan
50% tot 80%). Andere virussen die vernoemd worden als etiologisch agens zijn: hMPV, rhinovirus,
adenovirus, infeunza, parainfluenza en enterovirussen. (Bush and Thomson, 2007; Kliegman and
Nelson, 2007; Smyth and Openshaw, 2006; Tsolia et al., 2003) De behandeling van bronchiolitis is
niet afhankelijk van het oorzakelijke virus. Wel kan het bepalen van het etiologisch agens een
leiddraad zijn om kinderen met een RSV-infectie af te zonderen of te cohorteren na opname zodat er
geen gevaar is voor nosocomiale infectie van andere patiëntjes. (Scottish Intercollegiate Guidelines
Network, 2006; Smyth and Openshaw, 2006)
2.2.3. DEFINITIE, KLINISCHE PRESENTATIE EN DIAGNOSE
Bronchiolitis is een klinische diagnose. In het Verenigd Koninkrijk (VK) werd door middel van een
Delphi analyse de volgende klinische definitie voor bronchiolitis opgesteld: “bronchiolitis is een
seizoensgebonden virale infectie gekarakteriseerd door koorts, neusloop en een droge piepende hoest.
Bij auscultatie vindt men fijne inspiratoire crepitaties en/of een hoogfrequente piepende expiratie.”
(Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2006)
Een kind met bronchiolitis is meestal jonger dan 2 jaar (meeste ernstige gevallen komen voor bij
zuigelingen6), het eet slecht en geeft een geïriteerde indruk. Symptomen van een LLWI worden
meestal voorafgegaan door symptomen van een bovenste luchtweginfectie, zoals coryza en hoesten.
4 De bronchiolen bevatten geen kraakbeen, zonder deze verstevigende structuur zijn zij onderhevig aan de druk
in de pleuraholte. Bij de inademing neemt de negatieve druk in de pleuraholte toe door de adembeweging,
hierdoor worden de bronchiolen opengetrokken. Bij de uitademing ontstaat er een positieve druk in de
pleuraholte. Er ontstaat een drukverval van de alveolen naar de mond door de richting van de luchtstroom naar
buiten. Op een gegeven moment zal de druk in de pleuraholte groter worden dan de druk in het lumen van de
luchtwegen. Door dit drukverschil worden de luchtwegen samengedrukt en hun lumen vernauwd. (Naar Prof. J.
Van de Voorde, Cursus Fysiologie van de ademhaling, 2e Bachelor Geneeskunde 2006-2007, Universiteit Gent.)
5 Piepende ademhaling is een pathologisch bijgeruis bij de ademhaling. Dit is een continu bijgeruis met een hoge
frequentie dat voorkomt bij de expiratie. Het wijst op een luchtwegvernauwing. Wanneer de piepende
ademhaling voorkomt over grote delen van de long spreken we van diffuse piepende ademhaling, zoals bij
astma. Gelokaliseerde piepende ademhaling komt voor bij een plaatselijke vernauwing van de luchtwegen, zoals
bij een tumor. (Naar Prof. G. Joos, Cursus Pneumologie, 1e Master Geneeskunde 2008-2009, Universiteit Gent)
6 In een studie bij 119.345 zuigelingen in Canada werd het hoogste aantal bronchiolitisgevallen vastgesteld in de
eerste 2 levensmaanden. Een tweede piek kwam voor tussen de leeftijd van 6 en 7 maanden waarna het aantal
gevallen daalde. (Koehoorn et al., 2008) Volgens de National Hospital Discharge Survey in de VS, kwam 81%
van de hospitalisaties voor bronchiolitis voor in kinderen < 1 jaar en 57% in kinderen < 6 maanden. (Shay et al.,
10
Door uitbreiding van de infectie naar de lage luchtwegen zal de
ademhaling van het kind steeds moeilijker verlopen. Tachypneu,
cyanose en zelf apneu kunnen optreden. Koorts is geen absolute
vereiste maar kan aanwezig zijn. Koorts van 40°C of hoger is echter
zeldzaam. Bij de longauscultatie worden vaak diffuse inspiratoire
crepitaties gevonden, hiernaast kan ook piepende ademhaling
aanwezig zijn. (De aanwezigheid van crepitaties is belangrijker dan
de aanwezigheid van piepende ademhaling bij het stellen van de
diagnose. Patiënten die enkel piepende ademhaling vertonen zullen
minder snel een diagnose van bronchiolitis krijgen. In de VS echter,
wordt veel meer belang gehecht aan piepende ademhaling bij de
diagnose.) (Bush and Thomson, 2007; Ryu et al., 2003; Scottish
Intercollegiate Guidelines Network, 2006)
Bronchiolitis is een klinische diagnose en er zijn geen technische onderzoeken nodig om ze te stellen.
Het bepalen van de O2-saturatie kan echter wel belangrijk zijn, voornamelijk voor het bepalen van de
ernst van de aantasting, bij een saturatie van ≤ 92% is ziekenhuis opname aan te bevelen. In de VS
wordt er vaak gebruik gemaakt van een RX-thorax bij het stellen van de diagnose. De SIGN-
richtlijnen7 stellen echter dat een RX enkel nodig kan zijn bij twijfel over de diagnose of bij een
atypisch ziekteverloop. Het maken van een RX zou bovendien aanleiding geven tot een verhoogd, en
onnodig, gebruik van antibiotica. (Bush and Thomson, 2007; Scottish Intercollegiate Guidelines
Network, 2006; Smyth and Openshaw, 2006)
De meeste kinderen en zuigelingen met
bronchiolitis vertonen slechts een mild
ziektebeeld. Ziekenhuisopname is
echter nodig wanneer een kind slecht
eet, bij het vertonen van overmatige
slaperigheid, bij tekenen van
respiratoire nood of cyanose en bij
apneu. Dit wijst op de aanwezigheid
van ernstige bronchiolitis. (Zie tabel 2)
Kinderen met significante comorbiditeit
(o.a. congenitale hartafwijkingen, immuundeficiëntie, pneumologische aandoeningen, trisomie 21),
1999). In Noorwegen was 45% van de kinderen opgenomen voor RSV-bronchiolitis jonger dan 6 maand. (Fjaerli
et al., 2004) 7 De SIGN richtlijnen werden opgesteld door het Scottish Intercollegiate Guidelines Network voor gebruik
binnen de National Health Servive in Schotland. Deze richtlijnen trachten evidence based aanbevelingen te doen
over preventie, diagnose en behandeling van bronchiolitis bij kinderen < 12 maanden. Dit na een systematisch
overzicht van de literatuur en verwerking in multidisciplinaire werkgroepen.
Bronhiolitis: Kliniek
Leeftijd < 2 jaar
Koorts
Rhinorhee
Hoesten
Tachypneu
Slecht eten
Moeilijke ademhaling
Crepitaties
Piepende ademhaling
Apneu
Ernstige bronchioltis
(Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2006)
Slecht eten (minder dan 50% van de normale vocht inname)
Lethargie
Apneu
Ademhaling > 70/min
Opensperren van neusgaten en/of gebrom
Ernstige retractie van thoraxwand
Cyanose
Tabel 1
Tabel 2
11
kinderen jonger dan 3 maanden en prematuur geboren kinderen moeten sneller opgenomen worden.
(Bush and Thomson, 2007; Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2006)
Bronchiolitis kan erg lang aanslepen. Ongeveer de helft van de kinderen zal na twee weken
symptoomvrij zijn maar, zelfs na vier weken kan een klein deel nog altijd symptomen vertonen. Na
genezing kan er nog lange tijd sprake zijn van hoest, vooral bij gehospitaliseerde kinderen. Dit noemt
men het postbronchiolitis syndroom. Meestal herstelt de patiënt hier echter volledig van. (Bush and
Thomson, 2007; Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2006)
2.2.4. BEHANDELING
De behandeling van bronchiolitis is uitsluitend ondersteunend. Bij een saturatie van ≤ 92% is de
toediening van zuurstof nodig. Kinderen die niet in staat zijn voldoende voeding en vocht in te nemen
kunnen in aanmerking komen voor voeding via een nasogastrische sonde.Er is geen bewijs dat een
specifieke behandeling voor bronchiolitis enig effect heeft. Het gebruik van β2-brochodilatoren heeft
geen effect op het aantal hospitalisaties of de duur van de hospitalisaties. Daarnaast wordt de nood aan
endothracheale ventilatie ook niet beïnvloed. Hun gebruik is dan ook niet aan te raden. Ook het
gebruik van Ribavirine is niet aan te raden aangezien er geen duidelijk effect op de mortaliteit is
aangetoond in de uitgevoerde studies bij bronchiolitis. (Bush and Thomson, 2007; Scottish
Intercollegiate Guidelines Network, 2006)
2.2.5. EPIDEMIOLOGIE
2.2.5.1 JAARLIJKSE EPIDEMIE
Bronchiolitis kent voornamelijk een seizoensgebonden patroon. Het voorkomen van bronchiolitis
loopt grotendeels samen met de RSV-epidemie, maar ook buiten het RSV-seizoen kan bronchiolitis
voorkomen. In de VS is aangetoond dat 81% van de hospitalisaties voor bronchiolitis en 80% van alle
bronchiolitis gerelateerde contacten voorkomen tussen november en april. Met een piek van
hospitalisaties in januari en februari en een piek van bronchiolitis gerelateerde contacten met de
gezondheidszorg tussen december en februari. (Carroll et al., 2008; Shay et al., 1999) In Canada werd
aangetoond dat bronchiolitis voornamelijk tussen december en maart voorkomt. In augustus werd het
laagste aantal gevallen van bronchiolitis vastgesteld, hoewel het aantal patiënten nooit nul werd.
(Koehoorn et al., 2008) Een onderzoek in Shropshire (VK) toonde aan dat 93.8% van de
hospitalisaties voor bronchiolitis zich voordeden tussen november en maart. (Deshpande and Northern,
2003) In Griekenland kwamen de meeste hospitalisaties voor bronchiolitis voor tussen januari en
maart (Tsolia et al., 2003) en in Noorwegen werden de meeste gevallen van bronchiolitis tussen
december en april vastgesteld. (Fjaerli et al., 2004) Ook RSV-negatieve bronchiolitis vertoont
eenzelfde seizoensgebonden patroon. (Tsolia et al., 2003) Dit kan betekenen dat een groot deel van de
RSV-negatieve gevallen van bronchiolitis toch veroorzaakt worden door RSV. hMPV vertoont echter
12
ook een seizoensgebonden patroon dat bijna gelijk loopt met RSV en kan dus verantwoordelijk zijn
voor een deel van de RSV-negatieve bronchiolitisgevallen. (Smyth and Openshaw, 2006)
2.2.5.2. INCIDENTIE
Bronchiolitis heeft een belangrijke impact op de bevolking en op de gezondheidszorg. Een groot
aantal kinderen en zuigelingen zullen bronchiolitis krijgen en in de VS is RSV-bronchiolitis de meest
frequente reden voor hospitalisatie bij zuigelingen. (Holman et al., 2004) Er moet echter opgemerkt
worden dat aangezien de term bronchiolitis in de VS een iets andere lading dekt dan diegene welke in
deze verhandeling naar voor wordt gebracht, cijfers uit de VS mogelijks overschat zijn.
In een cohort van 15.116 kinderen in Shropshire (VK) werd 3,1% van de zuigelingen gehospitaliseerd
naar aanleiding van bronchiolitis. Van alle hospitalisaties bij kinderen onder 2 jaar was 7,7%
gerelateerd aan bronchiolitis. (Deshpande and Northern, 2003) In Noorwegen lag het aantal
hospitalisaties tussen 1993 en 2000 bij zuigelingen lager. Twee komma één procent van alle
zuigelingen, 0,7% van alle kinderen tussen 1 en 2 jaar en 1,4% van alle kinderen <2 jaar werden
gehospitaliseerd voor bronchiolitis. (Fjaerli et al., 2004) Een studie in Tennessee (VS) vond dat 5,5%
van alle zuigelingen werd gehospitaliseerd voor bronchiolitis tussen 1995 en 2003. (Carroll et al.,
2008) Aan de hand van gegevens uit de National Hospital Discharge Survey werd in de VS
aangetoond dat tussen 1980 en 1996 gemiddeld 10% van alle hospitalisaties bij zuigelingen
bronchiolitis gerelateerd waren. In 1996 was 16,4% van alle hospitalisaties bij zuigelingen naar
aanleiding van bronchiolitis. Van de totale zuigelingenpopulatie werd 3,1% gehospitaliseerd voor
bronchiolitis, net zoals in Shropshire. (Shay et al., 1999) Cijfers uit Canada zijn minder hoog, maar
toch nog substantieel. Koehoorn et al.(2008) vonden dat 1,7% van alle zuigelingen werd
gehospitaliseerd voor bronchiolitis en Langley et al. (2003) vonden dat tussen 1980 en 2000 1,5% tot
3,9% van de kinderen ≤ 4 jaar werd gehospitaliseerd voor bronchiolitis.
Meeste gevallen van bronchiolitis zijn echter niet ernstig genoeg om een hospitalisatie te
rechtvaardigen. Door enkel naar het aantal hospitalisaties te kijken zal er geen volledig beeld
verkregen worden van de werkelijke impact van bronchiolitis op de populatie. In de Tucson Children‟s
Respiratory Study werd RSV-bronchiolitis in 10,4% van de zuigelingen vastgesteld door een pediater.
(Holberg et al., 1991) In Canada werd aan de hand van hospitalisaties en consultaties vastgesteld dat
13,4% van de zuigelingen uit de studiepopulatie een diagnose van bronchiolitis hadden gekregen.
(Koehoorn et al., 2008) Bij zuigelingen in de Tennessee Medicaid Program werd in 20% bronchiolitis
vastgesteld. (Carroll et al., 2008)
In vergelijking met de resultaten uit Tucson en Canada lijkt de 20% gevonden in Tennessee een
overschatting. Bronchiolitis bij een zuigeling werd in deze studie gedefinieerd aan de hand van ICD-9-
codes. De gebruikte codes waren die van bronchiolitis en die van RSV-pneumonie. Een overschatting
van het aantal bronchiolitis patiënten zou het gevolg kunnen zijn van de bredere diagnostische criteria
13
in de VS (nadruk op piepende ademhaling) en door het meenemen van de diagnose RSV-pneumonie.
Ook de 5,5% hospitalisaties bij zuigelingen zou dan een overschatting zijn. (Carroll et al., 2008)
In 2007 werden in België 120.663 kinderen geboren, waarvan 65.689 in Vlaanderen8. Door de
bovengenoemde incidentiecijfers toe te passen kan geconcludeerd worden dat in België 3740 tot 6636
(3,1-5,5%), van de in 2007 geboren kinderen, in de loop van hun eerste levensjaar gehospitaliseerd
werden voor bronchiolitis. Maar zoals gezegd is dit slecht het topje van de ijsberg. De diagnose
bronchiolitis zou dan in 12.549 tot 16.169 (10,4-13,4%) zuigelingen zijn gesteld.
In de voorbije jaren is er een stijging vastgesteld van het aantal bronchiolitisgevallen. In Nederland is
tussen 1991 en 1999 het aantal hospitalisaties voor bronchiolitis in kinderen tot en met 4 jaar
toegenomen met 185%. (van Woensel et al., 2002) Volgens de National Hospital Discharge Survey is
het aantal hospitalisaties voor bronchiolitis bij zuigelingen in de VS tussen 1980 en 1996 met 152%
toegenomen. De grootste toename vond plaats bij kinderen tot 6 maanden (+ 239%). (Shay et al.,
1999) In Canada nam het aantal hospitalisaties bij kinderen ≤ 4jaar tussen 1980 en 2000 toe van 1,5%
tot 3,9%. De grootste toename werd ook hier vastgesteld bij kinderen tot 6 maanden oud. (Langley et
al., 2003) In Tennesse (VS) werd niet enkel een stijging van het aantal hospitalisaties vastgesteld maar
ook het aantal consultaties voor bronchiolitis nam toe. (Carroll et al., 2008)
Een toename van het aantal hospitalisaties wil niet direct zeggen dat het totale aantal gevallen van
bronchiolitis is toegenomen. Dit kan ook te wijten zijn aan veranderende criteria voor
ziekenhuisopname. Maar Shay et al. (1999) zagen geen toename van het aantal hospitalisaties voor
andere LLWIs. Als de criteria voor hospitalisatie bij bronchiolitis zouden zijn versoepeld in de loop
der jaren, zou eenzelfde trend bij andere LLWIs verwacht kunnen worden. Van Woensel et al. (2002)
keken naar het absolute aantal hospitalisaties. In dat geval zou een stijging te wijten kunnen zijn aan
een algemene toename van de bevolking. Dit bleek echter niet het geval, het aantal geboortes in
Nederland nam tussen 1991 en 1999 niet significant toe. Is de toename dan te wijten aan veranderde
diagnostische criteria waardoor kinderen sneller gediagnosticeerd worden met bronchiolitis? Dit lijkt
minder aannemelijk aangezien in Canada geen daling werd gezien van de hospitalisaties voor andere
aandoeningen van de lagere luchtwegen. (Langley et al., 2003) Hierbij komt dan het feit dat in
Tennessee (VS) niet alleen het aantal hospitalisaties is toegenomen, maar dat ook het aantal contacten
op de polikliniek is toegenomen. (Carroll et al., 2008) Het lijkt er dus op dat er in de loop der jaren een
toename is geweest van het aantal bronchiolitisgevallen. Waarom deze toename plaatsvindt, is echter
niet zo makkelijk te beantwoorden. Het zou kunnen dat een omgevingsfactor, zoals naar de kribbe
gaan, een invloed heeft op het voorkomen van RSV-infecties. Een toenemend aantal kinderen in
kribbes zou dan verantwoordelijk kunnen zijn voor de toename in het aantal bronchiolitisgevallen.
8 Cijfers afkomstig van FOD Economie – Algemene Directie Statistiek en Economische Informatie.
14
2.2.5.3. RISICOFACTOREN
De risicofactoren voor het ontwikkelen van bronchiolitis zijn grotendeels hetzelfde als de
risicofactoren voor RSV-infectie. (Zie 2.1.4.4.) Mannelijk geslacht, aanwezigheid van broers of zussen,
een jonge moeder, laag geboortegewicht, roken bij de moeder en astma bij de moeder worden in
meerdere studies aangeduid als risicofactoren voor bronchiolitis. Daarnaast worden ook lage socio-
economische status, afwezigheid van borstvoeding, congenitale afwijkingen, prematuriteit en geboorte
aan het begin van het RSV-seizoen vermeld als risicofactoren. In verschillende studies wordt ook een
verschil in het voorkomen van bronchiolitis gezien bij kinderen van verschillende etnische
achtergronden. (Carroll et al., 2007; Carroll et al., 2008; Grimwood et al., 2008; Koehoorn et al., 2008)
In een studie omtrent risicofactoren voor ernstige ziekte kwamen roken bij de moeder en jonge leeftijd
naar voor als significante risicofactoren. (Bradley et al., 2005)
2.3. ASTMA BIJ KINDEREN
Astma is de meest frequente chronische ziekte bij kinderen. De prevalentie is beduidend hoger bij
kinderen dan bij volwassenen. Het is een chronische inflammatoire aandoening van de luchtwegen,
geassocieerd met een overgevoeligheid van de luchtwegen voor bepaalde prikkels (zoals allergenen,
inspanning, koude lucht, tabaksrook en luchtvervuiling). Astma is een obstructieve longziekte, er
treedt een algemene, maar reversibele obstructie van de ademhaling op. Deze obstructie kan spontaan
of door middel van medicatie opgeheven worden. Samen leidt dit alles tot de hoofdsymptomen van
astma: piepende ademhaling, dyspneu, hoesten en benauwdheid, die vaak voorkomen na blootstelling
aan een uitlokkende prikkel. (Bacharier et al., 2008; GINA, 2008)
2.3.1. DIAGNOSE
In volwassenen is de diagnose van astma gebaseerd op de kliniek en longfunctieonderzoek. Door
middel van spirometrie kan een obstructief longfunctiepatroon vastgesteld worden en kan de
reversibiliteit van deze obstructie aangetoond worden. Aan de hand van de Piek Expiratoire Flow9
(PEF) kan de variabiliteit van de doorgangkelijkheid van de luchtwegen bepaald worden en de
aanwezigheid van bronchiale hyperreactiviteit kan getest worden met histamine of metacholine
provocatietesten. Deze onderzoeken bevestigen de klinische diagnose. Bij jonge kinderen is
longfunctieonderzoek echter bijna onmogelijk aangezien dit teveel coöperatie van de patiënt vereist.
Bij kinderen ≤ 5 jaar is de diagnose gebaseerd op het herkennen van symptomen en
symptoompatronen. Vaak is het stellen van de diagnose enkel mogelijk na langdurige opvolging.
9 De PEF is het maximale debiet bij geforceerde expiratie na maximale inspiratie. Deze waarde wordt gebruikt
voor het opsporen en volgen van variabele obstructie van de luchtwegen. Een verminderde PEF wijst op
obstructieve pathologie en voornamelijk op vernauwing van de grotere luchtwegen.
15
(Bacharier et al., 2008; Bindels et al., 2008; GINA, 2009; Scottish Intercollegiate Guidelines Network,
2008)
Symptomen: De diagnose van astma berust
op de aanwezigheid van herhaaldelijke en
frequente episodes van piepende
ademhaling, hoesten, dyspneu, en
benauwdheid. Wanneer deze symptomen ‟s
nachts en ‟s ochtends vroeg verergeren is dit
een duidelijk klinisch teken van astma. Het
optreden van symptomen bij inspanning,
blootstelling aan koude of vochtige lucht,
lachen en/of hoesten of bij contact met
huisdieren wijst in de richting van astma.
Virale infecties en verkoudheden kunnen
een opstoot van symptomen veroorzaken,
maar wanneer symptomen ook buiten de
context van virale luchtweginfecties
voorkomen moet zeker aan astma gedacht
worden. Een deel van de kinderen die
piepen bij een virale infectie zullen na
verloop van tijd ook piepen als reactie op
andere prikkels. Wanneer kinderen enkel symptomatisch zijn bij een verkoudheid, enkel hoest
vertonen zonder piepende ademhaling of dyspneu of een vochtige hoest hebben is de diagnose astma
minder waarschijnlijk. (GINA, 2009; Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2008)
Geschiedenis: Als aan de hand van de symptomen een diagnose van astma waarschijnlijk lijkt, zijn er
een aantal kenmerken uit de geschiedenis van de patiënt die deze conclusie kunnen bekrachtigen.
Atopie verhoogt de waarschijnlijkheid van de diagnose. Het nagaan van de aanwezigheid van
atopische dermatitis, allergische rhinitis en/of voedselallergie kan helpen bij het stellen van een
diagnose. Dit is ook het geval voor een familiale anamnese van atopie. Astma of atopie bij de moeder
is een zeer belangrijke risicofactor voor astma bij kinderen.
Onderzoeken: Er is geen enkel onderzoek dat astma met zekerheid kan diagnosticeren bij kinderen ≤ 5
jaar. Het vaststellen van piepende ademhaling bij auscultatie is kenmerkend voor astma maar sluit bij
afwezigheid de diagnose niet uit. Een proefbehandeling met kortwerkende bronchodilatoren en
inhalatiecorticosteroïden kan helpen bij het stellen van de diagnose en is in deze leeftijdsgroep het
voornaamste onderzoek dat uitgevoerd kan worden. Indien de symptomen tijdens de behandeling
afnemen en na stopzetten van de behandeling weer toenemen, wijst dit in de richting van astma. Ook
kunnen huidtesten uitgevoerd worden of kan het IgE-gehalte bepaald worden om atopie op te sporen.
Differentiaaldiagnose van astma (GINA, 2008)
Infecties Terugkerende luchtweginfecties
Chronische rhinosinusitis
Tuberculose
Congenitaal Tracheomalacie
Mucoviscidose
Bronchopulmonaire dysplasie
Vernauwende malformaties
Primaire ciliaire dyskinesie
Immuundeficiëntie
Congenitale hartafwijkingen
Mechanisch Aspiratie
Vreemd voorwerp aspiratie
Gastro-oesofagale reflux
Dysfagie
Andere Hyperventilaie
Afwijkingen van de stembanden
Andere obstructieve longziekten
Interstitiële longziekten
Tabel 3
16
Positieve huidtesten verhogen de waarschijnlijkheid van de diagnose. Bij jonge kinderen met milde,
intermittente symptomen is „expectatio armata‟ vaak de beste optie. (GINA, 2009; Scottish
Intercollegiate Guidelines Network, 2008)
Vanaf de leeftijd van 6 jaar kunnen longfunctieonderzoeken uitgevoerd worden. Obstructie,
reversibiliteit en hyperreactiviteit kunnen dan nagegaan worden. Een variabele en reversiebele
luchtwegobstructie zal in de meeste gevallen de diagnose kunnen bevestigen. Het belangrijkste
onderzoek is de spirometrie met het bepalen van de geforceerde één-seconde-waarde10
(FEV1) en de
geforceerde vitale capaciteit11
(FVC). Een verschil in de FEV1 na bronchodilatatie van ≥ 12% of ≥ 200
ml wijst op een reversibele luchtwegobstructie strokend met astma. Normale resultaten bij
longfunctieonderzoek sluiten astma echter niet uit. Bijkomend kan ook de reactiviteit van de
luchtwegen nagegaan worden door middel van inhalatie van histamine of metacholine. Deze testen
hebben een hoge negatieve predictieve waarde (86-100%) en kunnen helpen bij het uitsluiten van
astma. Een positief resultaat kan echter ook bekomen worden zonder astma (positieve predictieve
waarde: 55%). (GINA, 2008; Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2008; Townshend et al.,
2007)
Differentiaaldiagnose: Een definitieve diagnose van astma stellen is dus niet zo simpel. Andere
oorzaken van piepen, hoest en dyspneu moeten uitgesloten worden (zie tabel 3). Als de symptomen
enkel aanwezig zijn tijdens een verkoudheid, zonder symptomen tussendoor, is een alternatieve
diagnose misschien aangewezen. Ook wanneer er enkel sprake is van hoesten, of wanneer er sprake is
van een eerder vochtige hoest is astma minder aannemelijk. Begin van symptomen kort na de
geboorte, groeiachterstand, stridor, abnormaal stemgeluid, braken, dysfagie duizeligheid en tintelingen
horen niet bij astma en moeten doen denken aan een alternatieve diagnose. (GINA, 2009; Scottish
Intercollegiate Guidelines Network, 2008)
2.3.2. RISICOFACTOREN EN BEÏNVLOEDENDE FACTOREN
Er zijn verschillende factoren bekend die verband houden met het ontwikkelen van astma of het
uitlokken van astmatische symptomen. (Zie tabel 4.) Er is echter geen bewijs dat het vermijden van
bepaalde factoren het ontstaan van astma kan tegen gaan. (GINA, 2008; GINA, 2009)
Patiënt gerelateerde factoren: Omdat astma meer voorkomt in bepaalde families wordt ervan
uitgegaan dat er een belangrijke genetische component mee speelt in het ontstaan van de aandoening.
Dit wordt bevestigd door tweelingenonderzoek. Er is echter een grote verscheidenheid aan genen die
in aanmerking komen. Genen die de gastheer predisponeren voor atopie, genen die de reactiviteit van
10
De FEV1 is het maximale volume lucht dat verplaatst wordt tijdens de eerste seconde van een geforceerde
expiratie vanuit maximale inspiratie. Een afname van de FEV1 wijst op een obstructieve pathologie en
reflecteert de vernauwing van grote en kleine luchtwegen, met bemoeilijking van de expiratie. Obstructieve
pathologie gaat samen met een verminderde diameter van de luchtwegen waardoor het debiet bij expiratie
verminderd en luchtwegen vroegtijdig dichtklappen tijdens de expiratie. Ook andere tijdsintervallen kunnen
gebruikt worden, onder andere de FEV0.5 en FEV0.75. 11
De FVC is het volume lucht dat verplaatst wordt bij een geforceerde maximale expiratie na maximale
inspiratie.
17
de luchtwegen regelen en genen die de immuunrespons controleren kunnen allemaal betrokken zijn bij
het ontstaan van astma. (Bacharier et al., 2008; GINA, 2008)
De prevalentie van astma is in de eerste 10 levensjaren duidelijk hoger bij jongens. Volgens gegevens
van het Amerikaanse Centre for Disease Control was de prevalentie van astma tussen 2001 en 2003 bij
jongens 9,6% en bij meisjes 7,4%, tegenover 8,4% bij vrouwen en 4,9% bij mannen. (Spahn and
Covar, 2008)
Factoren uit de omgeving: Sensitisatie voor
huisstofmijt, huisdieren, kakkerlakken en
Alternaria zijn risicofactoren voor het
ontstaan van astma. (Bacharier et al., 2008;
GINA, 2009)
Volgens de hygiënehypothese zouden
infecties tijdens de kinderjaren het risico op
astma en allergische aandoeningen
verminderen. De invloed van deze infecties is
echter verre van duidelijk. Er zijn studies die
er op wijzen dat bepaalde infecties (o.a.
mazelen) de incidentie van astma doen afnemen, terwijl er ook studies zijn die aangeven dat
respiratoire infecties (o.a. met RSV) de incidentie van astma doen toenemen. (Bacharier et al., 2008;
GINA, 2008)
Passief roken is één van de belangrijkste risicofactoren voor het ontstaan van piepende ademhaling en
hoesten bij kinderen van alle leeftijden, maar is vooral geassocieerd met piepen bij jonge kinderen.
(Bacharier et al., 2008; GINA, 2008) Ook luchtvervuiling binnenshuis (door o.a. de verbranding van
hout of houtskool) is geassocieerd met een verhoogd risico op astma. Luchtvervuiling buitenshuis zou
een risicofactor kunnen zijn maar dit is nog onvoldoende bewezen. (GINA, 2008)
2.3.3. EPIDEMIOLOGIE
Volgens een schatting van de WGO12
telt de wereld 300-miljoen astmapatiënten en was astma de
oorzaak van 255.000 sterfgevallen in 2005. Astma komt overal ter wereld voor, zowel in ontwikkelde-
als in ontwikkelingslanden. De prevalentie van astma is in de loop van de vorige eeuw flink gestegen
en ze blijft stijgen. Er wordt geschat dat er tegen 2025 100-miljoen mensen met astma zullen zijn
bijgekomen. Epidemiologische studies over astma worden echter gehinderd doordat er geen
standaarddefinitie van astma bestaat. (Hartert and Peebles, Jr., 2000; Masoli et al., 2004)
In 2004 werd voor het Global Initiative for Asthma een rapport gepubliceerd over de wereldwijde
astmabelasting. Hieruit blijkt dat de prevalentie van astma uiteenloopt van 1% tot 18% in
verschillende delen van de wereld. De hoogste prevalentie van astma is te vinden in het Verenigd
12
WGO: Wereld Gezondheids Organisatie. Cijfers afkomstig van www.who.int.
Astma: risicofactoren en beïnvoedende factoren
(GINA, 2008)
Patiënt Genetisch
Obesitas
Geslacht: mannelijk
Omgeving Allergenen
Infecties
Tabaksrook
Luchtvervuiling
Dieet
Tabel 4
18
Konikrijk (van 15,1% in Engeland tot 18,4% in Schotland). Ook in de VS, Canada, Australië, Nieuw-
Zeeland en delen van Zuid-Amerika is de prevalentie ≥ 10%. West-Europa13
heeft een gemiddelde
prevalentie van 5,9%. Dit betekent dat er meer dan 17 miljoen mensen in West-Europa astma hebben.
(Masoli et al., 2004)
Hartert en Peebles (2000) tonen cijfers van het Centre for Disease Control in de VS van 1980 tot 1994.
In 1980 werd door 3,07% van de Amerikaanse bevolking astma gerapporteerd in vergelijking met
5,38% in 1993-94. Dit is bijna een verdubbeling van het aantal astmapatiënten. De grootste toename
was te zien in kinderen ≤ 4 jaar waar de prevalentie toenam van 2,22% tot 5,78%. Bij kinderen van 5
tot 14 jaar was er een stijging van 4,28% naar 7,44% te zien. De auteurs schatten dat de wereldwijde
prevalentie van astma aan het eind van de vorige eeuw met ongeveer 5% tot 6% per jaar is gestegen.
Andere cijfers uit de VS (Akinbami and Schoendorf, 2002) tonen een toename van de prevalentie van
astma bij kinderen ≤ 17 jaar van 3,6% naar 7,5% tussen 1980 en 1995.
In het Verenigd Koninkrijk is er echter sprake van een afname van de astmaprevalentie. Het aantal
nieuwe gevallen van astma, het aantal hospitalisaties en het aantal acute exacerbaties zijn allen gedaald
tussen 1993 en 2000. (Urquhart et al., 2008) Het zou kunnen dat we in Europa en Noord-Amerika
bijna op het hoogtepunt van de astmaepidemie zitten en dat er een verbetering op komst is. Dit zullen
we echter pas kunnen vaststellen in de loop van de volgende decennia.
2.3.4. PIEPENDE ADEMHALING BIJ KINDEREN
Piepende ademhaling, zelfs herhaaldelijk piepen, komt frequent voor bij kinderen. In de Tucson
Children‟s Respiratory Study (TCRS) werd bij 48,5% van de kinderen ≤ 6 jaar ooit piepende
ademhaling vastgesteld. Echter niet alle jonge kinderen die herhaaldelijk piepen hebben astma. Veel
kinderen piepen bij een virale infectie en het is bijna onmogelijk om vast te stellen welke van deze
kinderen werkelijk astma hebben. Waarschijnlijk bevat de grote groep piepende kinderen een kleinere
groep kinderen met astma. (Bacharier et al., 2008; GINA, 2009; Martinez et al., 1995)
In de literatuur worden drie fenotypes van piepende ademhaling vermeld die terug gaan op de TCRS.
Deze drie fenotypes zijn: 1) voorbijgaande vroege piepende ademhaling (piepende ademhaling bij
LLWI voor 3 jaar, geen piepende ademhaling op 6 jaar; prevalentie in de TCRS: 19,9% van alle
kinderen.), 2) persisterende piepende ademhaling (piepende ademhaling bij LLWI voor 3 jaar en
piepende ademhaling op 6 jaar; prevalentie in de TCRS: 13,7% van alle kinderen.) en 3) laattijdig
ontstane piepende ademhaling (geen piepende ademhaling voor 3 jaar maar wel op 6 jaar; prevalentie
in de TCRS: 15% van alle kinderen). (Martinez et al., 1995)
Deze fenotypes werden retrospectief toegekend en het is onmogelijk om een kind dat consulteert met
piepende ademhaling in te delen in één van deze groepen. De enige manier om te weten te komen tot
welke groep een kind behoort, is afwachten en zien hoe de symptomen evolueren. (Scottish
Intercollegiate Guidelines Network, 2008) Er zijn echter wel factoren die, indien aanwezig, kunnen
13
België, Duitsland, Frankrijk, Italië, Luxemburg, Nederland, Oostenrijk, Portugal, Spanje en Zwitserland.
19
wijzen in de richting van een bepaald fenotype. In de TCRS bleek dat wanneer kinderen piepen zonder
verkoudheid en wanneer de frequentie van de klachten toeneemt, er een grotere kans is op
persisterende piepende ademhaling. Ook uit de familiale anamnese kunnen aanwijzingen gehaald
worden. Kinderen met persisterende piepende ademhaling en laattijdig ontstane piepende ademhaling
hebben vaker een moeder met astma. Daarenboven hebben kinderen met persisterende piepende
ademhaling meer kans op een moeder die rookt, rhinitis zonder verkoudheid evenals eczema in het
eerste levensjaar. Bij de kinderen met voorbijgaand vroege piepende ademhaling werd enkel een
associatie gevonden met roken bij de moeder. (Martinez et al., 1995)
Betreffende de prognose van piepende ademhaling bij kinderen stelde de TCRS het volgende: één op
drie kinderen (33,5%) heeft voor zijn derde verjaardag op één of meerdere momenten last van
piepende ademhaling bij een LLWI. In deze groep zijn echter twee soorten kinderen te onderscheiden,
zij die blijven piepen tot de leeftijd van zes jaar en zij die op zesjarige leeftijd geen last meer hebben
van piepende ademhaling. Het grootste deel van deze kinderen zit in de tweede groep, slechts 40,8%
van de kinderen die voor de leeftijd van 3 jaar piepen zal op zesjarige leeftijd nog altijd piepen. De
prognose van een kind ≤ 3 jaar met piepende ademhaling is dus over het algemeen goed.
Op de leeftijd van drie jaar had 66,5% van de kinderen nog nooit last gehad van piepende ademhaling.
Toch zal een deel van deze kinderen op 6-jarige leeftijd wel last hebben van piepende ademhaling.
Ongeveer ¼ (22,6%) van de kinderen die tot hun drie jaar vrij van symptomen zijn, krijgen laattijdig
klachten van piepende ademhaling. Het is dus niet omdat een kind in de eerste paar levensjaren geen
klachten van piepende ademhaling vertoont dat dit zo zal blijven. (Martinez et al., 1995)
Martinez et al. (1995) vonden dat de longfunctie (specifieke luchtwegenweerstand, sRaw14
) van
kinderen met voorbijgaande vroege piepende ademhaling kort na de geboorte (nog voor het optreden
van een luchtweginfectie) significant lager was dan de longfunctie van kinderen met persisterende
piepende ademhaling of laattijdig ontstane piepende ademhaling. Op 6-jarige leeftijd was er nog altijd
een verschil in longfunctie met kinderen die nooit last hadden gehad van piepende ademhaling. De
hypothese van de auteurs was dat kinderen met voorbijgaande piepende ademhaling geboren worden
met kleinere luchtwegen in vergelijking met andere kinderen. Daardoor zouden ze frequenter een
piepende ademhaling vertonen in de eerste levensjaren. Echter naarmate deze kinderen ouder worden
en hun luchtwegen groter worden zouden deze symptomen minder voorkomen. De kleinere
luchtwegen bij de geboorte zouden onder andere het gevolg kunnen zijn van roken bij de moeder
tijdens de zwangerschap. Dit zou betekenen dat bij kinderen die piepen voor hun 3 jaar, dit in 60% het
gevolg is van nauwere luchtwegen in combinatie met luchtweginfecties. Deze kinderen zouden geen
verhoogd risico voor astma hebben.
14
De specifieke luchtwegenweerstand is een maat voor de longfunctie bij kleine kinderen. Bij de bepaling is
geen coöperatie van het kind vereist waardoor ook bij kleine kinderen de longfunctie geëvalueerd kan worden.
De weerstand in de luchtwegen neemt toe wanneer de luchtwegen vernauwen.
20
Bij de kinderen met persisterende piepende ademhaling werd een afname van de longfunctie
vastgesteld na verloop van tijd. Kort na de geboorte was er geen verschil in longfunctie met kinderen
die nooit piepten maar op zesjarige leeftijd hadden kinderen met persisterende piepende ademhaling de
laagste waarden bij longfunctietesten. Aangezien de mindere longfunctie niet aangeboren was is deze
waarschijnlijk het gevolg van een chronische ziekte van de luchtwegen. Verdere verschillen tussen de
kinderen met voorbijgaande vroege piepende ademhaling en persisterende piepende ademhaling
werden gezien in de frequentie van symptomen en de geassocieerde risicofactoren. Het is dus zeer
waarschijnlijk dat er een volledig verschillend mechanisme aan de basis ligt van de verschillende
fenotypes van piepende ademhaling. (Martinez et al., 1995)
De drie fenotypes van piepende ademhaling vertoonden ook verschillen in de prevalentie van atopie
(een kind met minstens 1 positieve huidtest werd als atopisch beschouwd). Positieve huidtesten
kwamen voor in 33,8% van de kinderen zonder piepende ademhaling, in 38,4% van de kinderen met
voorbijgaande piepende ademhaling, in 55,7% van de kinderen met laattijdig ontstane piepende
ademhaling en in 51,1% van de kinderen met persisterende piepende ademhaling. Enkel de twee
laatste groepen vertoonden een significant hogere prevalentie. (Martinez et al., 1995)
Aan de hand van de analyse van deze drie fenotypes zijn drie syndromen van piepende ademhaling bij
kinderen gedefinieerd. De tijdelijk piepende kinderen, niet atopische piepende kinderen en atopische
piepende kinderen.
Tijdelijk piepende kinderen: Dit zijn die kinderen die na de leeftijd van 3 jaar niet meer piepen. Bijna
80% van de kinderen die piepen in hun eerste levensjaar behoren tot deze groep. Deze kinderen
hebben meestal geen familiale geschiedenis van astma of allergische aanleg. De voornaamste
risicofactoren voor deze groep zijn een lagere longfunctie bij de geboorte en roken bij de moeder. Niet
atopische piepende kinderen: Dit zijn kinderen die blijven piepen na de leeftijd van 3 jaar maar die
niet atopisch zijn (ongeveer 40% van de kinderen met persisterende piepende ademhaling). Meestal
ligt virale infectie aan de basis van de piepende ademhaling bij deze kinderen. Atopisch piepende
kinderen: Onder deze noemer vallen de atopische kinderen met persisterende piepende ademhaling (de
overige 60% van de kinderen met persisterende piepende ademhaling) en atopische kinderen die pas
na de leeftijd van 3 jaar piepende ademhaling vertonen. De atopische kinderen die piepen voor de
leeftijd van 3 jaar vertonen de laagste longfunctiewaarden. De vroege aanvang van symptomen zou
een belangrijke risicofactor kunnen zijn voor ernstige ziekteverschijnselen en slechte longfunctie.
(Taussig et al., 2003)
Uit de verdere opvolging van de TCRS bleek dat in de groep van de kinderen die tot hun 6 jaar nog
nooit last hadden gehad van piepende ademhaling en de groep met vroege voorbijgaande piepende
ademhaling meer dan 75% symptoomvrij bleef tussen 8 en 16 jaar. Die kinderen die toch symptomen
vertoonden hadden meestal slechts 1 tot 3 episodes met piepende ademhaling. Deze twee groepen
vertoonden de laagste prevalentie van piepende ademhaling. Het is dus onwaarschijnlijk (maar niet
21
onmogelijk) dat kinderen die op hun zesde geen last hebben van piepende ademhaling in de toekomst
wel zullen piepen. (Morgan et al., 2005)
Kinderen die op zesjarige leeftijd last hebben van piepende ademhaling hebben een grote kans dat
deze symptomen aanwezig zullen blijven tot op 16-jarige leeftijd. De groep kinderen met persisterend
piepende ademhaling vertoonde op elk moment tijdens de opvolging het hoogste percentage kinderen
met piepende ademhaling. Op de tweede plaats kwamen de kinderen met laattijdig ontstane piepende
ademhaling. Het verschil in de prevalentie van piepende ademhaling tussen de kinderen met
persisterende piepende ademhaling en kinderen met laattijdig ontstane piepende ademhaling werd
kleiner naarmate de kinderen ouder werden. Op 13-jarige leeftijd was er niet langer een significant
verschil in de prevalentie van piepende ademhaling tussen deze twee groepen. Kinderen met
persisterende of laattijdig ontstane piepende ademhaling hebben een significant hoger risico op het
vertonen van piepende ademhaling in latere jaren in vergelijking met kinderen die op 6-jarige leeftijd
nog nooit hebben gepiept. Dit terwijl kinderen met vroege voorbijgaande piepende ademhaling geen
verhoogd risico op piepende ademhaling in latere jaren vertonen. (Morgan et al., 2005)
Bij het vergelijken van de longfunctie bleken de kinderen met voorbijgaande vroege piepende
ademhaling en persisterende piepende ademhaling op de leeftijd van 11 en 16 jaar nog altijd een
verminderde longfunctie te hebben. De verschillen die bestaan op 6-jarige leeftijd blijven dus bestaan.
De auteurs opperen dat de achteruitgang van de longfunctie bij kinderen met piepende ademhaling
ontstaat op zeer jonge leeftijd. Als er op zesjarige leeftijd geen verminderde longfunctie is zal deze
later niet ontstaan. (Morgan et al., 2005)
Uit het voorgaande blijkt dat hoe ouder kinderen worden hoe minder frequent piepende ademhaling
voorkomt. (Bacharier et al., 2008; Morgan et al., 2005; Spahn and Covar, 2008)
Recente Belgische cijfers tonen aan dat de prevalentie van de verschillende fenotypes van piepende
ademhaling bij kinderen in België lager is dan in de TCRS. (Govaere et al., 2009) Als onderdeel van
de Aalst Allergy Study werd de prevalentie van allergische symptomen in een ongeselecteerde
populatie van 2674 kinderen tussen 3,4 en 14,8 jaar uit de regio Aalst onderzocht. Aan de hand van de
verzamelde cijfers werd de prevalentie van de verschillende fenotypes bepaald bij kinderen ouder dan
6 jaar voor wie informatie over de aanwezigheid van piepende ademhaling vroeger en nu beschikbaar
was (1450 kinderen). Bij 89,5% van de kinderen werd nooit piepende ademhaling vastgesteld, 4,6%
vertoonden vroege voorbijgaande piepende ademhaling, 2,6% vertoonden persisterende piepende
ademhaling en 3,2% vertoonden laattijdige piepende ademhaling.
22
3. MATERIALEN EN METHODEN
Deze scriptie werd gebaseerd op de resultaten van een systematisch literatuuronderzoek. Hiervoor
werd gebruikgemaakt van verschillende databanken: MeerCat (de bibliotheek catalogus van de UGent)
PubMed, ISI Web of Science en MDConsult. De onderzoeksvraag waarop het literatuuronderzoek
werd gebaseerd luidde: “Veroorzaakt RSV-bronchiolitis astma bij kinderen?” Het zoeken naar
literatuur werd gestart in september 2008 en afgerond in augustus 2009.
Om de literatuur systematisch te kunnen overlopen werd eerst een onderzoeksprotocol opgesteld
waarin de te volgen zoekstrategie werd uitgezet (zie bijlage 1). Aan de hand van dit protocol werden
relevante zoekopdrachten opgesteld voor gebruik in PubMed (zie bijlage 2).
Alvorens de gespecialiseerde literatuur te overlopen, werd eerst gezocht naar relevante naslagwerken
om een algemene basiskennis over het onderwerp op te doen. Hiervoor werd gebruik gemaakt van
MeerCat en MDConsult. Door middel van een zeer brede zoekopdracht gebruik makend van de termen
„asthma‟ en „bronchiolitis‟ werd een aantal relevante naslagwerken gevonden. Als tweede stap werden
relevante reviewartikels uit de voorbije 5 jaar (2003-2008) gezocht.
Een uitgebreid literatuuronderzoek in PubMed werd vervolgens uitgevoerd aan de hand van
zoekvragen die bestonden uit combinaties van de MeSH termen: „Bronchiolitis‟, „Bronchiolitis, Viral‟,
„Bronchiolitis, Viral/complications‟, „Bronchiolitis, Viral/epidemiology‟, „Respiratory Syncytial Virus,
Human‟, „Respiratory Syncytial Virus Infections, „Respiratory Syncytial Virus
Infections/complications‟, „Respiratory Syncytial Virus Infections/epidemiology‟, „Respiratory
Syncytial Virusses‟, „Asthma‟, „Asthma/etiology‟, „Asthma/epidemiology‟ en „Follow-Up Studies‟.
Ook werden combinaties met de woorden „asthma‟ en „respiratory syncytial virus‟ in het abstract
gevormd. Bijkomend werd “All Child: 0-18 years”, als limiet ingevoerd bij alle zoekopdrachten. Het
zoekproces werd stopgezet wanneer bijkomende zoekopdrachten geen nieuwe artikels meer aan het
licht brachten.
Editorials, brieven, commentaren en patiëntcasussen werden niet geïncludeerd. Verdere exclusie
criteria waren de afwezigheid van een controlegroep en artikels uit tijdschriften met een impactfactor
< 1. Artikels die niet in de catalogus van de Universiteit Gent of de Universiteit Antwerpen
beschikbaar waren werden geëxcludeerd. Dit vormt een mogelijke bias in dit literatuuroverzicht.
Artikels werden een eerste keer geselecteerd op basis van de titel en het abstract. De artikels die op
deze manier werden bekomen werden nadien geselecteerd op basis van de volledige inhoud.
23
4. RESULTATEN
Sinds eind jaren ‟50 van de vorige eeuw wordt er onderzoek gedaan naar het verband tussen
bronchiolitis en latere respiratoire aandoeningen. In dit hoofdstuk worden verschillende studies
besproken die het verband tussen bronchiolitis en astma hebben onderzocht.
4.1. BRONCHIOLITIS Hier zullen die onderzoeken aan bod komen waarbij de respiratoire evolutie na bronchiolitis in de
eerste levensjaren wordt besproken. Er moet echter van in het begin vermeld worden dat de
diagnostische criteria voor bronchiolitis in deze studies heel erg uiteen lopen. In hoeverre het in deze
studies werkelijk om bronchiolitis gaat zal besproken worden in de discussie evenals de interpretatie
van de resultaten.
4.1.1. PROSPECTIEVE STUDIES
4.1.1.1. RSV-BRONCHIOLITIS
4.1.1.1.1. Case-Control Studies
In Borås, Zweden, werd in 1989 een onderzoek gestart met als doel het volgen van een groep kinderen
gehospitaliseerd met RSV-bronchiolitis als zuigeling en een controlegroep in zake de ontwikkeling
van astma en allergie. (Sigurs et al., 1995) Na bijna 13 jaar opvolging luidde de conclusie: “er blijft
een sterke associatie bestaan tussen ernstige RSV-bronchiolitis in het eerste levensjaar en astma,
klinische allergie en allergische sensitisatie tot in de vroege adolescentie”. (Sigurs et al., 2005)
De patiëntengroep bestonden uit 47 kinderen gehospitaliseerd voor RSV-bronchiolitis (bevestigd door
laboratoriumanalyse) en zonder bijkomende comorbiditeit. De controlegroep bestond uit 93 kinderen
(twee controles per gehospitaliseerde patiënt, en in één geval slechts 1 controle kind) vergelijkbaar
voor geboortedatum, leeftijd, geslacht en woonplaats. De opvolging van deze kinderen ging door tot
op de leeftijd van 13 jaar. Er waren 4 opvolgingsmomenten: op de gemiddelde leeftijd van 1, 3, 7 ½ en
13 jaar. (Sigurs et al., 1995; Sigurs et al., 2000; Sigurs et al., 2005)
Van alle onderzochte achtergrondvariabelen (16 variabelen in het totaal) werd er tussen de twee
groepen alleen een verschil vastgesteld in de duur van borstvoeding (P < 0,05) en de
zwangerschapsduur (P < 0,01), deze verschillen waren echter niet groot. Bij deze variabelen zaten
verschillende risicofactoren voor het ontwikkelen van astma: atopie of astma bij 1 of 2 eerstegraads
verwanten, aanwezigheid van atopische dermatitis, mannelijk geslacht, roken in de familie en
blootstelling aan dieren. Geen van deze factoren was significant verschillend tussen de twee groepen.
Het belangrijkste verschil tussen de patiënten en de controlegroep was hospitalisatie voor
bronchiolitis. (Sigurs et al., 1995; Sigurs et al., 2000)
Op elk van de 4 opvolgingsmomenten kwam astma significant meer voor in de RSV-
bronchiolitisgroep dan in de controlegroep. Op de leeftijd van 1 jaar rapporteerde 11% van de RSV-
24
bronchiolitisgroep een diagnose van astma tegenover geen enkel kind in de controlegroep. Op 3, 7 ½
en 13 jaar was dit respectievelijk: 23% vs. 1%, 23% vs. 2% en 28% vs. 3,3%. Bij het derde contact
werd ook vastgesteld dat atopisch astma significant meer voorkwam in de RSV-bronchiolitisgroep
(15% vs. 1%). Van 1 tot 7 ½ jaar kwam piepende ademhaling (elke vorm van piepende ademhaling)
significant meer voor in de RSV-bronchiolitisgroep (1 jaar: 40% vs. 16%, 3 jaar: 60% vs. 32%, 7 ½
jaar: 38% vs. 2%). In beide groepen werd een afname van piepende ademhaling gezien tussen 3 en 7 ½
jaar. De afname van de prevalentie van piepende ademhaling tijdens de opvolgingsperiode was echter
significant groter (p < 0,05) in de controlegroep. Kinderen die last hebben van piepende ademhaling
maar die geen hospitalisatie voor RSV-bronchiolitis in hun voorgeschiedenis vertonen, lijken dus
sneller symptoomvrij te worden. Interessant is de vaststelling dat astma of herhaaldelijk piepen
significant meer voorkwam na hospitalisatie voor RSV-bronchiolitis bij kinderen met astma bij
eerstegraads verwanten. (Sigurs et al., 1995; Sigurs et al., 2000; Sigurs et al., 2005)
Er kon een verschil in medicatiegebruik bij astma vastgesteld worden tussen patiënten en de
controlegroep. Kinderen hadden na hospitalisatie voor RSV-bronchiolitis meer nood aan medicatie
wat zou kunnen wijzen op ernstiger astma na RSV-bronchiolitis in vergelijking met de controlegroep.
Op 3-jarige leeftijd hadden 6/11 astma patiënten uit de RSV-bronchiolitisgroep nood aan
onderhoudstherapie. De overige 5/11 hadden frequent nood aan bronchodilatatie. Het enige kind uit de
controlegroep met astma had slechts nu en dan nood aan bronchodilatatie. Omdat er slechts 1 kind met
astma was in de controlegroep is dit niet direct een goede vergelijking, echter de verschillen in
medicatiegebruik bleven aanwezig bij de latere opvolgingsmomenten. Bij het derde (en vierde)
opvolgingsmoment hadden 7/11 (9/13) kinderen met astma uit de RSV-bronchiolitisgroep nood aan
onderhoudstherapie met corticosteroïden. Terwijl de 2 (3) kinderen met astma in de controlegroep
behandeld werden met bronchodilatatie „wanneer nodig‟. (Sigurs et al., 1995; Sigurs et al., 2000;
Sigurs et al., 2005)
Ook allergische sensitisatie kwam frequenter voor in de RSV-bronchiolitisgroep. Op de leeftijd van 3
jaar werd a.d.h.v. huidtesten en IgE-bepalingen in 32% van de patiënten sensitisatie voor
voedselallergenen of inhalatieallergenen vastgesteld tegenover 9% in de controlegroep. De verschillen
in allergische sensitisatie bleven significant bij de volgende opvolgingsmomenten. (7 ½ jaar:
inhalatieallergenen 34% vs. 15% (p = 0,013) en alle geteste allergenen 41% vs. 22% (p = 0,039). 13
jaar: positieve huidtest 50% vs. 28% (p = 0,022) en alle geteste allergenen 50% vs. 31% (p = 0,055))
(Sigurs et al., 1995; Sigurs et al., 2000; Sigurs et al., 2005)
Na analyse van de data bleek dat hospitalisatie voor RSV-bronchiolitis als zuigeling en astma bij één
of beide ouders significante risicofactoren zijn voor astma en/of herhaaldelijk piepen op 13-jarige
leeftijd. Op 7-jarige leeftijd was hospitalisatie voor RSV-bronchiolitis de belangrijkste risicofactor
voor astma, terwijl mannelijk geslacht de belangrijkste risicofactor was voor alle vormen van piepende
ademhaling samen. Op 3-jarige leeftijd was hospitalisatie voor RSV-bronchiolitis de dominante factor
in de ontwikkeling van astma. Het hoogste risico voor astma werd vastgesteld bij de combinatie van
25
hospitalisatie voor RSV-bronchiolitis en een familiale anamnese van astma. De belangrijkste
risicofactor voor allergische sensitisatie op 7-jarige leeftijd was atopie bij beide ouders terwijl dit op
jongere leeftijd hospitalisatie voor RSV-bronchiolitis was. (Sigurs et al., 1995; Sigurs et al., 2000;
Sigurs et al., 2005)
Bij het laatste contact werden ook longfunctietesten uitgevoerd. Alle kinderen met astma en/of
herhaaldelijk piepen hadden, ook na bronchodilatatie, lagere waarden voor hun FEV1/FVC15
in
vergelijking met symptoomvrije kinderen (83,3% vs. 87,7%). Bij de kinderen in de RSV-
bronchiolitisgroep was, ook na bronchodilatatie, de FEV1/FVC significant lager in vergelijking met de
controlegroep. Dit was ook het geval bij kinderen zonder symptomen van bronchiale obstructie.
(Sigurs et al., 2005)
4.1.1.1.2. Cohort studies
In de Avon Longitudinal Study of Parents and Children werd een cohort samengesteld uit kinderen
geboren tussen april 1991 en december 1992. Ongeveer 14.000 kinderen werden vanaf hun geboorte
gevolgd en werden onder andere gebruikt om de associatie tussen hospitalisatie voor RSV-
bronchiolitis als zuigeling en het ontwikkelen van piepende ademhaling, astma en atopie te
onderzoeken. (Henderson et al., 2005)
Er werd een toegenomen risico voor piepende ademhaling en astma vastgesteld na hospitalisatie voor
RSV-bronchiolitis. Op een leeftijd van 7 ½ jaar had 38,4% van de kinderen gehospitaliseerd voor
RSV, ooit de diagnose astma gekregen. Bij de overige kinderen was dit 20,1% (p = 0,002). Piepende
ademhaling in de voorbije 12 maanden kwam op 3 ½ en 6 ¾ jaar voor in respectievelijk 28,1% en 22,6%
tegenover 13,1% en 9,6% in de controlepopulatie (p < 0,05). De odds ratio (OR) voor een diagnose
van astma na hospitalisatie was 2,3 (95% BI: 1,3-3,9). De OR voor piepende ademhaling in de
voorbije 12 maanden na hospitalisatie voor bronchiolitis was 2,3 (95% BI: 1,3-3,9) op een leeftijd van
3 ½ jaar en 3,5 (95% BI: 1,8-6,6) op een leeftijd van 6 ¾ jaar. Er werd geen significant effect van
hospitalisatie voor RSV-bronchiolitis op atopie gevonden op 7-jarige leeftijd. Sensitisatie voor
aeroallergenen kwam vaker voor bij kinderen die niet gehospitaliseerd waren voor RSV-bronchiolitis.
Interessant is dat bij het opdelen van de kinderen in atopische en niet atopische kinderen er enkel een
significant effect van hospitalisatie voor RSV-bronchiolitis op respiratoire symptomen werd gezien in
de niet atopische groep. Atopische kinderen vertoonden na hospitalisatie voor RSV-bronchiolitis niet
meer piepende ademhaling in het voorbije jaar en ook astma werd niet vaker vastgesteld in
vergelijking met atopische controlekinderen. Enkel bij niet atopische kinderen was er een significante
toename van respiratoire morbiditeit na hospitalisatie. (Henderson et al., 2005)
15
Een disproportionele daling van de FEV1 t.o.v. de FVC wijst op obstructief longlijden.
26
4.1.1.2. BRONCHIOLITIS
4.1.1.2.1. Case-Control studies
Een onderzoeksgroep in Nottingham (VK) wou achterhalen of bronchiolitis zelf de oorzaak is van de
toegenomen respiratoire symptomen op lange termijn of dat kinderen met een genetische predispositie
voor atopie meer geneigd zijn om bronchiolitis te krijgen. Dit wilden ze realiseren door het vergelijken
van een groep kinderen die als zuigeling gehospitaliseerd werden voor bronchiolitis (68% RSV-
positief) met een controlegroep. De controlegroep werd overeenkomend geboortedatum, geslacht, ras,
woonplaats en roken bij de moeder gezocht. Het enige significante verschil tussen de groepen was dat
gehospitaliseerde kinderen meer oudere broers of zussen hadden. Deze kinderen werden 5,5 jaar (op
een gemiddelde leeftijd van 6 jaar) en 9 tot 10 jaar na hospitalisatie (op een gemiddelde leeftijd van 10
jaar) onderzocht. (Murray et al., 1992; Noble et al., 1997)
Er werd op beide opvolgingsmomenten een belangrijke overmaat aan respiratoire symptomen
vastgesteld bij de kinderen die als zuigeling werden gehospitaliseerd. Na 5,5 jaar [na 9 tot 10 jaar] had
42,5% [34%] last van piepende ademhaling in de voorbije 12 maanden. In de controlegroep was dit
slechts 15,1% [13%]. Het relatief risico (RR) voor piepende ademhaling 5,5 jaar na hospitalisatie voor
bronchiolitis bedroeg 2,8 (p < 0,001). De OR na 9 tot 10 jaar bedroeg 3,59 (95% BI: 1,31-9,81). Op 6-
jarige leeftijd waren er ook meer kinderen met inspanningsgebonden piepende ademhaling (p < 0,05)
en piepende ademhaling uitgelokt door allergenen (niet significant). Atopie had geen invloed op de
aanwezigheid van piepende ademhaling. Interessant om te vermelden is dat er geen significant verschil
was in de aanwezigheid van piepende ademhaling tussen kinderen met RSV-positieve en RSV-
negatieve bronchiolitis. Naast piepende ademhaling kwam ook hoesten en behandeling met
bronchodilatoren significant vaker voor na hospitalisatie voor bronchiolitis.
Zesennegentig procent van de gehospitaliseerde kinderen werden niet alleen op 6- en 9- tot 10-jarige
leeftijd onderzocht, maar ook op een gemiddelde leeftijd van 4 jaar. Tussen de onderzoeken op 4- en
6-jarige leeftijd nam het aantal kinderen met piepende ademhaling af met 25,6%. Nog eens 5 jaar later
was de prevalentie van piepende ademhaling opnieuw duidelijk gedaald. Door middel van logistische
regressieanalyse werd aangetoond dat op 6-jarige leeftijd hospitalisatie voor bronchiolitis als zuigeling
en een familiale of persoonlijke anamnese van atopie een significant effect hadden op de aanwezigheid
van piepende ademhaling. Op 10-jarige leeftijd had alleen hospitalisatie voor bronchiolitis een effect
op de aanwezigheid van piepende ademhaling of astma. (Murray et al., 1992; Noble et al., 1997)
Bij de het contact op 9- tot 10-jarige leeftijd werd door één van de onderzoekers een vermoedelijke
diagnose van astma gesteld bij 39% van de gehospitaliseerde kinderen vs. 13% van de
controlekinderen (OR: 4,43, 95% BI: 1,63-12,0). Op dit moment werden ook longfunctieonderzoeken
uitgevoerd. De enige significante verschillen in het longfunctieonderzoek werden gezien bij die
waarden die beïnvloed worden door obstructie van de luchtwegen (de FEV1 en de PEFR waren
significant lager). Hoewel de FVC de neiging had om lager te zijn na hospitalisatie was dit verschil
niet significant. Histamine provocatietesten toonden op 6-jarige leeftijd een toename van bronchiale
27
reactiviteit in de groep met bronchiolitis hospitalisatie. Vijf jaar later was er echter geen significant
verschil in de bronchiale reactie op histamine tussen de twee groepen. (Murray et al., 1992; Noble et
al., 1997)
Een andere prospectieve studie waarin kinderen die gehospitaliseerd werden voor bronchiolitis voor de
leeftijd van 2 jaar werden gevolgd, werd uitgevoerd in Kuopio, Finland. Hier werden kinderen
gevolgd vanaf hun hospitalisatie tot een leeftijd van 13½ - 16 jaar. De kinderen werden tijdens de
studie beoordeeld op 6 momenten. (4 weken na hospitalisatie en op 1 ½ -2 jaar, 2 ½ - 3 jaar, 4 ½ - 6
jaar, 8 ½ - 9 jaar en 13 ½ - 16 jaar) (Hyvarinen et al., 2005; Korppi et al., 1993; Korppi et al., 1994;
Kuikka et al., 1994)
Van deze 6 analyses werd enkel de 5e verricht met een controlegroep. Voor de overige 5 analyses kan
dus niet aangegeven worden of de prevalentie van piepende ademhaling na bronchiolitis is gestegen.
Er wordt enkel een vergelijking gemaakt met kinderen gehospitaliseerd voor een pneumonie. Na
hospitalisatie voor een pneumonie komt piepende ademhaling op 1 ½ - 2 jaar en 2 ½ - 3 jaar
significant minder voor dan na hospitalisatie voor bronchiolitis. Op 13 ½- tot 16-jarige leeftijd kon er
geen significant verschil aangetoond worden voor de prevalentie van astma tussen kinderen
gehospitaliseerd voor bronchiolitis en kinderen gehospitaliseerd voor een pneumonie. Wat wel opviel
is het feit dat naarmate de kinderen met bronchiolitis in hun voorgeschiedenis ouder werden, het aantal
kinderen dat piepende ademhaling vertoonde steeds verder afnam. Tussen 1 en 2 jaar vertoonde 76%
van de kinderen herhaaldelijk piepende ademhaling. Met elk voorbijgaand jaar daalde dit aantal: 58%
tussen 2 en 3 jaar, 38% tussen 3 en 4 jaar en 25% tussen 4 en 6 jaar. In de laatste analyse werd astma
aangetroffen bij 13% van de kinderen gehospitaliseerd voor bronchiolitis. Er wordt wel nog vermeld
dat de algemene prevalentie van astma in Finland 2-3% (en 4-5% in deze specifieke regio) bedraagt en
dat in vergelijking met deze cijfers bronchiolitis een reële risicofactor is voor piepende ademhaling en
astma zelfs tijdens de tienerjaren. Pneumonie veroorzaakt door dezelfde micro-organismen is hier
echter geen risicofactor voor. (Hyvarinen et al., 2005; Korppi et al., 1993; Kuikka et al., 1994)
Op 8 ½- tot 9-jarige leeftijd werden de kinderen wel vergeleken met een controlegroep. Klinische
symptomen van astma kwamen significant meer voor in de bronchiolitisgroep dan de controlegroep
(9/62 vs 1/52). Bronchiale hyperreactiviteit en verlaagde MMEF16
waarden kwamen ook significant
meer voor in vergelijking met de controlegroep (respectievelijk 36/58 vs. 10/52 en 17/58 vs. 5/52).
Opvallend is echter dat bij deze 3 criteria geen significant verschil werd gevonden tussen kinderen
gehospitaliseerd voor bronchiolitis of voor een pneumonie. De groepen waarbij deze waarden gemeten
werden waren echter zeer klein. (Korppi et al., 1994)
Interessant om te vermelden is dat RSV-infectie op geen enkel opvolgingsmoment als een risicofactor
voor piepende ademhaling of astma werd geïdentificeerd. Bij het bekijken van de absolute aantallen
16
De MMEF is een oude term voor de FEF0.25-0.75. De FEF0.25-0.75 is het gemiddelde debiet dat gegenereerd wordt
tussen 25% en 75% van de FVC. Deze waarde wordt gebruikt voor het opsporen van luchtwegobstructie in
vroege stadia.
28
kwamen piepende ademhaling en astma zelfs vaker voor bij RSV-negatieve infecties (al was dit
verschil niet significant). (Hyvarinen et al., 2005; Korppi et al., 1993; Kuikka et al., 1994)
In Boston werd aan de hand van de Epidemiology of Home Allergens and Asthma Study de relatie
tussen respiratoire infecties in het eerste levensjaar en astma of atopie op 7 jaar bestudeerd. De
resultaten van dit onderzoek zijn echter niet van toepassing op de algemene bevolking aangezien de
kinderen uit deze cohorte allemaal een verhoogd risico op astma of allergie vertoonden. Één van de
inclusiecriteria was allergie, astma of hooikoorts bij ten minste één van de ouders. Uiteindelijk werd
een cohort van 440 kinderen gevolgd tot de leeftijd van 7 jaar. (Ramsey et al., 2007)
Van alle respiratoire infecties opgenomen in de studie (oorontsteking, sinusitis, bronchiolitis,
pneumonie, bronchitis en kroep) vertoonde enkel bronchiolitis een associatie met astma of
herhaaldelijk piepen. In de groep kinderen met een diagnose van bronchiolitis in het verleden kwam
astma voor bij 17,9% tegenover 8,6% bij de overige kinderen, met een OR voor astma van 2,31 (95%
BI: 1,07-5,00). De OR voor ten minste 2 voorvallen van piepende ademhaling in het voorbije jaar
bedroeg 2,32 (95% BI: 1,04-5,21). Het betreft hier ook niet gehospitaliseerde patiënten met
bronchiolitis. Bronchiolitis was geassocieerd met een verhoogd risico op piepende ademhaling tussen
de leeftijd van 1 en 7 jaar en dit risico bleek niet te veranderen met verloop van tijd. Er werd geen
significant verband tussen bronchiolitis en atopie aangetoond. (Ramsey et al., 2007)
In Akershus, Noorwegen, werd een studie opgezet waarin 57 kinderen die als zuigeling werden
gehospitaliseerd voor bronchiolitis (61% RSV-positief vs. 39% RSV-negatief) werden gevolgd en
vergeleken met een controlegroep. De controlegroep was enkel vergelijkbaar voor leeftijd. Op de
leeftijd van 7 jaar werd het voorkomen van respiratoire symptomen nagegaan. Gehospitaliseerde
kinderen hadden gemiddeld een lager geboortegewicht en vertoonden een hogere prevalentie van
astma in eerstegraads verwanten. Voor andere risicofactoren (o.a. geslacht, broers en zussen < 6 jaar
en roken bij de ouders) kon geen significant verschil tussen de gehospitaliseerde kinderen en de
controlegroep aangetoond worden. RSV-positieve en RSV-negatieve patiënten vertoonden geen
significante verschillen. (Fjaerli et al., 2005)
Kinderen die gehospitaliseerd waren vertoonden tijdens de opvolging meer episodes van piepende
ademhaling (waarvoor behandeling nodig was). Eenenvijftig procent van de gehospitaliseerde
kinderen vertoonde 3 of meer episodes van piepende ademhaling tegenover 14% van de
controlekinderen. Ook opvolging bij een dokter voor astma (54% vs. 8%) en het gebruik van
astmamedicatie (35% vs. 8%) kwam significant meer voor na hospitalisatie. Er werd geen significant
verschil gezien tussen RSV-positieve en RSV-negatieve bronchiolitis. Bij het vergelijken van RSV-
positieve en RSV-negatieve kinderen kwam piepende ademhaling voor bij 49% vs. 55%, opvolging
voor astma bij 60% vs. 45% en gebruik van astmamedicatie bij 34% vs. 36%. De FEV1 en de FVC na
inhalatie van salbutamol waren beide significant lager in de bronchiolitisgroep. Er werd echter geen
verschil vastgesteld voor de reversibiliteit van de longfunctie na inhalatie van salbutamol. De auteurs
29
concluderen dat hospitalisatie voor zowel RSV-positieve als -negatieve bronchiolitis een risicofactor is
voor piepende ademhaling en astma op 7-jarige leeftijd. (Fjaerli et al., 2005)
4.1.1.2.2. Cohort studies
In een Australische onderzoeksgroep werd in een longitudinaal cohort onderzoek de longfunctie,
bronchiale reactiviteit en de aanwezigheid van respiratoire symptomen voor en na bronchiolitis
onderzocht. (Turner et al., 2002; Young et al., 1995) In een cohort van 253 pasgeborenen
ontwikkelden 17 kinderen in hun eerste levensjaar bronchiolitis en in het tweede levensjaar werd de
diagnose gesteld bij 7 bijkomende kinderen. Slechts voor 2 kinderen, bij wie de episode aanleiding gaf
tot hospitalisatie, was een virale diagnose beschikbaar (RSV).
Astma kwam op de leeftijd van 2 jaar significant meer voor na bronchiolitis (44% vs. 18% in het hele
cohort). Wanneer de bronchiolitisgroep echter werd opgesplitst in bronchiolitis tijdens het eerste
levensjaar en tijdens het tweede levensjaar, was er enkel een significante toename van astma in de
tweede groep (22% in de eerste groep en 71% in de tweede groep vs. 18% in het hele cohort).
Eenzelfde trend werd gezien voor positieve huidtesten. Omdat de grote meerderheid van de kinderen
die in hun tweede levensjaar gediagnosticeerd werden met bronchiolitis ook een diagnose van astma
hadden gekregen (71%) en ze een familiaal verhoogd risico op astma vertoonden, deed dit de auteurs
twijfelen aan de oorspronkelijke diagnose. Ze concluderen dat deze episode van respiratoire
morbiditeit tijdens het tweede levensjaar waarschijnlijk een astma-episode is en geen bronchiolitis. In
dat geval is er op 2-jarige leeftijd na „bronchiolitis in de stricte zin‟ (tijdens het eerste levensjaar) geen
toename van piepende ademhaling en astma. (Young et al., 1995)
Tijdens de verdere opvolging vertoonden kinderen met een voorgeschiedenis van bronchiolitis
frequenter piepende ademhaling bij een virale infectie op 3- en 5-jarige leeftijd. Op geen enkele
leeftijd vertoonden ze echter een verhoogd risico op astma. Op 11-jarige leeftijd was de FEF0.25-0.7517
significant verminderd in de bronchiolitisgroep. De FEF0.25-0.75 was gemiddeld 91% van de verwachte
waarde in de bronchiolitisgroep tegenover 101% in de niet bronchiolitisgroep (p=0.03). Kinderen met
bronchiolitis vertoonden echter op de leeftijd van 1 maand (nog voor de bronchiolitisepisode) reeds
een verminderde longfunctie. De auteurs suggereren dat de verminderde longfunctie op 11-jarige
leeftijd eerder het gevolg is van een vooraf bestaande vermindering en niet het gevolg is van
bronchiolitis. (Turner et al., 2002)
4.1.2. RETROSPECTIEVE STUDIES
4.1.2.1. RSV-BRONCHIOLITIS
In 1978 werd één van de eerste studies gepubliceerd waarin specifiek naar de evolutie van kinderen
met bronchiolitis werd gekeken. (Sims et al., 1978) In deze studie werden 35 kinderen uit Tyneside
(VK), die in hun eerste levensjaar gehospitaliseerd werden met RSV-bronchiolitis, op 8-jarige leeftijd
17 De FEF0.25-0.75 is het gemiddelde debiet dat gegenereerd wordt tussen 25% en 75% van de FVC. Deze waarde
wordt gebruikt voor het opsporen van luchtweg obstructie in vroege stadia.
30
onderzocht. De controlegroep bestond uit 35 kinderen uit dezelfde regio vergelijkbaar voor leeftijd,
geslacht en sociale klasse. Kinderen uit de bronchiolitisgroep hadden significant meer broers en zussen
die ook ouder waren.
In de bronchiolitisgroep vertoonden 18/35 kinderen (51%) na hospitalisatie ooit piepende ademhaling
tegenover 1/35 (3%) in de controlegroep. Piepende ademhaling was echter zelden ernstig, vaak
afwezig voor lange periodes en was in de meeste gevallen niet langer aanwezig op 8-jarige leeftijd.
Slechts 10 van de 18 piepende kinderen uit de bronchiolitisgroep vertoonden klachten in de laatste 2
jaar. Bij de longfunctietesten hadden de kinderen uit de bronchiolitisgroep significant lagere waarden
voor de PEFR en FEV0.75/VC. Ook vertoonden ze significant meer bronchiale hyperreactiviteit. De
PEFR was het laagste en de bronchiale reactiviteit het meest uitgesproken bij kinderen uit de
bronchiolitisgroep die nadien piepende ademhaling hadden vertoond. De beste resultaten werden
geboekt door de kinderen uit de controlegroep. Verder werd vastgesteld dat er geen verschil was
tussen de twee groepen in het voorkomen van atopie bij de kinderen of hun eerstegraads verwanten. Er
werd echter wel een significant verschil vastgesteld in het aantal sigaretten gerookt door de moeder
en/of vader in het eerste levensjaar van hun kind. (Sims et al., 1978)
Uit deze resultaten werden door de auteurs de volgende conclusie getrokken: “bronchiolitis is
geassocieerd met het voorkomen van milde en onfrequente episodes van piepende ademhaling, die op
de leeftijd van 8 jaar blijkbaar niet langer voorkomen.” Er was volgens de auteurs geen verband tussen
bronchiolitis en astma. Wat betreft roken bij de ouders werd geopperd dat dit misschien aanleiding gaf
tot een verhoogd risico op RSV-bronchiolitis bij hun kinderen. (Sims et al., 1978)
4.1.2.2. BRONCHIOLITIS
McConnochie en Roghmann (1984) poogden met hun studie bewijs te leveren voor een causaal
verband tussen bronchiolitis en piepende ademhaling bij kinderen. In deze studie werd niet enkel
gekeken naar kinderen die gehospitaliseerd moesten worden voor bronchiolitis, maar naar het
volledige spectrum van kinderen, ≤ 2 jaar, met bronchiolitis. De uiteindelijke studiepopulatie bestond
uit 59 kinderen met bronchiolitis en een controlegroep van 177 kinderen. De controlegroep werd zo
opgesteld dat de kinderen vergelijkbaar waren voor geslacht, leeftijd en het opleidingsniveau van de
moeder. De kinderen werden geïnterviewd op een gemiddelde leeftijd van 8,3 jaar (gemiddeld 7,7 jaar
na het doormaken van bronchiolitis).
De studie toonde een belangrijk en significant verschil in het voorkomen van piepende ademhaling en
astma tussen de patiënten en de controlegroep. Op het moment van het opvolgingsinterview had
44,1% van de kinderen met bronchiolitis last van piepende ademhaling tegenover 13,6% van de
controlekinderen. Piepende ademhaling na inspanning kwam voor bij 22% vs. 7,3%. Astma op het
moment van het opvolgingsinterview kwam voor in 18,6% vs. 4%, en 25,4% vs. 7,3% had ooit astma
gehad. Niet significant, maar toch opvallend, was het verschil in de aanwezigheid van andere
respiratoire symptomen. Ondermeer hoest en productie van sputa werd vaker gezien na bronchiolitis.
Andere variabelen geassocieerd aan het voorkomen van piepende ademhaling waren: een familiale
31
anamnese van astma, elke vorm van allergie bij het kind, allergische symptomen ter hoogte van de
bovenste luchtwegen, geslacht, passief roken en consultatie voor andere infecties van de lage
luchtwegen. Deze variabelen hadden echter geen invloed op de associatie tussen bronchiolitis en
piepende ademhaling. (McConnochie and Roghmann, 1984)
De conclusie van deze studie luidt: “deze studie vond een sterke associatie tussen bronchiolitis en
piepende ademhaling bijna 8 jaar later, verenigbaar met een oorzakelijk verband.” Het verband tussen
de twee bleef bestaan na het aanpassen van de analyse voor de aanwezigheid van mogelijke genetische
predispositie voor piepende ademhaling (in de vorm van een familiale geschiedenis van allergie of
astma en atopie of allergische symptomen ter hoogte van de bovenste luchtwegen bij het kind).
(McConnochie and Roghmann, 1984)
Een studie die enkel keek naar de effecten van bronchiolitis op de longfunctie werd uitgevoerd door
McConnochie et al. (1985). Ook in deze studie werd gekeken naar ambulante en gehospitaliseerde
patiënten (≤ 2 jaar) uit één pediatrische praktijk. Deze kinderen werden op 8- tot 12-jarige leeftijd
onderzocht. Enkel kinderen die tussen 15 november en 15 april werden gediagnosticeerd met
bronchiolitis kwamen in aanmerking voor de studie, waardoor meeste kinderen waarschijnlijk een
RSV-infectie hadden.
Er werd geen significant verschil gevonden voor de FEV1, de FVC of de PEFR bij vergelijking met
een controlegroep vergelijkbaar voor geslacht, familiale anamnese van respiratoire allergie of astma en
leeftijd. Ook de verandering van deze waarden na blootstelling aan koude lucht was niet verschillend
tussen de twee groepen. Bronchiale hyperreactiviteit werd gevonden bij 3/25 kinderen met
bronchiolitis en 5/25 kinderen uit de controlegroep. Dit verschil was niet significant. (McConnochie et
al., 1985)
De volgende studie werd opgezet om de longfunctie en de aanwezigheid van atopie en bronchiale
hyperreactiviteit na bronchiolitis te beoordelen. Zevenennegentig kinderen die voor de leeftijd van 12
maanden werden gehospitaliseerd voor bronchiolitis in één van de ziekenhuizen in Zaragoza (Spanje)
en 52 controlekinderen, vergelijkbaar voor leeftijd, werden hiervoor onderzocht. Deze kinderen
werden retrospectief op 9- tot 14-jarige leeftijd onderzocht. Er werd vastgesteld dat gehospitaliseerde
kinderen een slechtere longfunctie hadden, meer bronchiale hyperreactiviteit en een hogere prevalantie
van atopie vertoonden. Dit werd ook gezien zonder de aanwezigheid van respiratoire symptomen.
(Arribas et al., 2000)
Longfunctietesten werden uitgevoerd in beide groepen en vergeleken met normaalwaarden die in het
verleden waren vastgesteld in hetzelfde laboratorium. Kinderen uit de bronchiolitisgroep hadden
significant lagere waarden voor de PEF, MMEF en MEF5018
, wijzend op obstructie van de kleine
18 De MEF50 is een oude term voor de FEF50. De FEF50 is het maximale debiet dat gegenereerd kan worden
wanneer 50% van de FVC reeds is uitgeademd. Er wordt gedacht dat deze longfunctie parameter een maat is
voor de diameter van de kleine luchtwegen maar de reproduceerbaarheid is laag. Analoog kan ook de FEF75
bepaald worden, dit is het maximale debiet dat gegenereerd kan worden wanneer 75% van de FVC reeds is
uitgeademd.
32
luchtwegen. Kinderen met een voorgeschiedenis van bronchiolitis maar zonder respiratoire klachten
vertoonden een significant verlaagde MEF50. Bij het uitvoeren van metacholine provocatietesten
vertoonden kinderen na bronchiolitis significant meer positieve reacties in vergelijking met de
controlekinderen. In 78,7% van de gehospitaliseerde kinderen werd een positieve reactie op
metacholine vastgesteld tegenover 25,9% van de controle kinderen. Ook wanneer kinderen met een
voorgeschiedenis van bronchiolitis maar zonder latere respiratoire symptomen met de controlegroep
werden vergeleken vertoonden zij significant meer positieve reacties. Opvallend is dat
controlekinderen pas positieve reacties vertoonden vanaf 1 mg/ml, terwijl een deel van de
bronchiolitisgroep al positief reageerde bij concentraties tussen 0,125 en 1 mg/ml. Ook werd er een
verband gevonden tussen hospitalisatie voor bronchiolitis en het vertonen van één of meerdere positie
huidtesten (32,9% vs. 5,8%, p < 0,0005). (Arribas et al., 2000)
In tabel 5 worden de belangrijkste bevindingen van deze studies in verband met astma, piepende
ademhaling, longfunctie en bronchiale hyperreactiviteit na bronchiolitis samengevat.
Astma piepende
ademhaling
Longfunctie BHR
Sims et al. (1978) - Ooit: 51% vs. 3%
(p<0,0005)
Significant
verminderde
FEV0.75/VC
(p<0,05) & PEFR
(p<0,02)
Hogere bronchiale
labilitiet bij
inspanning (p<0,01)
Mok en Simpson
(1984)
6,7% vs. 1% (NS) Ooit: 44% vs. 18%
(p<0,001)
7 jaar: 10% vs. 0
(NS)
Significant
verminderde
FEV1(p<0,05) &
FEV1/FVC
(p<0,01)
Verhoogde
bronchiale
reactiviteit bij
inspanning (NS)
McConnochie en
Roghman (1984)
Ooit: 25% vs. 7%
(p<0,001)
8 jaar: 19% vs. 4%
(p<0,001)
8 jaar: 44% vs.14%
(p<0,0001)
- -
McConnochie et
al. (1985)
- - Significant
verminderde
FEF0.25-0.75 (p=0,04)
FEV1, FVC: NS
NS
Murray et al.
(1992) & Noble
et al. (1997)
10 jaar: 39% vs.
13% (p=0,004, OR
4,43)
5,5 jaar: 42% vs.
15% (p<0,001
RR=2,8)
5,5 jaar: NS
10 jaar: Verlaagde
FEV1 (p=0,03) en
5,5 jaar: PC20 < 4
mg/ml histamine –
77% vs. 47%
33
10 jaar: 34% vs.
13% (p=0,018
OR=3,59)
PEFR (p=0,0003) (p<0.01)
10 jaar: NS
Sigurs et al.
(1995;
2000;2005)
1 jaar: 11% vs. 0
(p=0,004)
3 jaar: 23% vs. 1%
(p<0,001)
7 jaar: 23% vs. 2%
(p<0,001)
13 jaar: 28% vs. 3%
(p<0,001)
3 jaar: 60% vs. 32%
(p<0,001) –
herhaald: 21% vs.
12% (NS)
7 jaar: 38% vs. 2%
(p<0,0001) –
herhaald: 13% vs. 0
(p<0,001)
10 jaar/herhaald:
15% vs. 4% (NS)
Significant
verminderde
FEV1/FVC
(p=0,001) en FEF75
(p=0,005).
[FEV1 :NS
verminderd]
Significant grotere
afname van FEV1
na droge lucht
(p=0.047)
Korppi et al.
(1993), Kuikka
et al. (1994),
Korppi et al.
(1994) &
Hyvärinen et al.
(2005)
8-9 jaar 14% vs.
2% (p<0,001):
- Significant vaker
verlaagde FEF0,25-
0,75: 29% vs. 10%
(p<0,05)
8-9 jaar: PC20<
4900 µg
metacholine – 62%
vs. 19% (p<0,001)
Ramsey et al.
(2006)
7 jaar: 18% vs. 9%
(OR=2,31)
1-7 jaar: verhoogd
risico op piepende
ademhaling
(Hazard
Ratio=1,54)
- -
Fjaerli et al.
(2005)
7 jaar: opvolging
bij dokter - 60% vs.
8%
Astmamedicatie -
34% vs. 8%
7 jaar: ≥3 epidsodes
ooit – 49% vs. 14%
7 jaar: FEV1 lager
dan controle (95%
BI: van verschil
0,05-0,23) FEF50
lager (95% BI: van
verschil 0,15-0,49)
-
Henderson et al.
(2005)
7 ½ jaar: 38% vs.
20% (p=0,002)
3 ½ jaar: 28% vs.
13% (p=0,002) 6 ¾
jaar: 23% vs. 10%
(p=0,0001)
- -
Arribas et al.
(2000)
- - 9-14 jaar: MMEF,
PEF en MEF50
verlaagd t.o.v.
verwacht
9-14 jaar: reactie op
metacholine 78,7%
vs. 25,9%
(p<0,0001)
34
Young et al.
(1995), Turner et
al. (2002)
Geen toename
2 jaar: 22% vs. 18%
2 jaar: 22% vs. 42%
(NS)
3 jaar, piepende
ademhaling bij
BLWI: OR 5,8
(95% BI: 1,4-25,2)
5 jaar, piepende
ademhaling bij
BLWI: OR 5,3
(95% BI: 1,1-25,5)
11 jaar, piepende
ademhaling ooit:
OR 4,4 (95% BI:
2,4-8,0)
11 jaar: FEF25-75
91% vs. 101%
(p=0,03)
NS
4.2. INFECTIES VAN DE LAGE LUCHTWEGEN EN RSV-INFECTIES
In de literatuur is echter niet alleen een verband beschreven tussen (RSV-) bronchiolitis en astma. Ook
studies die niet specifiek naar bronchiolitis kijken, maar die kijken naar LLWIs en RSV-infecties
vinden een associatie met astma.
4.2.1. PROSPECTIEVE STUDIES
4.2.1.1. CASE-CONTROL STUDIES
Pullan en Hey (1982) gebruikten het onderzoek van Sims et al. (1978) als basis voor een studie met als
doel het nagaan van respiratoire morbiditeit bij kinderen 10 jaar na hospitalisatie voor een RSV-
LLWI. De studiepopulatie bestond uit 130 kinderen gehospitaliseerd voor bronchiolitis, pneumonie of
bronchitis en 111 controlekinderen, vergelijkbaar voor leeftijd, geslacht en sociale klasse. Significante
verschillen tussen de twee groepen waren meer broers en zussen en meer rokende ouders in de RSV-
groep.
Piepende ademhaling op eender welk moment in de voorbije tien jaar kwam significant meer voor na
hospitalisatie voor een LLWI (42% vs. 19%). Het grootste verschil in het voorkomen van piepende
ademhaling tussen de twee groepen werd echter gezien in de eerste vier jaar na hospitalisatie. Meeste
kinderen vertoonden op 6-jarige leeftijd geen piepende ademhaling meer. Bij de ouders werd geen
verschil vastgesteld in het voorkomen van piepende ademhaling. Ook de bronchiale reactiviteit bij
inspanning of histamineprovocatie was groter bij gehospitaliseerde kinderen. Opvallend is dat atopie
(gebaseerd op positieve huidtesten en het voorkomen van eczema en allergische rhinitis) minder
frequent voorkwam bij de gehospitaliseerde kinderen, hoewel dit verschil niet significant was. Door
Tabel 5
35
middel van longfunctietesten werd een significant verschil aangetoond in o.a. de PEFR, FVC, FEV1 en
FEV1/FVC. Al deze waarden waren duidelijk lager bij de RSV-kinderen. Dit verschil bleef bestaan na
het weglaten van alle kinderen van wie de moeder rookte. (Pullan and Hey, 1982)
De auteurs concluderen dat hospitalisatie voor een RSV-LLWI misschien geassocieerd is aan een
toename van “wheezy bronchitis” maar niet aan een toename van astma. De auteurs brengen
verschillende hypotheses naar voor over het verband tussen RSV-LLWI en latere respiratoire
morbiditeit. Omdat er geen verschil in het voorkomen van piepende ademhaling werd vastgesteld bij
de ouders kan de verhoogde bronchiale labiliteit en de afwijkende longfunctie na 10 jaar het resultaat
zijn van RSV-infectie. Een andere hypothese is echter dat vooraf bestaande structurele defecten
bepaalde kinderen predisponeren voor infecties van de lage luchtwegen. (Pullan and Hey, 1982)
In Alaska (VS) werd een studie over de gevolgen van RSV-infectie bij jonge kinderen uitgevoerd bij
de inheemse bevolking. Hier werd een gevallen-controle studie opgezet met kinderen die voor de
leeftijd van 2 jaar werden gehospitaliseerd voor een RSV-infectie. Een controlegroep werd opgesteld
uit kinderen vergelijkbaar voor leeftijd en woonplaats. De gehospitaliseerde groep bevatte meer
prematuur geboren kinderen en kinderen kwamen gemiddeld uit grotere gezinnen. De twee groepen
werden op 5- tot 8-jarige leeftijd geëvalueerd. (Singleton et al., 2003)
Bij kinderen tussen 2 en 4 jaar werd er na hospitalisatie voor RSV vaker piepende ademhaling
vastgesteld. Hoe ouder kinderen werden hoe minder frequent piepende ademhaling echter voorkwam
en op 5- tot 6-jarige leeftijd was er geen verschil meer in de aanwezigheid van piepende ademhaling.
Hetzelfde patroon werd gezien voor lage luchtweginfecties. Kinderen ≥ 2 jaar hadden ook een
verhoogd risico op bronchiale hyperreactiviteit of een diagnose van astma na hospitalisatie (RR 3,09
[95% BI: 1,57-6,08]).
Bij de evaluatie had 43% van de gehospitaliseerde kinderen last gehad van piepende ademhaling in de
voorbije 12 maanden tegenover 36% in de controlegroep. Dit verschil was echter niet significant (RR
1.19 [95% BI: 0.85-1.66]). Een FEV1/FVC < 85% kwam voor bij 28% van de gehospitaliseerde
kinderen tegenover 17% van de controlekinderen, maar ook dit was niet significant (RR 1,64 [95% BI:
0.76-3.53]). Na hospitalisatie werd er op 5- tot 8-jarige leeftijd wel een significant verhoogd risico
gevonden voor nachtelijk hoesten (RR 1,6 [95% BI: 1,15-2,24]), kortademigheid (RR 2,73 [95% BI:
1,18-6,63]) en piepende ademhaling na inspanning (RR 4,7 [95% BI: 1,39-15,9]) in de voorbije 12
maanden. De belangrijkste risicofactoren voor piepende ademhaling in de voorbije 12 maanden waren
astma in de familie, voorgeschiedenis van allergie en de aanwezigheid van huisdieren. (Singleton et
al., 2003)
4.2.1.2. COHORT STUDIES
Het onderzoek van Stein et al (1999) is één van de belangrijkste studies gepubliceerd over de relatie
tussen RSV-LLWI en het risico op piepende ademhaling en astma in de daaropvolgende jaren. Voor
deze studie werden kinderen uit de Tucson Children‟s Respiratory Study gerekruteerd en gevolgd tot
de leeftijd van 13 jaar. Tijdens deze periode werden de kinderen op 4 momenten geëvalueerd. Dit
36
gebeurde op 6-, 8-, 11- en 13-jarige leeftijd. De bedoeling was om de aanwezigheid van piepende
ademhaling of atopie vast te stellen en de longfunctie te evalueren bij kinderen die voor de leeftijd van
3 jaar een LLWI hadden opgelopen.
Het hoogste risico op piepende ademhaling werd gezien bij kinderen van 6 jaar, die vroeger een RSV-
LLWI hadden doorgemaakt. Het risico op ≤ 3 episodes van piepende ademhaling was bij deze
kinderen 3,2 keer hoger dan bij kinderen zonder LLWI (OR=3,2; 95% BI: 2,0-5,0) en het risico op > 3
episodes van piepende ademhaling was maar liefst 4,3 keer hoger (OR=4,3; 95% BI: 2,2-8,7). Ook op
8- en 11-jarige leeftijd werd er een verhoogd risico op piepende ademhaling gezien na RSV-infectie.
Echter de odds ratio‟s werden steeds kleiner naarmate de kinderen ouder werden. (Op 8-jarige leeftijd
was de OR voor ≤ 3 episodes 2,5 [95% BI: 1,5-4,3] en voor > 3 episodes 1,9 [95% BI:0,9-4,2]. Op 11-
jarige leeftijd bedroegen ze 1,7 [95% BI: 1,0-2,9] en 2,4 [95% BI: 1,3-4,6].) Wanneer de kinderen de
leeftijd van 13 jaar hadden bereikt was het risico op piepende ademhaling niet langer significant
verhoogd. Deze trend werd enkel waargenomen na RSV-infectie. Piepende ademhaling kwam echter
niet alleen voor na RSV-LLWI, ook kinderen met een LLWI door een ander etiologisch agens
vertoonden een significante stijging van het aantal piepende episodes. (Stein et al., 1999)
Op 11-jarige leeftijd werd een longfunctieonderzoek verricht. Zo werd vastgesteld dat, in vergelijking
met kinderen die nooit een LLWI hadden doorgemaakt, kinderen na een RSV-LLWI een significant
lagere FEV1 waarde vertoonden. (Dit was niet het geval voor LLWI met een ander etiologisch agens.)
Opvallend was echter dat dit verschil na bronchodilatatie niet langer aanwezig was. Er werd geen
verband aangetoond tussen LLWIs en positieve huidtesten of verhoogde IgE-concentraties. (Stein et
al., 1999)
De auteurs concluderen dat een RSV-LLWI een verhoogd risico op piepende ademhaling met zich
meebrengt tot de leeftijd van tien jaar. Hoe ouder een kind wordt hoe meer het risico echter afneemt en
wanneer de leeftijd van 13 jaar wordt bereikt is er niet langer een verhoogd risico. Hierdoor en door de
afwezigheid van een associatie met allergische sensitisatie, zijn de auteurs van mening dat RSV-LLWI
op zich geen risicofactor is voor het ontwikkelen van atopisch astma (de meeste frequente vorm van
astma bij oudere kinderen en adolescenten). Het is echter wel een risicofactor voor het ontwikkelen
van persisterende piepende ademhaling (zie paragraaf 2.3.4.). (Stein et al., 1999)
Een recent gepubliceerde Deense studie handelt over de aard van de associatie tussen RSV-
hospitalisatie en astma. De centrale vraag van deze studie is of RSV-hospitalisatie het risico op astma
verhoogt of verhoogt astma het risico op RSV-hospitalisatie. (Stensballe et al., 2009) Hiervoor werd
een cohorte Deense tweelingen (met in totaal 18.614 kinderen) gevolgd tot 5 jaar na hun geboorte.
Het risico op astma was duidelijk hoger na hospitalisatie voor RSV, maar het risico nam af met
verloop van tijd. Het RR voor astmahospitalisatie na RSV-hospitalisatie (opname in het Deense patiënt
registratiesysteem met de diagnose astma) bedroeg 6,2 (95% BI: 4,1-9,4) in de eerste 2 maanden na
hospitalisatie, 1,9 (95% BI: 1,2-3,2) tussen 3 en 5 maanden na hospitalisatie en 2,2 (95% BI: 1,5-33)
tussen 6 en 11 maanden na hospitalisatie. Vanaf de leeftijd van 1 jaar was er geen verhoogd risico op
37
hospitalisatie voor astma. Het RR voor gebruik van inhalatiesteroïden bedroeg in diezelfde periodes
respectievelijk 7,5 (95% BI: 5,5-10,3), 4,2 (95% BI: 3,1-5,6) en 2,1 (95% BI: 1,6-2,9). Tussen 1 en 2
jaar daalde het RR voor gebruik van inhalatiesteroïden verder naar 1,9 (95% BI: 1,4-2,6) en na de
leeftijd van 2 jaar bedroeg het RR 1,7 (95% BI: 1,1-2,5). (Stensballe et al., 2009)
Andersom was ook het risico op hospitalisatie voor een RSV-infectie verhoogd bij kinderen met
astma. Het RR voor RSV-hospitalisatie na hospitalisatie voor astma bedroeg 3 (95% BI: 2,0-4,7). Dit
risico nam niet af met de tijd sinds astmahospitalisatie of de leeftijd van de kinderen. Het risico werd
wel beïnvloed door de duur van de hospitalisatie, er werd geen verhoogd risico vastgesteld na een
hospitalisatie van slechts 1 dag. Ook bij het gebruik van inhalatiesteroïden werd er een verhoogd risico
op RSV-hospitalisatie vastgesteld ( RR 3,9; 95% BI: 2,9-5,5). (Stensballe et al., 2009)
De hypothese die door Stensballe et al (2009) naar voor wordt geschoven is dat het verhoogde risico
op hospitalisatie voor astma in het eerste jaar na hospitalisatie voor RSV te wijten is aan een tijdelijke
en viraal geïnduceerde bronchiale hyperreactiviteit. Het (langdurige) risico op RSV-hospitalisatie bij
astma patiënten zou daarentegen te wijten kunnen zijn aan een intrinsieke factor bij de gastheer. Het
toegenomen risico op piepende ademhaling en astma na RSV-infectie zou zo het gevolg zijn van een
predispositie voor astma bij een deel van de kinderen en een kortdurende toename van de bronchiale
hyperreactiviteit bij andere kinderen.
4.2.2. RETROSPECTIEVE STUDIES
4.2.2.1. CASE-CONTROL STUDIES
In het Verenigd Koninkrijk werd een studie uitgevoerd bij 200 kinderen die als zuigeling werden
gehospitaliseerd voor een LLWI en een controlegroep vergelijkbaar voor geslacht, leeftijd en, indien
mogelijk, lengte. De bedoeling van de studie was om de respiratoire uitkomst 7 jaar na hospitalisatie te
bepalen. (Mok and Simpson, 1984) De groep gehospitaliseerde kinderen bestond uit 104 kinderen met
bronchiolitis, 51 kinderen met een pneumonie en 45 kinderen met bronchitis. Bij 50% werd een RSV-
infectie vastgesteld. Kinderen in de gehospitaliseerde groep waren jonger en kleiner dan de
controlegroep, kregen minder vaak borstvoeding, waren minder frequent het oudste kind thuis en
behoorden vaker tot de lagere socio-economische klassen. Er werd geen verschil gezien in het
voorkomen van atopie.
Kinderen die als zuigeling werden gehospitaliseerd voor een LLWI vertoonden in latere jaren vaker
respiratoire symptomen (o.a. hoesten en piepende ademhaling). Hoesten en piepende ademhaling
kwamen het meeste voor in de eerste twee jaar na hospitalisatie waarna de frequentie geleidelijk aan af
nam. Hoewel astma vaker werd vastgesteld na hospitalisatie was dit verschil niet significant. Kinderen
gehospitaliseerd voor bronchiolitis hadden vaker last van hoesten en piepen, ze kwamen vaker bij de
huisarts voor een respiratoire aandoening en misten meer school door respiratoire aandoeningen. Ook
in deze subgroep kwam astma meer voor (6,7% vs. 1%) maar het verschil was ook hier niet
significant. Na analyse van de longfunctietesten werd gezien dat de FEV1 en de FEV1/FVC significant
38
lager waren bij kinderen die gehospitaliseerd waren voor bronchiolitis. Na hospitalisatie voor een
pneumonie of bronchitis waren deze waarden ook verlaagd, echter hier waren de verschillen niet
significant. Bronchiale reactiviteit was in elk van de subgroepen van gehospitaliseerde kinderen
verhoogd maar nooit significant verhoogd. (Mok and Simpson, 1984)
Het feit dat de longfunctie na bronchitis of een pneumonie niet significant gedaald was of de
bronchiale reactiviteit niet significant veranderd was, kan te wijten zijn aan de relatief kleine
studiegroepen. Er waren ongeveer dubbel zoveel hospitalisaties voor bronchiolitis als voor een
pneumonie of bronchitis. In alle drie de groepen zien we echter meer respiratoire symptomen,
slechtere longfunctie en meer bronchiale reactiviteit. Daarom concluderen de auteurs dat 7 jaar na
hospitalisatie voor een LLWI de respiratoire morbiditeit niet verschilt naargelang de specifieke
diagnose. (Mok and Simpson, 1984)
In de hierboven besproken studies zijn de bestudeerde kinderen afkomstig uit ontwikkelde landen in
Europa en Noord-Amerika. De prevalentie van astma is in ontwikkelingslanden echter veel lager (zie
paragraaf 2.3.3.). Het is dus interessant om te zien of de associatie tussen RSV-LLWI en latere
respiratoire morbiditeit stand houdt bij kinderen uit een ontwikkelingsland. Poulsen et al.(2006)
stelden een studie op met kinderen uit Guinee-Bissau (West-Afrika). Hiervoor werd een
geboortecohort samengesteld waarvan de kinderen gedurende ongeveer 2 jaar werden opgevold met
als doel alle acute lagere luchtweginfecties vast te stellen. Bij het vaststellen van een LLWI werd de
aanwezigheid van RSV nagegaan. Zo werd een gevallen-controlestudie opgezet rond kinderen met een
RSV-positieve LLWI.
Één van de belangrijkste doelen van de studie was om een mogelijk verschil in respiratoire morbiditeit
aan te tonen naargelang de ernst van de oorspronkelijke infectie. Om dit te bereiken werden de
patiënten opgedeeld in twee groepen: kinderen waarbij de diagnose werd gesteld bij een huisbezoek en
kinderen waarbij de diagnose werd gesteld naar aanleiding van een consultatie of ziekenhuis opname.
(Poulsen et al., 2006)
Alle kinderen werden geëvalueerd op een gemiddelde leeftijd van 6,8 jaar. Op deze leeftijd hadden de
kinderen uit de RSV-infectie groep meer last van nachtelijk hoesten (OR: 1,85 [95% BI: 1,16-2,95])
en hadden ze een significant lagere longfunctie (OR: 0,14 [95% BI: 0,02-0,78]). De kans op een FEV1
of PEF waarde hoger dan de mediaan was significant verlaagd na een RSV-positieve LLWI (met
respectievelijk OR 0,28 [95% BI: 0,10-0,79] en 0,4 [95% BI: 0,16-0,79]). De verschillen die werden
gezien tussen kinderen met een RSV-infectie en de controlegroep, werden vooral gezien tussen
kinderen met een ernstige RSV-infectie en de controlegroep. Bij kinderen die geen medische hulp
nodig hadden voor hun RSV-episode werden geen significante verschillen met de controlegroep
gevonden wat betreft de respiratoire morbiditeit en longfunctie. Kinderen die consulteren met een
RSV-LLWI hebben een verhoogde kans op het vertonen van respiratoire symptomen op schoolgaande
leeftijd. Wanneer men enkel naar de ernstig zieke kinderen en de controlekinderen keek, werd er
bijkomend een verhoogde frequentie van hoesten en piepende ademhaling voor de leeftijd van 2 jaar
39
gezien (OR: 2,55 [95% BI: 1,68-3,86]). Positieve huidtesten kwamen vaker voor bij de
controlekinderen (OR: 0,64 [95% BI: 0,44-0,94]). Ook dit verschil werd na stratificatie enkel gezien
tussen de ernstig zieke kinderen en de controlekinderen. (Poulsen et al., 2006)
Juntti et al. (2003) stelden een gevallen-controlestudie op met een historische cohorte kinderen
opgenomen voor een RSV-infectie als zuigeling. Er werd voor elk kind een passend controlekind
gezocht, vergelijkbaar voor geboortedatum en geslacht. Op 6- tot 10-jarige leeftijd werden deze
kinderen uitgenodigd voor klinische evaluatie. De uiteindelijke studie bestond uit 76 patiënten en 76
controlekinderen. Significante verschillen tussen de twee groepen waren: een groter aantal broers of
zussen bij de gehospitaliseerde kinderen en deze kinderen waren vaker jonger dan hun broers en
zussen.
Na hospitalisatie voor een RSV-infectie vertoonden kinderen vaker „ooit piepende ademhaling‟ (62%
vs. 48%) en „ooit astma‟ (26% vs. 16%) maar dit was niet significant. Interessant is dat de prevalentie
van piepende ademhaling in de voorbije 12 maanden niet verschilde tussen beide groepen (22% vs.
24%). Er werden geen verschillen gezien in de longfunctie. Significante verschillen werden wel gezien
in de prevalentie van positieve huidtesten, 8% van de gehospitaliseerde kinderen en 43% van de
controlekinderen had 1 of meer positieve huidtesten (p<0,001). (Juntti et al., 2003)
40
5. DISCUSSIE
5.1. DIAGNOSTIEK VAN BRONCHIOLITIS Gezien de centrale vraag van deze uiteenzetting is of RSV-bronchiolitis astma veroorzaakt, is het
belangrijk dat de oorspronkelijke diagnose van bronchiolitis juist is gesteld. In paragraaf 2.2 wordt de
presentatie en de diagnostiek van bronchiolitis volgens de SIGN-richtlijnen besproken. De essentie
van de diagnostiek is dat bronchiolitis een klinisch gediagnosticeerde respiratoire aandoening is die
zich presenteert met ademhalingsmoeilijkheden, hoesten, slecht eten, prikkelbaarheid en apneu bij zeer
jonge kinderen. Op auscultatie zijn inspiratoire crepitaties en/of piepende ademhaling te horen.
(Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2006) Het verschil tussen Engelse/Europese
diagnostische criteria en Amerikaanse dagnostische criteria is ook al aan bod gekomen. Het
belangrijkste verschil is het belang dat gehecht wordt aan het voorkomen van piepende ademhaling
tegenover crepitaties bij het stellen van de diagnose. Wanneer de diagnose van bronchiolitis
voornamelijk gebaseerd wordt op de aanwezigheid van piepende ademhaling stelt zich de vraag of
deze episode eigenlijk geen eerste manifestatie van astma is. Exacerbaties van astmatische
symptomen, zoals piepende ademhaling, worden namelijk frequent uitgelokt door virale infecties.
(Voor een verdere bespreking zie paragraaf 5.6.)
In veel van de hierboven besproken studies voldoet de diagnose van bronchiolitis niet volledig aan de
SIGN-criteria of wordt er niet vermeld hoe de diagnose gesteld is. Slechts twee studies vermelden
duidelijk adequate diagnostische criteria. Als eerste is er het onderzoek van Mok en Simpson (1984)
waarin de diagnose werd gesteld aan de hand van de criteria opgesteld door Court (1973). Hierin
wordt bronchiolitis gedefinieerd als: “een ziekte die voornamelijk kinderen treft, vooral in de eerste 6
maanden. Versnelde ademhaling, dyspeu, piepende ademhaling, retractie van de borstkas, hoest,
crepitaties en ronchi zijn zeer frequent. Zichtbare uitzetting van de borstkas en verminderde
translucentie op radiografie zijn frequent en hebben een hoge diagnostische waarde. Symptomen van
de bovenste luchtwegen, vooral neusloop en een rode farynx, komen frequent voor. Koorts is vaak
aanwezig, maar hoge koorts is eerder een uitzondering.” (Court SD, 1973) De tweede is het onderzoek
opgezet in Nottingham in 1979. (Murray et al., 1992; Noble et al., 1997) Hier werden “hoest,
tachypneu en problemen met voeding, geassocieerd met hyperinflatie, retractie, crepitaties en vaak
ronchi” gebruikt als diagnostische criteria.
De onderzoeksgroep uit Boras, Zweden, van Sigurs et al (1995) vermeldt in de eerste publicatie over
hun prospectieve studie dat de diagnose van bronchiolitis werd vastgesteld aan de hand van de
volgende criteria: “tachypneu, verlengde expiratie, dyspneu en piepende ademhaling bij auscultatie”.
(Sigurs et al., 1995) Door de nadruk op piepende ademhaling in deze definitie komt ze niet overeen
met de SIGN-criteria. Echter in de publicatie die de respiratoire morbiditeit na 13 jaar (Sigurs et al.,
2005) bespreekt, vermelden de auteurs dat de diagnose gebaseerd werd op de hierboven vernoemde
41
criteria en de criteria opgesteld door Court (1973). Op basis hiervan zouden de opgevolgde kinderen
wel voldoen aan de diagnostische criteria.
Veel auteurs gingen voor hun onderzoek uit van medische dossiers waarin de diagnose of
diagnostische code vermeld werd of van rapportering door de ouders van „bronchiolitis vastgesteld
door een arts‟. (Henderson et al., 2005; McConnochie et al., 1985; McConnochie and Roghmann,
1984; Pereira et al., 2007; Ramsey et al., 2007; Young et al., 1995) Dit zorgt ervoor dat er niet kan
nagegaan worden of de diagnose adequaat werd gesteld. Andere auteurs leggen bij het stellen van de
diagnose de nadruk op het voorkomen van piepende ademhaling en kijken niet naar het voorkomen
van crepitaties. Korppi et al (1993) definiëren bronchiolitis als “piepende ademhaling of verlengde
expiratie samen met respiratoire distress”, bij Arribas et al. (2000) is dit “geschiedenis van
voorafgaande bovenste luchtweginfectie, acuut begin, dyspneu en tachpneu, wijd verspreide piepende
ademhaling en hyperinflatie op radiografie.” Hierdoor wordt de interpretatie van de resultaten
moeilijk.
5.2. DIAGNOSTIEK VAN ASTMA
De diagnosestelling van astma is gebaseerd op het voorkomen van respiratoire symptomen (piepende
ademhaling, hoesten, dyspneu, benauwdheid en nachtelijke symptomen), een verminderde longfunctie,
en toegenomen bronchiale hyperreactiviteit. Niet alle vermelde studies hebben astma als één van de
bestudeerde uitkomst variabelen. Enkele studies hebben als uitkomst variabele enkel de aanwezigheid
van respiratoire symptomen, zoals piepende ademhaling en hoest, of longfunctiemetingen. In meeste
studies is astma wel één van de uitkomstvariabelen, maar elke studie heeft zijn eigen definitie van
astma.
Drie studies gebruiken „zoals door een arts gediagnosticeerd‟ als definitie van astma. (Fjaerli et al.,
2005; Henderson et al., 2005; McConnochie and Roghmann, 1984) Het probleem met een definitie als
deze is dat er niet valt te controleren waarop de diagnose werd gebaseerd en of de toegepaste criteria
binnen dezelfde studiepopulatie vergelijkbaar waren of niet. Andere definities zijn: „astma
gediagnosticeerd door een arts en tenminste één episode met piepende ademhaling in het voorbije
jaar‟, (Ramsey et al., 2007) „drie episodes met bronchiale obstructie geverifieerd door een arts‟,
(Sigurs et al., 1995) „4 of meer episodes met piepende ademhaling en nood aan medische bijstand in
het voorbije jaar‟, (Mok and Simpson, 1984) „piepende ademhaling op tenminste drie momenten na
een infectie of blootstelling aan allergenen‟, (Korppi et al., 1994) „een vermoedelijke diagnose van
astma werd gesteld door één van de auteurs aan de hand van een anamnese van huidige respiratoire
klachten en medicatie‟ (Noble et al., 1997). Doordat er geen echte controleerbare parameters gebruikt
werden voor de diagnose van astma valt er onmogelijk na te gaan in hoeverre de diagnoses juist
werden gesteld. Ook is het moeilijk om de groepen uit verschillende studies onderling te vergelijken
wanneer uiteenlopende definities worden gebruikt.
42
In die studies waar astma zelf niet als uitkomst variabele wordt gebruikt wordt er vooral gekeken naar
de aanwezigheid van piepende ademhaling na bronchiolitis. Piepende ademhaling werd in al deze
studies vastgesteld via vragenlijsten die ofwel opgestuurd werden naar de ouders (Henderson et al.,
2005; Sigurs et al., 1995), telefonisch werden afgenomen (McConnochie and Roghmann, 1984;
Ramsey et al., 2007) of tijdens een opvolgingsconsultatie werden afgenomen. (Fjaerli et al., 2005;
Mok and Simpson, 1984; Murray et al., 1992; Noble et al., 1997; Sims et al., 1978) De term „piepende
ademhaling‟ wordt echter door ouders vaak ten onrechte gebruikt voor verschillende respiratoire
geluiden bij kinderen. In een studie naar de terminologie die ouders gebruiken bij het beschrijven van
respiratoire geluiden werd vastgesteld dat piepende ademhaling de meest gebruikte term is maar dat
deze term vaak inaccuraat wordt gebruikt. (Elphick et al., 2001) Er werd aangetoond dat ouders bij een
eerste ondervraging 53% de respiratoire geluiden bij hun kinderen omschreven als piepende
ademhaling. Na meer gedetailleerde ondervraging en het tonen van videofragmenten met verschillende
respiratoire geluiden gebruikte slechts 36% de term piepende ademhaling. Wanneer de term piepende
ademhaling niet voldoende wordt uitgelegd of wanneer niet wordt nagegaan wat ouders precies onder
piepende ademhaling verstaan, kan dit leiden tot een belangrijke overschatting van piepende
ademhaling bij kinderen. Hierdoor zal ook het effect van bronchiolitis op latere respiratoire functie
verkeerd geïnterpreteerd worden. Elphick et al. (2001) vermelden dat de afname van piepende
ademhaling met de leeftijd die gezien wordt in epidemiologische studies het gevolg zou kunnen zijn
van een afname van respiratoire geluiden die verkeerdelijk als piepende ademhaling worden
omschreven in plaats van een werkelijke afname van piepende ademhaling.
Bij het beantwoorden van vragen over de voorbije 12 maanden of een langere periode is er een groot
gevaar op een herinneringsbias bij de ouders. Dit zou de resultaten in twee richtingen kunnen
beïnvloeden. Een overschatting van piepende ademhaling of juist een onderschatting. In een studie in
Nederland waarbij dagboekregistraties werden vergeleken met antwoorden op een latere vragenlijst
kwam een belangrijke overschatting van piepende ademhaling bij kinderen naar voor in de resultaten
van de retrospectieve vragenlijst. (Bont et al., 2004)
5.3. BRONCHIOLITIS EN ASTMA Op basis van de besproken studies met een adequaat gestelde diagnose van bronchiolitis komen de
volgende resultaten naar voor (tabel 6).
Astma Piepende
ademhaling
Longfunctie BHR
Mok en Simpson
(1984)
7 jaar: 6,7% vs. 1%
(NS)
Ooit: 44% vs. 18%
(p<0,001)
7 jaar: NS
Significant
verminderde
FEV1(p<0,05) &
FEV/FVC (p<0,01)
Verhoogde
bronchiale
reactiviteit bij
inspanning (NS)
43
Murray et al.
(1992) & Noble
et al. (1997)
10 jaar: 39% vs.
13% (p=0,004, OR
4,43)
5,5 jaar: 42% vs.
15% (p<0,001
RR=2,8)
10 jaar: 34% vs.
13% (p=0,018
OR=3,59)
5,5 jaar: NS
10 jaar: Verlaagde
FEV1 (p=0,03) en
PEFR (p=0,0003)
5,5 jaar: PC20 < 4
mg/ml histamine –
77% vs. 47%
(p<0.01)
10 jaar: NS
Sigurs et al.
(1995;
2000;2005)
1 jaar: 11% vs. 0%
(p=0.004)
3 jaar: 23% vs. 1%
(p<0.001)
7 jaar: 23% vs. 2%
(p<0.001)
13 jaar: 28% vs. 3%
(p<0.001)
3 jaar: 60% vs. 32%
(p<0.001) –
herhaald: 21% vs.
12% (NS)
7 jaar: 38% vs. 2%
(p<0.0001) –
herhaald: 13% vs. 0
(p<0,001)
10 jaar/herhaald:
15% vs. 4% (NS)
Significant
verminderde
FEV1/FVC
(p=0.001) en FEF75
(p=0.005).
[FEV1 NS
verminderd]
Significant grotere
afname van FEV1
na droge lucht
(p=0.047)
Enkel het Zweedse onderzoek (Sigurs et al., 1995; Sigurs et al., 2000; Sigurs et al., 2005) betreft enkel
kinderen met een RSV-infectie geverifieerd in een laboratorium. Bij het beantwoorden van de
eigenlijke vraag, of RSV-bronchiolitis astma veroorzaakt, zijn de resultaten van dit onderzoek het
belangrijkst. Murray et al. (1992) en Noble et al. (1997) rekruteerden enkel kinderen tijdens de
wintermaanden, midden in het RSV-seizoen. Van de kinderen in de bronchiolitisgroep was 68% RSV-
positief. Bij Mok en Simpson (1984) werd bij 50% RSV-infectie aangetoond. Van de overige kinderen
is de microbiologische diagnose niet vermeld. Het is mogelijk dat er nog een aantal niet aangetoonde
RSV-infecties aanwezig waren maar ook andere virussen kunnen mee in de analyses betrokken zijn.
Het is mogelijk dat RSV een specifieke reactie teweeg brengt bij de gastheer die verschilt van de
reactie op andere virussen. Hierdoor zouden resultaten tussen studies kunnen verschillen.
Er is in elk van deze studies een verhoogd aantal kinderen met een diagnose van astma. Er is echter
een verschil in hoe astma wordt gedefinieerd in deze studies en dus is het moeilijk om de resultaten
met elkaar te vergelijken. De diagnose van astma is gebaseerd op het voorkomen van respiratoire
symptomen, verminderde longfunctie en toegenomen bronchiale hyperreactiviteit. In de drie
onderzoeken in tabel 6 komt na bronchiolitis steeds een toename van het aantal episodes van piepende
ademhaling naar voor, samen met een obstructieve longfunctie en toename van de bronchiale
hyperreactiviteit.
Aan de hand van deze 3 studies kan er gesteld worden dat kinderen na het doormaken van RSV-
bronchiolitis een verhoogd risico vertonen op respiratoire morbiditeit in het verdere verloop van hun
leven. Zeer waarschijnlijk is ook dat astma frequenter voorkomt na RSV-bronchiolitis. Maar drie
Tabel 6
44
studies is een mager resultaat om een uitgebreide conclusie over de associatie tussen RSV-
bronchiolitis en astma op te baseren. Deze resultaten worden wel ondersteund door de resultaten van
de vele overige studies die niet voldoen aan de diagnostische criteria van bronchiolitis, hoewel de
beperkingen met betrekking tot de diagnose in deze studies niet uit het oog verloren mogen worden.
Dit neemt echter niet weg dat er ook studies zijn die geen verband vinden tussen RSV-bronchiolitis en
astma. Sims et al (1978) vonden geen verband tussen RSV-bronchiolitis en astma maar wel een
verband met bronchiale hyperreactiviteit. Ook Turner et al. (2002) vonden op geen enkele leeftijd een
verhoogd risico op astma na bronchiolitis. Het is mogelijk dat RSV-bronchiolitis enkel aanleiding
geeft tot een tijdelijke toename van de bronchiale reactiviteit. Aangezien de diagnose van astma in
veel studies te wensen over laat is dit niet uitgesloten. Een aanwijzing voor de specifieke rol van RSV
hierin is te vinden in het feit dat Stein et al. (1999) aantoonden dat enkel na een LLWI veroorzaakt
door RSV de prevalentie van piepende ademhaling significant veranderde met de tijd. Een
gelijkaardige trend werd gezien voor LLWI door andere virussen of LLWI waarbij geen etiologisch
agens geïdentificeerd kon worden, maar deze was veel minder uitgesproken en minder constant.
Hoewel er na RSV-bronchiolitis duidelijk een toename is van respiratoire morbiditeit is de relatie met
atopie minder duidelijk. Meeste studies vinden geen associatie tussen RSV-bronchiolitis, bronchiolitis
of RSV-LLWI en atopie of allergische sensitisatie. Enkel Sigurs et al. (2005) en Arribas et al. (2000)
vonden na bronchiolitis een verhoogd risico op atopie. Het lijkt erop dat deze studies een uitzondering
vormen, en dat RSV-bronchiolitis geen aanleiding geeft tot het ontstaan van atopie of allergische
sensitisatie.
5.4. ERNST VAN DE BRONCHIOLITISEPISODE Meeste studies die de associatie tussen bronchiolitis en astma onderzoeken includeren enkel
gehospitaliseerde kinderen. Deze kinderen vormen echter slechts een zeer klein deel van het totaal
aantal bronchiolitispatiënten, enkel kinderen met een zeer ernstige infectie komen uiteindelijk in een
ziekenhuis terecht (ie paragraaf 2.2.4.). Een eerste vraag die zich stelt is of de associatie tussen
bronchiolitis en astma ook opgaat voor kinderen met mildere vormen van bronchiolitis.
Van de besproken studies betreffende bronchiolitis zijn er slechts drie waarbij de studiepopulatie niet
enkel bestaat uit gehospitaliseerde kinderen. (McConnochie et al., 1985; McConnochie and Roghmann,
1984; Ramsey et al., 2007) McConnochie en Roghmann (1984) includeerden kinderen uit het ganse
spectrum van bronchiolitis in hun studiepopulatie en vonden 8 jaar later een associatie met piepende
ademhaling. Er moet hierbij wel vermeld worden dat de diagnostische criteria voor bronchiolitis in dit
geval voor een groot deel gebaseerd waren op de aanwezigheid van piepende ademhaling. Bij een deel
van deze populatie werd ook de longfunctie en de bronchiale hyperreactiviteit nagegaan.
(McConnochie et al., 1985) Hierbij werden echter geen statistisch significante verschillen gevonden in
vergelijking met een controlepopulatie. Ramsey et al (2007) vonden ook een associatie tussen
bronchiolitis en astma maar de studiepopulatie bestond enkel uit kinderen met een hoog risico op het
45
ontwikkelen van astma. Enkel kinderen van wie ten minste één van de ouders astma of allergieën had
werden opgenomen in de studie. Dit zorgt waarschijnlijk voor een vertekening van de resultaten omdat
voorbeschiktheid hier vermoedelijk een belangrijke rol speelt. De resultaten moeten dan ook met enige
voorzichtigheid beoordeeld worden.
Een andere vraag die zich stelt is waarom bepaalde kinderen een ernstigere episode van bronchiolitis
doormaken? Er zijn een aantal mogelijkheden hiervoor, bijvoorbeeld: gehospitaliseerde kinderen
zouden een meer virulente RSV-vorm kunnen hebben (RSV-A zou aanleiding kunnen geven tot
ernstigere pathologie), ze zouden een minder ontwikkeld immuunsysteem kunnen hebben (aangezien
meeste RSV-infecties voorkomen bij zeer jonge kinderen) of deze kinderen hebben longen die meer
geneigd zijn tot respiratoire pathologie. Interessant om hierbij te vermelden is een tweelingenstudie uit
Denemarken waarin de auteurs aantoonden dat de ernst van een RSV-infectie deels te wijten is aan een
genetische predispositie. Het risico op ernstige RSV-infectie werd voor 16% bepaald door genetische
factoren en voor 73% bepaald door de thuisomgeving. Deze resultaten doen vermoeden dat genetische
verschillen in bepaalde individuen aanleiding geven tot het ontwikkelen van een ernstige RSV-infectie.
(Thomsen et al., 2008)
Één studie die specifiek de relatie tussen de ernst van de bronchiolitisepisode en het risico op astma
onderzocht is een studie uitgevoerd door Carroll et al. (2009) in Tennessee (VS). In deze studie werd
een geboortecohorte retrospectief ingedeeld in vier mutueel exclusieve groepen naargelang de ernst
van de bronchiolitisepisode in het eerste levensjaar. Deze vier groepen waren: geen medisch contact
voor bronchiolitis, bezoek aan een polikliniek, bezoek aan een spoedafdeling en hospitalisatie. Aan de
hand van een geregistreerde ICD-9 code voor astma of het gebruik van bronchodilatoren of inhalatie
corticosteroïden werd de aanwezigheid van astma bij de kinderen van de studiecohorte vastgesteld.
(Carroll et al., 2009)
Er werd vastgesteld dat de OR voor astma tussen de leeftijd van 4 en 5,5 jaar toenam met de ernst van
de bronchiolitisepisode. De ORs waren voor de polikliniek, spoed en gehospitaliseerde groep
respectievelijk:1.86 (95% BI: 1.74-1.99), 2.41 (95% BI: 2.21-2.62) en 2.82 (95% BI: 2.61-3.03). Ook
nam het risico op astma toe wanneer meerdere bronchiolitisepisodes werden vastgesteld: bij 1 episode
was de OR 2.01 (95% BI: 1.91-2.12) terwijl de OR na 2 of meer episodes 3.33 (95% BI: 3.09-3.66)
was. Hiernaast nam ook het risico op hogere morbiditeit bij astma toe met de ernst van de
bronchiolitisepisode. (Carroll et al., 2009)
Deze resultaten kunnen ofwel de omvang van de aantasting van de longen door de infectie
weerspiegelen of kunnen het gevolg zijn van een predispositie voor astma en respiratoire morbiditeit
bij sommige kinderen. Hoe ernstiger de infectie hoe groter de opgelopen schade. Maar wanneer een
kind een predispositie voor respiratoire morbiditeit en astma vertoont zal het en een ernstigere vorm
van bronchiolitis ontwikkelen en een hoger risico hebben op astma.
Respiratoire virussen zijn een belangrijke oorzaak van astma-exacerbaties bij kinderen en volwassenen.
Mensen met astma zullen veel heviger reageren op een virale luchtweginfectie dan mensen zonder
46
astma. Een verkoudheid zal daardoor veel sneller aanleiding geven tot lagere luchtweg symptomen en
zal langer aanslepen. Dit zou een verklaring kunnen zijn waarom sommige kinderen veel ernstigere
bronchiolitisepisodes doormaken in vergelijking met anderen. In dit geval is er bij de associatie tussen
bronchiolitis en astma geen sprake van een oorzaak-gevolg relatie maar een gevolg-oorzaak relatie.
(Zie 5.8. Causaliteit)
5.5. VERLOOP MET DE LEEFTIJD Zoals hoger beschreven (zie paragraaf 2.3.4.) zal een groot deel van alle kinderen piepende
ademhaling vertonen tijdens de kinderjaren. Meestal zal dit echter verdwijnen met het ouder worden.
Ook piepende ademhaling die zich voordoet na bronchiolitis lijkt af te nemen met de leeftijd. De groei
van een kind en voornamelijk de ontwikkeling van de longen heeft een grote invloed op de prevalentie
van respiratoire symptomen.
De interessantste studies om het effect van de leeftijd op respiratoire symptomen te bekijken zijn die
studies die éénzelfde groep patiënten zijn blijven volgen om ze op verschillende momenten te
onderzoeken. Murray et al. (1992) en Noble et al. (1997) onderzochten dezelfde kinderen 5 ½ jaar en 9
tot 10 jaar na hospitalisatie voor bronchiolitis. Op beide momenten was de prevalentie van piepende
ademhaling na bronchiolitis hoger dan in de controlegroep maar, in de tussentijd was de prevalentie
wel gedaald van 43% naar 34%. Dit terwijl de prevalentie in de controlegroep quasi gelijk bleef. Ook
de prevalentie van hoest daalde met de leeftijd. (Noble et al., 1997) Ook Sigurs et al. (1995,2000,2005)
volgden eenzelfde groep kinderen voor langere tijd. In deze groep werd vastgesteld dat de prevalentie
van astma toenam met de leeftijd. De prevalentie van piepende ademhaling nam toe tot de leeftijd van
3 jaar maar nam daarna terug af. Ze werd echter nooit gelijk aan de prevalentie in de controlepopulatie.
Ook in de controlepopulatie nam de prevalentie van piepende ademhaling toe tot de leeftijd van 3 jaar
om daarna weer te verminderen, maar de daling in deze groep was significant groter. Een derde groep
kinderen die ook prospectief werd gevolgd, was een cohorte gehospitaliseerde kinderen uit Finland.
Hierbij werd op 2- tot 3-jarige leeftijd een piepende ademhaling vastgesteld bij 58% en op 4- tot 6-
jarige leeftijd bij slechts 25%. (Hyvarinen et al., 2005)
Het is duidelijk dat de prevalentie van piepende ademhaling ook na hospitalisatie voor bronchiolitis
afneemt met de leeftijd. Piepende ademhaling blijft echter ook op lange termijn frequenter voorkomen
na bronchiolitis in vergelijking met een controlepopulatie.
Van de overige studies die de prevalentie van astma en piepende ademhaling slechts op 1 moment
hebben vastgelegd zijn er twee die na 7-8 jaar geen statistisch significante stijging van de prevalentie
van piepende ademhaling kunnen aantonen. (Mok and Simpson, 1984; Sims et al., 1978) Hoewel Mok
en Simpson (1984) geen statistisch significant verschil in piepende ademhaling in het voorbije jaar
tussen de bronchiolitisgroep en de controlegroep kunnen aantonen blijft het verschil toch relevant: 10%
van de bronchiolitiskinderen vertoonden piepende ademhaling in het voorbije jaar in vergelijking met
geen enkel kind in de controlegroep. Ook de andere besproken studies blijven tot op een leeftijd van 7
47
tot 14 jaar een significante stijging van de respiratoire morbiditeit aantonen. Hieruit valt op te maken
dat hoewel respiratoire symptomen na het doormaken van bronchiolitis afnemen met toenemende
leeftijd er nog altijd een significante stijging van de respiratoire morbiditeit valt aan te tonen tot een
leeftijd van 7 tot 14 jaar.
Bij het bekijken van de relatie tussen leeftijd en respiratoire symptomen is ook het onderzoek van
Stein et al. (1999) zeer interessant. Dit onderzoek toonde aan dat een RSV-LLWI een verhoogd risico
op piepende ademhaling met zich meebracht tot de leeftijd van 11 jaar hoewel dit risico afnam met de
leeftijd. De OR‟s voor frequente en niet frequente piepende ademhaling namen gestaag af met de
leeftijd van respectievelijk 4.3 (95% BI: 2.2-8.7) op 6 jaar naar 1.4 (95% BI: 0.7-2.6) op 13 jaar en van
3,2 (95% BI: 2.0-5.0) op 6 jaar naar 1.4 (95% BI: 0.7-2.7) op 13 jaar. Op 13-jarige leeftijd was er geen
significant verschil meer vast te stellen tussen de index en de controlegroep.
Andere studies die het effect van een LLWI op later respiratoire morbiditeit onderzochten vonden
eenzelfde daling van de morbiditeit met de leeftijd. Pullan en Hey (1982) vonden dat het grootste deel
van de overmaat aan piepende ademhaling na RSV-LLWI zich voordeed in de eerste 4 levensjaren en
Mok en Simpson (1984) vonden dat hoest en piepende ademhaling het meeste voorkwam in de eerste
twee jaar na hospitalisatie voor een LLWI. Stensballe et al. (2009) vonden dat het RR op hospitalisatie
voor astma in het eerste jaar na hospitalisatie voor RSV-infectie afnam van 6,2 (95% BI: 4,1-9,4) in de
eerste 2 maanden tot er na 1 jaar geen verhoogd risico meer aangetoond kon worden. Ook het risico op
gebruik van inhalatiecorticosteroïden nam in de loop van de eerste twee jaar na hospitalisatie af.
Singleton et al. (2003) vonden na RSV-infectie een toename van piepende ademhaling en infecties van
de lage luchtwegen tussen 2 en 4 jaar maar op 5- tot 6-jarige leeftijd kon dit verschil niet langer
aangetoond worden.
De associatie tussen bronchiolitis en astma lijkt leeftijdsgebonden. Op een gegeven moment kan er in
een aantal studies zelfs geen verschil meer aangetoond worden tussen bronchiolitispatiënten en
controlepatiënten. Dit is op zijn minst opmerkelijk, maar niet abnormaal. Kinderen met piepende
ademhaling en astma vertonen vaak een resolutie van symptomen op oudere leeftijd.
5.6. VOORAF BESTAANDE RESPIRATOIRE MORBIDITEIT EN ASTMA De in de literatuur steeds opnieuw vernoemde associatie tussen RSV-bronchiolitis en astma zou het
gevolg kunnen zijn van een gemeenschappelijke aanleg voor beide aandoeningen, of bronchiolitis kan
slechts een uiting zijn van reeds bestaand longlijden. In dat geval is bronchiolitis niet de oorzaak van
astma maar enkel een aanwijzing voor een onderliggend risico op astma of meer algemene respiratoire
morbiditeit. Zijn kinderen die een klinisch significante bronchiolitisepisode doormaken al van te voren
voorbeschikt om astma te ontwikkelen? Kan er bij deze kinderen vooraf bestaande respiratoire
morbiditeit aangetoond worden?
Astma komt vaak voor in families en er bestaat een brede genetische basis voor. Astma bij de moeder
van een kind is een aanwijzing voor een genetisch risico op astma, maar daarnaast is het ook een
48
bekende risicofactor voor bronchiolitis. Ook het mannelijk geslacht is een risicofactor voor astma en
voor bronchiolitis. Het risico op astma en het risico op bronchiolitis lijken niet volledig los van elkaar
te staan.
Er is echter geen duidelijkheid over het verschil in de familiale anamnese van astma en atopie tussen
kinderen met bronchiolitis en controlekinderen. Sigurs et al. (1995) vonden geen verschil in de
aanwezigheid van astma of atopie bij eerstegraads verwanten tussen patiënten en controlekinderen. Dit
terwijl Fjaerli et al. (2005) vonden dat familieleden van kinderen met bronchiolitis een significant
hogere prevalentie van astma vertoonden.
Virale infecties zijn een gekende oorzaak van astma-exacerbaties en virussen worden frequent
geïsoleerd bij astma-exacerbaties. (Johnston et al., 1995; Khetsuriani et al., 2007) Johnston et al.
(1995) vonden dat bij kinderen van 9 tot 11 jaar in 80-85% van de astma-exacerbaties een virus
geïsoleerd kon worden. (De geïsoleerde virussen waren: picornavirussen, coronavirussen, influenza,
parainfluenza en RSV) Khetsuriani et al. (2007) isoleerden significant meer virussen bij kinderen met
een astma-exacerbatie dan bij kinderen met adequaat gecontroleerde astma. In 63.1% van de
exacerbaties werd een virus geïsoleerd (rhinovirus, enterovirus, hMPV en RSV) tegenover 23.4% van
de controles. Er bestaat ook een temporele relatie tussen het optreden van astma-exacerbaties en virale
infecties. In een Engelse studie werden vooral bij kinderen sterke correlaties gevonden tussen
hospitalisatie voor astma en de prevalentie van virale bovenste luchtweginfecties in een studiegroep in
het Verenigd Koninkrijk. (Johnston et al., 1996) Een andere studie toonde een piek in astma
gerelateerde bezoeken aan een spoedafdeling in september, bij het begin van het schooljaar. Het begin
van het schooljaar is een klassieke periode waarin het aantal respiratoire infecties toeneemt. (Johnston
and Sears, 2006)
Deze exacerbaties door virale infecties kunnen de oorzaak zijn van acute respiratoire morbiditeit met
piepende ademhaling in de voorgrond. De differentiaaldiagnose van een jong kind met piepende
ademhaling is niet gemakkelijk. Er bestaat vaak geen duidelijkheid of het gaat om een uiting van
astma of een „zuivere‟ respiratoire infectie. In paragraaf 5.1 werd besproken dat in veel studies de
diagnose van bronchiolitis te sterk steunt op het voorkomen van piepende ademhaling. Het kan zijn dat
hierdoor vroege astma-aanvallen, veroorzaakt door virale infecties, aanleiding geven tot de (foutieve)
diagnose bronchiolitis. Als dit het geval is, is het niet meer dan normaal dat bronchiolitis geassocieerd
is met latere respiratoire morbiditeit.
Is er dan ook een verschil in verloop na „echte‟ RSV-bronchiolitis (gediagnosticeerd op basis van de
aanwezigheid van crepitaties) en RSV-LLWI met piepende ademhaling? Het lijkt erop dat dit
inderdaad het geval is. Bij het vergelijken van kinderen met RSV-geassocieerde piepende ademhaling
en kinderen met RSV-bronchiolitis werd aangetoond dat 3 jaar na de ziekte episode kinderen met
RSV-geassocieerde piepende ademhaling vaker allergisch waren, frequenter piepende ademhaling
vertoonden, meer medicatie voor astma nodig hadden en vaker een beroep moesten doen op de
gezondheidszorg. (Elphick et al., 2007) De specifieke gastheerreactie op infectie bepaalt
49
hoogstwaarschijnlijk of er sprake is van viraal geïnduceerde piepende ademhaling of bronchiolitis. Een
neiging naar viraal geïnduceerde piepende ademhaling zou kunnen passen bij een vooraf bestaand
astmatisch beeld.
Deze resultaten wijzen erop dat RSV-bronchiolitis zelf misschien niet zo sterk geassocieerd is aan
latere respiratoire morbiditeit als veel studies doen uitschijnen. Veel diagnoses zijn gebaseerd op
piepende ademhaling en omhelzen dus niet enkel bronchiolitis maar ook RSV-geassocieerde piepende
ademhaling.
Een tweede interessante vraag is of kinderen die een bronchiolitisepisode zullen doormaken voordien
al respiratoire problemen vertonen. Is er voor het optreden van bronchiolitis al sprake van een
verminderde longfunctie, toegenomen bronchiale reactiviteit of een overmaat aan respiratoire
symptomen? Als dit het geval is lijkt een causaal verband tussen RSV-bronchiolitis en astma minder
waarschijnlijk. Bronchiolitis komt echter voornamelijk voor op zeer jonge leeftijd (< 2 jaar, en zeer
vaak < 6 maanden). Het aantonen van een verminderde longfunctie en bronchiale hyperreactiviteit zo
vroeg in het leven is niet evident.
Young et al (1995) hadden met hun studie als doel het bepalen van de longfunctie en respiratoire
morbiditeit voor en na bronchiolitis. Hiervoor volgden ze prospectief een cohorte van 253 kinderen.
Nog voor het optreden van bronchiolitis werd voor de eerste keer een longfunctiemeting gedaan op de
leeftijd van 5 weken19
. Kinderen die nadien bronchiolitis ontwikkelden vertoonden een lagere V‟ max
FRC. Gemiddeld bedroeg de V‟max FRC in de bronchiolitisgroep 72% van de verwachte waarde vs.
103% van de verwachte waarde in de controlegroep. Een gemiddelde Z-score20
van -0,56 SD kon
waargenomen worden voor de bronchiolitisgroep tegenover een Z-score van 0.06 SD in de
controlegroep (Turner et al., 2002; Young et al., 1995) In de bronchiolitisgroep werd op 11-jarige
leeftijd een significante vermindering van de FEF0.25-0.75 vastgesteld. Éénennegentig procent van de
verwachte waarde na bronchiolitis vs. 101% van de verwachte waarde in de controlegroep. Een
gemiddelde Z-score van -0,53 SD kon waargenomen worden voor de bronchiolitisgroep tegenover een
Z-score van 0.06 SD in de controlegroep. Omdat de afwijking ten opzichte van de verwachte waarde
voor de longfunctie (de Z-score) voor en na bronchiolitis zo vergelijkbaar was stelden de auteurs dat
deze reductie in FEF0.25-0.75 hoogstwaarschijnlijk enkel het gevolg is van een vooraf bestaande daling in
de longfunctie. Bronchiolitis zou echter wel een bijkomende invloed kunnen uitoefenen op de
longfunctie. (Turner et al., 2002)
Kinderen die later een bronchiolitisepisode zouden doormaken vertoonden voor deze episode ook
toegenomen respiratoire morbiditeit (piepende ademhaling en hoesten). Veertig procent van de
19
Routine longfunctieonderzoek kan slechts uitgevoerd worden vanaf de leeftijd van 6 jaar. Om de longfunctie
van een zuigeling te bepalen kan gebruik gemaakt worden van de „rapid thoracic compression‟ methode waarbij
de V‟max FRC bepaald kan worden. Dit is een maat voor functie van de kleine luchtwegen. Voor meer
informatie verwijs ik naar Young et al. (1995). 20
De Z-score geeft het aantal standaard deviaties weer waarmee de gemeten waarde van een variabele afwijkt
van de verwachte waarde.
50
kinderen die in hun eerste levensjaar bronchiolitis ontwikkelden, vertoonden voordien reeds een
piepende ademhaling. Tijdens dezelfde periode had geen enkel kind uit de controlegroep last van
piepende ademhaling. De twee groepen vertoonden geen verschil in bronchiale reactiviteit voor of na
bronchiolitis. (Turner et al., 2002; Young et al., 1995)
5.7. INFECTIES VAN DE LAGE LUCHTWEGEN, RSV-INFECTIES EN ASTMA Astma, respiratoire symptomen en een verminderde longfunctie komen na een LLWI of een RSV-
infectie meer voor dan bij controlekinderen. Een interessante bemerking is dat de respiratoire
symptomen na RSV-infectie of LLWI dezelfde evolutie kennen als na RSV-bronchiolitis. Er is een
afname van symptomen met de tijd en de ernst van de initiële infectie lijkt het optreden van latere
symptomen te beïnvloeden (zie paragraaf 5.5. en 5.6.). Een groot deel van de kinderen uit deze studies
zullen echter (RSV-) bronchiolitis hebben gehad. Door het groot aantal bronchiolitispatiënten zou het
effect van bronchiolitis alsnog naar boven kunnen komen in deze populaties. De mogelijkheid bestaat
echter ook dat elke LLWI of RSV-infectie de respiratoire morbiditeit bij kinderen doet toenemen.
Als de toename van respiratoire symptomen te wijten is aan een predispositie voor respiratoire
morbiditeit en astma, lijkt het voor de hand liggend dat kinderen die een ernstige LLWI oplopen meer
kans hebben op latere respiratoire morbiditeit in vergelijking met kinderen die nooit een ernstige
LLWI oplopen. Door deze voorbeschiktheid zouden kinderen frequenter een LLWI oplopen en later
sneller en meer respiratoire symptomen vertonen. Deze predispositie zou ook de ernst van de initiële
infectie kunnen beinvloeden. Dit zou een dan verklaring kunnen zijn voor de vaststelling dat het
verband tussen LLWI en latere respiratoire morbiditeit voornamelijk voorkomt na hospitalisatie en
niet bij kinderen die slechts een milde symptomatologie vertonen. Als er echter enkel na RSV-infectie
een toename van de respiratoire morbiditeit en astma wordt gezien is een causale rol voor RSV veel
meer waarschijnlijk.
5.8. CAUSALITEIT De literatuur toont een associatie tussen RSV-bronchiolitis en latere respiratoire morbiditeit (piepende
ademhaling, hoest, verminderde longfunctie, toegenomen bronchiale reactiviteit) en astma aan. De
precieze aard van dit verband is echter niet duidelijk. Verschillende hypothesen kunnen hierover
gevormd worden. Deze hypothesen zijn: 1) Er is een causaal verband. De infectie op jonge leeftijd
veroorzaakt piepende ademhaling en astma op lange termijn. 2) Kinderen die op jonge leeftijd
bronchiolitis doormaken hebben een predispositie voor piepende ademhaling, astma en infecties van
de lagere luchtwegen. Dit kan een genetische aanleg zijn voor bronchiolitis en astma of dit kan het
gevolg zijn van reeds bestaande structurele longafwijkingen. 3) Deze kinderen worden blootgesteld
aan een factor in hun leefmilieu die aanleiding geeft tot bronchiolitis en tot piepende ademhaling of
astma. Het zijn deze hypothesen die nu nog de basis vormen van de vele onderzoeken over het
verband tussen bronchiolitis en astma.
51
Wanneer een associatie tussen twee fenomenen wordt aangetoond, zoal hier tussen RSV-bronchiolitis
en astma, is het belangrijk om allereerst na te gaan of er sprake is van een echte of een valse associatie.
Een valse associatie kan het gevolg zijn van toeval of bias. (Hulley, 2007) Aangezien een groot aantal
studies hetzelfde resultaat bekomen, namelijk een associatie tussen bronchiolitis en respiratoire
symptomen op latere leeftijd, kan toeval geen verklaring zijn voor de gevonden associatie. Bias
uitsluiten is echter minder eenvoudig. Hiervoor is het belangrijk om de volgende vraag te
beantwoorden: is de uitkomst uit de studie werkelijk het antwoord op de originele onderzoeksvraag?
Om dit te kunnen beoordelen zijn er drie criteria (Hulley, 2007): Komt de onderzochte populatie
overeen met de populatie uit de onderzoeksvraag, komen de gemeten predictorvariabelen overeen met
de werkelijke predictor en komen de gemeten uitkomstvariabelen overeen met de werkelijke uitkomst?
Veel studies bestuderen enkel gehospitaliseerde kinderen, er zijn nog te weinig studies die de
respiratoire morbiditeit na een milde bronchiolitisepisode hebben onderzocht. Ook de diagnostiek van
bronchiolitis en de definitie van astma zijn vaak niet adequaat. Daarenboven zijn de definities van
astma in de verschillende studies zo uiteenlopend dat het onmogelijk is om de resulataten van
verschillende studies te vergelijken. Omdat de verschillende studies echter vergelijkbare resultaten
opleveren kan bias grotendeels uitgesloten worden. Een valse associatie lijkt hier niet aan de orde.
Hoewel er sprake is van een echte associatie wil dit niet noodzakelijk zeggen dat er een causaal
(oorzaak-gevolg) verband bestaat. Er kan ook sprake zijn van beïnvloeding door andere factoren
(confounding) of een gevolg-oorzaak relatie. (De 3 vooropgestelde hypothesen zijn hier de
voorbeelden van.)
Het is onmogelijk om aan de hand van observationeel onderzoek een concrete uitspraak te doen over
causaliteit. In de literatuur worden echter verschillende criteria vermeld om de waarschijnlijkheid van
een causaal verband te versterken. (HILL, 1965) Dit zijn: de sterkte van de associatie, de consistentie
in verschillende onderzoeken, de specificiteit van de bevindingen, de temporele relatie tussen de twee
variabelen, de aanwezigheid van een biologische gradiënt, biologische plausibiliteit en de invloed van
interventie. Deze criteria zijn niet in staat om het bestaan van causaliteit te bewijzen of te ontkrachten.
Ze geven enkel een aanwijzing voor een mogelijk causaal verband.
Door het verschil in opzet en vooral door het verschil in predictor- en uitkomstvariabelen (hoe worden
astma en bronchiolitis gedefinieerd?) is het moeilijk om de sterkte van het verband tussen astma en
bronchiolitis te beoordelen. De sterkte van een verband wordt meestal uitgedrukt met een RR. Een
gevallen-controle studie kan echter enkel een OR genereren, deze kan gebruikt worden als benadering
van het RR. De OR voor astma na bronchiolitis kan aan de hand van de resultaten in tabel 5 tussen
2.31 en 4.43 gesitueerd worden. (Noble et al., 1997; Ramsey et al., 2007) Hoewel deze OR‟s duidelijk
een verhoogd risico aantonen komen deze cijfers niet in de buurt van het spectaculaire verband tussen
roken en longkanker (RR=20). (HILL, 1965) Wat ook het vermelden waard is, is dat bronchiolitis
meestal een onafhankelijke risicofactor voor astma en/of respiratoire symptomen is.
52
De resultaten van de verschillende studies zijn consistent. Vergelijkbare resultaten zijn gevonden in
verschillende studiepopulaties en in verschillende omstandigheden. Over de specificiteit van het
verband kan echter gediscussieerd worden. Niet alleen RSV-bronchiolitis verhoogt het risico op latere
respiratoire symptomen maar ook voor LLWIs en RSV-infecties in het algemeen kan deze associatie
aangetoond worden. Een ander punt dat hier naar voor kan worden geschoven is dat ook andere virale
luchtweginfecties in verband zijn gebracht met astma en respiratoire symptomen op latere leeftijd.
Onder andere hMPV en rhinovirus zijn in verband gebracht met piepende ademhaling en/of astma.
(Garcia-Garcia et al., 2007; Jackson et al., 2008; Lemanske, Jr. et al., 2005)
Een belangrijke factor in de vraag naar causaliteit is de temporele relatie tussen predictor- en
uitkomstvariabele. De predictor (bronchiolitis) moet vooraf gaan aan de uitkomst (astma). Dit is de
enige manier om oorzaak-gevolg en gevolg-oorzaak goed van elkaar te onderscheiden. Aangezien
meeste patiënten pas worden gerekruteerd bij een hospitalisatie of retrospectief worden geselecteerd is
er geen duidelijkheid over deze temporele relatie. Kinderen kunnen niet-gedocumenteerde respiratoire
problemen en een verminderde longfunctie hebben gehad nog voor de bronchiolitisepisode. Hierdoor
zouden zij een verhoogde vatbaarheid kunnen vertonen voor bronchiolitis en voor latere respiratoire
problemen of astma. (Zie paragraaf 5.6)
Het bestaan van een biologische gradiënt kan wijzen op een causaal verband. Er is vastgesteld dat
astma en respiratoire symptomen meer voorkomen na hospitalisatie voor bronchiolitis dan na een
ambulant behandelde bronchiolitis. (Carroll et al., 2009) Het probleem met deze biologische gradiënt
is dat de ernst van de bronchiolitisepisode het resultaat kan zijn van vooraf bestaande morbiditeit of
van een genetische predispositie. Een aantal van de risicofactoren voor het ontwikkelen van
bronchiolitis (zie paragraaf 2.2.4.) kunnen een negatieve invloed hebben op de ontwikkeling en de
functie van de longen (prematuriteit, roken bij de moeder) of verhogen het risico op astma (astma bij
de moeder, mannelijk geslacht, roken bij de moeder). Het risico op ernstige bronchiolitis en het risico
op astma lopen dan samen zonder dat er sprake is van een causale relatie.
Het criterium biologische plausibiliteit is volgens Hill (1965) niet van zeer groot belang omdat “wat
biologisch plausibel is hangt af van de biologische kennis van het moment”. Er zijn in de laatste jaren
veel studies opgezet die zoeken naar een biologische verklaring voor de samenhang tussen
bronchiolitis en astma. Het bespreken van deze studies en de verschillende theorieën betreffende de
biologische achtergrond van dit verband valt echter buiten het bereik van deze uiteenzetting.
Het sterkste bewijs voor causaliteit kan gevonden worden wanneer preventieve maatregelen die een
invloed hebben op de predictor leiden tot een vermindering van de uitkomst. Komt astma minder voor
wanneer door middel van preventie het aantal bronchiolitisgevallen wordt teruggedrongen? Er bestaat
geen vaccin tegen RSV-infectie maar er zijn wel twee immunoglobuline preparaten die de incidentie
van ernstige RSV-infectie significant verminderen. (Palivizumab, een gehumaniseerd monoclonaal
IgG antilichaam tegen het RSV F glycoprotëine en RSV-IG, een polyclonaal preparaat.) (Simoes,
2001)
53
Palivizumab heeft een bewezen effect in de preventie van hospitalisatie voor RSV-infectie bij
prematuren met en zonder BPD. Een absolute reductie van het aantal hospitalisaties voor RSV van
5,8% en 9,3% kon aangetoond worden.(IMpact Study Group, 1998; Pedraz et al., 2003) Ook werd een
verkorting van de hospitalisatieduur vastgesteld na profylaxie. Lange termijn opvolging bij een cohort
behandelde, niet gehospitaliseerde kinderen en niet behandelde kinderen (beide studiepopulaties
bestonden uit prematuren zonder chronische longziekte) toonde een significante vermindering van
herhaalde episodes van piepende ademhaling over een periode van 24 maanden. (Simoes et al., 2007)
Herhaalde episodes van piepende ademhaling kwamen voor in 26% van de niet behandelde kinderen
tegenover 13% van de behandelde kinderen. Herhaalde episodes van piepende ademhaling vastgesteld
door een arts kwamen voor in 16% vs. 8%. In de palivizumabgroep werd er ook een langere tijd tot de
eerste episode van piepende ademhaling vastgesteld. Palivizumab werd enkel in het eerste levensjaar
toegediend en dit voor deelname aan de studie. Op basis hiervan nemen de auteurs aan het effect van
palivizumab op latere respiratoire symptomen te wijten is aan het voorkomen van structurele schade
door vroege RSV-infectie. Deze studie betreft echter enkel prematuren en het is niet zeker of de
resultaten geëxtrapoleerd kunnen worden naar niet premature kinderen. Kinderen werden ook slechts
24 maanden opgevolgd terwijl de respiratoire effecten van RSV-bronchiolitis nog jaren langer kunnen
aanslepen.
Ook profylaxie met RSV-IG heeft een significante vermindering van het aantal hospitalisaties voor
RSV-infecties tot gevolg (een absolute reductie van 5,5% werd aangetoond) (PREVENT Study
Group, 1997) en van het aantal RSV-LLWIs (een reductie van 11,2% werd aangetoond). (Groothuis et
al., 1993) In een zeer kleine studiepopulatie (N=39, 13 behandeld en 26 controles) die bestond uit
kinderen met BPD en chronisch longlijden (CLD), werd 7 tot 10 jaar na profylaxe met RSV-IG een
positieve invloed op de respiratoire status vastgesteld. (Wenzel et al., 2002) In de behandelde groep
was de FEV1/FVC ratio significant hoger, atopie kwam significant minder voor en het aantal astma-
aanvallen, verkoudheden en gemiste schooldagen was significant lager.
De resultaten van deze studies wijzen in de richting van een causaal verband tussen RSV-infectie en
latere respiratoire symptomen. Het zijn echter maar twee studies, geen van beide met een perfecte
studieopzet. Bijkomende prospectieve gerandomiseerde studies met niet hoog risico kinderen gevolgd
over verschillende jaren zouden meer duidelijkheid kunnen scheppen.
Bij het overlopen van deze verschillende kenmerken van het verband tussen RSV-bronchiolitis en
astma kan een causaal verband zeker niet uitgesloten worden. Voornamelijk het effect van preventie is
een sterke aanwijzing voor een causaal verband. Er blijven echter een aantal belangrijke vragen
onbeantwoord. Zijn er voorafgaand aan de RSV-bronchiolitisepisode al respiratoire problemen?
Bestaat er een onderliggende gemeenschappelijke factor in de ontwikkeling van astma en
bronchiolitis? Tot er een duidelijk antwoord is voor deze vragen zal de vraag naar causaliteit moeilijk
te beantwoorden zijn.
54
Een interessante studie betreffende de causalitiet van het verband tussen bronchiolitis en astma werd
uitgevoerd in Denemarken bij een groot cohort monozygote (MZ) en dizygote (DZ) tweelingen. MZ
en DZ tweelingen worden blootgesteld aan dezelfde omgevingsfactoren en opvoeding. Het verschil
ligt echter in het feit dat MZ tweelingen 100% van hun genen delen terwijl dit bij DZ tweelingen
gemiddeld slechts 50% is. Door het vergelijken van beide groepen kan een idee gevormd worden over
de rol van genetische- en omgevingsfactoren in het ontstaan van ziekte. In deze studie was de MZ-
correlatie voor astma hoger dan de DZ-correlatie. Terwijl de MZ- en de DZ-correlatie voor RSV-
hospitalisatie niet sterk verschilden. Dit doet vermoeden dat genetische factoren een belangrijke rol
spelen in de ontwikkeling van astma terwijl omgevingsfactoren een grote rol spelen in de ontwikkeling
van RSV-infectie. (Thomsen et al., 2009)
Door middel van statistische analyse, specifiek ontwikkeld voor tweelingstudies, konden de auteurs
aantonen dat de genetische determinanten voor RSV en astma volledig met elkaar overlapten. Aan de
hand van „direction of causation moddeling‟ kon een model waarin RSV astma veroorzaakt verworpen
worden terwijl dit niet het geval was voor een model waarin astma RSV-hospitalisatie veroorzaakt.
(Kuehni et al., 2009; Thomsen et al., 2009) Deze gegevens vormen een vrij overtuigend argument
tegen een causaal verband.
Aan de andere kant zijn er ook studies gepubliceerd die wel in de richting van een causaal verband
wijzen. In een cohort van 95.310 kinderen werd aangetoond dat het risico op astma samenliep met de
leeftijd op het moment van de grootste virusactiviteit. Kinderen die tijdens de piek van het
virusseizoen 4 maanden oud waren hadden een verhoogd risico op bronchiolitis en astma. (Wu et al.,
2008) De auteurs stellen dat indien er enkel sprake is van een gedeelde genetische predispositie voor
bronchiolitis en astma het risico op astma op elke leeftijd gelijk zou moeten zijn onafhankelijk van de
leeftijd tijdens het virus seizoen. Omdat dit echter niet het geval blijkt te zijn zou er sprake moeten zijn
van een causaal verband tussen bronchiolitis en astma. Tijdens de verschillende jaren waarin deze
studie plaatsvond trad de piek van het virusseizoen niet steeds op hetzelfde ogenblik op, verschillen tot
6 weken werden vastgesteld. Interessant is dat de geboortedatum die samen gaat met het hoogste risico
op astma dezelfde verschuivingen vertoonde. (Wu et al., 2008) Deze resultaten kunnen echter ook het
gevolg zijn van andere seizoensgebonden blootstellingen zoals blootstelling aan pollen. (Kuehni et al.,
2009)
Een andere Deense studie onderzocht het risico op astma na RSV-hospitalisatie en het risico op RSV-
hospitalisatie in kinderen met astma. (Stensballe et al., 2009) In beide situaties kon een verhoogd
risico aangetoond worden. Het voornaamste verschil was echter dat het risico op astma na RSV-
hospitalisatie veranderd met de tijd (direct na hospitalisatie was het risico op astma het grootst) terwijl
het risico op RSV-hospitalisatie bij astma constant bleef. De auteurs poneren een interessante stelling
naar aanleiding van deze resultaten, namelijk dat de associatie tussen RSV-infectie en astma zou
kunnen bestaan uit een combinatie van enerzijds viraal geïnduceerde bronchiale hyperreactiviteit en
anderzijds een vooraf bestaande gastheerfactor. (Stensballe et al., 2009) Dit zou een verklaring kunnen
55
vormen voor de uiteenlopende meningen betreffende de causaliteit van de associatie tussen RSV en
astma.
5.9. CONCLUSIE Kinderen die in hun eerste levensjaren RSV-bronchiolitis doormaken hebben in de verdere loop van
hun leven vaker te kampen met respiratoire morbiditeit. Astma wordt frequenter gediagnosticeerd bij
deze kinderen, aanhoudende episodes van piepende ademhaling komen frequenter voor, hoest komt
vaker voor en kinderen vertonen een verminderde longfunctie en toegenomen bronchiale reactiviteit.
Er zijn echter slechts een handvol studies waarin RSV-bronchiolitis adequaat gediagnosticeerd wordt.
Te veel aandacht wordt geschonken aan het voorkomen van piepende ademhaling bij de diagnose.
Hierdoor bestaat er een reële kans dat vroege astmatische symptomen verkeerdelijk als bronchiolitis
gediagnosticeerd worden. Dit neemt niet weg dat ook bij adequate diagnosestelling er een duidelijk
verband bestaat tussen RSV-bronchiolitis en astma, maar de associatie tussen beide is misschien
minder uitgesproken dan meeste studies doen vermoeden.
Er zijn duidelijke aanwijzingen dat sommige kinderen die een ernstige bronchiolitisepisode
doormaken voordien reeds respiratoire morbiditeit vertonen. Het zou kunnen dat deze kinderen op zeer
jonge leeftijd al astmatisch zijn en daardoor meer geneigd zijn om een ernstige respiratoire infectie,
zoals bronchiolitis, door te maken. Het is ook mogelijk dat astma en bronchiolitis een gedeelde
genetische predispositie hebben. In beide gevallen is er geen sprake van een causaal verband. Hier
komt nog bij dat een toename van astma en respiratoire morbiditeit niet alleen na RSV-bronchiolitis
gezien wordt. Ook na een RSV-LLWI (o.a. bronchiolitis, pneumonie en bronchitis) komt astma
frequenter voor. Steeds meer studies kijken ook naar de invloed van andere respiratoire virussen en
ook hier kan een associatie met astma en latere respiratoire morbiditeit aangetoond worden.
Een causaal verband kan echter niet verworpen worden. Vooral de invloed van interventie is een
sterke aanwijzing voor een causale rol van RSV-bronchiolitis in het ontstaan van astma. Dit is echter
het enige directe bewijs voor een mogelijks causaal verband. Hypothesen over causaliteit zijn tot nu
toe bijna allemaal gebaseerd op observationele studies. Aangezien een gerandomiseerde en
gecontroleerde klinische studie (RCT) met RSV-infectie onmogelijk en onethisch is zal een duidelijk
bewijs voor causaliteit moeilijk te verkrijgen zijn. Het zou echter ook kunnen dat RSV-bronchiolitis
geen aanleiding geeft tot astma maar tot een tijdelijke post-virale bronchiale hyperreactiviteit. Dit zou
de toegenomen prevalentie van respiratoire symptomen en de afname van deze symptomen met de tijd
kunnen verklaren.
Er is geen twijfel over het bestaan van een associatie tussen het doormaken van bronchiolitis op jonge
leeftijd en het voorkomen van astma op een later tijdstip. De onduidelijkheid over de diagnose van
bronchiolitis en de onmogelijkheid om zeker te zijn over de volgorde waarin de problemen zich
precies voordoen, maakt het moeilijk om een duidelijke uitspraak over de causaliteit van het verband
te doen. Mogelijks is er een combinatie van predisponerende factoren voor beide aandoeningen en een
56
inductie van bronchiale hyperreactiviteit door RSV. Dit zou de uiteenlopende meningen en
onderzoeksresultaten kunnen verklaren. Het lijkt echter zeer waarschijnlijk dat er bij ernstige
bronchiolitis reeds een onderliggend probleem bestaat dat aanleiding geeft tot de bronchiolitisepisode
en latere respiratoire morbiditeit.
.
57
6. REFERENTIES
1. AKINBAMI L.J., SCHOENDORF K.C.: Trends in childhood asthma: prevalence, health care
utilization, and mortality. Pediatrics, 2002, 110, 315-322.
2. ARRIBAS J., COLAS C., SEBASTIAN A., LARRAGA R., OLIVARES J.L., PASTOR I., DUCE F.:
Atopy and pulmonary function abnormalities in children with a history of acute bronchiolitis. J.Asthma,
2000, 37, 73-80.
3. BACHARIER L.B., BONER A., CARLSEN K.H., EIGENMANN P.A., FRISCHER T., GOTZ M.,
HELMS P.J., HUNT J., LIU A., PAPADOPOULOS N., PLATTS-MILLS T., POHUNEK P., SIMONS
F.E., VALOVIRTA E., WAHN U., WILDHABER J.: Diagnosis and treatment of asthma in childhood:
a PRACTALL consensus report. Allergy, 2008, 63, 5-34.
4. BINDELS P.J., GROL M.H., PONSIOEN B.P., SALOME P.L., WIERSMA T., GOUDSWAARD A.N.:
[Summary of the practice guideline 'Asthma in children' (second revision) from the Dutch College of
General Practitioners]. Ned.Tijdschr.Geneeskd., 8-3-2008, 152, 550-555.
5. BONT L., STEIJN M., VAN AALDEREN W.M., BRUS F., TH DRAAISMA J.M., VAN DIEMEN-
STEENVOORDE R.A., PEKELHARING-BERGHUIS M., KIMPEN J.L.: Seasonality of long term
wheezing following respiratory syncytial virus lower respiratory tract infection. Thorax, 2004, 59, 512-
516.
6. BOYCE T.G., MELLEN B.G., MITCHEL E.F., JR., WRIGHT P.F., GRIFFIN M.R.: Rates of
hospitalization for respiratory syncytial virus infection among children in medicaid. J.Pediatr., 2000,
137, 865-870.
7. BRADLEY J.P., BACHARIER L.B., BONFIGLIO J., SCHECHTMAN K.B., STRUNK R., STORCH
G., CASTRO M.: Severity of respiratory syncytial virus bronchiolitis is affected by cigarette smoke
exposure and atopy. Pediatrics, 2005, 115, e7-14.
8. BUSH A., THOMSON A.H.: Acute bronchiolitis. BMJ, 17-11-2007, 335, 1037-1041.
9. CARROLL K.N., GEBRETSADIK T., GRIFFIN M.R., DUPONT W.D., MITCHEL E.F., WU P.,
ENRIQUEZ R., HARTERT T.V.: Maternal asthma and maternal smoking are associated with increased
risk of bronchiolitis during infancy. Pediatrics, 2007, 119, 1104-1112.
10. CARROLL K.N., GEBRETSADIK T., GRIFFIN M.R., WU P., DUPONT W.D., MITCHEL E.F.,
ENRIQUEZ R., HARTERT T.V.: Increasing burden and risk factors for bronchiolitis-related medical
visits in infants enrolled in a state health care insurance plan. Pediatrics, 2008, 122, 58-64.
11. CARROLL K.N., WU P., GEBRETSADIK T., GRIFFIN M.R., DUPONT W.D., MITCHEL E.F.,
HARTERT T.V.: The severity-dependent relationship of infant bronchiolitis on the risk and morbidity
of early childhood asthma. J.Allergy Clin.Immunol., 2009, 123, 1055-61, 1061.
12. COURT SD: The definition of acute respiratory illnesses in children. Postgrad.Med.J., 1973, 49, 771-
776.
13. DESHPANDE S.A., NORTHERN V.: The clinical and health economic burden of respiratory syncytial
virus disease among children under 2 years of age in a defined geographical area. Arch.Dis.Child, 2003,
88, 1065-1069.
14. ELPHICK H.E., RITSON S., RIGBY A.S., EVERARD M.L.: Phenotype of acute respiratory syncytial
virus induced lower respiratory tract illness in infancy and subsequent morbidity. Acta Paediatr., 2007,
96, 307-309.
15. ELPHICK H.E., SHERLOCK P., FOXALL G., SIMPSON E.J., SHIELL N.A., PRIMHAK R.A.,
EVERARD M.L.: Survey of respiratory sounds in infants. Arch.Dis.Child, 2001, 84, 35-39.
16. FJAERLI H.O., FARSTAD T., BRATLID D.: Hospitalisations for respiratory syncytial virus
bronchiolitis in Akershus, Norway, 1993-2000: a population-based retrospective study. BMC.Pediatr.,
2004, 4, 25-
17. FJAERLI H.O., FARSTAD T., ROD G., UFERT G.K., GULBRANDSEN P., NAKSTAD B.: Acute
bronchiolitis in infancy as risk factor for wheezing and reduced pulmonary function by seven years in
Akershus County, Norway. BMC.Pediatr., 2005, 5, 31-
58
18. GARCIA-GARCIA M.L., CALVO C., CASAS I., BRACAMONTE T., RELLAN A., GOZALO F.,
TENORIO T., PEREZ-BRENA P.: Human metapneumovirus bronchiolitis in infancy is an important
risk factor for asthma at age 5. Pediatr.Pulmonol., 2007, 42, 458-464.
19. GILCA R., DE S.G., TREMBLAY M., VACHON M.L., LEBLANC E., BERGERON M.G., DERY P.,
BOIVIN G.: Distribution and clinical impact of human respiratory syncytial virus genotypes in
hospitalized children over 2 winter seasons. J.Infect.Dis., 1-1-2006, 193, 54-58.
20. GINA: Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA)
2008. Available from: http://www.ginasthma.org. 2008,
21. GINA: Global Strategy for the Diagnosis and Management of Asthma in Children 5 Years and Younger,
Global Initiative for Asthma (GINA) 2009. Available from: http://www.ginasthma.org. 2009,
22. GLEZEN W.P., TABER L.H., FRANK A.L., KASEL J.A.: Risk of primary infection and reinfection
with respiratory syncytial virus. Am.J.Dis.Child, 1986, 140, 543-546.
23. GOVAERE E., VAN G.D., VERHAMME K.M., DOLI E., DE B.F.: The association of allergic
symptoms with sensitization to inhalant allergens in childhood. Pediatr.Allergy Immunol., 2009, 20,
448-457.
24. GRIMWOOD K., COHET C., RICH F.J., CHENG S., WOOD C., REDSHAW N., CUNNINGHAM
C.W., PEARCE N., KIRMAN J.R.: Risk factors for respiratory syncytial virus bronchiolitis hospital
admission in New Zealand. Epidemiol.Infect., 2008, 136, 1333-1341.
25. GROOTHUIS J.R., SIMOES E.A., LEVIN M.J., HALL C.B., LONG C.E., RODRIGUEZ W.J.,
ARROBIO J., MEISSNER H.C., FULTON D.R., WELLIVER R.C., .: Prophylactic administration of
respiratory syncytial virus immune globulin to high-risk infants and young children. The Respiratory
Syncytial Virus Immune Globulin Study Group. N.Engl.J.Med., 18-11-1993, 329, 1524-1530.
26. HALL C.B.: Respiratory syncytial virus and parainfluenza virus. N.Engl.J.Med., 21-6-2001, 344, 1917-
1928.
27. HARTERT T.V., PEEBLES R.S., JR.: Epidemiology of asthma: the year in review.
Curr.Opin.Pulm.Med., 2000, 6, 4-9.
28. HENDERSON J., HILLIARD T.N., SHERRIFF A., STALKER D., AL S.N., THOMAS H.M.:
Hospitalization for RSV bronchiolitis before 12 months of age and subsequent asthma, atopy and
wheeze: a longitudinal birth cohort study. Pediatr.Allergy Immunol., 2005, 16, 386-392.
29. HILL A.B.: THE ENVIRONMENT AND DISEASE: ASSOCIATION OR CAUSATION?
Proc.R.Soc.Med., 1965, 58, 295-300.
30. HOLBERG C.J., WRIGHT A.L., MARTINEZ F.D., RAY C.G., TAUSSIG L.M., LEBOWITZ M.D.:
Risk factors for respiratory syncytial virus-associated lower respiratory illnesses in the first year of life.
Am.J.Epidemiol., 1-6-1991, 133, 1135-1151.
31. HOLMAN R.C., CURNS A.T., CHEEK J.E., BRESEE J.S., SINGLETON R.J., CARVER K.,
ANDERSON L.J.: Respiratory syncytial virus hospitalizations among American Indian and Alaska
Native infants and the general United States infant population. Pediatrics, 2004, 114, e437-e444.
32. HULLEY S.B.: Designing clinical research. 2007, 3rd ed,
33. HYVARINEN M., PIIPPO-SAVOLAINEN E., KORHONEN K., KORPPI M.: Teenage asthma after
severe infantile bronchiolitis or pneumonia. Acta Paediatr., 2005, 94, 1378-1383.
34. IMPACT STUDY GROUP: Palivizumab, a humanized respiratory syncytial virus monoclonal antibody,
reduces hospitalization from respiratory syncytial virus infection in high-risk infants. The IMpact-RSV
Study Group. Pediatrics, 1998, 102, 531-537.
35. JACKSON D.J., GANGNON R.E., EVANS M.D., ROBERG K.A., ANDERSON E.L., PAPPAS T.E.,
PRINTZ M.C., LEE W.M., SHULT P.A., REISDORF E., CARLSON-DAKES K.T., SALAZAR L.P.,
DASILVA D.F., TISLER C.J., GERN J.E., LEMANSKE R.F., JR.: Wheezing rhinovirus illnesses in
early life predict asthma development in high-risk children. Am.J.Respir.Crit Care Med., 1-10-2008,
178, 667-672.
36. JOHNSTON N.W., SEARS M.R.: Asthma exacerbations . 1: epidemiology. Thorax, 2006, 61, 722-728.
59
37. JOHNSTON S.L., PATTEMORE P.K., SANDERSON G., SMITH S., CAMPBELL M.J., JOSEPHS
L.K., CUNNINGHAM A., ROBINSON B.S., MYINT S.H., WARD M.E., TYRRELL D.A.,
HOLGATE S.T.: The relationship between upper respiratory infections and hospital admissions for
asthma: a time-trend analysis. Am.J.Respir.Crit Care Med., 1996, 154, 654-660.
38. JOHNSTON S.L., PATTEMORE P.K., SANDERSON G., SMITH S., LAMPE F., JOSEPHS L.,
SYMINGTON P., O'TOOLE S., MYINT S.H., TYRRELL D.A., .: Community study of role of viral
infections in exacerbations of asthma in 9-11 year old children. BMJ, 13-5-1995, 310, 1225-1229.
39. JUNTTI H., KOKKONEN J., DUNDER T., RENKO M., NIINIMAKI A., UHARI M.: Association of
an early respiratory syncytial virus infection and atopic allergy. Allergy, 2003, 58, 878-884.
40. KHETSURIANI N., KAZEROUNI N.N., ERDMAN D.D., LU X., REDD S.C., ANDERSON L.J.,
TEAGUE W.G.: Prevalence of viral respiratory tract infections in children with asthma. J.Allergy
Clin.Immunol., 2007, 119, 314-321.
41. KLIEGMAN R., NELSON W.E.: Nelson textbook of pediatrics. 2007, 18th ed,
42. KOEHOORN M., KARR C.J., DEMERS P.A., LENCAR C., TAMBURIC L., BRAUER M.:
Descriptive epidemiological features of bronchiolitis in a population-based cohort. Pediatrics, 2008, 122,
1196-1203.
43. KORPPI M., KUIKKA L., REIJONEN T., REMES K., JUNTUNEN-BACKMAN K., LAUNIALA K.:
Bronchial asthma and hyperreactivity after early childhood bronchiolitis or pneumonia. An 8-year
follow-up study. Arch.Pediatr.Adolesc.Med., 1994, 148, 1079-1084.
44. KORPPI M., REIJONEN T., POYSA L., JUNTUNEN-BACKMAN K.: A 2- to 3-year outcome after
bronchiolitis. Am.J.Dis.Child, 1993, 147, 628-631.
45. KUEHNI C.E., SPYCHER B.D., SILVERMAN M.: Causal links between RSV infection and asthma:
no clear answers to an old question. Am.J.Respir.Crit Care Med., 15-6-2009, 179, 1079-1080.
46. KUIKKA L., REIJONEN T., REMES K., KORPPI M.: Bronchial asthma after early childhood
wheezing: a follow-up until 4.5-6 years of age. Acta Paediatr., 1994, 83, 744-748.
47. LANGLEY J.M., LEBLANC J.C., SMITH B., WANG E.E.: Increasing incidence of hospitalization for
bronchiolitis among Canadian children, 1980-2000. J.Infect.Dis., 1-12-2003, 188, 1764-1767.
48. LEADER S., KOHLHASE K.: Recent trends in severe respiratory syncytial virus (RSV) among US
infants, 1997 to 2000. J.Pediatr., 2003, 143, S127-S132.
49. LEMANSKE R.F., JR., JACKSON D.J., GANGNON R.E., EVANS M.D., LI Z., SHULT P.A., KIRK
C.J., REISDORF E., ROBERG K.A., ANDERSON E.L., CARLSON-DAKES K.T., ADLER K.J.,
GILBERTSON-WHITE S., PAPPAS T.E., DASILVA D.F., TISLER C.J., GERN J.E.: Rhinovirus
illnesses during infancy predict subsequent childhood wheezing. J.Allergy Clin.Immunol., 2005, 116,
571-577.
50. LONG S.S., PICKERING L.K., PROBER C.G.: Principles and practice of pediatric infectious diseases.
2008, 3rd ed,
51. MARTINEZ F.D., WRIGHT A.L., TAUSSIG L.M., HOLBERG C.J., HALONEN M., MORGAN W.J.:
Asthma and wheezing in the first six years of life. The Group Health Medical Associates.
N.Engl.J.Med., 19-1-1995, 332, 133-138.
52. MASOLI M., FABIAN D., HOLT S., BEASLEY R.: The global burden of asthma: executive summary
of the GINA Dissemination Committee report. Allergy, 2004, 59, 469-478.
53. MCCONNOCHIE K.M., MARK J.D., MCBRIDE J.T., HALL W.J., BROOKS J.G., KLEIN S.J.,
MILLER R.L., MCINERNY T.K., NAZARIAN L.F., MACWHINNEY J.B.: Normal pulmonary
function measurements and airway reactivity in childhood after mild bronchiolitis. J.Pediatr., 1985, 107,
54-58.
54. MCCONNOCHIE K.M., ROGHMANN K.J.: Bronchiolitis as a possible cause of wheezing in
childhood: new evidence. Pediatrics, 1984, 74, 1-10.
55. MIMS C D.H.G.R.R.I.W.D.Z.M.: Medical Microbiology 3rd Edition. 2004,
56. MOK J.Y., SIMPSON H.: Outcome for acute bronchitis, bronchiolitis, and pneumonia in infancy.
Arch.Dis.Child, 1984, 59, 306-309.
60
57. MORGAN W.J., STERN D.A., SHERRILL D.L., GUERRA S., HOLBERG C.J., GUILBERT T.W.,
TAUSSIG L.M., WRIGHT A.L., MARTINEZ F.D.: Outcome of asthma and wheezing in the first 6
years of life: follow-up through adolescence. Am.J.Respir.Crit Care Med., 15-11-2005, 172, 1253-1258.
58. MURRAY M., WEBB M.S., O'CALLAGHAN C., SWARBRICK A.S., MILNER A.D.: Respiratory
status and allergy after bronchiolitis. Arch.Dis.Child, 1992, 67, 482-487.
59. NOBLE V., MURRAY M., WEBB M.S., ALEXANDER J., SWARBRICK A.S., MILNER A.D.:
Respiratory status and allergy nine to 10 years after acute bronchiolitis. Arch.Dis.Child, 1997, 76, 315-
319.
60. PEDRAZ C., CARBONELL-ESTRANY X., FIGUERAS-ALOY J., QUERO J.: Effect of palivizumab
prophylaxis in decreasing respiratory syncytial virus hospitalizations in premature infants.
Pediatr.Infect.Dis.J., 2003, 22, 823-827.
61. PEREIRA M.U., SLY P.D., PITREZ P.M., JONES M.H., ESCOUTO D., DIAS A.C., WEILAND S.K.,
STEIN R.T.: Nonatopic asthma is associated with helminth infections and bronchiolitis in poor children.
Eur.Respir.J., 2007, 29, 1154-1160.
62. PERET T.C., HALL C.B., SCHNABEL K.C., GOLUB J.A., ANDERSON L.J.: Circulation patterns of
genetically distinct group A and B strains of human respiratory syncytial virus in a community.
J.Gen.Virol., 1998, 79 ( Pt 9), 2221-2229.
63. POULSEN A., STENSBALLE L.G., NIELSEN J., BENN C.S., BALDE A., ROTH A., LISSE I.M.,
AABY P.: Long-term consequences of respiratory syncytial virus acute lower respiratory tract infection
in early childhood in Guinea-bissau. Pediatr.Infect.Dis.J., 2006, 25, 1025-1031.
64. PREVENT STUDY GROUP: Reduction of respiratory syncytial virus hospitalization among premature
infants and infants with bronchopulmonary dysplasia using respiratory syncytial virus immune globulin
prophylaxis. The PREVENT Study Group. Pediatrics, 1997, 99, 93-99.
65. PULLAN C.R., HEY E.N.: Wheezing, asthma, and pulmonary dysfunction 10 years after infection with
respiratory syncytial virus in infancy. Br.Med.J.(Clin.Res.Ed), 5-6-1982, 284, 1665-1669.
66. RAMSEY C.D., GOLD D.R., LITONJUA A.A., SREDL D.L., RYAN L., CELEDON J.C.: Respiratory
illnesses in early life and asthma and atopy in childhood. J.Allergy Clin.Immunol., 2007, 119, 150-156.
67. REICHE J., SCHWEIGER B.: Genetic variability of group A human respiratory syncytial virus strains
circulating in Germany from 1998 to 2007. J.Clin.Microbiol., 2009, 47, 1800-1810.
68. RYU J.H., MYERS J.L., SWENSEN S.J.: Bronchiolar disorders. Am.J.Respir.Crit Care Med., 1-12-
2003, 168, 1277-1292.
69. SANGARE L., CURTIS M.P., AHMAD S.: Hospitalization for respiratory syncytial virus among
California infants: disparities related to race, insurance, and geography. J.Pediatr., 2006, 149, 373-377.
70. SCOTT P.D., OCHOLA R., NGAMA M., OKIRO E.A., JAMES N.D., MEDLEY G.F., CANE P.A.:
Molecular analysis of respiratory syncytial virus reinfections in infants from coastal Kenya.
J.Infect.Dis., 1-1-2006, 193, 59-67.
71. SCOTTISH INTERCOLLEGIATE GUIDELINES NETWORK: Bronchiolitis in children, a national
clinical guideline. 2006,
72. SCOTTISH INTERCOLLEGIATE GUIDELINES NETWORK: British Guideline on the Management
of Asthma. A National Clinical Guideline. 2008,
73. SHAY D.K., HOLMAN R.C., NEWMAN R.D., LIU L.L., STOUT J.W., ANDERSON L.J.:
Bronchiolitis-associated hospitalizations among US children, 1980-1996. JAMA, 20-10-1999, 282,
1440-1446.
74. SIGURS N., BJARNASON R., SIGURBERGSSON F., KJELLMAN B.: Respiratory syncytial virus
bronchiolitis in infancy is an important risk factor for asthma and allergy at age 7. Am.J.Respir.Crit
Care Med., 2000, 161, 1501-1507.
75. SIGURS N., BJARNASON R., SIGURBERGSSON F., KJELLMAN B., BJORKSTEN B.: Asthma and
immunoglobulin E antibodies after respiratory syncytial virus bronchiolitis: a prospective cohort study
with matched controls. Pediatrics, 1995, 95, 500-505.
61
76. SIGURS N., GUSTAFSSON P.M., BJARNASON R., LUNDBERG F., SCHMIDT S.,
SIGURBERGSSON F., KJELLMAN B.: Severe respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy and
asthma and allergy at age 13. Am.J.Respir.Crit Care Med., 15-1-2005, 171, 137-141.
77. SIMOES E.A.: Respiratory syncytial virus infection. Lancet, 4-9-1999, 354, 847-852.
78. SIMOES E.A.: Treatment and prevention of respiratory syncytial virus lower respiratory tract infection.
Long-term effects on respiratory outcomes. Am.J.Respir.Crit Care Med., 2001, 163, S14-S17.
79. SIMOES E.A.: Environmental and demographic risk factors for respiratory syncytial virus lower
respiratory tract disease. J.Pediatr., 2003, 143, S118-S126.
80. SIMOES E.A., GROOTHUIS J.R., CARBONELL-ESTRANY X., RIEGER C.H., MITCHELL I.,
FREDRICK L.M., KIMPEN J.L.: Palivizumab prophylaxis, respiratory syncytial virus, and subsequent
recurrent wheezing. J.Pediatr., 2007, 151, 34-42, 42.
81. SIMS D.G., DOWNHAM M.A., GARDNER P.S., WEBB J.K., WEIGHTMAN D.: Study of 8-year-old
children with a history of respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy. Br.Med.J., 7-1-1978, 1,
11-14.
82. SINGLETON R.J., REDDING G.J., LEWIS T.C., MARTINEZ P., BULKOW L., MORRAY B.,
PETERS H., GOVE J., JONES C., STAMEY D., TALKINGTON D.F., DEMAIN J., BERNERT J.T.,
BUTLER J.C.: Sequelae of severe respiratory syncytial virus infection in infancy and early childhood
among Alaska Native children. Pediatrics, 2003, 112, 285-290.
83. SMYTH R.L., OPENSHAW P.J.: Bronchiolitis. Lancet, 22-7-2006, 368, 312-322.
84. SPAHN J.D., COVAR R.: Clinical assessment of asthma progression in children and adults. J.Allergy
Clin.Immunol., 2008, 121, 548-557.
85. STEIN R.T., SHERRILL D., MORGAN W.J., HOLBERG C.J., HALONEN M., TAUSSIG L.M.,
WRIGHT A.L., MARTINEZ F.D.: Respiratory syncytial virus in early life and risk of wheeze and
allergy by age 13 years. Lancet, 14-8-1999, 354, 541-545.
86. STENSBALLE L.G., DEVASUNDARAM J.K., SIMOES E.A.: Respiratory syncytial virus epidemics:
the ups and downs of a seasonal virus. Pediatr.Infect.Dis.J., 2003, 22, S21-S32.
87. STENSBALLE L.G., KRISTENSEN K., SIMOES E.A., JENSEN H., NIELSEN J., BENN C.S.,
AABY P.: Atopic disposition, wheezing, and subsequent respiratory syncytial virus hospitalization in
Danish children younger than 18 months: a nested case-control study. Pediatrics, 2006, 118, e1360-
e1368.
88. STENSBALLE L.G., SIMONSEN J.B., THOMSEN S.F., LARSEN A.M., LYSDAL S.H., AABY P.,
KYVIK K.O., SKYTTHE A., BACKER V., BISGAARD H.: The causal direction in the association
between respiratory syncytial virus hospitalization and asthma. J.Allergy Clin.Immunol., 2009, 123,
131-137.
89. TAUSSIG L.M., WRIGHT A.L., HOLBERG C.J., HALONEN M., MORGAN W.J., MARTINEZ F.D.:
Tucson Children's Respiratory Study: 1980 to present. J.Allergy Clin.Immunol., 2003, 111, 661-675.
90. THOMSEN S.F., STENSBALLE L.G., SKYTTHE A., KYVIK K.O., BACKER V., BISGAARD H.:
Increased concordance of severe respiratory syncytial virus infection in identical twins. Pediatrics, 2008,
121, 493-496.
91. THOMSEN S.F., VAN DER SLUIS S., STENSBALLE L.G., POSTHUMA D., SKYTTHE A.,
KYVIK K.O., DUFFY D.L., BACKER V., BISGAARD H.: Exploring the association between severe
respiratory syncytial virus infection and asthma: a registry-based twin study. Am.J.Respir.Crit Care
Med., 15-6-2009, 179, 1091-1097.
92. TOWNSHEND J., HAILS S., MCKEAN M.: Diagnosis of asthma in children. BMJ, 28-7-2007, 335,
198-202.
93. TSOLIA M.N., KAFETZIS D., DANELATOU K., ASTRAL H., KALLERGI K., SPYRIDIS P.,
KARPATHIOS T.E.: Epidemiology of respiratory syncytial virus bronchiolitis in hospitalized infants in
Greece. Eur.J.Epidemiol., 2003, 18, 55-61.
94. TURNER S.W., YOUNG S., LANDAU L.I., LE SOUEF P.N.: Reduced lung function both before
bronchiolitis and at 11 years. Arch.Dis.Child, 2002, 87, 417-420.
62
95. URQUHART D.S., ANDERSON A.K., MCKENZIE S.A.: Fewer colds, less asthma? A hypothesis to
explain the fall in childhood asthma in the UK. J.Epidemiol.Community Health, 2008, 62, 921-925.
96. VAN WOENSEL J.B., VAN AALDEREN W.M., KNEYBER M.C., HEIJNEN M.L., KIMPEN J.L.:
Bronchiolitis hospitalisations in the Netherlands from 1991 to 1999. Arch.Dis.Child, 2002, 86, 370-371.
97. WELLIVER R.C.: Review of epidemiology and clinical risk factors for severe respiratory syncytial
virus (RSV) infection. J.Pediatr., 2003, 143, S112-S117.
98. WENZEL S.E., GIBBS R.L., LEHR M.V., SIMOES E.A.: Respiratory outcomes in high-risk children 7
to 10 years after prophylaxis with respiratory syncytial virus immune globulin. Am.J.Med., 1-6-2002,
112, 627-633.
99. WU P., DUPONT W.D., GRIFFIN M.R., CARROLL K.N., MITCHEL E.F., GEBRETSADIK T.,
HARTERT T.V.: Evidence of a causal role of winter virus infection during infancy in early childhood
asthma. Am.J.Respir.Crit Care Med., 1-12-2008, 178, 1123-1129.
100. YOUNG S., O'KEEFFE P.T., ARNOTT J., LANDAU L.I.: Lung function, airway responsiveness, and
respiratory symptoms before and after bronchiolitis. Arch.Dis.Child, 1995, 72, 16-24.
101. ZLATEVA K.T., VIJGEN L., DEKEERSMAEKER N., NARANJO C., VAN R.M.: Subgroup
prevalence and genotype circulation patterns of human respiratory syncytial virus in Belgium during ten
successive epidemic seasons. J.Clin.Microbiol., 2007, 45, 3022-3030.
63
7. BIJLAGEN
7.1. BIJLAGE 1
ONDERZOEKSPROTOCOL
1a Overzicht van recente reviewartikels uit tijdschriften met voldoende IF (≥3)
1b Referenties en Citaties van relevantie reviewartikels overlopen via ISI Web of Science
2 Achtergrond – Zoektocht in PubMed naar achtergrond informatie
Diagnosestelling RSV-bronchiolitis
Epidemiologie RSV-infectie/bronchiolitis
Diagnosestelling astma
Epidemiologie astma
3. Zoektocht in Pubmed – verband tussen RSV-bronchiolitis en astma bij kinderen
Selectie criteria
Voldoende IF en ranking van het tijdschrift waarin is gepubliceerd
Exclusie: editorial, patiënt casus,
Relevantie van artikels:
o Eerste beoordeling op basis van titel
o Tweede beoordeling op basis van abstract
o Uiteindelijke inclusie na doorlopen van volledig tekst van artikel
64
7.2 BIJLAGE 2
ZOEKOPDRACHTEN
1 Review artikels:
RSV-bronchiolitis asthma – Limits: published in the last 5 years, review
"Respiratory Syncytial Virus, human" [MeSH] – Limits: published in the last 5 years, review
"Bronchiolitis" [MeSH] - Limits: published in the last 5 years, review
"Bronchiolitis" [MeSH] AND "Respiratory Syncytial Virus" [MeSH] AND "Asthma" [MeSH]
- Limits: review
"Bronchiolitis, viral" [MeSH] AND "Respiratory Syncytial Virus, human" [MeSH] - Limits:
published in the last 5 years, review
"Asthma" [MeSH] AND "Bronchiolitis" [MeSH] AND "respiratory syncytial virus,
infections" [MeSH] - Limits: published in the last 5 years, review
"respiratory syncytial virus, infections" [MeSH] AND "Bronchiolitis" [MeSH] - Limits:
published in the last 5 years, review
2a Diagnosestelling bronchiolitis
"Bronchiolitis" [MeSH] - Limits: guideline, core clinical journal
"Bronchiolitis, viral/diagnosis" [MeSH] - Limits: core clinical journal
diagnosis bronchiolitis - Limits: core clinical journals, published in the last 5 years, review
"Bronchiolitis/diagnosis" [MeSH] - Limits: published in the last 5 years, core clinical journals
viral lower respiratory tract infection – Limits: published in the last 10 years, core clinical
journal, all child: 0-18 years, review
viral lower respiratory tract infection diagnosis
"respiratory tract infections/diagnosis" [MeSH] – Limits: published in the last 5 years, core
clinical journals, guideline
"respiratory tract infections/diagnosis" [MeSH] AND bronchiolitis – Limits: published in the
last 5 years, core clinical journals
"Bronchiolitis, viral" [MeSH] –Llimits: published in the last 5 years, core clinical journals,
review
Epidemiologie RSV-infectie/bronchiolitis
(Exclusie: letters, comments, specifiek over prematuren/high risk, specifiek over native
American/Alaskan children, nosocomiale RSV-infectie. (op basis van titel).
bronchiolitis epidemiology – Limits: published in the last 5 years, core clinical journals, all
child: 0-18 years
65
bronchiolitis rsv epidemiology – Limits: published in the last 5 years
bronchiolitis respiratory syncytial virus epidemiology – Limits: published in the last 5 years,
core clinical journals, all child: 0-18 years
bronchiolitis respiratory syncytial virus epidemiology – Limits: published in the last 5 years,
review
"Bronchiolitis, viral/Epidemiology" [MeSH]- Limits: published in the last 5 years, all child: 0-
18 years
"Respiratory Syncytial Virus Infections/Epidemiology" [MeSH] – Limits: published in the last
3 years, core clinical journals, all child: 0-18 years
"Bronchiolitis/epidemiology" [MeSH] AND "Respiratory Syncytial Virus
infections/epidemiology" [MeSH] – Limits: published in the last 5 years, core clinical
journals, all child: 0-18 years
"Respiratory Syncytial Virus, human" [MeSH] AND epidemiology – Limits: published in the
last 5 years, all child: 0-18c years, review
"Respiratory Syncytial Virus, human" [MeSH] AND "Epidemiologic Studies" [MeSH] –
Limitis: published in the last 5 years, core clinical journals, all child 0-18 years
"Respiratory Syncytial virusses" [MeSH] AND "Epidemiologic Studies" [MeSH] – Limitis:
published in the last 5 years, core clinical journals, all child: 0-18 years
"Respiratory Syncytial virus infection/epidemiology" [MeSH] AND bronchiolitis – Limitis:
published in the last 5 years, core clinical journals, all child 0-18 years
"Respiratory Syncytial Virus, human" [MeSH] AND (epidemiology OR epidemiological)
AND bronchiolitis – Limitis: published in the last 5 years, core clinical journals, all child 0-18
years
"Respiratory Syncytial Virus Infections" [MeSH] AND incidence – Limitis: core clinical
journals, all child 0-18 years, review
"Respiratory Syncytial Virus Infections/epidemiology" [MeSH] AND incidence – Limitis:
published in the last 5 years, core clinical journals, all child: 0-18 years
"Respiratory Syncytial Virus infections" [MeSH] AND prevalence – Limitis: core clinical
journals, all child 0-18 years
"Respiratory Syncytial Virus Infections/epidemiology" [MeSH] AND prevalence – Limitis:
published in the last 5 years, core clinical journals, all child 0-18 years
"Incidence" [MeSH] AND "Respiratory Syncytial Virus Infections" [MeSH – Limits: core
clinical journals
"Prevalence" [MeSH] AND "Respiratory Syncytial Virus Inctions" [MeSH] – Limits: core
clinical journals
66
Diagnose van astma bij kinderen
"Asthma/diagnosis" [MeSH] – Limits: published in the last 5 years, core clinical journals, all
child 0-18 years, review
childhood asthma diagnosis – Limits: published in the last 5 years, core clinical journals, all
child 0-18 years, review
"asthma/diagnosis" [MeSH] – Limits: published in the last 10 years, guideline, core clinical
journal, all child 0-18 years
2b Guidelines: bronchiolitis, astma
Scottish Intercollegiate Guidelines Network
British Thoracic Society
Global Initiative for Asthma
3 Het verband tussen RSV-bronchiolitis en astma
("Asthma"[Mesh] AND "Respiratory Syncytial Virus, Human"[Mesh]) AND
"Bronchiolitis"[Mesh]) – Limitis: all child 0-18 years
("Asthma"[Mesh] AND "Respiratory Syncytial Virus Infections"[Mesh]) AND
"Bronchiolitis"[Mesh] – Limitis: all child 0-18 years
("Asthma"[Mesh] AND "Respiratory Syncytial Viruses"[Mesh]) AND "Bronchiolitis"[Mesh]
– Limits: all child 0-18 years
("Asthma"[Mesh] AND "Bronchiolitis, Viral"[Mesh]) AND "Respiratory Syncytial Virus,
Human"[Mesh] – Limits: all child 0-18 years
("Asthma"[Mesh] AND "Bronchiolitis, Viral"[Mesh]) AND "Respiratory Syncytial Virus
Infections"[Mesh] – Limitis: all child 0-18 years
("Asthma"[Mesh] AND "Bronchiolitis, Viral"[Mesh]) AND "Respiratory Syncytial
Viruses"[Mesh] – Limitis: all child 0-18 years
"Asthma/etiology"[Mesh] AND "respiratory syncytial virus"[TIAB] – Limitis: all child 0-18
years
"Respiratory Syncytial Virus Infections/complications"[Mesh] AND asthma[TIAB] – Limitis:
all child 0-18 years
"Bronchiolitis, Viral/complications"[Mesh] AND "respiratory syncytial virus"[TIAB] –
Limitis: all child 0-18 years
"Bronchiolitis, Viral/complications"[Mesh] AND Asthma[TIAB] – Limitis: all child 0-18
years
67
"Asthma/etiology"[Mesh] AND "Follow-Up Studies"[Mesh] AND "respiratory syncytial
virus"[TIAB] – Limitis: all child 0-18 years
"Asthma/epidemiology"[Mesh] AND "respiratory syncytial virus"[TIAB] – Limitis: all child
0-18 years
"Asthma/epidemiology"[Mesh] AND "Respiratory Syncytial Virus
Infections/epidemiology"[Mesh] – Limitis: all child 0-18 years
"Asthma/epidemiology"[Mesh] AND "Bronchiolitis, Viral/epidemiology"[Mesh] – Limitis: all
child 0-18 years
"Asthma/etiology"[Mesh] AND "Respiratory Syncytial Virus Infections/epidemiology"[Mesh]
– Limitis: all child 0-18 years
