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COREVIH LCA - 11 octobre 2011
V Brodard Laboratoire de Bactériologie – Virologie – Hygiène
CHU Reims
POST IAS 2011 :Actualités virologiques
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WEBS01 Drug Resistance: A Bridge from Basic to Operations Research
Pathogenesis of HIV Resistance: current knowledge and new methodologies
Francesca Ceccherini Silberstein
Cattedra di Virologia
Università di Roma Tor Vergata
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In 1989 ….
4 RT mutations were associated
with drug-resistance
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IAS Dec 2010
Today more than 100 mutations…
Johnson VA, et al. Top HIV Medicine 2010
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2006 IAS
2010 IAS and Novel
L K L D V L M M I G I F I L A G V V I N L10 20 24 30 32 33 36 46 47 48 50 53 54 63 71 73 77 82 84 88 90F R I N I F I I V V L L L P V S I A V S MI M L V V T A T DR M FV S
2002 IAS
T W R L V T I K I G Q K A L L D V L E E M N R K K M I G I G F I K R Q D Q I L I I C H K A I G T V L V P V N I I N L L T Q I C L4 6 8 10 11 12 13 14 15 16 18 20 22 23 24 30 32 33 34 35 36 37 41 43 45 46 47 48 50 52 53 54 55 57 58 60 61 62 63 64 66 67 69 70 71 72 73 74 75 76 77 79 82 83 84 85 88 89 90 91 92 93 95 97P R Q F I I V R A E ins R V I I N I I Q G I D K T I I V V L S L L R K E E D V P L F F K E V T C P I V I A A D V V S V M S K L F V
I A V A M ins V F K D L T R L A M V Y V N H Q M N R I R S A T T L D I I R MR K X I V V V V L M Y V Y T M T S F G MV V T Q L V A I TC T A X L S
S LCG
L V I G K L D V L E E M K M I G I F I Q D I L I H A G T L V V N I I N L L I10 11 13 16 20 24 30 32 33 34 35 36 43 46 47 48 50 53 54 58 60 62 63 64 69 71 73 74 76 77 82 83 84 85 88 89 90 93F I V E R I N I I Q G I T I V V L L L E E V P L K V C P V I A D V V S V M LI M F L L A M V Y V M I S T D MR I V V M V T T FV V T L A SC T A I
S L
During the years, with the increasing number of new PIs, the number of PR mutations associated with PI-resistance is highly increased.
Knowledge of HIV-1 resistance is continuously evolving
Evolution of HIV-1 resistance profiles follows improvements in regimens’
settings
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Testing for minority resistant variants
Paredes and Clotet, Eur Infect Dis 2008
•More sensitive approaches•New technologies
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Pas de VRM
p < 0,001
1,0
0,8
0,6
0,2
0,4
0,00 250 500 750 1 000 1 250 1 500
VRM détectés
Pro
por
tion
san
s éc
hec
viro
logi
que
Jours
Rappel : méta-analyse (Li J, JAMA 2011) montrant l’influence des variants résistants minoritaires (VRM) sur la réponse aux INNTI
• Cette sous-étude concerne 3 essais et explore à la fois l’influence des VRM et celle de l’observance sur la réponse aux INNTI
Li J, IHHDRW 2011, Abs. 8
Influence des variants résistants minoritaires et de l’observance sur la réponse au traitement par INNTI (1)
Influence des variants résistants minoritaires et de l’observance sur la réponse au traitement par INNTI (1)
14
10 études985 patients
K103N (N=985)Y181C (N=435)M184V (N=228) K65R (N=163)
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Influence des variants résistants minoritaires et de l’observance sur la réponse au traitement par INNTI (2)
Influence des variants résistants minoritaires et de l’observance sur la réponse au traitement par INNTI (2)
• Globalement excellente observance• Le taux d’échecs virologiques est plus important pour le quartile
le plus bas d’observance
Li J, IHHDRW 2011, Abs. 8
Observance médiane
80 % 95 % 99 % 100 %
Taux d’échecs virologiques
38 % 15 % 11 % 17 %
15
Observance (%)
Quartiles d’observance
Q1 Q2 Q3 Q4
0
20
40
60
80
100
0
20
80
100
60
40
Echec
virologique (%)p < 0,001
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Li J, IHHDRW 2011, Abs. 8
Q1 Q2 Q3 Q40
20
40
60
80
100 Détection VRM INNTI
Pas de VRM INNTI
14 %
76 %
32 %
13 % 10 %
38 %
18 %
29 %
Quartiles d’observance aux INNTI
% é
chec
s vi
rolo
giqu
es
• La présence de VRM aux INNTI augmente le risque d’échecs virologiques, quelque soit le quartile d’observance
Influence des variants résistants minoritaires et de l’observance sur la réponse au traitement par INNTI (3)
Influence des variants résistants minoritaires et de l’observance sur la réponse au traitement par INNTI (3)
16
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Testing for minority resistant variants
Paredes and Clotet, Eur Infect Dis 2008
•More sensitive approaches•New technologies
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Suzuki H, IAS 2011, Abs. WEPDA0206
0,1
1
10
1 000
10 000
100
Q148H N155H Y143C G140S/Q148H
WT
HXB2DR1093DR7026
Q148H N155H Y143C G140S/Q148H
WT0
2 000
4 000
8 000
12 000
6 000
10 000 HXB2DR1093DR7026
• Etude de l’influence du background génétique (3 virus à polymorphismes différents dans l’intégrase) sur les niveaux de résistance et sur la capacité réplicative virale, en présence de mutations de résistance à RAL
Résistance à RAL (FC)Résistance à RAL (FC) Capacité réplicative (activité luciférase)Capacité réplicative (activité luciférase)
• La variabilité génétique de l’intégrase semble peu influencer la résistance phénotypique à RAL, mais pourrait être responsable de variations importantes de la capacité réplicative
Influence de la variabilité de l’intégrase sur la résistance au RAL et la capacité réplicative
Influence de la variabilité de l’intégrase sur la résistance au RAL et la capacité réplicative
29
lemeilleur
…de l’IAS 2011
• Sur 53 isolats VIH-2 testés : 34 classés R5 (64 %), 8 dual (23 %) et 11 X4 (13 %)
• Les isolats VIH-2 identifiés R5 sont sensibles au MVC et ceux identifiés X4 ou X4/R5 sont résistants (concordance entre les 2 tests)
• L’étude de corrélation phénotype/génotype permet de mettre en évidence des déterminants du tropisme X4 ou dual/mixte pour la boucle V3 de VIH-2 Mutations de la boucle V3 de VIH-2 associées à un tropisme X4 ou dual/mixteMutations de la boucle V3 de VIH-2 associées à un tropisme X4 ou dual/mixte
• Ces données phénotypiques et génotypiques permettent d’envisager la caractérisation du tropisme VIH-2 avant traitement par MVC
Visseaux B, IHHDRW 2011, Abs 38
Mutations p Sensibilité (%) Spécificité (%)
L18Z < 0,00001 100 100
V19K/R < 0,00001 89 100
Insertion 24 < 0,00001 74 100
Charge nette globale V3 < 0,00001 79 100
S22A/F/Y < 0,002 32 100
Q23R < 0,00001 58 100
I25L/Y < 0,0004 37 100
R28K < 0,0004 58 88
R30K < 0,02 50 82
Tropisme et sensibilité phénotypique d’isolats cliniques de VIH-2 au MVC (2)Tropisme et sensibilité phénotypique
d’isolats cliniques de VIH-2 au MVC (2)
34
CV ultrasensible
1100 patients sous HAART depuis au moins 6 mois et indétectable (<50 copies/mL)
CV ultrasensible (3 copies /mL) Suivi à M4 et M8 analyse des échecs virologiques CV >50 copies/mL
(n=16)
Maggiolo F, IAS 2011, Abs. TULBPE030
CV « mesurable » est associée d’échappement virologique 16 échecs /1100 patients
TD or TND
Target detected or target not detected
signal
Nombre de copies/mL
Seuil de quantification max
Seuil de quantification min
Seuil de détectionTarget Detected <20 copies/mL
Target Non Detected
Impact des ARV ? Impact clinique ?
lemeilleur
…de l’IAS 2011
CV indétectable : effet des différents schémas d’ARV
CV indétectable : effet des différents schémas d’ARV
• Cohorte Toulouse, 1 119 patients avec CV < 20 c/ml confirmée et traitement non modifié au cours des 6 derniers mois– Séparation des patients en 2 groupes : CV indétectable
(pas de signal) (46 %) et CV < 20 c/ml (54 %)
OR IC 95 % p
2 INTI + IP/r 1
2 INTI + RAL 1,27 0,82 – 1,98 NS
2 INTI + INNTI 0,56 0,42 – 0,75 0,0001
Facteurs associés à CV indétectable (analyse multivariée)Facteurs associés à CV indétectable (analyse multivariée)
Cuzin L, IAS 2011, Abs. TUPE068
13
CV indetectable
Endo T, IAS 2011, Abs.MOPE135
N = 73 naïfs
Impact sur les CD4
Impact des ARV
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Managing HIV Treatment in 2011
Giovanni Di Perri
University of Torino, School of MedicineTorino, Italy
Ospedale Amedeo di Savoia
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When to Start
Di Perri G, IAS 2011, Abs.MOPL0103
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DHHS Guidelines and CD4 count
• 1996 – all with CD4+ < 500 cells/mm3 or CD4+ > 500 and VL > 30,000 copies/mL
• 1997 – initiate if VL > 10,000 copies/ml
• 2000 – CD4+ < 350 cells/mm3, or VL > 30,000 copies/mL, or CD4+ 350-500 cells/mm3 and VL 5,000-30,000 copies/mL
• 2002 – definitive if CD4+ < 200 cells/mm3, otherwise clinical judgment
• 2003 – definitive if CD4+ < 200, offer 200-350, some treat and some defer >350 cells/mm3 and VL >55,000, and most defer if VL <55,000
• 2004 – definitive if CD4+ < 200, offer 200-350, most defer >350 cells/mm3 and VL >100,1000, and should defer if VL <100,000
• 2008 – definitive if CD4+ < 350 cells/mm3, otherwise consider
• 2009 – definitive if CD4+ < 500 cells/mm3, otherwise consider
Di Perri G, IAS 2011, Abs.MOPL0103
Nouvel algorithme
VERSION 11 – octobre 2011
hivfrenchresistance.org