Post on 28-Feb-2019
transcript
Czy istnieją szanse skutecznego leczenia pacjentów z nefropatią błoniastą i FSGS?
Joanna Matuszkiewicz-Rowi ńskaKATEDRA I KLINIKA NEFROLOGII, DIALIZOTERAPII I CHOR ÓB WEWNĘTRZNYCH
AM w WARSZAWIE
Czy istnieją szanse skutecznego leczenia pacjentów
z FSGS?
”It is better than in 2005, and not as good as in 2007”
Gerald B. Appel, ASN 2006
Treatment options for focal andsegmental glomerulosclerosis
FSGS
Rodzinne-genetyczne: • mutacje alfa-aktyniny 4• mutacje podocyny• mutacje TRPC6• ???
Związane z zakaŜeniem wirusowym:• HIV• parwowirus B-19• hepatitis B (i C)• ???
Polekowe:• heroina• pamidronian• analgetyki• ???
Czynniki hemodynamiczne• bez redukcji masy nerek
(nadciśnienie tętnicze, otyłość, zatory cholesterolowe, siniczawada serca, niedokrwistośćsierpowatokrwinkowa)
Nowotwory zło śliwechłoniaki
Bliznowacenie pozapalneinfekcyjne ostre kzn
Czynniki hemodynamiczne• z redukcj ą masy nerek
(agenezja, usunięcie nerki, przeszczep nerki, nefropatia refluksowa, redukcja liczby nefronów podczas progresji choroby nerek)
Pierwotne
Idiopatyczne FSGS
Wtórne
Kortykosterydy Cyklofosfamid
Cyklosporyna ATacrolimus
MMFSirolimus
Plazmafereza
Leczenie FSGS
Wtórne FSGSPierwotne FSGS
Zapobieganie progresjiprzewlekłej choroby nerek
Zapobieganie progresjiprzewlekłej choroby nerek
Leczenie przyczynowe
Appel, ASN 2006
Czynniki o znaczeniu rokowniczym w FSGS
• Kliniczne: Białkomocz/Zespół nerczycowyStęŜenie kreatyninyRasa czarna
• HistopatologiczneWłóknienie śródmiąŜszuFSGS z zapadaniem się pętli naczyniowych
• Oporność na leczenie
ASN 2006
Znaczenie częściowej remisji w FSGS
Troyanov S Cattran, ASN 2006
40%
78%
90%
Prz
eŜyc
ie b
ez E
SR
D
Pełna remisja (19%)Częściowa remisja (41%)Brak remisji (38%)
Długotrwała obserwacja 280 pts
lata
10%
50%
40%
30%
20%
60%
Odpowiedź na kortykosteroidy w FSGS(metaanaliza 177 pts )
Pełna remisja
Częściowa remisja Oporność
Appel G, ASN 2006
45%
10%
45%
Oporność
Martinelli R, Braz J Med. Biol Res 2004
Cyklofosfamid w FSGS
Prz
eŜyc
ie b
ez E
SR
D (
%)
Steroidy
Steroidy + CY
Wszyscy chorzy
0%
20%
40%
60%
Dorośli Dzieci
Pełna remisja Częściowa remisja
17% 17%7% 52%
Cyklofosfamid w steroidoopornym FSGS
Matalon A, Sem Nephrol 2001
0%
20%
40%
60%
80%
26 52 78 104
CsA Placebo
Cyklosporyna w steroidoopornym FSGS
Cattran, KI 1999
Odsetek remisji
Cyklosporyna A vs chlorambucil w FSGS
Cattran, KI 1999
Loeffler, Pediatr Nephrol 2004
Tacrolimus w FSGS
13/16 pts (81%) – całkowita remisja(nawrót u 3 pts)
2/16 pts – częściowa remisja1/16 pts - brak odpowiedzi
Nadciśnienie (5%)Niedokrwistość (1%)Drgawki (1%)Sepsa (1%)
Przed Po
biał
ko/k
reat
ynin
a w
moc
zu(m
g/m
mol
Cr)
0%
10%
20%
30%
40%
50%
6 mcy 12 mcy
Pełna remisja Częściowa remisja
MMF w steroidoopornym FSGS
Cattran, Clin Nephrol 2005
18 pts
Odsetek remisji
Cyklosporyna vs MMF (badanie sponsorowane przez NIH)
CsA – 12 mcyLisinopril/losartan – 18 mcy
Prednison – 6 mcy
RAMIĘ AMMF – 12 mcy
Deksametazon (0.9 mg/kg) –2x tyg x 8, 1x tyg x 9, 1x mc x 6
Lisinopril/losartan – 18 mcyPrednison– 6 mcy
RAMIĘ B
Appel G, ASN 2006
„Appel’s treatment of FSGS
Gerald B. AppelColumbia University NYC
• Białkomocz nienerczycowy – ACEi/ARB + diuretyki + statyny
• Klasyczne FSGS – Prednizon (6 m-cy)
• Oporno ść lub nawroty – Cyklosporyna A, Cyklofosfamidlub MMF
• Collapsing nephropathy – Cyklosporyna A + Prednizonlub Cyklosporyna A + MMF
ASN 2006
Czy istnieją szanse skutecznego leczenia pacjentów
z nefropatią błoniastą?
To co „wiedzieliśmy” do tej poryo nefropatii błoniastej
Stosunkowo częste spontaniczne remisje
Stosunkowo częsta progresja choroby nerek
Toksyczne leczenie
Skuteczność leczenia niepewna
Trudno przewidzie ć kogo leczy ć
Cameron JS: Membranous nephropathy: The treatment dilemma . Am J Kidney Dis 1982; 1: 371-375
Cameron JS: Membranous nephropathy: Still a treatmentdilemma .
N Engl J Med. 1992; 327: 638-639
Glassock RJ: The treatment of membranous nephropathy: A dilemma or a conundrum?
Am J Kidney Dis 2004; 44: 562-566
Leczenie chorych z nefropatią błoniastą
Jaki jest naturalny przebieg MGN?(nie leczeni)
Spontaniczne remisje (pełne i cz ęściowe):
ESRD:
Pogorszenie czynno ści nerek:
65% pts w ciągu 3.3 lat [Schieppati, NEJM 1993]
33% pts w ciągu 10 lat [Ponticelli, Kidney Int 1995]
14% pts w ciągu 4.3 lat [Cameron, QJM 1990]
39% pts w ciągu 8.5 lat [Durin, Nefrologie 1990]
32% pts w ciągu 3.3 lat [Schieppati, NEJM 1993]
47% pts w ciągu 10 lat [Ponticelli, Kidney Int 1995]
52% pts w ciągu 4.3 lat [Cameron, QJM 1990]
38% pts w ciągu 8.5 lat [Durin, Nefrologie 1990]
32% pts w ciągu 3.3 lat [Schieppati, NEJM 1993]
47% pts w ciągu 10 lat [Ponticelli, Kidney Int 1995]
52% pts w ciągu 4.3 lat [Cameron, QJM 1990]
38% pts w ciągu 8.5 lat [Durin, Nefrologie 1990]
ZN u 100%
ZN u 100%
ZN u 100%
du Buf-Vereijken, 2005
Jaki jest naturalny przebieg MGN?(po skorygowaniu o % pts bez ZN i i zastąpieniu ESRD
skorygowanym pogorszeniem czynności nerek )
Pogorszenie czynno ści nerek:
32% pts w ciągu 3.3 lat [Schieppati, NEJM 1993]
47% pts w ciągu 10 lat [Ponticelli, Kidney Int 1995]
52% pts w ciągu 4.3 lat [Cameron, QJM 1990]
38% pts w ciągu 8.5 lat [Durin, Nefrologie 1990]
du Buf-Vereijken
Skorygowane pogorszenie czynno ści nerek:
52% pts w ciągu 3.3 lat
51% pts w ciągu 10 lat 47% pts w ciągu 4.3 lat
56% pts w ciągu 8.5 lat
Blokada układu RA moŜe istotnie zmieniać naturalną historię MGN !
Czy istnieją szanse skutecznego leczenia pacjentów z nefropatią błoniastą?
Czy wszyscy chorzy powinni być leczeni is?
Kogo leczyć?
Czy leki is są porównywalne w skuteczności?
Jaka jest skuteczność is w zmniejszaniu ryzyka zgonu/ESRD
Czy leczenie rozpoczynać od razu czy teŜ początkowo obserwować chorego?
Klasyczny schemat Ponticellego
Ponticelli C, NEJM 1989
Chlorambucil(0.2 mg/kg/d przez mc 2, 4 i 6 – p os)
Prednizon(0.5 mg/kg/48 godz przez mc 1, 3 i 5 – p os)
Pulsy z metylprednizolonu(1 g iv w dniach 1-3, 60-62, 120-122)
Odległe wyniki badania Ponticellego
0%
20%
40%
60%
80%
100%
PrzeŜycie bez ESRDpo 10 latach
Odsetek remisji po 10 latach
Chl+MP+P Placebo
Ponticelli C, Kidney Int 1995
63%60%
92%
33%
p=0.0038
p=0.000
Chlorambucil (n=44) – u 82% remisja (z tego 31% nawroty)
Cyklofosfamid (n=43) – u 93% remisja (z tego 25% nawroty)
Cyklofosfamid vs Chlorambucil w MGN
Ponticelli JASN 1998
P=0.116relapsesrelapsesrelapsesrelapses
Cyklofosfamid jest mniej toksyczny
Czy istnieją szanse skutecznego leczenia pacjentów z nefropatią błoniastą?
Czy leki is są porównywalne w skuteczności?
Jaka jest skuteczność is w zmniejszaniu ryzyka zgonu/ESRD
Czy leczenie rozpoczynać od razu, czy teŜ początkowo obserwować chorego?
Czy wszyscy chorzy powinni być leczeni is?
Kogo leczyć?
0
100
200
300
400
-6 0 3 6 12
Chlorambucil/Prednizon + MP Cyklofosfamid/Prednizon + MP
StęŜenie kreatyniny(mmol/l)
miesiące
Chlorambucil vs cyklofosfamid w MGNz pogorszeniem się czynności nerek
p<0.01
15 i 17 pts z Skr > 135 mmol/l
Branten, QJM 1998
Branten, QJM 1998
Chlorambucil vs cyklofosfamid w MGNz pogorszeniem się czynności nerek
Cyklofosfamid jest skuteczniejszy
Du Buf, NDT 2004
Cyklofosfamid (schemat Ponticellego)w MGN z niewydolnością nerek
65 pts, średnie stęŜenie kreatyniny 1.9 mg/dl
PrzeŜycie bez ESRD (%)
86%
32%
74%
32%
Szansa na skrócenie czasu trwania
zespołu nerczycowego
Ew. zwolnienie progresji nefropatii
Leczyć czy nie leczyć?
Uniknięcie toksycznych efektów
leczenia immunosupresyjnego
Szansawystąpienia
samoistnej remisji
Czy istnieją szanse skutecznego leczenia pacjentów z nefropatią błoniastą?
Czy leki is są porównywalne w skuteczności?
Jaka jest skuteczność is w zmniejszaniu ryzyka zgonu/ESRD
Czy leczenie rozpoczynać od razu czy teŜ początkowo obserwować chorego?
Czy wszyscy chorzy powinni być leczeni is?
Jeśli nie wszyscy, to którzy?
Zaawansowane stadium zmian hist-pat
Idiopatyczna błoniasta nefropatia- czynniki wysokiego ryzyka
rozwoju ESRD?
Zaawansowany wiek
Biała rasa
Nadciśnienie
Płeć męska
Wyjściowa dysfunkcja nerek
Rozległe włóknienie w nerce
Daniel CattranToronto
Białkomocz
ASN 2006
β2-mikroglobulina w moczu (czułość 88%, swoistość 91%)α1-mikroglobulina w moczuIgG w moczuBiałkomoczKreatynina w surowicy
Brandten, JASN 2005
Znaczenie prognostyczne białkomoczucewkowego w MGN
Brandten, JASN 2005
β2-M < 0.5µg/min + IgG < 250 mg/d
β2-M ≥ 0.5µg/min + IgG ≥ 250 mg/d
Czułość 83%Swoistość 97%
Znaczenie prognostyczne białkomoczucewkowego w MGN
Częściowa i pełna remisja w MGN
Troyanov, Kidney Int 2004
48%
92%
100%
PrzeŜycie bez ESRD
Długotrwała obserwacja 343 pts
Pełna remisja (19%)Częściowa remisja (41%)Brak remisji (38%)
lata
Long-acting ACTH
Inne leki immunosupresyjne w idiopatycznej błoniastej nefropatii
Azatiopryna
Cyklosporyna A
Mykofenolan mofetilu (MMF)
Takrolimus (FK-506)
Sirolimus (Rapamycyna)
Ekulizumab (anty-C5a)
Inhibitory kalcineuryny
Rituksimab (anty-CD20)
MMF vs Cyclophosphamide inIdiopathic Membranous Nephropathy
(Wetzels, ASN 2006)MMF nie ma przewagi nad
leczeniem objawowym
MMF in pts with Idiopathic Membranous Nephropathy and Nephrotic Syndrome:
A Multicenter Randomized Trial(Dussol, ASN 2006)
MMF jest mniej skuteczny niŜcyklofosfamid
Cattran, ASN 2006
Long-acting ACTH
Inne leki immunosupresyjne w idiopatycznej błoniastej nefropatii
Azatiopryna
Cyklosporyna A
Mykofenolan mofetilu (MMF)
Takrolimus (FK-506)
Sirolimus (Rapamycyna)
Ekulizumab (anty-C5a)
Inhibitory kalcineuryny
Rituksimab (anty-CD20)
Cattran, ASN 2006
Kogo leczy ć?Pts z umiarkowanym i wysokim ryzykiem
Jak długo?Przynajmniej 6 mcy
Kiedy przesta ć?Gdy brak remisji przez 6 mcy
Pełna remisja – odstawianie przez 3-4 mceCzęściowa remisja – kontynuować 1-2 lata !
Jak:Lepsze wyniki przy skojarzeniu z P
Alexopoulos, ASN 2006StęŜenie CsA 125-200 ng/ml
Ponticelli C, AJKD 2006
Schemat Ponticelli’ego vs ACTH w idiopatycznej błoniastej nefropatii
0%
20%
40%
60%
80%
100%
odsetek remisjii odsetek remisji po roku
Ramię A (n=16) – 3 dwumiesięczne kursy: 3 pulsy MP + mc P + mc CY (lub Chloramb)
Ramię B (n=16) – ACTH o długim działaniu 2 x tyg im przez rok
0%
20%
40%
60%
80%
100%
9 mcy 21 mcy
objawowe ACTHArnadottir, ASN 2006
0
20
40
60
80
100
120
140
0 9 mcy 21 mcy
ACTH w błoniastej nefropatii
Odsetek remisji
(%)StęŜenie
kreatyniny(mmol/l)
Randomizacja - 15 + 15 pts
ASN 2006
Bez zespołu nerczycowego Zespół nerczycowy
”Wait and see” N. nerekBez n. nerek
Leczenie isOcena U-β2M i U-IgG
niskie wysokie
„”Wait and see
Badanie po rokuLeczenie is
Restrictive strategy in idiopathic MGN (Membranous Nephropathy Study Group)
A B
ASN 2006
Immunosupression in idiopathic MGN(Membranous Nephropathy Study Group)
Chlorambucil - 0.15 mg/kg/d przez mc 2, 4 i 6 – p os
Prednizon - 0.5 mg/kg co II dzień, przez mc 1, 3 i 5 – p os
Metylprednizolon iv - 1 g w dniach 1-3, 60-62, 120-122
I rzut
II rzut lub p-wskazania do CY
MMF - 2 g/d przez
du Buf W, AJKD 2005
PrzeŜycie chorych z idiopatycznym MGN(Membranous Nephropathy Study Group)