61
Внекостные плейотропные эффекты витамина D в клинической практике Заслуженный врач Республики Беларусь Профессор А.Н.Окороков г.Витебск
Внекостные плейотропные эффекты витамина D в клинической практике
Заслуженный врач Республики Беларусь
Профессор А.Н.Окороков
г.Витебск
Распространенность дефицита витамина D
D. A. Wahl . A global representation of vitamin D ARCHIVES OF OSTEOPOROSIS, 2012
Дефицит витамина D имеется у 75% женщин в РБ ( Э.В.Руденко и
соавт. 2012г.) У 78% жителей Гродно дефицит витамина D, у 17%
имеется недостаточность , а оптимальное количество только у
5%. (Л.Янковская, 2013г.)
Распространенность дефицита витамина D
среди женщин в постменопаузе
Дефицит витамина D (содержание кальцидиола в крови менее 20 нг/мл )
выявлен также у 75% женщин в постменопаузе в Республике Беларусь.
Обследованы 148 женщин в возрасте 49-80 лет в период с августа по
сентябрь 2011г. Наиболее высокие значения кальцидиола обнаружены у
лиц, проживающих в юго-восточном регионе страны.
Э.В.Руденко и соавт.- Боль, суставы. Позвоночник.- 2012.-№344
Vit. D Global Perspective Mayo Clinic Proceeding. Volume 88.-issue
7.-p.728-755, 2013
Причины дефицита дефицита витамина D
1. Недостаточное пребывание человека на солнце и, следовательно, недостаточный синтез витамина D в коже.
Вне тропиков наивысшая степень УФИ наблюдается в летние месяцы при нахождении солнца в зените в районе полудня, уровень УФИ меняется в зависимости от времени суток и времени года.
В странах, расположенных выше 40-й- 35-й параллели от экватора( в северных широтах) , угол падения УФ- солнечных лучей более ост-рый, они больше рассеиваются в атмосфере, и с октября по март ко-жа практически не вырабатывает витамин D вне зависимости от вре-мени, проводимого человеком на солнце.
Причины дефицита витамина D
Республика Беларусь имеет географические ограничения для син-теза витамина D. Например , столица республики Беларусь город Минск находится на 53° 55' восточной широты, а самая южная точка Беларуси — на 51° 11' восточной широты.
В « Практических рекомендациях по поступлению витамина D и лечению его дефицита в Центральной Европе, 2013г. » указы-вается , что в Центральной Европе для достижения оптималь-ного эффекта солнечной экспозиции без солнцезащитного крема должно подвергаться 18% поверхности тела в течение 15 минут в день между 10 часами утра и 15 часами 2-3 раза в неделю летом.
Однако следует помнить о том, что чрезмерное пребывание на солнце является потенциальным фактором риска рака кожи, меланомы , особенно людям с очень бледной кожей, рыжими волосами, голубыми глазами, наличием в анамнезе рака кожи у близких родственников.
Солнцезащитные кремы, которые обычно широко используются летом , могут уменьшить синтез витамина D в коже на 90-95%.
В саду горит костер рябины красной ,
но никого не может он согреть...
Сергей Есенин
Хмурая осень- умчались солнечные дни
Причины дефицита витамина D
Существенное влияние на синтез витамина D в коже оказывает ее цвет. Меланин эффективно абсорбирует ультрафиолет, поэтому пигментация кожи существенно подавляет синтез витамина D.
Люди, проживающие около экватора( наиболее солнечная часть земли),часто имеют недостаточность витами -на D, так как способность их кожи синтезировать холекальциферол очень низкая. Темнокожие имеют естествен-ную защиту в виде меланина от солнечной инсоляции и для синтеза достаточного количества витамина D
должны находиться на солнце в 3–5 раз дольше, чем люди со светлой кожей.
Следует учитывать также этнические и религиозные правила ноше-ния одежды, закрывающей все участки тела ( это особенно относит-ся к женщинам- мусульманкам ).
Важной причиной дефицита витамина являются возрастные изме-нения кожи. С возрастом уменьшается количество 7-дегидрохоле-стерола в дермальном слое кожи и снижается синтез холекальцифе-рола .
2. Ожирение- при ожирении витамин D в значительной мере накаплива-ется в жировой ткани и становится труднодоступным для превращения в активную форму- кальцитриол ( гормон D )
Причины дефицита витамина D
3. Недостаточное поступление витамина D с пищей.
Этот фактор особенно актуален у лиц пожилого возраста в связи с возрастными изменениями кожи, снижением всасывательной способности кишечника, недостаточным пребыванием на солнце.
Группами повышенного риска по недостаточному поступлению вита-мина D с пищей являются дети на грудном вскармливании, бере-менные женщины, строгие вегетарианцы.
Витамин D является жирорастворимым витамином и присутствует в ограниченном количестве в определенных продуктах питания.
4. Синдром мальабсорбции
Встречается при ряде заболеваний ( прежде всего при воспалитель-ных заболеваниях кишечника , системных заболеваниях соедини-тельной с вовлечением кишечника, ферментопатиях и др.заболева-ниях). При синдроме мальабсорбции нарушается всасывание ос-новных компонентов пищи, в том числе жиров, различных витами-нов, включая жирорастворимый витамин D.
5. Заболевания почек
При патологии почек нарушается образование кальцитриола- актив-ной формы витамина D или D- гормона, что приводит к проявлени-ям дефицита витамина D. Кроме того, у пациентов с нефротическим синдромом кальцидиол выводится с мочой в комплексе с витамин D- связывающим белком.
6. Заболевания печени - нарушается образование кальцидиола
7. Пребывание в группе пациентов с высоким риском дефицита витамина D
Болезни,
сопровож -
дающиеся
дефицитом
витамина D
Образование активной формы витамина D3
Имеются многочисленные доказательства того, что кальцидиол 25(ОН)D3 конвертируется в 1,25( ОН)2D3 ( кальцитриол) с помощью изофермента цитохрома Р-450 CYP 27 А1 и митохондриального энзима CYP 27 В1:
-- в иммунных клетках;
-- в эндотелиальных клетках ,
-- в костной ткани,
-- в паращитовидных железах,
-- в слизистой оболочке кишечника
Доказано, что большинство клетки тканей организма человека содержат
рецепторы к витамину D, а также синтезируют свою собственную
25(ОН)D-α- гидроксилазу и могут локально трансформировать 25(ОН)D в
его активную гормональную форму — 1,25(ОН)2D3( В.В.Поворознюк,2016).
Предполагается, что:
-- ренальная продукция 1,25( ОН)2D3 ( кальцитриола)
направлена на осуществление классических функций витамина D3-регуляция фос-форно-кальциевого обмена вместе с паратгормоном и кальцитонином,
-- экстраренальная продукция 1,25( ОН)2D3 ( кальцитриола)
на-правлена на реализацию других биологических( плейотропных) эф-фектов витамина D ( эффекты на уровне обмена веществ и регуляции всех органов и систем ).
Drocourt L.et al. Expression of CYP 3A4, CYP2B6, CYP2C9 is regulated by the vitaminD receptor patway in primary human hepatocytes// J.Biol.Chem.- 2002; 277:28.-25-32
Роль витамина D в организме
Активная
форма
витамина D3
Защитная функция
Пролиферация, диф -
ференциация клеток
Обмен веществ
Репродуктивная функция, старение
Регуляция функций органов и систем
Им
мун
на
я с
истем
а
Сер
деч
но
-со
суд
ис-
тая
си
стем
а
Печ
ен
ь,
по
чки
Же
луд
оч
но
-ки
шеч
ны
й т
ракт
По
дж
ел
уд
оч
ная
жел
еза
нер
вн
ая
. м
ыш
еч
-н
ая
си
стем
а
Минеральный обмен
Синтез липидов
Синтез белков
Синтез ферментов,гормонов
Эн
до
кр
ин
ная
с
истем
а
Эффекты кальцитриола -активного вит. DОрган, система Эффекты витамина D
Кишечник Всасывание кальция
Костная ткань (ос-теобласты, остео-класты)
Ремоделирование кости (костеобразование,
минерализация костей, резорбция кости )
Электролитный обмен
Регуляция обмена фосфора и кальция
Паращитовидные
железы
Предотвращение гиперплазии паращитовидных желез, подавление секреции ПТГ
β – клетки островков
Лангерганса
Стимуляция секреции инсулина, повышение толерантности к глюкозе
РААС Подавление гиперфункционирования РААС, конт-роль объема крови, АД, предупреждение АГ
Сердечно-сосудистая система
Контроль функции эндотелия, синтеза натрий-уретического предсердного гормона, ингибирова-ние атерогенеза и предупреждение развития атеросклероза, регуляция АД, сократительной функции миокарда
Иммунная система Участие в дифференцировании иммунных клеток, иммуномодуляция, иммунный контроль, стимуля-ция макрофагов, синтез антимикробных пептидов
Орган, система Эффекты витамина D
Мышечная
система
Развитие скелетной мускулатуры, поддержание мы-
шечного тонуса, контроль равновесия и координации
движений
Головной мозг Положительное влияние на ментальные, когнитивные
функции, снижает симптомы депрессии, бессонницы,
рассеянного склероза, предупреждает развитие болез-
ни Альцгеймера, Паркинсона , аутизма
Кожа Дифференцировка кератоцитов, роста и восстановле-
ния волос
Все клетки организма
Регуляция клеточного цикла, противоопухолевый эф-
фект, снижение риска развития рака (доказательная ба-
база для рака молочной железы, толстого кишечника,
поджелудочной и предстательной железы, эндометрия,
яичников, пищевода, желудка, мочевого пузыря,
ходжкинской и неходжкинской лимфом.
Репродуктив-
ная система,
старение
Способствует созреванию яйцеклеток, сперматозоидов,
поддерживает нормальную функцию половых желез,
тормозит старение ( геропротекция )
Эффекты кальцитриола -активного вит. D
Роль дефицита витамина D в развитии онкопатологии
Онкопатология -- дефицит витамина D и снижение
локального синтеза кальцитриола в молочной и
предстательной железе, толстом кишечнике и в других органах
способствует патологи-ческой пролиферации опухолевых клеток и снижению их апоптоза. Низкий уровень витамина
D в крови четко ассоциируется с увеличением риска
рака молочной железы, предстательной железы,
прямой кишки, поджелудочной железы, яичников,
желудка, мочевого пузыря, матки, миеломы, лимфом.
«Хотел бы я посмотреть на того, кто нашел бы
какое - либо другое вещество, которое обла -
дает столькими же противораковыми свой-
ствами, сколькими обладает витамин D »
Эдвард Джиованнуччи
Эдвард Джиованнуччи
Противоопухолевое действие витамина D
-- блокирование ангиотроп -ного действия фактора роста эндотелиоцитов,
--ингибирование эпидермаль-ного фактора роста
-- ингибирование ангиогенеза в опухоли,
-- уменьшение кровоснаб-жения опухоли,
-- недостаток поступления О2и глюкозы в опухоль,
-- замедление роста опу -холи , увеличение активности противопухолевых средств.
-- уменьшение продук-ции PGE2 , стимулирую-щего канцерогенез,
-- снижение синтеза PGE2 ингибирует канце-рогенез.
- повышение синтеза ин-гибитора циклинзависи-мой киназы, что угнета-етонкопротеин с-Мус
-- восстановление экспрессии генов-супрессоров канцерогенеза
-- торможение гена теломеразы, что снижает способность теломер восстанавливаться и обеспечивать способ-ность опухолевых клеток к делению.
-- стимуляция апоптоза клеток опухоли
Оптимизация содержания витамина D в крови может пред-
отвратить не менее 16 видов рака и сократить общий риск
рака на 60% (Garland C.F. et al., Am. J. Publick Health,2006;96:р. 252)
Роль дефицита витамина D в развитии ХОБЛ, ХБП,
аутоиммунных и инфекционных заболеваний
ХОБЛ -- дефицит витамина D сопровождается снижением ОФВ1 и ФЖЕЛ. Gilbert C.R et al.(2009) обнаружили снижение уровня кальци-диола ( показателя обеспеченности витамином D ) у 94% бывших ку-рильщиков >50 лет с ХОБЛ. Низкое содержание витамина D приводи-ло к вторичному гиперпаратиреозу и снижению МПКТ в 64% случаев. Снижение уровня витамина D способствует прогрессированию вос-паления в бронхопульмональной системе и иммунной дисрегуляции.
Хроническая болезнь почек– дефицит витамина Dобнаруживается часто и ассоциируется с увеличением альбуминурии, дисфункции эндотелия, кардиоваскулярного риска, иммунными дисфункциями, прогрессированием нарушения функции почек, развитием вторичного гиперпаратиреоза.
Аутоиммунные и инфекционные заболевания – дефицит вита-мина D уменьшает продукцию антимикробных пептидов иммунными клетками, снижает функцию Т-лимфоцитов-супрессоров и синтез противо-воспалительных цитокинов , растормаживает функцию Т-лимфоци-тов-хелперов и способствует синтезу аутоантител и и IgE . Установлена связь дефицита витамина D с риском раз-
вития аутоиммунных заболеваний (РА, СКВ, неспеци-
фический язвенный колит, болезнь Крона, атопичес-
кая БА, псориаз и др.), частыми ОРВИ, tbc легких и др.
Дефицит витамина D способствует развитию
ревматоиднго артрита и утяжеляет его течение
E. Laird et al. (Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2012)исследовали 957 ирландцев в возрасте около 60-ти лет. Оказа-лось, те люди у которых отмечался недостаток витамина Д, имели высокие показатели, связанные с риском развития рас-сеянного склероза и ревматоидного артрита.
Поворознюк В. В., Синенький О. В.( Журнал Гродненского государ-ственного медицинского университета № 2, 2016 , стр 98-101 ) обсле-довали 93 пациента с суставной формой РА. Установлено, что 54,8% пациентов с РА имеют дефицит витамина D, а 37,6% – его недостаточность. Установлена отрицательная достоверная корреляционная связь между уровнем 25(ОН)D в сыворотке крови и показателями активности ревматоидного артрита (СРБ, СОЭ, DAS28). Дефицит витамина D увеличивает риск высокой активности ревматоидного артрита в три раза .
Дефицит
вита-
мина D
Роль дефицита витамина D в развитии некоторых
заболеваний нервной системы
Активная форма витамина D- кальцитриол проникает через ге-мато-энцефалический барьер и оказывает нейропротектор-ный эффект за счет следующих механизмов :
-- снижает концентрацию ионов Са в головном мозге за счет экспрессии Са-связывающих белков, ингибирования экспрес-сии кальциевых каналов L- типа ( известно, что высокая кон-центрация ионов Са оказывает нейротоксический эффект );
-- стимулирует синтез фактора роста нервов, нейротрофина NT-3, глиального нейротрофного фактора, нейротрофинового рецептора ( указанные эффекты оказывают положительный терапевтический эффект при ишемии головного мозга);
-- улучшает проводимость двигательных нейронов.
-- кальцитриол проявляет иммуносупрессивный эффект на нервную систему, подавляет экспрессию астроцитами провос-палительных цитокинов. Указанные эффекты предотвращают или уменьшают повреждение нервных клеток.
Указанные эффекты витамина D предотвращают или уменьша-ют повреждение нервных клеток и миелиновых оболочек.
Роль дефицита витамина D в развитии заболеваний
нервной системы, депрессии
Заболевания нервной системы --при дефиците ви-тамина D не реализуются в полной мере его церебропротектив-ные эффекты и способность подавлять аутоиммунное воспа-ление в ЦНС. Дефицит витамина D ассоциируется с риском развития б-ни Паркинсона, б-ни Альцгеймера, эпилепсии, ау-тизма, шизофрении, рассеянного склероза, сезонно-эмоцио-нальной лабильности. Витамин D в комплексной терапии б-ни Паркинсона и б-ни Альцгеймера
замедляет прогрессирование
болезни ( О.М.Драпкина, 2016)
Депрессия– дефицит
витамина D способствует
снижению уровня серотонина
и меланоформного гормона
в ЦНС, что способствует раз-
витию и усугублению
депрессии Ван Гог На пороге вечности
Основы патогенеза рассеянного склероза
Рассеянный склероз- хрони-ческое пргрессирующее аутоиммунное демиелинизи-рующее заболевание с пора-жением преимущественно белого вещества головного и спинного мозга, приводя-щее к необратимой инвали-дизации людей молодого возраста.
Основы патогенеза РС:
-- образование аутоантител
к миелину нервных стволов;
-- разрушение миелина под
влиянием антител и цито-токсичных Т-лимфоцитов;
-- высокая активность провос-палительных цитокинов
( ИФ-γ, ИЛ-1,2,6,7и др.)
-- дефицит витамина D
Дефицит
вита-
мина D
+
Низкий уровень вит.D в крови предрасполагает к
развитию рассеянного склероза
В исследовании Mokry L.E. et al. ( 2015) принимали участие 14498 пациентов с рассеянным склерозом и 24091 здоровый человек.
Низкий уровень витамина D в крови связан с повышенной восприимчивостью к рассеянного склерозу ( РС).
Mokry L.E. et al. Vitamin D and risc multiple sclerosis: a Mendelian
randomization study // PloS Med.-2015. -12 .- №8
Высокий уровень витамина D ассоциирован с низким риском развития РС.
Низкий уровень витамина D в крови связан с повышенной восприимчивостью к рассеянного склерозу ( РС).
Munger K.I. et al. Jama 2006; 296: 2832-2838
Распространенность гиповитаминоза D у больных рассеянным склерозом колеблется от 17,0 до 86,7%.
Mei I.A. et al. J. Neurol.2007, 254: 581-589
Большинство пациентов с РС имеют дефицит витамина D .
Целесообразно проводить скрининг лиц из группы высокого рис-ка по РС на содержание вит. D в крови. В случае дефицита вит. Dследует повышать его уровень в крови до 30-40 нг/мл.
Турова Е.Л., Сиверцева С.А. Роль дефицита витамина D при рассеянном склерозе. Журнал неврологии и психиатрии.-10, 2014; вып.2 стр.18-24
Низкий уровень вит.D в крови предрасполагает к
развитию рассеянного склероза
Согласно результатам исследования, проведенного группой ученых во главе с C.J. Willer, у пациентов с концентрацией 25(ОН)D в сыворотке крови выше 40 нг/мл вероятность разви-тия рассеянного склероза на 62% меньше, чем у тех, у кого
данный показатель не превышает 25 нг/мл
Willer C.J., Dyment D.A., Sadovnick A.D., et al. Timing of birth and risk of
multiple sclerosis: Populationbased study. BMJ 2005; 330(120):120.
В другом исследовании с участием более 7 млн. военнослужа-щих США удалось установить, что у лиц моложе 20 лет со средней концентрацией 25(ОН)D более 40нг/мл риск развития рассеянного склероза на 91%ниже в сравнении с теми, у кого уровень 25(ОН)D был менее 40 нг/мл
Munger K.L., Levin L.I., Hollis B.W., et al. Serum 25-hydroxyvitamin D
levels and risk of multiple sclerosis. JAMA 2006; 296(23):2832-8.
Применение высоких доз вит.D в лечении РС 40 пациентов с ремиттирующим РС получали либо 10400 МЕ,
либо 800 МЕ витамина D3 в день в течение шести месяцев.
Пациенты, получавшие высокие дозы витамина D, достигли оптимального его содержания в крови,
Одновременно значительно уменьшились лабораторные про-явления иммуновоспалительных процессов, лежащих в осно-ве развития РС , о чем свидетельствовали положительная динамика иммунограммы и резкое снижение содержания в крови провоспалительных цитокинов.
Указанные изменения под влиянием больших доз витамина Dспособствуют снижению тяжести течения РС.
ES Sotirchos et al. Safety and immunologic effects of high- vs low dose cholecalciferol in multiple sclerosis . Neurology , 2015;
В исследовании J. M. Burton пациенты с РС получали 14000 МЕ витамина D ежедневно в течение года. Рецидивы РС в этой группе составили 16% по сравнению с пациентами , получавшими витамин Dв суточной дозе 1000 МЕ ( рецидивы РС в этой группе составили 40%
Витамин D подавляет аутоиммунные реакции при РС, не давая Т-лимфоцитам атаковать миелиновые оболочки, окружающие нейроны
. Burton JM, Кimbal S, et al. Мult. Scler. 2008;14 (Suppl 1): S34.
Применение высоких доз вит.D в лечении РС В официальных рекомендациях Академии неврологов Брази-
лии указано, что целевой уровень витамина D в крови пациен-тов с РС должен быть в диапозоне 40-100 нг/мл.
Учитывая высокую распространенность дефицита витамина D у пациентов с РС в этом руководстве рекомендован прием больших доз витамина D у пациентов с РС , а именно от 5000 до 10000 МЕ в сутки.
Прием витамина D в таких дозах не только безопасен, но и на протяжении 15 недель терапии способен повысить уровень в крови витамина D до 60 нг/мл.
Arq.Neuropsiquatr.2014 ; 72(2):152-6.
В исследовании Soilu - Hanninen M. et al. ( 2012) применение при РС витамина D в дозе 20 000 МЕ /нед. проявляет тенденцию снижению инвалидности и значимое уменьшение очагов, накапливающих кон-траст Т1 на МРТ.
Витамин D подавляет аутоиммунные реакции при РС, не давая Т-лимфоцитам атаковать миелиновые оболочки, окружающие нейроны
Soilu - Hanninen M. et al . J. Neurol. Neurosurg Psychiatry 2012: 83(5), 565-571.
Через 12 недель лечения пациентов с РС вит. D в дозе 20 000 МЕ /день значительно увеличилось количество противовоспалительных цитокинов в крови
Smolders J. et al . Mult. Scler. 2008; 14:9; 1220-1224
Механизмы благоприятного эффекта
витамина D при рассеянном склерозе
Подавления продукции провоспалительных цитокинов ИФ-γ, фактора некроза опухолей - α, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-12.
Стимуляция продукции противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, фактор некроза опухолей-β1).
Активация олигодендроцитов, защитное действие на миелин.
Иммуномодулирующее действие: ингибирование развития T-хелперов 1-го типа (Th-1), увеличение T- хелперов 2-го типа (Th-2) и восстановления регуляторных Т- лимфоцитов.
Стимуляция экспрессии белка кальбиндина D в различных клет-ках, включая клетки нервной системы, который, посредством прямого ингибирования фермента каспазы-3 участвует в защи-те клеток( в том числе нейроцитов ) от апоптоза
Каронова Т. Л., Шмонина И. А., Тотолян Н. А.
Рассеянный склероз и уровень обеспечен-
ности витамином D. Артериальная гипер-
тензия. 2015;21(2):121–129.
Болезнь Альцгеймера
Болезнь Альцгеймера – необратимое, прогрессирующее забо-левание головного мозга, характеризующееся образованием амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубочков ( они образуются из погибших нейронов) , потерей связей между нейронами и их гибелью, развитием деменции . Существует две формы болезни Альцгеймера – с ранним и поздним началом.
Ранняя форма болезни развивается в возрасте 30-60 лет и пе-редается по наследству (б-нь Альцгеймера семейного типа) и может быть вызвана одной из целого ряда мутаций в 21-й, 14-й и 1-й хромосомах. Каждая из этих мутаций вызывает формиро-вание аномальных белков. Мутации в 21-ой хромосоме приво-дят к образованию аномального белка-предшественника ами-лоида. Мутация в 14-ой хромосоме приводит к образованию аномального пресенилина 1, а мутация на 1-ой хромосоме –пресенилина 2
Поздняя форма болезни развивается после 60 лет. Повышен-ный риск развития заболевания связан с геном аполипопро-теина Е (апо Е, APOE), находящимся в 19-й хромосоме. Развитию поздней формы способствует гиперхолестеринемия
Дефицит
вита-
мина D+
Развитие болезниАльцгеймера
Алоис Альцгеймер
Дефицит вит. D и риск развития б-ни Альцгеймера
Littlejohns T.J. et al.( 2012) убедительно показали на большом количестве пациентов, что дефицит витамина D связан с суще-ственно повышенным риском всех причин деменции и болез-ни Альцгеймера. Neurology. - 2014; 83 (10): 920-928
Miller J.et al. (2015)- у 382 пожилых людей изучено содержание в крови витамина D и их наблюдали 4,5 года. Установлено, что дефицит витамина ассоциировался с быстрым снижением когнитивных функций по сравнению с лицами с нормальным уровнем витамина D в крови. JAMA Neurol 2015; 72 (11):1295-03
Milan Fiala (2012)- достаточный уровень витамина D3 «может быть ключевым фактором в предотвращении б-ни Альцгей-мера», витамин D активирует макрофаги и способствует удалению из головного мозга амилоида J Alz Dis. 2012;29:51-62.
lewellyn D.et al. Установили, что при умеренном дефиците ви-тамина D риск развития б-ни Альцгеймера составляет 69%, при тяжелом дефиците- 122%. Arch. Intern. Med. 170, 1135–114
Болезнь Паркинсона
Боле́знь Паркинсо́на — медленно прогрессирующее хроничес-неврологическое заболевание, характерное для лиц старшей возрастной группы. Относится к дегенеративным заболевани-ям экстрапирамидной системы . Вызвано прогрессирующим разрушением и гибелью нейронов, вырабатывающих нейро-медиатор дофамин, — прежде всего в черной субстанции, а также и в других отделах ц.н.с.
Недостаточная выработка дофамина ведет к активирующему влиянию базальных ганглиев на кору головного мозга.
Ведущими симптомами(являются:
• мышечная ригидность;
• общая скованность;
• гипокинезия;
• тремор;
• нарушение позы
и движений.
Дефицит вит. D и риск развития б-ни Паркинсона
В настоящее время имеется ряд исследований, показавших связь дефицита витамина D с развитием болезни Паркинсона.
Paul Knekt ( Финляндия) установил, что более высокие уровни витамина D были связаны с более низким риском развития болезни Паркинсона по сравнению с лицами, имевшими дефи-цит витамина D. Arch.Neurol.2010 Jul.; 67(7):808-811
Khanh Luong and Lan Nguyen (2012) проанализировали боль-шое количество опубликованных исследований и пришли к выводу, что высокий уровень витамина D в крови предупреж-дает развитие болезни Паркинсона – Neurology V.2012 Article
ID 134289, 11.
Zheng Lv ,Huiping Qi, Le Wang ( 2014) опубликовали большой мета-анализ научных исследований и установили, что дефи-цит витамина D является значимым фактором риска развития болезни Паркинсона - Neurol Sci (2014) 35: 1723.
Дефицит вит. D и риск развития б-ни Паркинсона
+ Дефицит витамина DДефицит допамина в
экстрапирамидных ядрах
Лечение витамином D улучшает течение б-ни Паркинсона
Рандомизированное, двойное слепое, плацебо контролируе-мое исследование по применению витамина D3 при болезни Паркинсона выполнено в Японии (Suzuki M., Yoshioka M., Hashi-moto M., et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of vita-min D supplementation in Parkinson disease. Am J Clin Nutr 2013; 97(5):1004-13 )
Больные с болезнью Паркинсона (n = 114) были случайным образом распределены для получения витамина D3 (n = 56; 1200 международных единиц в день) или плацебо (n = 58) в течение 12 месяцев в условиях двойного слепого исследова-ия.
Результаты: По сравнению с плацебо, витамин D3 предупреж-дал ухудшение состояния и прогрессирование болезни Пар-кинсона (разница между группами: P = 0,005). Гиперкальцие-мия не развивалась.
Роль дефицита витамина D в развитии саркопении
САРКОПЕНИЯ -- синдром, характеризующийся прогресси-рующей потерей скелетной мышечной массы и мышечной си-лы, приводящий к снижению качества жизни, повышению рис-ка инвалидности и смертности (определение Европейской рабочей группы по саркопении у пожилых людей).
Диагноз саркопении устанавливается при наличии подтверж-денного критерия 1 и дополнительно критериев 2 или 3:
1.Снижение мышечной массы.
2.Снижение мышечной силы.
3.Снижение мышечной функции.
Возрастная саркопения
Поликлет.
«Дорифор».
Ок. 440 до н.э.
В настоящее время установлено влия-ние витамина D на длину теломер.
Richards J.B. (25) обследовал 2160 жен-щин в возрасте 18-80 лет ( средний воз-раст 49,4 года ) и установил четкую пря-мую коррелятивную связь между содер-жанием в крови витамина D и длиной теломер .
Дефицит витамина D способствует уко-рочению теломер и старению организма, а препараты витамина D могут
высту-пать в роли
геронтопротектора, однако дозы витамина D, которые с этой целью необходимо применять, окончательно не установлены.
• Теломераза – фермент, который достраивает короткие теломеры. Благодаря теломеразе стареющие клетки при-обретают способность делиться, подобно молодым, здоровым клеткам.
«Все люди хотят
жить долго, но
никто не хочет
быть старым »
Джонатан Свифт
Старение и длительность жизни во многом определяются теломе -рами и теломеразой.
Внутри ядер клеток находится 23 пары хромосом и на концах каждой хромосомы расположены теломеры.
Сокращение теломер - основная причина клеточного старения.
ВЛИЯНИЕ ВИТАМИНА D на :
АНДРОГЕННЫЙ СТАТУС
-- положительные связи
между уровнем кальци
диола и тестостероном;
--содружественные го-
дичные колебания
уровней кальцидола
и тестостерона( вы-
сокие уровни летом и
осенью, низкие-зи-
мой и весной), что
указывает на связь
метаболизма витам. D и
тестостерона;
-- низкий уровень в крови
витамина D
ассоциируется с муж
ским гипогонадизмом
-- лечение витамином D
повышает уровень
тестостерона у мужчин
СПЕРМАТОГЕНЕЗ
-- положительные
связи статуса по
витамину D и пока
зателями эякулята
(подвижность, мор-
фология ) ;
-- кальцитриол( ак -
тивная форма ви -
тамина D) улучша
подвижность
и активность
сперматозоидов
ТЕСТИКУЛОПАТИЮ
-- ассоциация между
низким уровнем экс-
прессии гена CYP2R1
низким уровнем каль
цидиола;
- у мужчин с тестикуло-
патией высока час-
тота остеопении и
остеопороза, повы-
шен уровень
маркеров наруше-
ния костного мета-
болизма, несмотря
на нормальный
уровень
тестостерона
Роль дефицита витамина D в нарушении репродуктив-ной функции мужчин и патологии предстательной железы
Согласно данным Pitman M.S. et al.(2011), 52% пациентов с уро-андрологическими заболеваниями имеют нераспознанный дефицит витамина D .
По данным российских исследователей, около 50% андроло-гических пациентов имеют недостаточность витамина D , а у каждого третьего дефицит витамина D сочетается с ожирени-ем, инсулинорезистентностью, гиперплазией предстательной железы и инфертильностью ( Тюзиков И.А.и соавт.,2014)
В настоящее время аргументирована точка зрения о том, что дефицит витамина D ассоциируется и участвует в развитии возрастного андрогенного дефицита, гипогонадизма, хрони-ческого простатита, гиперплазии и рака предстательной желе-зы, бесплодия.
Часто дефицит витамина D у пациентов с возрастным андро-генным дефицитом, гипогонадизмом, гиперплазией предста-тельной железы сочетается с ожирением, инсулинорезистент-ностью, СД, остеопорозом . Низкий уровень витамина D и ан-дрогенный дефицит независимо повышают смертность муж-чин от сердечно -сосудистых катастроф.
Концепция метаболической терапии и квартета
здоровья( С.Ю.Калинченко ,Ворслов Л.О , 2015г.)
Метаболическая терапия подразумевает лечение, направлен-ное на поддержание или восстановление структурной целост-ности и физиологических функций клетки как наименьшей еди-ницы живого, от этого зависит структура тканей и организма .
Метаболическая терапия направлена на восстановление гор-монально-биохимического фона, соответствующего 30–35-летнему возрасту человека.
Компонентами квартета здоровья являются:
1) половые гормоны (поддержание их физиологического
уровня, заместительная гормональная терапия при их
дефиците);
2) витамин D (поддержание его
физиологического уровня);
3) омега-3- ПНЖК;
4) тиоктовая, или α – липоевая кислота .
Каждый компонент квартета здоровья обоснован и одинаково важен. В настоящее растет интерес к коррекции дефицита витамина D.
по
сто
ян
но
Пациенты с терапевтическими и неврологическимизаболеваниями с высоким риском тяжелого дефицитавитамина D , которым показано его определение
Ревматологические заболевания: РА, ОА, остеопороз, наследственные заболевания соединительной ткани ( соединительнотканная дисплазия), системные заболевания соединительной ткани, миофасциальный син-дром, фибромиалгии, синдром упорных миалгий.
Бронхопульмональные заболевания : ХОБЛ, БА
Сахарный диабет,ожирение ( пациенты с ИМТ ≥ 30 кг/м2 ), б-ни ЩЖ
Хроническая болезнь почек
Синдром саркопении, мышечная слабость
Сердечно-сосудистые заболевания: АГ ( особенно трудноконтролируемая ), ИБС, атерогенная дислипидемия )
Жировая болезнь печени
Синдром мальабсорбции любого генеза, включая б-нь Крона, неспеци-фический язвенный колит, целиакию, кишечные энзимопатии
Склонность к частым ОРВИ, инф. -воспалительным заболеваниям
Псориаз, атопический дерматит, выпадение волос
Депрессия, необъяснимая общая слабость, РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ, БОЛЕЗНЬ ПАРКИНСОНА, АЛЬЦГЕЙМЕРА, ДЕМЕНЦИЯ, ПРОФ-КА РАКА,
При указанных состояниях следует проверять содержание
витамина D крови и коррегировать его дефицит препаратом
ДЕВИТ 50000
Интерпретация содержания в крови 25(ОН)D3-
кальцидиола (Европейские рекомендации 2013г.)
— уровень 25(OH)D3 в сыворотке крови ниже 20 нг /мл (50 нмоль /л) указывает на дефицит витамина D и требует медикаментозной терапии;
— уровень от 20 нг/мл (50 нмоль /л) до 30 нг/мл (75 нмоль/л) свидетель -ствует о субоптимальном статусе витамина D, требующем умеренного увеличения суточной дозы витамина D;
— уровень от 30 нг/мл (75 нмоль /л) до 50 нг/мл (125 нмоль/л) отображает оптимальный (целевой) статус витамина D; схемы назначения и дозы препаратов витамина D следует сохранить неизменными;
— уровень выше 50 нг/мл (125 нмоль /л) и до 100 нг/мл (250 нмоль/л) ука-зывает на высокое содержание витамина D; дозу препаратов можно не изменять при нижнем уровне и умеренно снизить при верхней указанной границе;
— уровень выше 100 нг/мл (250 нмоль /л) является опасным для общего состояния здоровья и требует снижения/прекращения дополнительного приема витамина D до тех пор, пока 25(OH)D3 в сыворотке крови не снизится до целевого уровня;
— уровень выше 200 нг/мл (500 нмоль /л) считается токсичным и требует прекращения приема препаратов витамина D до достижения целевого уровня 25(OH)D3 в сыворотке крови. Пациенты могут нуждаться в меди-цинском вмешательстве, коррекции токсического эффекта.
Профилактика дефицита витамина D
1. Достаточное пребывание на солнце.
Синтезированный в коже под воздействием солнечного света в течение весны, лета и осени витамин D может храниться в печени и жировой ткани и обеспечивать достаточные уровни в крови в течение зимы.
5–30 минут пребывания на солнце между 10 и 15 часами, по крайней мере, два раза в неделю с открытым лицом, руками, ногами или спиной без солнцезащитного крема приводит к синтезу достаточного количества витамина D.
2. Ежедневное потребление продуктов, богатых витамином D.
Обычно обеспечить суточную потребность в витамине D только продуктами питания обычно не удается, особенно при наличии заболеваний , сопровождающихся синдромом маль-абсорбции , нарушением функции печени и почек.
В связи с этим актуальным является профилактический прием препаратов витамина D для удовлетворения его суточной потребности и предупреждения дефицита витамина D.
3. Прием препаратов витамина D.
Содержание витамина D в продуктахПищевые источники МЕ витамина D2 или D3
Дикий лосось 600 - 1000 МЕ на 100 г
Лосось, выращенный на ферме 100 – 250 МЕ на 100 г
Сельдь 294 – 1676 МЕ на 100 г
Сом 500 МЕ на 100 г
Свежий угорь 1200 МЕ на 100 г
Консервированные сардины 300 – 600 МЕ на 100 г
Консервированная макрель 250 МЕ на 100 г
Консервированный тунец 236 МЕ на 100 г
Рыбий жир 400 – 1000 МЕ в 1 ч.ложке
Грибы, облученные УФ 446 МЕ на 100 г
Грибы, не облученные УФ 10 – 100 МЕ на 100 г
Сливочное масло 52 МЕ на 100 г
Молоко 2 МЕ на 100 г
Молоко, обогащенное витамином D 80 -100 МЕ на 1 стакан
Сметана 50 МЕ на 100г
Яичный желток 25 – 50 МЕ на 1 желток
Говяжья печень 45 МЕ на 100 г
Сыр 44 МЕ на 100 г
Хлопья из отрубей 50 МЕ на 29 г
Кукурузные хлопья 40 МЕ на 29 г
Овсяные хлопья 50 МЕ на 29 г
Рекомендуемое потребление витамина D населением в целом
( Европейские рекомендации, 2013г.)
Взрослые ( старше 18 лет) и пожилые люди:-- добавление препаратов витамина D 800-2000 МЕ/ сут в зависи -
мости от массы тела рекомендуется с сентября по апрель ;-- добавление препаратов витамина D 800-2000 МЕ/ сут в зависи -
мости от массы тела рекомендуется на протяжении всего года, если достаточный синтез витамина D коже не обеспечивается в летнее время;-- пожилые ( 65 лет и старше ) должны дополнительно получать
800-2000 МЕ/сут витамина D на протяжении всего года в связи со сниженным синтезом витамина D в коже.
Беременные и кормящие грудью женщины-- женщины, планирующие беременность, должны начать/про -
должать дополнительный прием витамина D в соответствии с рекомендациями для взрослых;
-- добавление препаратов витамина D 1500-2000 МЕ / сут должно начинаться по крайней мере со II триместра беременности;
-- периодически надо проводить мониторинг концентрации 25(ОН)D3 в крови для определения достижения оптимального уровня и для проверки эффективности дополнительного при-ема витамина D. Цель добавления препаратов витамина D-достижение и поддержание 25(ОН)D3- концентрации 30-50 нг/мл.
Рекомендуемое потребление витамина D в группах риска его
дефицита ( Европейские рекомендации, 2013г.)
Взрослые и пожилые с ожирением ( ИМТ > 30 кг/м2 :-- добавление препаратов витамина D 1600-4000 МЕ/сут в зависи-
мости от степени ожирения рекомендуется на протяжении всего года;
-- разумное воздействие солнечного света в контексте дополни-тельного орального потребления витамина D являетсябезопасным.
Самые высокие дозы витамина D , не вызывающие побочных яв-
лений ( Европейские рекомендации , 2013)
-- для новорожденных и младенцев – 1000 МЕ/сут;
-- для детей в возрасте 1-10 лет – 2000 МЕ/сут;
-- для детей и подростков в возрасте 11-18 лет- 4000 МЕ/сут;
-- для взрослых и пожилых людей с нормальной массой тела –4000 МЕ/ сут;
-- для взрослых и пожилых людей с ожирением – 10000 МЕ/ сут;
-- для беременных и кормящих матерей- 4000 МЕ/ сут
Суточные нормативы витамина D Института медицины и Комитета по
практическим руководствам Эндокринологического общества США ( 2011)
ВозрастРекомендации Института медицины Рекомендации Комитета для
пациентов с рискомдефицита витамина D
Ожидаемаясредняя по-требность
Рекоменду-емая нормапотребления
Допустимыйверхний уро-веньпотребления
Суточнаяпотребность
Допустимы
й верхний
уро-вень
по-
требления
Дети до 1 года
0- 6 мес. 400 МЕ 1000 МЕ 400-1000 МЕ 2000 МЕ
6-12 мес. 400 МЕ 1500 МЕ 400-1000 МЕ 2000 МЕ
Дети старше 1 года
1-3 года 400 МЕ 600 МЕ 2500 МЕ 600-1000 МЕ 4000 МЕ
4-8 лет 400 МЕ 600 МЕ 3000 МЕ 600-1000 МЕ 4000 МЕ
Лица мужского пола Лица женского пола
9-18 лет 400 МЕ 600 МЕ 4000 МЕ 600-1000 МЕ 4000 МЕ
19-70лет 400 МЕ 600 МЕ 4000 МЕ 1500-2000 МЕ 10000 МЕ
> 70 лет 400 МЕ 800 МЕ 4000 МЕ 1500-2000 МЕ 10000 МЕ
Беременные Кормящие грудью
14-18лет
400 МЕ 600 МЕ 4000 МЕ 600-1000 МЕ 4000 МЕ
19-50лет 400 МЕ 600 МЕ 4000 МЕ 1500-2000 МЕ 10000 МЕ
Препарат холекальциферола ДЕВИТ-50000
Препарат ДЕВИТ 50 000 – это холекальци-ферол ( витамин D3), выпускаемый в таб-летках , содержащих по 50000 МЕ витамина D3 в 1 таблетке.
Показания для применения препарата ДЕВИТ 500000:
-- лечение дефицита витамина D;
-- профилактика дефицита витамина D у
пациентов высокого риска.
Девит 50 000 хорошо всасывается из ж.- к. -т в присутствии желчи,поступает в лимфати-ческую систему, попадает в печень и в общий кровоток.
В печени и жировой ткани создается депо препарата, что обусловливает его длитель-ный эффект. Период полураспада 15 дней.
Девит гидроксилируется в печени с образо-ванием 25-гидроксихолекальциферола (кальцидиола),затем гидроксилируется в почках с образованием активного метабо-лита 1,25-гидроксихолекальциферола (кальцитриола).
Схемы коррекции дефицита витамина Dпрепаратом ДЕВИТ 50000
Статус ДЕВИТ 50 000
Дефицит витамина D
( 20 нг/мл )
1таблетка( 50 000 МЕ) 1 раз в неделю 8
недель( далее 1 раз в месяц )
4 таблетки ( 200 000 МЕ) болюсом 1 раз
в месяц в течение 2 месяцев
3 таблетки ( 150 000 МЕ) болюсом 1 раз
в месяц 3 месяца
Недостаточность витамина D( 21-30нг/мл)
1 таблетка ( 50 000 МЕ) 1 раз в неделю
в течение 4 недель, далее 1 раз в месяц
4 таблетки ( 200 000МЕ) болюсом 1 раз
в месяц в течение 1 месяца
3 таблетки(150 000МЕ) болюсом 1 раз в
месяц в течение 1 месяца
Адекватные уровни
( профилактика)
>30 нг/мл
1 таблетка( 50 000МЕ) 1 раз в месяц
1 таблетка( 50 000 МЕ) 1 раз в 3 недели
1 таблетка( 50 000МЕ) 1 раз в 2 недели
Преимущества препарата ДЕВИТ 50 000
- большая приверженность пациентов к лечению препаратом ДЕВИТ 50000 по сравнению с други-ми формами холекальциферола в связи с отсут-ствием необходимости частого ежедневного приема;
-- количество холекальциферола в таблетке ДЕВИТ всегда одно и то же, в то время как объем ка-пель масляного или водного р-ра холекальци-ферола , следовательно, доза препарата в 1 кап-ле зависит от растворителя, температуры р-ра, типа пипетки или встроенной капельницы, коле-баний флакона при отмеривании дозы ).
С помощью препарата ДЕВИТ 50000 удобно про-водить не только эффективное лечение , но и профилактику дефицита витамина D у пациен-тов высокого риска ( например, 1 таблетка 1 раз в месяц в течение всего года пациентам пожилого возраста, особенно с остеопорозом, мало бывающим на улице и не подвергающимся инсоляции).
Удобен и такой метод профилактики, как прием по 1 таблетке 1 раз в 2-3 недели на протяжении периода с октября по май .
Доказательства эффективности высоких доз
холекальциферола при различной патологии
1. Рассеянный склероз - лечение витамином D 50000 МЕ каждые
5 дней 12 недель привело к снижению уровня ИЛ -17. Этот
интерлейкин является провоспалительным цитокином и иг-
рает важную патогенетическую роль при рассеянном скле-
розе. Подтверждена иммуномодулирующая роль витамина D
при рассеянном склерозе ( Toghianifar N.et al., 2015).
2. Неалкогольная жировая болезнь печени – лечение витами-
ном D3 50 000 МЕ каждые 14 дней в течение 4-х месяцев сни-
жало выраженность дислипидемии, уровень воспалитель-
ного маркера СРП, уровни аминотрансфераз и инсулинорези-
стентность ( Sharifi N. et al., 2016)/
3. Заболеваемость гестационным СД – при приеме витамина D
беременными женщинами с уровнем в крови кальцидиола
менее 30нг/мл по 50 000МЕ каждые 2 недели, начиная с 12-16
недели беременности до родоразрешения снижается забо-
леваемость гестационным СД ( Mojibian M. et al., 2015)
Эффективность высоких доз
холекальциферола при различной патологии
4. Лечение атеросклероза артерий - высокие дозы витамина D
( 1 инъекция 100000 МЕ ) уменьшает скорость распростране-
ния пульсовой волны у пожилых пациентов с дефицитом
витамина D, что свидетельствует об антиатеросклеротичес-
ком эффекте больших доз витамина D( MсGreevy C. et al.,
2015).
5. Лечение мигрени – применение при мигрени витамина D3
50 000 МЕ 1 раз в неделю в течение 10 недель уменьшило
частоту приступов мигрени (Mustapha T. (2015).
6. Лечение СД 1 типа у детей и подростков – применение вита-
мина D в дозе 50000 МЕ каждые 2 недели в течение 3-х меся -
цев приводило к снижению гликемии и HbA1 без увеличения
дозы инсулина (Ordooei M. et al., 2014).
7. Контроль АД при СД 2 типа- применение витамина D 50 000
еженедельно в течение 12 недель приводило к снижению АДс
и АДд как при отсутствии, так и при наличии дефицита
витамина D ( Nasri H. et al., 2014)
Эффективность высоких доз
холекальциферола при различной патологии
8. Лечение СД 2 типа- еженедельный прием витамина D 50000МЕ в течение 12 недель приводил к снижению HbA1c по сравне-нию с пациентами, не получавшими витамин D (Nasri H. et al., 2014)
9. Лечение поликистоза яичников на фоне ожирения и дефицита витамина D – применение витамина D3 50 000 МЕ 1 раз в не-делю 8 недель в течение 10 недель вместе с 1000 мг Са приводило к уменьшению инсулинорезистентности и ТГ, ЛПНП ( Asemi Z. et al., 2015)
10. Лечение БА – наблюдали пациентов с БА легкой и средней ст. тяжести, лечившихся ИГКС, дополнительно пациенты полу-чали витамин D 100 000 ME однократно в/м и по 50 000 МЕ внутрь 1 раз в неделю, через 16 и 24 недели отмечено значи-тельное улучшение ОФВ за 1-ю секунду ( Arshi S. et al., 2014)
7. Лечение ХБП- пациенты ХБП 3-4 ст. получали 50000 МЕ ви-тамина D 1 раз в неделю 1 месяц, затем 1 раз в месяц, уста-новлено улучшение функции эндотелия микроциркулятор-ного русла ( Dreyer G. et al.,2014).
8. Лечение ХСН- витамин 50000 МЕ 1 раз в неделю 6 мес. значи-тельно снижал в крови уровень альдостерона ( Andy De Long et al., 2013)
Целевые уровни витамина D для предупреждения
заболеваний( Ершова О.А. РМЖ.-№12.-2011г.)
Целевой уровень витамина D для предупреждения
заболеваний
Заболевания Уровень 25 ( ОН) –витамина D
Летальность от любых причин
и от сердечно-сосудистых
заболеваний
> 28 нг / мл
Остеопороз, падения > 28 нг / мл
Инфаркт миокарда, АГ > 30 нг / мл
Атеросклероз периферичес -
ких артерий
40 нг / мл
Колоректальный рак 40 нг / мл
Рак молочной железы 52 нг / мл
Заключение
Дефицит витамина D представляет глобальную проблему здравоохра-нения. В мире свыше 50% имеют дефицит витамина D, среди пожилых людей этот показатель достигает 80-90%
Для здоровья детей, подростков , молодых активных людей и пожи-лых лиц необходимый нормальный уровень витамина D в крови.
Дефицит витамина D связан с высоким риском развития (особенно у предрасположенных людей) СД , АГ,ХСН, атеросклероза, ИМ, аллерги-ческих и аутоиммунно - воспалительных заболеваний, различных форм рака, снижением иммунной защиты организма, невынашивания беременности, когнитивных нарушений, паркинсонизмом, депрессии, рассеянного склероза, остеопороза, патологии зубов.
Люди, имеющие дефицит витамина D, имеют на 26% больше
вероятности умереть .
Врачи должны быть осведомлены о клинических и лабораторных проявлениях дефицита витамина D, своевременно его выявлять и правильно лечить. Достижение целевых уровней в крови витамина Dснижает риск развития сердечно-сосудистых и раковых заболеваний.
Оптимальным препаратом для лечения и профилактики
дефицита витамина D является ДЕВИТ 50 000
В ближайшее 10-летие витамин D действительно
станет Звездой Медицины и поможет преодолеть
нашу беспо -мощность в борьбе с многими
заболеваниями (Н.Р.Аблаев, 2013).
Будьте здоровы и счастливы !
Радуйтесь солнцу, чаще улыбайтесь,
Хорошего Вам настроения и успехов!
Дарите людям солнечный свет в
виде витамина D
