Osteoporosis idiopática en la mujer premenopáusica … y algo mas.y algo mas.

Maestría 30 de septiembre de 2015.Dr. Marcelo Sarli.

The Transition from Denosumab to Teriparatide or from Teriparatide to Denosumab in Postmenopausal Women with Osteoporosis: The DATA-Switch StudyCategory: Osteoporosis - TreatmentOral Presentations, Presentation Number: 1150Session: Plenary Orals: Session on New Treatment StrategiesMonday, September 15, 2014 10:45 AM - 11:00 AM, George R. Brown Convention Center, Grand Ballroom BCBenjamin Leder, Joy Tsai, Alexander Uihlein, Yuli Zhu, Katelyn Foley, Robert Neer, Sherri-Ann Burnett-Bowie.

� Los bisfosfonatos preservan la ganancia en DMO obtenido luego de dos años de tratamiento con Teriparatide y viceversa.

� Se desconoce el efecto del Denosumab luego � Se desconoce el efecto del Denosumab luego de un tratamiento con Teriparatide y el efecto del Teriparatide luego de tratar con Denosumab.

� Definir la transición entre ambos tratamientos es importante para guiar el tratamiento de la osteoporosis a lo largo del tiempo.

Pacientes y métodos

� G1: 2 años PTH → 1 año DMAB (n 27).� G2: 2 años DMAB → 1 año PTH (n 24).� G3: 2 años Combo → 1 año DMAB (n 21).� G3: 2 años Combo → 1 año DMAB (n 21).� DXA basal y cada 6 meses durante 36

meses.

■5.7% / 15% T

-1.5%

1.6% / 10.4% T

▼2.7% / 15% T

3.5% / 5.7% T

3.1% / 5.3% T

-1.6% / 1.6T -2.7% / 0.7%T

7.1% 7.2%

Conclusión

� DMAB previene la pérdida ósea y aumenta la DMO en mujeres previamente tratadas con PTH.

� La PTH no previene la perdida ósea después de discontinuar el DMAB, especialmente en la discontinuar el DMAB, especialmente en la cadera. Por lo tanto no es recomendable este esquema en mujeres con alto riesgo de fractura.

� Dos años de tratamiento combinado seguido de un año con DMAB es el esquema mas favorable en cadera y sería el esquema mas recomendable en pacientes con alto riego de fracturas.

Caso Clínico

� Paciente de 53 años que consulta por osteoporosis DXA 29/11/02 L2 L4 0.819 (68/75/ -3.2), Neck 1.017 (105/115/0.3). Ya tomaba, desde hacia dos meses Alendronato 70 mg./semana.mg./semana.

� Fumadora de 3-5/C/día. Deportes los fines de semana (tenis y natación).

� Menopausia 51 años no TRH.� Laboratorio 3/03 Ca 9.8, P 4.2, PTH 58.9, Vit D

27, BGP 34 (VN H 43), Dpyr. 7.0, rutina normal.

15/9/14 CTX 44, BGP 8.6, Vit D 28

15/10/12 CTX 704, BGP 34.9

T

D

TratamientoT 10/11- 6/13 D desde 6/13

16/01/12 CTX 726, ViT D 16.4, FAL 134, FAIO 15.9%.

Región ∆ PTH ∆ DMAB

Columna 19% 5.6%

Cadera 7.5% 3.3%T

D

Región ∆ DMO % Total

Columna 24.6

Cadera 10.8

Caso Clínico

� Paciente de 44 años� Consulta derivada por su ginecólogo, quien le había

solicitado DXA porque su madre tiene osteoporosis. 16/5/13 Col. 0.774 (T -2.1), Neck 0.565 (T -2.6).

� CR 28-30/3-4. G1 P1� No fracturas, no fracturas en familiares en primer

grado, regular ingesta láctea, poco sol, gimnasia 3/semana, no tabaco ni alcohol, no cólicos renales, no corticoides. No otras patologías.

� BMI 21.67

Estudios complementarios� Laboratorio : 1/8/13. Calcio 8.9 mg%, P 3.1

mg%), Cau 193 mg/24 hs (3.47 mg/kg), Sodio urinario 78 meq/24 hs CTX 622 pg/ml (VN 74-550), BGP 25.5 ng/ml, FAIO 10.2, Vit (VN 74-550), BGP 25.5 ng/ml, FAIO 10.2, Vit D 19.6 ng/ml, PTHi 47.9, AC. Antitransglutaminasa -.

� RX: sin fracturas vertebrales.

Laboratorio

� Luego de suplementar con Vitamina D: 1/6/14. CTX 442 pg/ml, PTH 47.3 pg/ml, Vit D 34.1ng/ml.pg/ml, Vit D 34.1ng/ml.

DXA Columna

DXA Cadera

Introducción

� La osteoporosis es frecuentemente una patología de los adultos mayores.

� Rara vez las mujeres premenopáusicas pueden presentar baja masa ósea con o sin fracturas.presentar baja masa ósea con o sin fracturas.

� El riego de fracturas en las mujeres premenopáusicas con la misma DMO es menor al de una mujer posmenopáusica.

� No hay consenso sobre el manejo de estas pacientes.

� Representan un desafío en su diagnostico y tratamiento.

Diagnostico� En las mujeres posmenopáusicas la osteoporosis se define

como un T S. < 2.5.� En las mujeres premenopáusica debe usarse el Z S. y

compararlas con mujeres de la misma franja de edad y étnica.

� Las mujeres con un Z S. < -2.0 deben catalogarse como “baja � Las mujeres con un Z S. < -2.0 deben catalogarse como “baja masa ósea”.

� El termino osteoporosis debe usarse con cautela, porque no existen datos estadísticos que evalúen el riesgo de fracturas futuras en este grupo.

� Debe siempre tenerse en cuenta el tamaño de la paciente, porque probablemente una baja DMO sea normal para huesos pequeños o hable de un bajo pico de masa ósea con arquitectura normal.

Causas secundarias de osteoporosis

Corticoides

Inmunosupresores

Fenobarbital

Anorexia nerviosa

Malabsorción (celiaquia)

Deficiencia Ca y Vit D

Hipertiroidismo

Hiperparatirodismo

Agonistas del GnRH

Heparina

Quimioterapias

Medroxiprogesterona

Exeso de LT4

Hiperparatirodismo

Sindrome de Cushing

Hipogonadismo

Hipercalciuria

Artritis reumatoidea y otras colagenopatias

Osteogenesis imperfecta

Sindrome de Marfan

Homocystinuria

Otras: Epoc, Fibrosis quistica, Alcoholismo

En las mujeres premenopausicas la osteoporosis secundaria en mas frecuente pero…..� Existen mujeres premenopáusicas que se

presentan con osteoporosis primaria en la tercera década (muchas pos parto).tercera década (muchas pos parto).

� Con historia de múltiples fracturas.� La incidencia es desconocida, pero por DXA en

España Z<2 en mujeres de 20-44 años es 0.17-0.34% y la prevalencia de fracturas vertebrales en mujeres < 35 años 3/100000 año ascendiendo a 21 en las mujeres de 35-44 años (M. Martínez-Morillo, D. Grados, S. Holgado. Osteoporosis premenopáusica: ¿cómo tratarla?. Reumatol Clin.2012;8(2):93–97)

Premenopausal women with idiopathic low-trauma fracturesand/or low bone mineral densityCohen A, Recker R, Lappe J, Dempster D, Cremers S, AcMahon D, Stein E, Fleisher J, Rosen C, Rogers H, Staron R, Le Master J, Shane E.Osteoporos Int. 2012 January ; 23(1): 171–182.

� Objetivo : Trabajo de corte que compara 64 ♀ de 18 – 48 años con IOP (45 con fracturas y 19 Z ≤ -2 ó T ≤ -2.5) con un fracturas y 19 Z ≤ -2 ó T ≤ -2.5) con un grupo control normal en: antropometría, historia reproductiva, BMD, hormonas gonadales y calciotrópicas, IGF1 y marcadores de recambio óseo.

Resultados

DMO

Bioquímica

Conclusión�La similitud entre las mujeres que se fracturan con las que tienen baja masa ósea sugiere que se trata de la misma población

�El hallazgo de del TRAP5b y PTH elevado sugiere un aumento del recambio óseo probablemente HP aumento del recambio óseo probablemente HP secundario.

�Sin embargo esta puede ser una patología que se debe a la combinación de varios factores.

�Es necesario una evaluación y enfoque terapéutico individualizado.

Abnormal Bone Microarchitecture and Evidence ofOsteoblast Dysfunction in Premenopausal Womenwith Idiopathic OsteoporosisA Cohen, D. Dempster, R. Recker, E. Stein,J. Lappe, H. Zhou, A. Wirth, G. H.van Lenthe,T. Kohler, A. Zwahlen, R. Muler, C. Rosen,S. Cremers, T. Nickolas, D. McMahon, H. Rogers,R. Staron, J. LeMaster, E. ShaneJ Clin Endocrinol Metab 96: 3095–3105, 2011

� Objetivo : dilucidar las características microestructurales y de remodelado de las ♀con IOP.Metodologia : Biopsia transilíaca luego de � Metodologia : Biopsia transilíaca luego de marcación tetraciclinas en 104 ♀, 45 IOP, 19 LBMD y 40 controles. Se analizó histomorfometría bidimensional, microtomografía tridimendional y se calculo rigidez por µFA. También se midieron hormonas calciotrópicas, IGF-l y marcadores de remodelado.

Características de los grupos

Resultados de histomerfometría

Estudio de subgrupos

� A pesar de no encontrar diferencias en los parámetros dinamicos de la histomorfometría, hormonas calciotrópicas, marcadores de remodelado óseo y niveles de IGF-l, los sujetos en el tercilo mas bajo bone formation rate tenian menos espesor de la capa de osteoide, una arquitectura mas deteriorada, menor stiffness, y niveles mas altos de mas deteriorada, menor stiffness, y niveles mas altos de IGF-l comparados con los de los de los dos tercilos mas altos. Esto sugiere que las mujeres con IOP con bajo turnover tienen disfunción osteoblástica con resistencia a la IGF-I.

� Los sujetos con mayor recambio oseo tenian niveles mas altos de 1,25 dihidroxivitamina D con una tendencia a tener niveles mas altos de PTH y excreción uninaria de calcio.

Hueso cortical y trabecular

Bone Stiffness

Conclusiones

� Estos resultados sugieren que el diagnostico de IOP no requieren del antecedente de fractura.

� Las mujeres con IOP pueden tener recambio óseo alto, normal o bajo.óseo alto, normal o bajo.

� Aquellas con bajo recambio óseo tienen los déficits mas marcados en la microarquitectura y en la resistencia, esto sugiere que la patogénesis de la IOP es heterogénea y puede diferir de acuerdo con el remodelado.

Central QCT Reveals Lower Volumetric BMD andStiffness in Premenopausal Women with IdiopathicOsteoporosis, Regardless of Fracture HistoryA. Cohen, T. Lang, D. McMahon, X. Liu, X. Guo,M. Stein, D. Dempster, P. Young, I. Saeed,J. Lappe, R. Recker, E. ShaneJ Clin Endocrinol Metab 97: 4244–4252, 2012

� Objetivo : comparar La densidad volumétrica tridimencional y la rigidez de ♀premenopáusicas con osteoporosis idiopática, premenopáusicas con osteoporosis idiopática, por el antecedente de fracturas atraumáticas (IOP) o baja masa ósea por Z ≤ -2 ó T ≤ - 2.5 (ILBM) con ♀ normales.

� Pacientes : 32 ♀ IOP, 12♀ ILBM y 34 ♀ ┴.� Métodos : VBMD por CQCT en columna y

medición de rigidez por Finite Elemet Analysis (FE). Se midió aparte DXA y marcadores de recambio óseo.

Resultados

Densidad volumétrica

Finite Element Analysis

- 15% -22%

- 19%

Increased Marrow Adiposity in PremenopausalWomen with Idiopathic OsteoporosisA. Cohen, D. Dempster, E. Stein, T. Nickolas, H. Zhou,D. McMahon, R. Muller, T. Kohler, A. Zwahlen,J. Lappe, P. Young, R. Recker, E Shane.J Clin Endocrinol Metab 97: 2782–2791, 2012

� Hipótesis : Debido a que los adipocitos y osteoblastos derivan de la misma célula mesenquimatosa, las pacientes con PIOP mesenquimatosa, las pacientes con PIOP Tendrían aumento de la adiposidad medular.

� Pacientes : 64 ♀ 18 – 48 años con fracturas con por fragilidad ó Z < -2 y 40 ♀ controles normales se les realizo biopsia transiliaca con doble marcado de tetraciclina.

Métodos

� A las biopsias óseas se le realizo microtomografia computarizada para medir índices de huso trabecular ( BV/TV, Tb Th, Tb Sp, Tb N. Sp, Tb N.

� Micrifinite element analisis (µ FE).� Luego del estudio tomográfico los tacos fueron

incluidos en poliletilmetacrilato, cortadas con micrótomo y teñidas con tricrómico de Goldner. Con lo que se calculó la adipocidad (número, perimetro, campos cubiertos por adipocotos, etc).

Resultados

AdAr: Adiposite Area

AdPm: Adiposite perimeter.

ADN: Adiposite Number

AdV/MaV: Adiposite Volume/Marow Volume

AsD: Adiposite Deensity

Individual Trabeculae Segmentation (ITS)–BasedMorphological Analysis of High-Resolution PeripheralQuantitative Computed Tomography Images DetectsAbnormal Trabecular Plate and Rod Microarchitecture inPremenopausal Women With Idiopathic OsteoporosisX. Liu , A. Cohen, E. Shane, E. Stein, H. Rogers, S. Kokolus, P. Yin , D. McMahon, J. Lappe, R. Recker, X. Guo.J. Bone and Mineral Research 2010, 25 (7):1496–1505.

� Introducción : La HR-pQCT mide importantes parámetros estructurales de hueso, pero no la disposición de las hueso, pero no la disposición de las trabéculas es vertical (Rod) u horizontal (plates), lo que contribuye a su eficiencia mecánica. Los autores desarrollan un análisis de segmentación de las trabéculas (ITS) con datos obtenidos por HR-pQCT.

Tecnica

Resultados

rBV/TV: Rod bone volume fraction pBV/TV: Plate bone volume fraction,, aBV/TVAxial bone volume fraction, rTb.N: Trabecular rod number density, rTB Mean :وtrabecular rod length, P-R Junc.D: Plate-rod junction density, pTb.N: Trabecular plate number density, R-R Junc.D: Rod-rod junction density.

Conclusión

� El ITS mostró una significativa reducción en el número de trabéculas de disposición vertical y horizontal y de masa ósea, lo que lleva a un hueso menos conectado, menos alineado, con hueso menos conectado, menos alineado, con una trama ósea mas dispersa en radio y tibia distal. Por otro lado, el grosor de las trabéculas permanece inalterado con una transición hacia un hueso con mayor tendencia a las trabéculas verticales en el radio distal.

Bone Material Properties in Premenopausal Women WithIdiopathic Osteoporosis.B. Misof, S.Gamsjaeger, A.Cohen, B. Hofstetter, P. Roschger, E. Stein, T. Nickolas, E. Shane et al.J. Bone and Mineral Research. 2012. 27: 12; 2551–2561.

� Objetivo: caracterizar el patron de mineralización en biopsias transiliacas por qBEI (quantitative Backscattered Electron Imaging).

� Como se sospecha una disfunción osteobalstica, se analizó las muestras mediante

� Como se sospecha una disfunción osteobalstica, se analizó las muestras mediante técnicas que establecen las propiedades materiales en las superficies de formación del hueso trabecular (Raman y Fourrier trasnsform infrared microscopy).

� Pacientes: 64 ♀ IOP y 38 ♀ Control.

Backscattered Electron Imaging

� La retrodispersión de electrones es proporcional a la [Ca] de la sección, cuanto mas densa la mineralización mas cuanto mas densa la mineralización mas brillantes los Pixeles de la imagen. Se utilizan imágenes digitales para analizarlas con Histogramas de escalas de grises, que se transforman en g/ca.

Raman microspectroscopy analysis y FTIRM analysis.� Se mide en el espacio de doble marcación con

tetraciclinas (areas de formación activa).� La muestra es atravesada por un rayo laser continuo (

Raman Fluorecence microscope).� Una vez obtenido el espectro, se cuantifica la � Una vez obtenido el espectro, se cuantifica la

flurescencia,� Se obtienen distintas bandas que representan la

cantidad de proteoglicanos, mucopolisacáridos, Amidina lll, hidroxiapatita madura, contenido de fosfato.

� FTIRM analysis utiliza un espectrómetro capaz de analizar la interfaz Cadmio/mercurio y la fuente emisora esta equipada con una lámpara de mercurio. Una vez obtenido el espectro puede medir contenido de Cross-links divalentes del colágeno y pyridinolina.

Raman y Fourrier (FTIRM) microspectroscopy analysis

Resultados de la espectroscopía

Conclusión

� El grado de mineralización de las trabéculas está discretamente disminuido en las pacientes con IOP o ILBMD.

� Tienen alteraciones en la matriz orgánica � Tienen alteraciones en la matriz orgánica neoformada.

� Como el osteoblasto es el que fabrica la matriz, esto apoyaría la teoría de una disfunción osteoblastica en la génesis de la osteoporosis premenopausica.

Tratamiento de la osteoporosis premenopáusica� Las mujeres que únicamente presentan una DMO baja, sin

otros factores de riesgo, no deberían ser diagnosticadas de osteoporosis y no tienen que recibir ningún tipo de tratamiento.

� En aquellas mujeres que, además de la DMO baja, existen � En aquellas mujeres que, además de la DMO baja, existen factores de riesgo, como la presencia de fracturas o causas secundarias de osteoporosis, sí se debería realizar una intervención terapéutica.

� siempre, en primer lugar, habrá que considerar el tratamiento de la causa subyacente.

� La experiencia en el tratamiento farmacológico de las formas primarias es muy escaso y no existen recomendaciones pautadas al respecto.

Tratamiento

� Debe sugerirse una adecuada ingesta de calcio ( 1000 – 1200 mg/día).

� La suplementación con 400 – 800 UI/día de Vit. D3 aseguran niveles plasmáticos cercanos a 30 ng/ml.aseguran niveles plasmáticos cercanos a 30 ng/ml.

� Ejercicio con sobrecarga.� Dejar de fumar y consumir alcohol, cafeina y fosforo

en grandes cantidades.� No hacer dieta en exceso y mantener un BMI

adecuado.

Tratamiento Farmacológico

� El tratamiento farmacológico se restringe a las pacientes que se fracturan o pierdan hueso.

� Los SERM‘S están contraindicados pues bloquean los receptores estrogénicos y hacen perder hueso.bloquean los receptores estrogénicos y hacen perder hueso.

� Los bisfosfonatos están formalmente contraindicados en mujeres con posibilidad de embarazos debido a su larga vida media en hueso y capacidad de cruzar la barrera placentaria.

Teriparatide for Idiopathic Osteoporosis inPremenopausal Women: A Pilot StudyA. Cohen, E. Stein, Robert. R. Recker, J. Lappe,D. Dempster, H. Zhou, S. Cremers, D. McMahon,T. Nickolas, R. Müller, A. Zwahlen, P. Young, J. Stubby,and E. Shane. J Clin ndocrinol Metab 98: 1971–1981, 2013

� Objetivo : Probar si la PTHr aumenta la BMD, La formación ósea y mejora la arquitectura y la resistencia ósea en PIOP.Diseño : Estudio piloto abierto.� Diseño : Estudio piloto abierto.

� Pacientes : 21 ♀ con fracturas por fragilidad.� Intervención : Teriparatide 20 µg/día por 18-24

meses. (16 pacientes 24 meses).� End points : Primario: cambio en la DMO y

secundarios: Cambios en la histomorfometria, Sffiness y marcadores de recambio óseo.

Población estudiada

Resultados10.8 ± 8.3%

6.2 ± 5.6%

DMO en radio ↓ 6 m y se recuperó luego.

7.6 ±.3.4%

x2

↑ 175%

↑ 75%

Histomorfometría

46% ↑ Porosidad cortical

4 pacientes no respondieron.

• En los no respondedores IGFl basal ↑.

•↓ Bone Formation Rate.

↑108% ∆% similar pero demorado

Rate.

Conclusión

� El tratamiento con Teriparatide, en mujeres con osteoporosis idiopática premenopáusica, se asoció con un incremento de la DMO en columna y incremento de la DMO en columna y cuello de fémur, mejoría de los parámetros de la microarquitectura del hueso y de la resistencia ósea evaluados por histomorfometría.

Teriparatide increases strength of peripheral skeleton in premenopausal women with idiopatic osteoporosis: A pilot HR-pQct study.K. Nishiyama, A. Cohen, P. Young, J. Wang, J. Lappe, X. Guo, D. Dempster, R. Recker, E. Shane.J Clin Endocrinol Metab. 2014; 98: 2418 – 25.

� Objetivo : Determinar si el tratamiento con Teriparatide se asocia con mejoria vBMD, de la microarquitectura ósea y fortaleza ósea estimado por HR-pQct.estimado por HR-pQct.

� Pacientes y métodos : 20 pacientes con PIOP o LBMD se estudiaron basalmente con DXA y HR-pQct, luego fueron tratadas por 18 meses con 20 µ/día de Teriparatide S/C, Calcio 630 mg/día, Vit D 800 UI/día. Se reevaluadas con la misma metodología al final del tratamiento.

Características de la población

Resultados aDXA

Región ∆% DMO 18 m. p ∆% DMO 24 m. P

Columna 9.8 ± 5.2 < 0.01 10.8 ± 6.4 < 0.01

Cuello de Fémur 3.5 ± 5.3 < 0.01 7.6 ± 3.4 < 0.01Cuello de Fémur 3.5 ± 5.3 < 0.01 7.6 ± 3.4 < 0.01

Cadera Total 2.9 ± 3.6 < 0.01 6.2 ± 5.7 < 0.01

Radio S/C N/S S/C N/S

Resultados HR-pQct

Fortaleza estimada por FEA

Conclusión

� El tratamiento con Teriparatide en PIOP se asocia con un incremento en vBMD y en los parámetros arquitectónicos de radio y tibia. A pesar de un aumento en la porosidad cortical del radio, la Fortaleza ósea se incremento allí y en tibia.incremento allí y en tibia.

� Se requieren estudios azarisados y controlados con mayor número de pacientes.

� El tratamiento con Teriparatide parece ser beneficioso tanto en el esqueleto axial como periférico en las mujeres con PIOP.

Direcciones futuras

� Establecer pautas claras de diagnostico de osteoporosis premenopáusica

� Sistematizar estudio.� Establecer criterios de intervención terapéutica� Establecer criterios de intervención terapéutica� Evaluar la efectividad de otros fármacos,

distintos al Teriparatide en el tratamiento.� Ya que se trata de una población heterogénea,

evaluar la efectividad de drogas antiresortivas como alternativa en las paciente con recambio óseo alto.

� Muchas gracias por su atención