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Hypoglycemia in Diabetes

Editor-in-chief:Dra. Anna Novials

Atención Primaria

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ADA Library Pearls. Selected TopicsHypoglycemia in DiabetesAtención Primaria

Este programa contiene una selección de capítulos de la edición original de Hypoglycemia in Diabetes.

This program contains a selection of chapters from the original edition of Hypoglycemia in Diabetes.

© de la edición original, American Diabetes Association© 2017, de la traducción al español, Medical Trends S.L.

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Editor-in-chief:Dra. Anna Novials – Presidenta electa de la Sociedad Española de Diabetes (SED). Jefa de grupo del CIBERDEM, endocrinóloga en el Hospital Clínic de Barcelona y Directora del Laboratorio de Diabetes y Obesidad del IDIBAPS

Coordinación editorial: Dr. Adolfo Cassan Fotocomposición: Moelmo, SCP Depósito legal: B 8478-2017Printed in Spain


Introducción y objetivos didácticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

Factores de riesgo de hipoglucemia en la diabetes . . . . . . . . . . . . . . . . . 7Philip E. Cryer, MD

Definición y clasificación clínicas de las hipoglucemias en la diabetes . . . 17Philip E. Cryer, MD

Prevención y tratamiento de la hipoglucemia en la diabetes . . . . . . . . . 25Philip E. Cryer, MD

Autoevaluación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49Preguntas

Índice



El segundo volumen de esta obra sobre aspectos prácticos de la diabetes se dedi-ca al problema de la hipoglucemia iatrogénica, causada por los tratamientos anti-diabéticos, con el objetivo general de actualizar los conocimientos teóricos y prác-ticos sobre esta frecuente complicación.

Los objetivos didácticos planteados son:

◾ Conocer los factores de riesgo que llevan a la hipoglucemia, tanto los rela-cionados con el exceso absoluto o relativo de insulina como los vinculados a la disfunción autonómica asociada a la hipoglucemia (contrarregulación de la glucosa insuficiente e inadvertencia de las hipoglucemias).

◾ Conocer las medidas pertinentes de prevención, que pasan por el reconoci-miento precoz, la consideración de los factores de riesgo y la aplicación de los principios generales de la terapia antidiabética dirigidos a la evitación de las hipoglucemias.

◾ Conocer las principales medidas terapéuticas de las hipoglucemias, tanto a aplicar por parte del paciente en casos leves como por los profesionales en los episodios graves.

Introducción y objetivos didácticos



7

Los factores de riesgo de hipoglucemia en los pacientes con diabetes (ta-bla 1)1-6 se deducen directamente de la fisiopatología de la contrarregula-ción de la glucosa en la diabetes. El principio es que la hipoglucemia iatro-

génica en la diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y en la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) evolucionada se debe característicamente a la interacción entre el exceso relativo o absoluto de insulina terapéutica y la alteración de las defensas fisiológicas y con-ductuales frente a la caída de las concentraciones plasmáticas de glucosa, es decir, la disfunción autonómica asociada a la hipoglucemia en la diabetes.

Los pacientes con diabetes también pueden presentar hipoglucemias por otras causas distintas a las relacionadas con el tratamiento de la propia diabetes7. Entre ellas cabe mencionar: 1) diversos fármacos8,9, así como el alcohol; 2) enfermedades agudas como el fallo hepático, renal o cardíaco, la sepsis o la inanición; 3) defi-ciencias hormonales, como la insuficiencia suprarrenal; 4) hipoglucemias por tu-

Factores de riesgo de hipoglucemia en la diabetesPhiliP E. CryEr, MD

Tabla 1. Factores de riesgo de hipoglucemia en la diabetes

Exceso de insulina relativo o absoluto:1. Insulina o secretagogos de insulina a dosis excesivas, en el momento inadecuado o del tipo

incorrecto2. Aporte exógeno de glucosa reducido (p. ej., saltarse una comida y durante el ayuno nocturno)3. Producción endógena de glucosa disminuida (p. ej., tras ingesta de alcohol)4. Utilización de la glucosa aumentada (p. ej., durante o inmediatamente después del ejercicio)5. Sensibilidad a la insulina aumentada (p. ej., tras pérdida de peso o mejora del control

glucémico y a mitad de la noche)6. Eliminación de la insulina disminuida (p. ej., en la insuficiencia renal).

Disfunción autonómica asociada a la hipoglucemia (contrarregulación de la glucosa insuficiente e inadvertencia de las hipoglucemias):1. Déficit absoluto de insulina endógena 2. Antecedente de hipoglucemia grave, inadvertencia de las hipoglucemias o ambos, así como

un episodio reciente de hipoglucemia, ejercicio y sueño3. Terapia hipoglucemiante intensiva per se (cifras menores de HbA1c, objetivos glucémicos

más bajos o ambos)


8 ADA Library Pearls

mores no insulares; 5) hiperinsulinismo endógeno, y, por último, 6) hipoglucemia accidental, subrepticia o incluso malintencionada. Excepto el primero, los demás mecanismos son poco frecuentes.

EXCESO DE INSULINA RELATIVO O ABSOLUTO

Los factores de riesgo de hipoglucemia convencionales en la diabetes1-6 se basan en la premisa de que el exceso de insulina terapéutica relativo o absoluto es el único determinante del riesgo. Dicho exceso puede ser endógeno (estimulado por las sul-fonilureas o las glinidas) o exógeno (insulina inyectada). Los pacientes con DM2 tratados con una sulfonilurea o una glinida y los que tienen DM1 o DM2 que uti-lizan insulina tienen un riesgo permanente de tener episodios de hiperinsulinemia, debido a las imperfecciones de dichas terapias. Las sulfonilureas estimulan la secre-ción de insulina aun a concentraciones plasmáticas de glucosa normales (o bajas)10, mientras que los niveles circulantes de la insulina inyectada no disminuyen conforme lo hacen las concentraciones plasmáticas de glucosa. De hecho, la hiperinsulinemia terapéutica es condición necesaria para que aparezca la hipoglucemia en la diabetes. Estos episodios pueden deberse a la hiperinsulinemia absoluta, pero los factores de riesgo convencionales también atañen a la hiperinsulinemia relativa, es decir, niveles de insulina insuficientes para causar hipoglucemia en la mayoría de las si-tuaciones pero lo suficientemente altos como para provocarla si hay un aporte exógeno o una producción endógena de glucosa insuficientes, mayor utilización de glucosa o aumento de la sensibilidad a la insulina (véase tabla 1).

El exceso de insulina terapéutica relativo o absoluto se da cuando se adminis-tran sulfonilureas, glinidas o insulinas a dosis excesivas, en el momento inadecuado o del tipo incorrecto. El exceso de insulina relativo obedece a diversas circunstan-cias. Puede aparecer cuando el aporte exógeno de glucosa está reducido, como su-cede al saltarse una comida (o con dietas pobres en carbohidratos) y durante el ayuno nocturno; cuando la producción endógena de glucosa está disminuida, como sucede tras la ingestión de alcohol; cuando la utilización de la glucosa está aumen-tada, lo que ocurre durante o inmediatamente después del ejercicio, y cuando la sensibilidad a la insulina está aumentada, prolongadamente tras pérdida de peso o mejora del control glucémico y a corto plazo a mitad de la noche. La insuficiencia renal aumenta el riesgo de hipoglucemia iatrogénica en la diabetes, en parte porque: 1) por los riñones se elimina normalmente el 40 % de la insulina circulante, por lo que la disfunción renal reduce el aclaramiento de la insulina11, con lo que hay que ir reduciendo progresivamente las dosis de insulina para evitar las hipoglucemias12, y 2) en los riñones se produce normalmente el 25 % de la glucosa endógena13,14, pro-ducción estimulada por la adrenalina13, que aumenta durante la hipoglucemia14 y probablemente disminuye a medida que declina la función renal. Otros factores añadidos serían la reducción del metabolismo de las sulfonilureas y la desnutrición, con las consiguientes depleción del glucógeno hepático y menor movilización de los precursores neoglucogénicos del músculo y de la grasa. El alcohol causa hipogluce-


Factores de riesgo de hipoglucemia en la diabetes 9

mia por inhibición de la neoglucogénesis7. Se ha visto que el consumo de alcohol al anochecer causa hipoglucemia a la mañana siguiente en pacientes con DM115.

Los pacientes con diabetes y los especialistas que los atienden afrontan estos factores de riesgo siempre que la hipoglucemia suponga un problema. Es eviden-te que en cada paciente hay que considerar todas estas circunstancias de forma individual y ajustar el régimen terapéutico como corresponda. De todos modos, aparte del primero de ellos, los demás explican solamente unos pocos episodios de hipoglucemia16. La mayoría de las veces son otros factores de riesgo, en concreto los que indican disfunción autonómica asociada a la hipoglucemia, los que deter-minan si un episodio de hiperinsulinemia terapéutica acaba produciendo, o no, un cuadro de hipoglucemia.

DISFUNCIÓN AUTONÓMICA ASOCIADA A LA HIPOGLUCEMIA

Los factores de riesgo de hipoglucemia que marcan la disfunción autonómica aso-ciada a la hipoglucemia (véase tabla 1)1-6 son: el grado de déficit de insulina endó-gena17-23; el antecedente de hipoglucemia grave, inadvertencia de las hipoglucemias o ambos18-20,24; las condiciones que provocan la disfunción autonómica asociada a la hipoglucemia (hipoglucemia previa reciente, ejercicio previo o sueño), y la te-rapia hipoglucemiante intensiva per se5,18-21,24-26.

Como ya se dijo, la contrarregulación de la glucosa insuficiente, uno de los com-ponentes de la disfunción autonómica asociada a la hipoglucemia, se desarrolla en el contexto de ausencia de disminución de la insulina y de aumento del glucagón, rasgos fisiopatológicos ambos causados por el fallo de las células beta pancreáti-cas27. Por lo tanto, el grado de déficit de insulina endógena determina tanto la mag-nitud de la falta de descenso de la insulina como la de la falta de aumento del glu-cagón cuando caen las concentraciones plasmáticas de glucosa en respuesta a la hiperinsulinemia terapéutica. La mayor duración de la diabetes va asociada a pér-dida de la secreción endógena de insulina, desde el principio en la DM1 y más tar-díamente en la DM2. La influencia de la edad por sí misma (en comparación con la duración de la diabetes y el deterioro progresivo de la función de las células beta) es dudosa, aunque en personas mayores se han visto leves deficiencias de las de-fensas contrarreguladoras de glucosa28,29. Por lo tanto, cuanto más prolongada es la duración de la diabetes, mayor es la frecuencia de hipoglucemias graves22,30, pro-bablemente por reducción de la secreción de insulina. De hecho, se han encontra-do menores tasas de hipoglucemias graves en pacientes que tienen cierto grado de secreción de insulina residual21,31,32.

El antecedente de hipoglucemia grave indica –y el de inadvertencia de las hi-poglucemias implica– que ha habido un episodio reciente de hipoglucemia. Como se sabe27, una hipoglucemia reciente provoca la atenuación de la respuesta sim-patoadrenal a las subsiguientes hipoglucemias, rasgo característico de la contra-rregulación de la glucosa insuficiente y causa de la inadvertencia de las hipoglu-cemias, que son los dos componentes de la disfunción autonómica asociada a la



hipoglucemia, y por lo tanto de la patogénesis de la hipoglucemia iatrogénica. Ade-más de una hipoglucemia reciente, el ejercicio y el sueño pueden causar también disfunción autonómica asociada a la hipoglucemia.

Se ha demostrado en los ensayos clínicos con tamaños de muestra suficientes como para documentar efectos favorables en pacientes con DM133,34 y DM224,35-37 y confirmado en los metaanálisis sobre 12 ensayos más pequeños en la DM138 que a igualdad de los demás factores, los pacientes tratados con cifras objetivo de hemo-globina glucosilada (HbA1c) más bajas, en comparación con objetivos menos inten-sivos, tienen mayor riesgo de hipoglucemia5. Dicho de otro modo, los estudios con un grupo de control tratado con cifras de HbA1c más altas han encontrado con-gruentemente incidencias mayores de hipoglucemias en los grupos de tratamiento con cifras de HbA1c más bajas en la DM133,34,38 y en la DM224,35-37. Por lo tanto, aun-que la hipoglucemia iatrogénica puede aparecer con cifras de HbA1c relativamente altas y los datos de observación señalan que la relación es menos marcada39,40, sigue siendo válida la relación entre los valores de HbA1c más bajos y las tasas más altas de hipoglucemia41,42. Las cifras bajas de HbA1c son factor de riesgo de hipoglucemia. De hecho, las concentraciones plasmáticas de glucosa más bajas y la mayor variabi-lidad de las mismas se asocian también con el riesgo de hipoglucemia43. Ello no sig-nifica, evidentemente, que no sea adecuado intentar compaginar la mejora del con-trol glucémico y la minimización de las hipoglucemias en pacientes concretos1-4,44-48.

Estos factores de riesgo de disfunción autonómica asociada a la hipoglucemia también son aplicables a los niños con DM149,50. La mejora del control glucémico an-tes y durante el embarazo es de particular importancia a corto plazo porque mejora el pronóstico obstétrico en las mujeres con DM1, aunque aumenta sustancialmen-te la frecuencia de hipoglucemias51-54. En una serie, el 45 % de 108 mujeres con DM1 sufrieron hipoglucemias graves durante los embarazos; en comparación con las ta-sas previas al embarazo de 110 por 100 pacientes-años, las incidencias equivalentes eran de 530, 240 y 50 episodios por 100 pacientes-años en el primero, el segundo y el tercer trimestres, respectivamente52. Los factores de riesgo de disfunción auto-nómica asociada a la hipoglucemia (hipoglucemia grave previa51,52, inadvertencia de las hipoglucemias52 y cifras de HbA1c más bajas51) también se asocian con tasas más altas de hipoglucemia grave en mujeres embarazadas con DM1.

Se ha encontrado relación entre el alelo de deleción (D) del gen de la enzima de conversión de angiotensina y el correspondiente aumento de su actividad y las hipoglucemias graves en algunos estudios55-57, aunque no en todos58,59, en pacien-tes con DM1. Lo mismo ha sucedido en algún estudio60, pero no en todos61, en la DM2, con relaciones más débiles en otro en DM262. El mecanismo de esta aparen-te asociación es desconocido. Se ha visto que los individuos sanos63 y los pacientes con DM164 con mayor actividad plasmática de la enzima de conversión de angio-tensina son más susceptibles a la disfunción cognitiva durante la hipoglucemia, fac-tor plausible en la patogénesis de la hipoglucemia grave. En un estudio comparativo de nueve pacientes con DM1 y actividad aumentada del sistema renina-angioten-sina y otros nueve con actividad baja, el grupo con actividad mayor tuvo menos sín-tomas de hipoglucemia y 10 veces mayor incidencia de hipoglucemia grave pre-



via, además de tendencia a respuestas de glucagón y adrenalina a la hipoglucemia más débiles64. Por lo tanto, es concebible que haya mecanismos convencionales (es decir, disfunción autonómica asociada a la hipoglucemia) que expliquen la alta frecuencia de hipoglucemias graves y que la mayor actividad plasmática de la enzi-ma de conversión de angiotensina sea más bien la consecuencia que la causa de la hipoglucemia. Este resultado, en cambio, no explicaría la asociación entre las hipo-glucemias graves y el genotipo DD observado en algunos estudios55,60.

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LA GLUCEMIA DE ALERTA

Los grupos de trabajo de hipoglucemias de la American Diabetes Associa-tion (ADA)1 y de la ADA/Endocrine Society2 definen la hipoglucemia en la diabetes como «cualquier episodio de concentraciones plasmáticas de gluco-

sa anormalmente bajas que exponen al individuo a posibles daños». Se incluyen aquí las hipoglucemias asintomáticas porque contribuyen a alterar los mecanismos defen-sivos frente a subsiguientes hipoglucemias3-5. Como el umbral glucémico para la apa-rición de síntomas, entre otras respuestas a la hipoglucemia, se desplaza hacia valores más bajos en los pacientes con hipoglucemias reiteradas y a valores más altos en los que tienen diabetes mal controladas6-8, no es posible definir un único valor de con-centración de glucosa en sangre para definir la hipoglucemia. No obstante, los gru-pos de trabajo de la ADA1 y de la ADA/Endocrine Society2 y el International Hy-poglycaemia Study Group9 recomiendan que se adiestre a los pacientes que siguen tratamiento antidiabético (implícitamente, los tratados con una sulfonilurea, una gli-nida o insulina) a considerar que pueden desarrollar hipoglucemia a valores de glu-cemia capilar ≤ 70 mg/dl. Dentro del margen de error de los glucómetros para la automedida de la glucosa (o de la monitorización continua), esta cifra se aproxima al límite inferior del rango de la glucemia postabsorción en personas no diabéticas y al umbral glucémico normal para la puesta en marcha de los sistemas fisiológicos contrarreguladores de la glucosa10; este valor es lo suficientemente bajo como para reducir las defensas frente a subsiguientes hipoglucemias5 en personas sin diabetes. De hecho, en pacientes con diabetes tipo 1 (DM1) se han visto impedimentos para llevar a cabo una tarea esencial, la conducción de vehículos, a valores de glucemia entre 61 y 70 mg/dl11. Este nivel de glucemia es más alto que el preciso para provo-car síntomas neurogénicos y neuroglucopénicos (50-55 mg/dl) o alterar las funcio-nes cerebrales en personas no diabéticas10,12 y sustancialmente superior a las glucemias que causan dichos síntomas en los pacientes con diabetes6,12, aunque en casos de mal control de la diabetes los síntomas pueden aparecer con glucemias algo más altas6,7.

Utilizar como nivel de alerta el valor de glucemia < 70 mg/dl suele dar al pa-ciente suficiente margen para adoptar las medidas necesarias para prevenir un epi-sodio clínico de hipoglucemia. Por otro lado, la automonitorización de la glu-cemia en la práctica se lleva a cabo habitualmente con dispositivos no del todo

Definición y clasificación clínicas de las hipoglucemias en la diabetesPhiliP E. CryEr, MD



precisos, sobre todo para los valores bajos13. El nivel recomendado de alerta da cier-to margen para evitar esta inexactitud.

Teniendo como objetivo terapéutico reducir la frecuencia y la intensidad de la hipoglucemia iatrogénica, en los pacientes con diabetes hay que tratar las cifras de glucosa < 70 mg/dl9. El valor de alerta de glucemia < 70 mg/dl es el mencionado en las páginas electrónicas de la U.S. Food and Drug Administration14 y la European Medicines Agency15.

Se ha criticado este valor umbral de alerta de glucemia de 70 mg/dl por con-siderarse demasiado alto: hay personas sin diabetes (más las mujeres y los niños) que presentan ocasionalmente glucemias más bajas, lo que haría sobrestimar la fre-cuencia de las hipoglucemias clínicamente importantes6. Esta crítica yerra el tiro por mucho. Lo importante no es estimar la frecuencia de las hipoglucemias clíni-camente importantes, sino prevenirlas. Es curioso que tras cuestionar el valor de alerta recomendado por la ADA, Amiel y colaboradores6 acaben sugiriendo un lí-mite inferior de glucemia terapéutica de 72-81 mg/dl. Por lo tanto, en realidad no hay mucho desacuerdo en este asunto ostensiblemente polémico16.

CLASIFICACIÓN DE LAS HIPOGLUCEMIAS

Los grupos de trabajo de la ADA1 y de la ADA/Endocrine Society2 recomiendan también una clasificación de las hipoglucemias en la diabetes (tabla 1). En ella se

Hipoglucemia grave. Episodio que requiere la ayuda de otra persona para administrar carbohidratos, glucagón u otros métodos de rescate. Puede que no haya mediciones de glucemia durante estos episodios, pero la recuperación neurológica atribuible a la normalización de las cifras plasmáticas de glucosa se considera evidencia suficiente de que tal episodio se debió a cifras de glucemia bajas

Hipoglucemia sintomática documentada. Episodio durante el cual los síntomas característicos de la hipoglucemia van acompañados de valores de glucemia ≤ 70 mg/dl

Hipoglucemia asintomática. Episodio que no presenta los síntomas característicos de la hipoglucemia pero se documentan valores de glucemia ≤ 70 mg/dl

Hipoglucemia sintomática probable. Episodio durante el cual los síntomas característicos de la hipoglucemia no pueden vincularse con la glucemia por no haberse medido ésta, pero presuntamente se debieron a caída de la glucemia a valores ≤ 70 mg/dl

Hipoglucemia relativa (o seudohipoglucemia). Episodio durante el cual el paciente refiere alguno de los síntomas característicos de la hipoglucemia y los interpreta como debidos a la misma, pero la glucemia medida es > 70 mg/dl aunque cercana a ese nivel

Tomada de: American Diabetes Association Workgroup on Hypoglycemia1.

Tabla 1. Clasificación de las hipoglucemias en pacientes con diabetes según el grupo de trabajo correspondiente de la American Diabetes Association

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Definición y clasificación clínicas de las hipoglucemias en la diabetes 19

incluyen las hipoglucemias graves (aplicando una definición ampliamente utiliza-da desde que se propuso por primera vez en el ensayo Diabetes Control and Com-plications Trial [DCCT]17), las sintomáticas documentadas y las asintomáticas, así como las hipoglucemias sintomáticas probables y las relativas. Esta última cate-goría, llamada también seudohipoglucemia2, refleja el hecho de que los pacientes con diabetes mal controlada pueden presentar síntomas de hipoglucemia cuando las glucemias les bajan al rango fisiológico6,7. La definición de hipoglucemia grave es problemática en los niños diabéticos, pues suelen necesitar asistencia para ma-nejar cualquier grado de hipoglucemia.

CUANTIFICACIÓN DE LA INADVERTENCIA DE LAS HIPOGLUCEMIAS

La inadvertencia de las hipoglucemias, o alteración de la percepción de las hipoglu-cemias para abarcar todo el espectro desde la percatación normal hasta la inadver-tencia completa18, es uno de los componentes de la disfunción autonómica asociada a la hipoglucemia y un factor de riesgo de hipoglucemia iatrogénica. Se han aplica-do tres métodos para identificar de manera sistemática a los pacientes afectados. En el método de Gold y colaboradores19, se pide al paciente que señale en una escala de 1 (siempre) a 7 (nunca) la respuesta a la pregunta: «¿Se da cuenta de cuándo es-tán dando comienzo sus episodios de hipoglucemia?». Una puntuación ≥ 4 se con-sidera como alteración de la percepción de las hipoglucemias. El método de Clarke y colaboradores20 plantea ocho preguntas sobre la experiencia del paciente con las hipoglucemias. Una puntuación ≥ 4 se considera como alteración de la percepción de las hipoglucemias y una puntuación ≤ 2 como percatación correcta de las mismas, quedando la puntuación de 3 como inclasificable. El método de Pedersen-Bjergaard y colaboradores21 solicita al paciente que seleccione una de las opciones: «siempre», «habitualmente», «ocasionalmente» o «nunca» como respuesta a la cuestión: «¿Es capaz de reconocer los síntomas cuando presenta una hipoglucemia?». Se conside-ra que los pacientes que señalan «siempre» tienen una percatación normal, que los que responden «habitualmente» presentan alteración de la percepción y que los que contestan «ocasionalmente» o «nunca» son incapaces de percibir las hipogluce-mias. Por lo tanto, el método de Gold y colaboradores19 clasifica a los pacientes como con percepción normal o alterada, el de Clarke y colaboradores20 igual, pero deja a algunos sin clasificar, y el de Pedersen-Bjergaard y colaboradores21 separa tres categorías, percepción correcta, percepción alterada o inadvertencia (tabla 2).

En la tabla 2 se presenta un estudio de la aplicación de estos tres métodos a 372 pacientes con DM122. Los pacientes con percepción alterada o inadvertencia por los tres métodos tenían: 1) menos síntomas de hipoglucemia neurogénicos, pero no neuroglucopénicos; 2) síntomas con glucemias automedidas más bajas, y 3) tasas más altas de hipoglucemias iatrogénicas graves. Comparados con los pa-cientes con percatación normal, los clasificados como con alteración de la percep-ción de hipoglucemia por los métodos de Gold y colaboradores19, Clarke y cola-



boradores20 y Pedersen-Bjergaard y colaboradores21 tenían tasas de hipoglucemias graves tres, seis y ocho veces más altas, respectivamente. Los clasificados como con inadvertencia de las hipoglucemias por el método de Pedersen-Bjergaard y cola-boradores21 tenían 21 veces más episodios de hipoglucemia grave. Por lo tanto, los tres métodos permiten identificar a los pacientes con mayor riesgo de presentar hipoglucemias iatrogénicas graves. Los métodos de Gold y colaboradores19 y de Pedersen-Bjergaard y colaboradores21 son más sencillos. Como la percepción al-terada o la inadvertencia de las hipoglucemias son situaciones inducibles y rever-sibles, no deben tomarse excesivamente al pie de la letra las proporciones indica-das en la tabla 2, pues no cabe asumir que este síndrome es estable.

CUANTIFICACIÓN DEL DÉFICIT DE INSULINA ENDÓGENA

La secreción de insulina normalmente se adapta con el fin de mantener las glu-cemias dentro del rango postabsorción fisiológico o retornar a él enseguida. Las cé-lulas beta pancreáticas segregan la insulina y la vierten por la circulación portal al hígado, donde un 50 % se inactiva. El péptido C es el residuo de la escisión de la proinsulina para generar insulina y se segrega en cantidades equimolares con la in-sulina. El péptido C, por el contrario, no se metaboliza en el hígado, por lo que sus concentraciones plasmáticas son un índice de la secreción endógena de insuli-na. Por eso se usa para calcular la tasa de secreción de la insulina23-25.

Las concentraciones plasmáticas del péptido C son de alrededor de 0,5-1,5 ng/ml tras el ayuno nocturno en las personas sanas sin disglucosis. Estas concentraciones normalmente disminuyen a medida que lo hacen las de glucemia dentro del rango fisiológico y caen casi a cero si las glucemias bajan por debajo del límite inferior del mismo25.

Tabla 2. Proporción de pacientes (n = 372) con diabetes tipo 1 que mantienen intacta la percatación de las hipoglucemias (conscientes), con alteración de la percepción de las hipoglucemias (semiconscientes) o con inadvertencia de las hipoglucemias (no conscientes), aplicando tres métodos de cualificación

Método Conscientes Semiconscientes No conscientes

A. Gold y cols.19 75 % 25 % —

B. Clarke y cols.20 51 % 28 % (21 % n.c.) —

C. Pedersen-Bjergaard21 41 % 46 % 13 %

n.c.: no clasificados.

Tomada de: Høi-Hansen y colaboradores22.



Un método de cuantificar el déficit de insulina endógena es definir las concentra-ciones plasmáticas del péptido C que identifican a los pacientes con DM1 clínica. En general, valores en ayunas ≤ 0,6 ng/ml caracterizan a la DM126-29, aunque hay autores que señalan un punto de corte más alto30. También se han utilizado para identificar la DM1 valores superiores de péptido C tras estimulación con glucagón (tabla 3)26-28,30.

Es curioso que 20 de los 262 pacientes (8 %) diagnosticados clínicamente de diabetes tipo 2 (DM2) por Service y colaboradores28 tenían inicialmente un patrón de valores plasmáticos de péptido C correspondiente al déficit de insulina y otros 33 (13 %) lo presentaron al menos en una ocasión posterior en subsiguientes aná-lisis. Es una lástima que no sepamos cuántos de estos pacientes tenían diabetes autoinmune de aparición tardía (es decir, DM1) y cuántos una DM2 evoluciona-da hasta el déficit absoluto de insulina endógena.

El déficit absoluto de insulina y la consiguiente ausencia de disminución de su secreción (y de aumento de la de glucagón) es una característica fundamental de la contrarregulación de la glucosa insuficiente y, por ello, de la disfunción autonó-mica asociada a la hipoglucemia y un factor de riesgo de hipoglucemia iatrogénica. Algunos pacientes con DM1 mantienen, aunque en valores por debajo de los nor-males, cierto grado de secreción de insulina. Esto es relevante como defensa frente a la caída de la glucemia. Por ejemplo, la proporción de pacientes que presentaron hipoglucemia grave en el ensayo DCCT era un 50 % menor en el 11 % de los que tenían concentraciones plasmáticas de péptido C > 0,6 ng/ml durante una comida mixta al inicio del estudio y al menos un año después31.


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Estudio Ayunas Estimulados Casuales

DCCT26 ≤ 0,6 ng/ml ≤ 1,5 ng/ml —

Gjessing y cols.27 < 0,6 ng/ml < 1,0 ng/ml —

Service y cols.28 < 0,5 ng/ml d < 0,2 ng/ml —

Jones y Hattersley29 < 0,75 ng/ml — —

Berger y cols.30 ≤ 1,2 ng/ml ≤ 1,8 ng/ml ≤ 1,5 ng/ml

a Los valores estimulados se midieron a los seis minutos de la inyección intravenosa de 1,0 mg de glucagón.

DCCT: Diabetes Control and Complications Trial.

Tabla 3. Concentraciones de péptido C en ayunas, tras estimulacióna y casuales en pacientes diagnosticados de diabetes tipo 1



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25

PREVENCIÓN DE LA HIPOGLUCEMIA: REDUCCIÓN DE LOS FACTORES DE RIESGO

En los pacientes con diabetes, es mejor prevenir las hipoglucemias que tra-tarlas, y la prevención de las hipoglucemias pasa por reducir sus factores de riesgo (tabla 1)1-8. El International Hypoglycaemia Study Group9 recomien-

da que los especialistas a cargo de los pacientes con diabetes en riesgo de hipoglu-cemia a consecuencia del tratamiento con una sulfonilurea, una glinida o insulina se aseguren de lo siguiente. En primer lugar, deben: 1) reconocer la presencia o la posibilidad de hipoglucemias y, si suponen problema, considerar todos los fac-tores de riesgo de hipoglucemia, inclusive los relacionados con la hiperinsuline-mia terapéutica y los que señalan la disfunción autonómica asociada a la hipoglu-cemia, y 2) aplicar los principios del control glucémico que atañen a la reducción al mínimo del riesgo de hipoglucemia. En segundo lugar, los profesionales deben cerciorarse de que estos pacientes: 1) están convenientemente adiestrados sobre la hipoglucemia; 2) toman las medidas pertinentes si en la automonitorización de la glucemia capilar o la monitorización continua de la glucosa encuentran valores < 70 mg/dl, para evitar que progresen a hipoglucemia iatrogénica clínica, y 2) son interrogados periódicamente sobre la percatación de las hipoglucemias, incluyen-

Prevención y tratamiento de la hipoglucemia en la diabetesPhiliP E. CryEr, MD

Tabla 1. Factores de riesgo de hipoglucemia en la diabetes

1. Reducción de los factores de riesgo de hipoglucemia2. Considerar los factores de riesgo3. Aplicar los principios de la terapia hipoglucemiante intensiva a. Selección de los fármacos b. Tecnologías de apoyo para la diabetes c. Objetivos glucémicos individuales d. Educación diabetológica estructurada e. Evitación meticulosa de las hipoglucemias durante un corto período



do los valores de glucemia con los que se presentan los síntomas. En tercer lugar, además de la selección de los fármacos (evitar las sulfonilureas y las glinidas, usar pautas de insulinoterapia más fisiológicas y análogos de insulina) y, en pacientes se-leccionados aptos y motivados, del recurso a las tecnologías de apoyo para la diabe-tes (p. ej., infusión subcutánea continua de insulina, monitorización continua de la glucosa en tiempo real y las combinaciones de ambos, desde la bomba de insulina operada por sensor a los sistemas cerrados de administración de insulina, o de in-sulina más glucagón, con el llamado páncreas artificial), los facultativos deben tener en cuenta los principios relevantes del control glucémico, que serían: 1) selección de los objetivos glucémicos individuales3,10; 2) provisión de la educación diabetológica estructurada del paciente, que normalmente reduce la frecuencia de las hipoglu-cemias11-15, y, típicamente, 3) evitación meticulosa de las hipoglucemias durante un corto período, que suele revertir la inadvertencia de las hipoglucemias (tabla 1)16-19.

RECONOCER EL PROBLEMA

El tema de la hipoglucemia debe abordarse en cada contacto con los pacientes dia-béticos tratados con sulfonilureas, glinidas o insulinas. El temor del paciente a las hipoglucemias sufridas o a la posibilidad de presentarlas puede obstaculizar el lo-gro del objetivo de control glucémico20-22. En este sentido, algunos estudios indican que los pacientes diabéticos tratados con insulina están más preocupados por la po-sibilidad de presentar un episodio de hipoglucemia que sobre las complicaciones tardías de la diabetes20,23. Los pacientes a menudo son renuentes a expresar sus te-mores. Hay que darles la oportunidad explícita de hacerlo. Suele ser útil interrogar a los allegados, que pueden haber presenciado signos claves de los episodios de hi-poglucemia no advertidos por el paciente. Si no surge espontáneamente la preocu-pación, el examen de las glucemias (capilar o intersticial continua) registradas con frecuencia puede desvelar que la hipoglucemia es realmente un problema.

CONSIDERAR LOS FACTORES DE RIESGO

En un paciente con diabetes tratado con una sulfonilurea, una glinida o insulina en quien la hipoglucemia se convierte en problema, hay que considerar con toda aten-ción los factores de riesgo de hipoglucemia y ajustar el régimen terapéutico conse-cuentemente. A veces la solución del problema es sencilla. Los factores de ries-go convencionales, relacionados con el exceso de insulina absoluto o relativo, son la dosis, el tipo y momento de la administración de los secretagogos o de la insu-lina y las situaciones en las cuales el aporte exógeno de glucosa o su producción endógena están disminuidos, la utilización de la glucosa o la sensibilidad a la insu-lina están aumentadas o la eliminación de la insulina es más lenta. Los factores de riesgo que señalan la disfunción autonómica asociada a la hipoglucemia incluyen el grado de deficiencia absoluta de insulina endógena; la historia de hipogluce-


Prevención y tratamiento de la hipoglucemia en la diabetes 27

mias graves o inadvertencia de las mismas, o ambas; la relación entre los episodios hipoglucémicos y uno reciente, el sueño o el ejercicio previo, y las cifras bajas de hemoglobina glucosilada (HbA1c). A menos que la causa sea fácilmente remediable, la historia de hipoglucemias graves debe dar pie a ajustar radicalmente el régimen terapéutico. Sin tal ajuste, hay un elevado riesgo de nuevos episodios de hipoglu-cemia grave24-28. De hecho, el aumento progresivo de los episodios de hipogluce-mia no grave predice la aparición de uno de hipoglucemia grave.

APLICAR LOS PRINCIPIOS DE LA TERAPIA HIPOGLUCEMIANTE INTENSIVA

En general, los regímenes terapéuticos para la diabetes deben diseñarse para evitar las hipoglucemias igual que la hiperglucemia9. Desde la perspectiva de la hipoglu-cemia, el objetivo terapéutico es reducir al mínimo el número de episodios de hipo-glucemia, su gravedad y su duración sin comprometer el control de la hipergluce-mia ni aumentar las cifras de HbA1c. En resumidas cuentas, la pretensión es reducir ambas, la hipoglucemia y la hiperglucemia, reflejada en la HbA1c. Los principios de la terapia hipoglucemiante intensiva relevantes para prevenir las hipoglucemias in-cluyen la selección de los fármacos, las tecnologías de apoyo para la diabetes, los ob-jetivos glucémicos individuales, la educación diabetológica estructurada y la evita-ción meticulosa de las hipoglucemias durante un corto período (tabla 1).

Selección de los fármacos

La selección de los fármacos para minimizar el riesgo de hipoglucemia incluye evi-tar las sulfonilureas y las glinidas, antidiabéticos orales que pueden causar hipo-glucemia porque estimulan la secreción de insulina incluso con glucemias norma-les29. No obstante, las sulfonilureas son baratas y de disponibilidad universal. De las sulfonilureas más utilizadas, la que provoca hipoglucemia con más frecuencia es la glibenclamida30,31. Además, se ha encontrado mayor mortalidad en los pacientes con diabetes e infarto de miocardio tratados con glibenclamida comparados con los tra-tados con glimepirida o gliclazida32. Hay datos epidemiológicos que indican que la mortalidad global33,34 y la mortalidad cardiovascular33 son mayores en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) tratados con sulfonilureas que con metformi-na. Es posible que sobre estos resultados hayan influido diversos factores perturba-dores, en concreto el sesgo de indicación. Además, es concebible que la metformi-na tenga efectos protectores. Como ya se ha señalado, la metformina, los agonistas del receptor del péptido similar a glucagón tipo 1 (GLP-1), los inhibidores de la di-peptidil peptidasa 4 (DPP-4), los inhibidores del cotransportador de sodio/gluco-sa-2 (SGLT-2), las tiazolidindionas y los inhibidores de las α-glucosidasas no debe-rían causar hipoglucemias, y probablemente así es en la práctica35-37. Esto se aplica igualmente a los agonistas del receptor del GLP-1 y a los inhibidores de la DPP-4, que, entre otras acciones, son secretagogos de insulina. Contrariamente a las sulfo-



nilureas, estimulan la secreción de insulina en dependencia de la glucosa, por lo que su efecto cesa al retornar las glucemias al rango normal. Los seis grupos citados de fármacos, que no deberían causar hipoglucemias utilizados solos o combinados en-tre ellos, podrían aumentar el riesgo de hipoglucemia de las sulfonilureas, las gli-nidas o la insulina al bajar la glucemia. El quelante de ácidos biliares colesevelam y el agonista de los receptores dopaminérgicos bromocriptina38,39 tampoco tendrían por qué causar hipoglucemias. De los posibles futuros fármacos para la diabetes, sí las causarían los activadores de la glucocinasa40,41. Estos fármacos reducen la res-puesta secretora de glucagón a la hipoglucemia42, probablemente porque aumentan la concentración de insulina en los islotes pancreáticos43.

Además de suponer un aporte de insulina más fisiológico44, los análogos de la insulina reducen la frecuencia al menos de las hipoglucemias nocturnas45,46, inclui-das las graves47. El uso de un análogo de insulina basal de acción prolongada (como glargina o detemir), en comparación con la insulina NPH en un régimen de insu-lina de varias inyecciones diarias, disminuye la incidencia de hipoglucemias noc-turnas, y quizá también del total de las hipoglucemias y de las sintomáticas, en la diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y en la DM246,48-53. Comparada con la insulina glar-gina, entre las nuevas insulinas basales de acción prolongada54, la insulina degludec redujo las hipoglucemias nocturnas comprobadas en la DM155 y las reportadas y las comprobadas en la DM256; la insulina glargina de 300 unidades/ml redujo las hipo-glucemias nocturnas y las graves en pacientes con DM257, y la insulina peglispro redujo las hipoglucemias nocturnas en la DM158 y en la DM259. En comparación con la insulina humana regular, las insulinas prandiales de acción rápida (lispro, as-part o glulisina) reducen la incidencia de hipoglucemias nocturnas al menos en la DM145,48,49,60. Se ha visto que un régimen de insulinoterapia basal-bolos (una insuli-na basal de acción prolongada juntamente con una prandial de acción rápida según se necesite) consigue las cifras de glucemia media más bajas y las menores tasas de hipoglucemia en comparación con insulina bifásica dos veces al día o insulina pran-dial sola61. Los agonistas del receptor de GLP-1 también inhiben la secreción de glucagón en función de la glucemia: reducen la secreción de glucagón durante la hiperglucemia y la euglucemia, pero no durante la hipoglucemia (de hecho, en este caso pueden aumentarla)62. Es interesante que la combinación de insulina basal con un agonista del receptor de GLP-1 haya reducido la incidencia de hipoglucemias en la DM2 en comparación con el régimen de insulina basal-bolos63.

Tecnologías de apoyo para la diabetes

Los dispositivos tecnológicos de ayuda a la diabetes incluyen la infusión subcu-tánea continua de insulina, la monitorización continua de la glucosa y la combi-nación de ambas, que finalmente han permitido tratamientos de aporte de insulina (o insulina y glucagón) en sistema cerrado (páncreas artificial). Es probable que algunas de ellas, o quizá todas, muestren finalmente beneficios convincentes para los pacientes con DM1 y DM2 evolucionada. Esta opinión se confirmará si se re-cogen datos convincentes de que estas tecnologías mejoran el control glucémico



(valorado usualmente con la HbA1c) sin aumentar las hipoglucemias (o que redu-cen las hipoglucemias sin deteriorar el control glucémico) y hasta qué punto lo hacen. En la evaluación de la utilidad clínica de estas tecnologías son aspectos im-portantes a considerar la calidad de vida y el coste.

Con la infusión subcutánea continua de insulina pueden modificarse las dosis de insulina basal subcutánea a lo largo de las 24 horas, normalmente con un aná-logo de insulina de acción rápida, por lo que este sistema es superior a la pauta de varias inyecciones diarias con el régimen de insulina basal-bolos en pacientes se-leccionados con DM1 aptos y motivados64,65. Un metaanálisis de los ensayos aleato-rizados con la infusión subcutánea continua de insulina, comparada con el régimen de varias inyecciones diarias, reveló solamente una caída escasa de la HbA1c (–0,2 %) sin reducción significativa de las hipoglucemias graves ni de las nocturnas66. Otro metaanálisis llegó a la conclusión de que la infusión subcutánea continua de insu-lina, comparada con el régimen de varias inyecciones diarias, no demostró reduc-ciones de la incidencia de hipoglucemias en la DM1 ni en la DM267. En líneas ge-nerales, los ensayos comparativos entre la infusión subcutánea continua de insulina y el régimen de varias inyecciones diarias con un análogo de insulina no han en-contrado diferencias en los valores de HbA1c alcanzados ni en la prevalencia de hi-poglucemias68,69. Una revisión sistemática de los ensayos aleatorizados en diabéticas embarazadas tampoco halló diferencias significativas entre la infusión subcutánea continua de insulina y el régimen de varias inyecciones diarias70.

La monitorización continua de la glucosa en tiempo real muestra las concen-traciones de glucosa subcutánea con un retraso entre los cambios de hasta 15 mi-nutos, pero sus sensores son relativamente imprecisos a concentraciones de gluco-sa bajas y es necesario usarlos continuamente71,72. Con esta técnica apenas se ha conseguido reducir la frecuencia de hipoglucemia iatrogénica73-75. En cambio, se con-siguen reducciones de la HbA1c de 0,4-0,6 % en adultos con DM1 que usan el dis-positivo76-79 sin aumento de las hipoglucemias. Los ensayos, no obstante, no tenían la potencia estadística suficiente como para detectar aumentos de las hipogluce-mias76. En otro estudio en pacientes con DM1, las cifras de HbA1c bajaron 0,3 % y las caídas de la glucemia nocturna por debajo de 63 mg/dl fueron menos frecuen-tes73. Se vio que con la monitorización continua de la glucosa en tiempo real había mayores aumentos de la respuesta secretora de adrenalina a la hipoglucemia (es de-cir, se revertía parcialmente la disfunción autonómica asociada a la hipoglucemia), presumiblemente por haber menos hipoglucemia iatrogénica, aunque este hallaz-go no apareció en los pacientes con DM180. En un estudio con monitorización con-tinua de la glucosa en pacientes con DM1 y alto riesgo de hipoglucemias graves, la sensibilidad y la especificidad del dispositivo para detectar glucemias por debajo de 70 mg/dl fueron de solamente del 65 % y el 80 %, respectivamente. La suma de resultados positivos falsos (15 %) y de negativos falsos (10 %) superaba la propor-ción de resultados positivos verdaderos (18 %)75.

Se ha conseguido rebajar la frecuencia de las hipoglucemias graves en la DM1 combinando la monitorización continua de la glucosa en tiempo real con la infu-sión subcutánea continua de insulina, es decir, con las bombas de insulina operadas



por sensor, en especial las programadas para suspender la infusión de insulina du-rante dos horas como máximo cuando los niveles de glucosa caen por debajo de cierto valor seleccionado81-83. Aunque en un metaanálisis inicial se llegó a la conclu-sión de que ni la monitorización continua de la glucosa en tiempo real (compara-da con la automonitorización de la glucemia) ni las bombas de insulina operadas por sensor (comparadas con el régimen de varias inyecciones diarias con automonitori-zación) reducían la incidencia de hipoglucemia67, luego se ha visto que tanto la infu-sión subcutánea continua de insulina como la monitorización continua de la gluco-sa reducen la frecuencia de hipoglucemias graves84. En el ensayo HypoCOMPaSS14, con efecto favorable sobre la hipoglucemia, ni la infusión subcutánea continua de insulina (comparada con el régimen de varias inyecciones diarias) ni la monitoriza-ción continua de la glucosa (comparada con la automonitorización de la glucemia) redujeron las hipoglucemias graves ni mejoraron la percatación de las mismas.

Los sistemas cerrados de administración de insulina85 o de insulina y glucagón86 y el trasplante de islotes pancreáticos87, lo mismo que el trasplante exitoso del pán-creas, indudablemente eliminarán las hipoglucemias cuando lleguen a ser consis-tentemente fiables. Pese a sus teóricas ventajas, aún está por demostrar convincen-temente que los sistemas cerrados de aporte de insulina más glucagón sean mejores que los de aporte sólo de insulina88. El trasplante exitoso de islotes (o de páncreas) elimina las hipoglucemias mientras el injerto funcione lo suficiente como para per-mitir la independencia de las inyecciones de insulina89. Una observación interesante es que, aunque con el tiempo se necesite recurrir de nuevo a la insulina, solamen-te es necesario que el injerto funcione parcialmente para evitar las hipoglucemias graves87, mientras que para abolir la hiperglucemia la función tiene que ser mayor90. Este hallazgo subraya la importancia clave de la disminución de los niveles de in-sulina para la prevención de la hipoglucemia. El trasplante exitoso de islotes resta-blece parcialmente las reducciones de la insulina y los aumentos del glucagón y de la adrenalina, la aparición de síntomas y la producción endógena de glucosa duran-te la hipoglucemia91. Finalmente, hay estudios con antagonistas de los receptores de glucagón que muestran reducciones de las glucemias en varios modelos expe-rimentales de diabetes en animales92 y en humanos con DM293 sin hipoglucemias.

Entre las circunstancias especiales relevantes para la selección de fármacos y tec-nologías dirigidos a prevenir las hipoglucemias en la diabetes están el ejercicio, el período de ayuno nocturno, la edad avanzada, la conducción de vehículos y el em-barazo. La hipoglucemia puede aparecer durante o inmediatamente después del ejer-cicio94 o más tardíamente95,96, en especial en pacientes tratados con insulina. Las hipo-glucemias tardías son debidas a la disfunción autonómica asociada a la hipoglucemia causada por el ejercicio97-100. Como suele aparecer por la noche (tras el ejercicio rea-lizado por la tarde), la hipoglucemia también puede ser consecuencia de la disfun-ción autonómica asociada a la hipoglucemia causada por el sueño101-103. Los procedi-mientos para evitar las hipoglucemias que aparecen a poco de hacer ejercicio incluyen intercalar episodios de ejercicio intenso (que tiende a subir las concentraciones plas-máticas de glucosa), tomar carbohidratos (p. ej., 1,0 g/kg/hora) y reducir las dosis de insulina104. En este sentido, la reducción de las dosis de insulina de acción rápida an-



tes de las comidas previas y posteriores al ejercicio redujo las hipoglucemias inme-diatas tras el ejercicio, pero no las tardías, en pacientes con DM1105. Los adolescen-tes con DM1 requieren velocidades más altas de perfusión de glucosa para mantener la euglucemia durante la administración de insulina creciente, pero constante, y en ayunas durante más de 11 horas tras el ejercicio durante el día que en el reposo, qui-zá porque se restablecen los depósitos de glucógeno muscular y hepático106.

Una observación consistente desde el ensayo Diabetes Control and Complica-tions Trial (DCCT)24,107,108 es que más de la mitad de los episodios de hipoglucemia, incluyendo los graves, aparecen durante la noche109,110. Este período es el más prolon-gado entre comidas y entre automediciones de glucemia capilar y corresponde al momento de máxima sensibilidad a la insulina. Además del empleo de análogos de insulina46,48-52, de las bombas de insulina operadas por sensor o de los sistemas de pán-creas artificial de administración de insulina, para prevenir las hipoglucemias noctur-nas hay que procurar mantener constantes el aporte de carbohidratos exógeno o la producción endógena de glucosa durante toda la noche71. Respecto a lo primero, un tentempié clásico antes de acostarse o la administración de harina de maíz en crudo no han demostrado eficacia consistentemente71, pues su efecto glucémico es demasia-do breve. Con respecto a la segunda opción, la administración antes de acostarse de 5 mg del agonista β2-adrenérgico terbutalina, que estimula la liberación de adrena-lina, ha demostrado prevenir las hipoglucemias nocturnas en adultos con DM1 tra-tados intensivamente, aunque a expensas de hiperglucemia a la mañana siguien-te71. Una dosis de 2,5 mg de terbutalina por la noche consiguió resultados intermedios sobre las glucemias nocturnas sin hiperglucemia matutina111. Las subidas de las glu-cemias con terbutalina son consecuencia probablemente del estímulo beta2-adrenér-gico de la producción hepática y renal de glucosa, pero también pueden deberse al efecto beta2-adrenérgico sobre el hipotálamo ventromedial con la subsiguiente se-creción simpatoadrenal, o por lo menos en la médula suprarrenal, de adrenalina y de glucagón por las células alfa pancreáticas112. El formoterol inhalado, otro agonista beta2-adrenérgico, ha demostrado elevar las glucemias en los pacientes con DM2113. Otra posibilidad para reducir las hipoglucemias nocturnas en los pacientes que utili-zan los sistemas de infusión subcutánea continua de insulina es rebajar la dosis de in-sulina basal en el momento de acostarse. En un estudio comparativo entre la reduc-ción de un 20 % de la insulina por la noche, una dosis de 2,5 mg de terbutalina al acostarse o ninguna de las dos opciones en niños con DM1 se vio que la reducción de la dosis de insulina y la administración de terbutalina causaban hiperglucemias pa-recidas durante la noche, pero la terbutalina prevenía de forma más constante las hipoglucemias nocturnas114. Éstos y otros tratamientos posiblemente eficaces se han revisado en varias publicaciones115,116. Entre paréntesis, cada vez hay más datos que contradicen la hipótesis de Somogyi117; la hiperglucemia matutina es consecuencia de la falta de insulina y no de la resistencia a la insulina posthipoglucémica118-120. Hay un fenómeno del crepúsculo –mediado por la hormona del crecimiento– de aumento de las glucemias durante la noche y a la mañana siguiente121, pero de escasa magnitud122.

Los mecanismos defensivos contrarreguladores de la glucosa frente a la caída de las glucemias apenas se desgastan con la edad per se123,124. Sin embargo, la fre-



cuencia de la diabetes aumenta con la edad y en personas mayores es frecuente que se dé la transición en la DM2 al déficit absoluto de insulina endógena, con las con-siguientes alteraciones fisiopatológicas y factores de riesgos de hipoglucemia ya conocidos. Además de la disfunción autonómica asociada a la hipoglucemia, en las personas mayores hay situaciones asociadas relevantes como la insuficiencia renal, la polifarmacia y los deterioros cognitivos125,126. En esta situación entra en liza la cuestión del beneficio relativo del control glucémico. La incidencia de hipogluce-mia aumenta conforme mayores son la edad y la duración de la diabetes. Es difícil separar ambos aspectos, pero parece que los dos cuentan127. Se ha visto que los dia-béticos que tienen antecedentes de percances de tráfico reiterados relacionados con hipoglucemias tienen más síntomas durante la euglucemia, peor desempeño en los simuladores de tráfico y respuestas contrarreguladoras hormonales ante la hipoglucemia menos intensas128,129. Obviamente, la automonitorización de la glu-cemia (o el análisis de los registros de la monitorización continua) es esencial antes de emprender actividades críticas, entre ellas la conducción de vehículos, en par-ticular en los pacientes con inadvertencia de las hipoglucemias. Además, hasta el 45 % de las mujeres con DM1 presentan hipoglucemias graves durante el emba-razo, en especial en el primer trimestre130. También pueden tener hipoglucemias las embarazadas con DM2 tratadas con insulina131. Hay algunos datos que señalan que en la gestación está suprimida la contrarregulación de la glucosa132.

Objetivos glucémicos individuales

Hay acuerdo general en que los objetivos glucémicos para los pacientes con dia-betes deben ser individuales3,10,133. Dada la evidencia a favor de que el buen control glucémico parcialmente previene o demora la aparición de las complicaciones mi-crovasculares de la diabetes y en parte también las macrovasculares, es evidente que el mejor interés para los pacientes con diabetes es tener cifras de HbA1c lo más ba-jas que sea posible, si pueden alcanzarse y mantenerse sin riesgos. Por lo tanto, un objetivo glucémico razonable individual es lograr la HbA1c más baja posible sin provocar hipoglucemias graves (que requieren ayuda de otra persona) y preser-vando su percatación, y preferiblemente con el menor número posible –o mejor, ninguno– de episodios de hipoglucemia sintomáticos o incluso asintomáticos, en la fase evolutiva concreta de la diabetes del paciente en cuestión3. El objetivo glu-cémico, pues, debe estar vinculado no sólo al grado de control glucémico (o sea, la cifra de HbA1c) sino también al riesgo de hipoglucemia, específico de los fármacos usados, el grado de deficiencia endógena de insulina y la historia de hipoglucemias, así como al beneficio que se presupone con el nivel de control glucémico persegui-do. Hay que modificar las pautas si con un régimen que incluya sulfonilureas, gli-nidas o insulina aparecen hipoglucemias graves, inadvertencia de las mismas o de-masiados episodios de hipoglucemia sintomáticos o asintomáticos.

En un paciente con DM2 tratado eficazmente con un estilo de vida correcto y fármacos que no causan hipoglucemia, un objetivo genérico razonable es perse-guir una HbA1c normal. En cambio, en un paciente anciano con diabetes y corta



expectativa de vida, basta con pretender una cifra de HbA1c que prevenga los sín-tomas de hiperglucemia. Hay muchos casos de tratamientos exagerados en ancia-nos con diabetes que tienen escasas probabilidades de beneficiarse del control glu-cémico estricto134,135.

Aunque se sigue recomendando como objetivo glucémico general un cifra de HbA1c < 7,0 % (53 mmol/mol) para la mayoría de los adultos con diabetes o < 7,5 % (58 mmol/mol) en los menores de 18 años de edad136, tanto la American Diabetes Association como la European Association for the Study of Diabetes han reco-mendado que los objetivos glucémicos para los pacientes con diabetes se deci-dan de forma individual10,133. Sugieren objetivos menos estrictos (HbA1c 7,5-8,0 % [58-64 mmol/mol]), o incluso algo más altos, para los pacientes con antecedentes de hipoglucemias graves. Estas recomendaciones están basadas en datos epidemio-lógicos3,61,137,138. Un análisis de los datos de las cifras de HbA1c de los pacientes con DM1 del Swedish National Diabetes Register ha puesto de relieve que las estima-ciones de riesgo de mortalidad general y cardiovascular ajustadas para el período de tiempo y la función renal prácticamente no habían cambiado en los pacientes con cifras de HbA1c de 7,0 % a 7,8% (53 a 61 mmol/mol) o ≤ 6,9 % (52 mmol/mol)139. Se acaban de revisar los objetivos glucémicos individuales basados tanto en la HbA1c como en el riesgo y la historia de hipoglucemias3.

Educación diabetológica estructurada

El planteamiento básico, aplicable prácticamente a todos los pacientes con diabe-tes tratados con una sulfonilurea, una glinida o insulina en quienes la hipoglucemia se convierte en un problema, es la educación diabetológica estructurada (muchas veces reeducación) que adiestre al paciente sobre: cómo y cuándo pueden causar-le hipoglucemias los fármacos que toma; cómo ajustar las dosis y horarios de las comidas y el ejercicio para optimizar el control glucémico y minimizar las hipo-glucemias, y cómo reconocer y tratar las hipoglucemias9. Basada conceptualmen-te en programas previos de educación diabetológica en pacientes ingresados11, hay cada vez más evidencia empírica de que estos programas estructurados para pa-cientes ambulatorios disminuyen las hipoglucemias y con frecuencia también la HbA1c

12-15,140. Por ejemplo, un programa de educación diabetológica estructurado en la insulinoterapia flexible consiguió reducir la inadvertencia de las hipogluce-mias (el 45 % de los que la tenían inicialmente ya no la presentaban al año) y las hi-poglucemias graves (de 1,9 a 0,6 episodios por paciente-año), además de conseguir un reducción pequeña pero significativa de la HbA1c en los pacientes con DM112. La educación del paciente debe abarcar un amplio contenido de información y en-trenamiento práctico y también incluir un elemento motivacional9.

Además de los conocimientos básicos sobre la diabetes, a los pacientes diabé-ticos tratados con una sulfonilurea, una glinida o insulina hay que informarles so-bre la hipoglucemia y cómo evitarla. Deben estar entrenados en cómo anticiparse a las hipoglucemias y cómo reconocerlas y tratarlas si aparecen. Deben conocer los síntomas habituales de la hipoglucemia y, con el tiempo, aprender cuáles son sus



propios síntomas más relevantes, cómo documentar la hipoglucemia con la autome-dición de la glucemia capilar y cómo tratarla (y no sobretratarla). A los allegados hay que enseñarles cómo reconocer las hipoglucemias graves y cómo debe administrar-se el glucagón. Los pacientes deben conocer los factores de riesgo de hipoglucemia, incluyendo los efectos de las dosis y el momento de administración de los secreta-gogos o de la insulina, así como la influencia de las comidas soslayadas y del ayuno nocturno, del alcohol y del ejercicio. Respecto a este último, los pacientes usan mé-todos de defenderse frente al ejercicio planificado o imprevisto. También necesitan saber que los episodios de hipoglucemia anticipan la posibilidad de que aparezcan más adelante otros, en general más graves.

Evitación meticulosa de las hipoglucemias durante un corto período

En los pacientes con inadvertencia de las hipoglucemias, la educación diabetoló-gica estructurada debe combinarse con un período de unas dos a tres semanas de evitación escrupulosa de las hipoglucemias (lo que requiere aceptar temporalmen-te objetivos glucémicos más altos), porque así es posible restablecer la percatación de las hipoglucemias en la mayoría de los pacientes afectados16-19. Los pacientes con diabetes tratados con una sulfonilurea, una glinida o insulina, aparte de conocer los síntomas de las hipoglucemias, deben iniciar el tratamiento si los valores de glu-cosa capilar en la automonitorización o glucosa intersticial con los sistemas de monitorización continua bajan de 70 mg/dl, con el fin de evitar la progresión a hi-poglucemia iatrogénica clínica. También deben ser interrogados periódicamente sobre la hipoglucemia, incluyendo los valores de glucosa encontrados en la auto-monitorización (o la monitorización continua) por debajo de los cuales aparecen los síntomas9.

TRATAMIENTO DE LAS HIPOGLUCEMIAS

La hipoglucemia provoca alteraciones funcionales en el cerebro, reversibles la mayoría de las veces cuando aumentan las concentraciones plasmáticas de glu-cosa141. La hipoglucemia profunda y prolongada puede causar la muerte cerebral, aunque la mayoría de los episodios de hipoglucemia letales se deben a otros me-canismos, verosímilmente arritmias ventriculares. Es evidente que la glucemia debe elevarse lo más rápidamente posible. Los experimentos en roedores de hi-poglucemias extremas señalan que la hiperglucemia postratamiento puede contri-buir a la muerte neuronal141,142. En un estudio en ratas, se encontraron más necrosis neuronales en el hipocampo y mayor mortalidad cuando la glucemia posthipo-glucemia pasaba de 162 mg/dl, pero no a valores más bajos143. Hay datos de que la hiperglucemia posthipoglucemia empeora los parámetros de función endote-lial y activa la trombosis en pacientes sin diabetes y en los que tienen DM1144. En consecuencia, parece lógico recomendar que se evite la hiperglucemia posthipo-glucemia.



En los pacientes con diabetes, la mayoría de los episodios de hipoglucemia asin-tomática (detectados con la automonitorización o la monitorización continua de la glucosa) o los de hipoglucemia sintomática leves o moderados se tratan con éxito por el propio paciente tomando pastillas de glucosa o alimentos con carbohidra-tos como zumos, bebidas edulcoradas, caramelos, algo de picoteo o una comida for-mal2,145,146. Una cantidad razonable es 20 g de glucosa (véase la figura 1)2,146. La me-joría clínica debe aparecer en 15-20 minutos. Si la hiperinsulinemia continúa, la respuesta glucémica a la glucosa oral es transitoria, de menos de dos horas habi-tualmente146. De ahí que se suela aconsejar tomar un tentempié más sustancioso o una comida entera nada más aumenten las cifras de glucosa. La glucosa aplicada a la mucosa de la boca no se absorbe, hay que tragarla147. La administración del aná-logo de la somatostatina octreótido, que inhibe la secreción de insulina, puede ser un tratamiento complementario al suplemento de glucosa en la hipoglucemia cau-sada por sulfonilureas148,149.

Se necesita terapia parenteral cuando el paciente con hipoglucemia se niega (por la neuroglucopenia) o es incapaz de tomar carbohidratos por vía oral. Lo más utilizado es el glucagón, inyectado por vía subcutánea o intramuscular a la dosis habitual de 1,0 mg en adultos por un allegado del paciente151. Esta actuación pue-de salvar la vida, pero suele causar aumentos importantes, aunque transitorios, de la

Figura 1. Valores medios (± error estándar [EE]) de las glucemias durante la hipoglucemia inducida por insulina en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (insulinodependiente [IDDM]) en ausencia de intervención (zona sombreada) y tras las intervenciones señaladas.

p.o.: por vía oral; s.c.: por vía subcutánea.

Reproducida de Wiethop y Cryer150, con la debida autorización de la American Diabetes Association.

13,0

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GLUCOSA

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Glucosa

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10 g p.o.

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20 g p.o.

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220

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160

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100

80

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40

mm

ol/l

mg/

dl

1 2 3 4 5 6 7 80

GLUCOSA

TIEMPO (horas)

Terbutalina

Alanina

Insulina

5,0 g p.o.

40 g p.o

0,25 mg s.c.

IDDM IDDM



glucemia (figura 1) y provoca náuseas y a veces vómitos. En niños se han demos-trado eficaces dosis más bajas de glucagón (p. ej., 150 μg), repetidas si es necesa-rio, sin efectos adversos relevantes152. El estímulo de la producción endógena de glucosa en respuesta a estas dosis minúsculas de glucagón se atenúa por el aumen-to de los niveles de insulina en los pacientes con DM1153. A veces no basta una úni-ca dosis de glucagón y puede ser necesario administrar otra adicional154. Entre los avances vaticinables en este campo están el desarrollo de una formulación de glu-cagón estable en disolución155, lo que evitaría tener que reconstituirlo antes de su administración y sería fundamental para su empleo en el páncreas artificial bihor-monal (con glucagón e insulina), y la posibilidad de disponer de preparaciones de glucagón intranasal156, que haría innecesarias las inyecciones parenterales. La ad-ministración intranasal de glucagón con un dispositivo que no requiere recons-titución del fármaco ha demostrado aumentos de las glucemias comparables a los conseguidos con el glucagón inyectado, pero sin náuseas ni vómitos156. Dado que estimula la secreción de insulina, el glucagón sería menos útil en pacientes que no tengan DM1 o DM2 avanzada. De hecho, se ha visto que el glucagón causa hi-poglucemia en pacientes sin diabetes157,158. Como su mecanismo de acción es sobre todo estimulando la glucogenólisis hepática, el tratamiento con glucagón es inefi-caz en personas sin reservas de glucógeno (p. ej., tras una borrachera).

Aunque el glucagón puede ser administrado por vía intravenosa por los profe-sionales autorizados, en este contexto la terapia intravenosa estándar sería la inyec-ción de glucosa. La dosis inicial habitual es de 25 g2,145, aunque pueden usarse dosis más bajas si es factible medir las glucemias de manera seriada. La respuesta glucé-mica a la glucosa intravenosa es transitoria si persiste la hiperinsulinemia. Con fre-cuencia es necesario administrar glucosa en venoclisis, además de dar alimentos por vía oral en cuanto el paciente sea capaz de tomarlos sin riesgo.

La duración de los episodios de hipoglucemia está en función de su causa. Los episodios provocados por un secretagogo o un análogo de insulina de acción rápi-da serán relativamente breves, mientras que si son debidos a una insulina de acción prolongada serán sustancialmente más largos. La sobredosis de sulfonilureas, o de un análogo de insulina de larga duración, puede causar una hipoglucemia prolon-gada que requiera ingreso en el hospital.

DIRECTRICES DE PRÁCTICA CLÍNICA

La Endocrine Society ha reunido la mayoría de los principios enumerados en esta obra en una serie de directrices prácticas elaboradas por un grupo de expertos para la evaluación y tratamiento de las hipoglucemias en adultos158. Para ello, se va-loró la solidez de la evidencia disponible, a partir de la cual se dictaron sugeren-cias si era débil y recomendaciones si era sólida. Las sugerencias y recomendacio-nes sobre la hipoglucemia en los pacientes con diabetes se enumeran en la tabla 2. La American Diabetes Association y la Endocrine Society también han abordado conjuntamente el tema de las hipoglucemias en la diabetes159.




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Tabla 2. Directrices de práctica clínica

1. Se sugiere que los pacientes con diabetes tengan presente la posibilidad de que puedan presentar hipoglucemia si las concentraciones de glucosa en las automediciones capilares caen rápidamente o bajan de 70 mg/dl

2. Dados los beneficios confirmados del control glucémico a largo plazo sobre las complicaciones microvasculares y probablemente las macrovasculares, se recomienda que el objetivo glucémico terapéutico pretenda lograr las cifras de glucemia promedio (HbA1c) más bajas que puedan conseguirse sin riesgos en el paciente determinado en el momento evolutivo concreto de su diabetes

3. Se recomienda que la prevención de la hipoglucemia en la diabetes incluya mencionar el tema en cada visita clínica y, si la hipoglucemia supone un problema, ajustar el régimen terapéutico aplicando los principios de la terapia hipoglucemiante intensiva: educación y atribución de poderes al paciente, automonitorizaciones frecuentes de glucemia, regímenes flexibles y apropiados de insulina o de secretagogos de insulina, objetivos glucémicos individuales y asesoramiento y apoyo profesional continuo, teniendo siempre presentes los factores de riesgo de hipoglucemia conocidos

4. Se recomienda que se valoren los factores de riesgos clásicos y los que señalan pérdida de los mecanismos defensivos frente a la hipoglucemia en los pacientes con episodios recidivantes de hipoglucemia causados por el tratamiento. Los factores de riesgos convencionales son las dosis excesivas, momentos inadecuados o tipos incorrectos de insulina o secretagogos y las situaciones en las cuales estén disminuidos el aporte exógeno o la producción endógena de glucosa, esté aumentada la utilización de la glucosa, haya mayor sensibilidad a la insulina o la eliminación de ésta sea lenta. La insuficiencia de las defensas frente a la hipoglucemia viene señalada por el grado de déficit endógeno de insulina, la historia de hipoglucemias graves o de inadvertencia de las mismas y un episodio previo reciente de hipoglucemia, el ejercicio o el sueño, o bien un objetivo glucémico bajo per se

5. En pacientes con inadvertencia de las hipoglucemias demostrada (hipoglucemias repetidas sin síntomas), se recomienda un período de dos a tres semanas de evitación escrupulosa de las hipoglucemias, con la idea de que la percatación de las mismas se recuperará en la mayoría de los pacientes

6. A menos que la causa sea fácilmente remediable, se recomienda que tras un episodio de hipoglucemia grave se revise a fondo el régimen terapéutico

7. Se recomienda que el tratamiento urgente de la hipoglucemia se lleve a cabo mediante la ingesta de carbohidratos si es factible; si no, con glucagón parenteral o glucosa intravenosa

Tomada de Cryer y colaboradores158.



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49

1. Tienen acción secretagoga de insulina los siguientes fármacos, excepto:A. Sulfonilureas.B. Inhibidores de la DDP-4.C. Agonistas del receptor de GLP-1.D. Glinidas.E. Metformina.

2. De los siguientes, los únicos fármacos que plausiblemente causarían frecuentes hipoglucemias son:A. Activadores de la glucocinasa.B. Inhibidores del SGLT-2.C. Agonistas del receptor de GLP-1.D. Colesevelam.E. Inhibidores de las α-glucosidasas.

3. Las insulinas que menos hipoglucemias causan son: A. Los análogos de insulina de acción rápida

(prandiales).B. Los análogos de insulina de acción prolon-

gada (basales).C. La insulina NPH.D. La insulina humana regular.E. La insulinoterapia bifásica.

4. La infusión subcutánea continua de in-sulina comparada con el régimen de va-rias inyecciones diarias con un análogo de insulina ha demostrado: A. Reducción de las hipoglucemias.B. Mejora muy significativa de la HbA1c.C. Efectos más favorables en diabéticas em-

barazadas.D. Todo lo anterior.E. Nada de lo anterior.

5. Ha demostrado utilidad para prevenir las hipoglucemias nocturnas:

A. Terbutalina antes de acostarse.B. Un tentempié antes de acostarse.C. Harina de maíz antes de acostarse.D. Todo lo anterior.E. Nada de lo anterior.

6. En el tratamiento de las hipoglucemias leves y las asintomáticas, son de utilidad todas las medidas siguientes, excepto: A. Octreótido si se trata de una hipoglucemia

por sulfonilureas.B. Tomar un alimento de absorción rápida

con 20 g de glucosa.C. Inhalación de adrenalina sublingual.D. Tomar una comida formal una vez empie-

ce a subir la glucemia.E. Tomar un suplemento de glucosa en for-

ma de tableta.

7. Del tratamiento de las hipoglucemias graves con glucagón puede afirmarse lo que sigue, excepto:A. La vía intranasal es tan eficaz como la sub-

cutánea.B. No puede administrarse por vía intravenosa.C. No es eficaz si están agotados los depósi-

tos de glucógeno.D. En no diabéticos puede provocar hipoglu-

cemia.E. Provoca con frecuencia náuseas y vómitos.

8. El paciente diabético debe iniciar tra-tamiento de la hipoglucemia si encuen-tra en una automedición de glucosa capi-lar un valor de:A. ≤ 50 mg/dl.B. ≤ 60 mg/dl.C. ≤ 70 mg/dl.D. ≤ 80 mg/dl. E. ≤ 90 mg/dl.

Autoevaluación

PREGUNTAS



9. Los episodios de hipoglucemia son más frecuentes por la noche porque: A. Se trata de un período de ayunas más pro-

longado.B. Hay un intervalo mayor entre automedi-

ciones de glucemia.C. La sensibilidad a la insulina es mayor.D. Todo lo anterior.E. Nada de lo anterior.

10. Son factores de riesgo típicos de hi-poglucemia los siguientes, excepto:A. Tratamiento con secretagogos.B. Insulinoterapia.C. Inadvertencia de las hipoglucemias.D. Situaciones de aporte exógeno de glucosa

reducido.E. Situaciones de aumento de la utilización de

glucosa.


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www.diabetespearls.es

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Para obtener los créditos correspondientes al taller, podrá contestar el test hasta el 31 de diciembre de 2017. Además, usted podrá consultar las respuestas dirigiéndose a esta pá-gina web e introduciendo la misma contraseña.



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ADA Library Pearls · 2017. 9. 13. · 7. L. os factores de riesgo de hipoglucemia en los pacientes...

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