Coordinación científica: Dr. Fernando Rivera Hospital Universitario Marqués de Valdecilla,
Santander
Organizado por: Fundación para el progreso
de la oncología en Cantabria
Adyuvancia en Melanoma, ¿un nuevo estándar?
Guillermo Crespo Herrero
Oncología Médica
Hospital Universitario de Burgos
Risk / benefit ratio in the adjuvant setting
Michielin, ASCO 2018
ADYUVANCIA EN MELANOMA
ADYUVANCIA “IDEAL”
• Pacientes de muy alto riesgo de recurrencia
• Fármaco activo en enfermedad micrometastásica (¿=metastásica?)
• Poco tóxico
• El menor tiempo posible
• Coste-efectivo
• Impacto clínico: ¿curar pacientes?, ↑ de SG, ¿↑ SLR?
LIMITACIONES • Estadio II-III (IV resecado): enfermedad muy heterogénea
• Algunos pacientes curados sólo con cirugía: No disponemos de biomarcadores
• Nuevos estudios con seguimiento corto
• Recidivas local/regional vs a distancia
• Tratamiento tóxico (más fácil de asumir en enfermedad metastásica) y algunas toxicidades pueden ser crónicas
• Tratamientos eficaces en enfermedad metastásica (incluso RC)
• ¿Cómo influye haber recibido ya uno de esos fármacos cuando sucede la recurrencia?
CAMBIOS TNM
Gershenwald, CA Cancer J Clin 2017
Immunotherapies: metastatic vs adjuvant setting
Michielin, ASCO 2018
Targeted therapies: metastatic vs adjuvant setting
Michielin, ASCO 2018
Ackerman and Medalie, BR J Dermatol 2004; Gassenmaier, J Invest Dermatol 2017; Leiter, ASCO 2018
LINFADENECTOMIA
NUESTRO (NO) ESTÁNDAR
Kirkwood, JCO 1996
INTERFERON α2b “dosis altas”: ECOG 1684
UNICO TRATAMIENTO APROBADO EN ESPAÑA PARA EL
TRATAMIENTO DEL MELANOMA ADYUVANTE (1996)
NUESTRO (NO) ESTÁNDAR
Kirkwood, JCO 1996
INTERFERON α2b “dosis altas”: ECOG 1684
UNICO TRATAMIENTO APROBADO EN ESPAÑA PARA EL
TRATAMIENTO DEL MELANOMA ADYUVANTE (1996)
NUESTRO (NO) ESTÁNDAR
Mocelin, Cochrane 2013
INTERFERON α2b: METAANALISIS
UN NUEVO ESTÁNDAR
QUE NO TRIUNFÓ
• FDA: 2015
• 10 mg/Kg
• 3 años
• 53% suspensiones
(38% en las primeras
12 semanas)
• Toxicidad G3-4: 45.4%
• 5 muertes tóxicas
Eggermont, Lancet Oncol 2015 y NEJM 2016
Eggermont, Lancet Oncol 2015 y NEJM 2016
UN NUEVO ESTÁNDAR
QUE NO TRIUNFÓ
Eggermont, Lancet Oncol 2015 y NEJM 2016
UN NUEVO ESTÁNDAR
QUE NO TRIUNFÓ
Tarhini, ASCO 2017
n = 1673
INTERGROUP E1609
CheckMate 238: Study Design IIIA
IV
Linfadenectomía
Weber, NEJM 2017; ASCO 2018
APROBADO POR LA FDA EN DIC-17: 240 mg/2 sem ó 480 mg/4sem
¿UN NUEVO ESTÁNDAR?
NIVOLUMAB
Baseline Patient Characteristics and Treatment Summary
Weber, ASCO 2018
Slide 7
Weber, ASCO 2018
Summary of Recurrence Events
¿Son mayoritariamente de los estadios IV resecados (18%)?
Weber, ASCO 2018
RFS: Prespecified Subgroups
Weber, ASCO 2018
Subgroup Analysis of RFS: 5% PD-L1 Expression Level
Weber, ASCO 2018
Subgroup Analysis of RFS: BRAF Mutation Status
¿Cuáles son las características de los pacientes BRAF mutados? ¿Son de mejor pronóstico?
Weber, ASCO 2018
Slide 14
Weber, ASCO 2018
Weber, ESMO 2017
¿UN NUEVO ESTÁNDAR?
PEMBROLIZUMAB
Eggermont, AACR 2018, NEJM 2018
¿UN NUEVO ESTÁNDAR?
DABRAFENIB + TRAMETINIB
Long, NEJM 2017
BASELINE DEMOGRAPHICS
Long, NEJM 2017
Long, NEJM 2017
RELAPSE-FREE SURVIVAL
Long, NEJM 2017
RFS BY SUBGROUP
Long, NEJM 2017
DISTANT METASTASES-FREE SURVIVAL
Long, NEJM 2017
OVERALL SURVIVAL
Long, NEJM 2017
POST-RECURRENCE THERAPY
Long, NEJM 2017
SAFETY SUMMARY
RFS: Stage IIIA
83 81 81 80 79 77 76 74 73 70 68 66 62 62 58 52 51 40 34 33 12 6 5 3 0 0
71 67 59 56 55 53 50 46 45 44 43 42 41 41 39 34 32 22 20 20 6 4 4 0 0 0
Months From Randomisation
Dabrafenib plus trametinib
Placebo
No. at Risk
0
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50
Pro
po
rtio
n A
live
and
Rel
apse
Fre
e
1 y, 97.5%
2 y, 84.3% 3 y, 79.3% 1 y, 79.3%
2 y, 69.5%
3 y, 62.9%
Group
Events, n (%)
Median (95% CI), mo
HR (95% CI)
Dabrafenib plus trametinib
15 (18) NR
(NR-NR) 0.44 (0.23-0.84)
Placebo 23 (32) NR
(NR-NR)
Long, SMR 2017
Lewis, ESMO 2017
VEMURAFENIB
Lewis, ESMO 2017
VEMURAFENIB
CUESTIONES PENDIENTES
• ¿Podemos extrapolar un beneficio en SG en base a un beneficio en
SLR/SLMD?
• ¿Es suficiente beneficio retrasar la recaída?
• Para demostrar la curación, ¿cuánto seguimiento es necesario?
• ¿Debemos tratar con adyuvancia a todos los pacientes estadios III?
• ¿Qué hacemos con los IIB y IIC?
• ¿Debemos conocer PD-L1?
• ¿Cuánta toxicidad podemos asumir en este contexto?
• ¿Cómo lo toleran los pacientes de la vida real (% de discontinuaciones)?
• ¿Es mejor tratar con terapias dirigidas que con Inmunoterapia en BRAF
mutado?
ENSAYOS EN MARCHA
Example of on-treatment predictive biomarker: OpACIN data
NEOADYUVANCIA
Michielin, ASCO 2018
Borgardus, ASCO 2018
BIOMARCADORES
CONCLUSIONES • Nivolumab, pembrolizumab y dabrafenib+trametinib (en BRAF mutados) ofrecen un beneficio en
Supervivencia libre de recaída (necesitamos conocer datos con un mayor seguimiento y datos de SG).
• El beneficio es similar en todos los subgrupos (pero algunos tienen un riesgo mayor de recaída)
• Debemos recomendar tratamiento adyuvante a estadios ≥IIIB y ofrecerlo a estadios IIIA
• Los pacientes BRAF mutados se benefician de tratamiento con terapias dirigidas y con anti PD-1 (pero no
disponemos de estudios comparativos y no conocemos las características de esas poblaciones incluidas en
los estudios con inmunoterapia)
• Las toxicidades con Inmunoterapia y con terapias dirigidas son diferentes y en ambos casos son manejables
• Necesitamos biomarcadores pronósticos y predictores que se unan a los factores pronósticos clínico-
patológicos