ANALGESICOS ANTIPIRETICOS QF MARCELO VALENZUELA MIOCOVICH Universidad de Aconcagua.

Universidad de Aconcagua

ANALGESICOS ANTIPIRETICOS

QF MARCELO VALENZUELA MIOCOVICH



Dolor, inflamación y fiebre• Génesis del dolor, inflamación y fiebre: Procesos Mediados

por prostaglandinas, que se originan del metabolismo del acido araquidónico (cascada del ácido araquidónico).

• las principales PGs involucradas en este proceso son:– PG E2– PG F2

• La generación de estas prostaglandinas depende de las enzimas, COX-1 y COX-2 (ciclooxigenasas)

• Esta cascada metabólica también origina otros metabolitos responsables de la inflamación de tejidos en procesos alérgicos (leucotrienos)


Cascada del ácido araquidónicoFosfolípidos de

membrana celular

Ac. araquidónico

Fosfolipasa A2

Ciclooxigenasas

AIE

AINE

PGG2 y PGH2 Leucotrienos

Inflamación, alergia y asma

Dolor, fiebre e inflamación

PGD 2

TXA2 y TXB2

PGF 2PGE 2 PGI 2

TX-sintetasa

Lipooxigenasas


Función de las COX 1 y 2Acido araquidónico

Cox-1 Cox-2

•Protección de la mucosa gástrica•Síntesis de HCO3

•Homeostasis renal•Retención de líquidos y sodio

•FIEBRE

•DOLOR

•INFLAMACION

prostaglandinasprostaglandinas


Dolor, inflamación y fiebre• Dolor:

– Las prostaglandinas liberadas localmente son mediadores del dolor – Por acción directa sobre terminales nerviosas llamadas nociceptores – La PG E1, intensifica el efecto algiogénico de numerosas sustancias

conocidas como autacoides, y sensibiliza los receptores del dolor a estímulos mecánicos y químicos

– Activan, además otros mediadores locales del dolor e inflamación (Histamina, bradiquinina)

• Fiebre:– Generado por la acción de sustancias pirógenas en hipotálamo liberadas

por procesos infecciosos, inflamatorios y tumorales– Esta función está mediada por prostaglandinas– Se estimulan neuronas termorreguladoras que son las que ocasionan la

fiebre


Dolor, inflamación y fiebre• Inflamación:

– La inflamación es una respuesta fisiológica de defensa del organismo a determinadas injurias (agresiones)

– Las prostaglandinas son mediadores locales de los mecanismos de la inflamación

– Vasodilatación, eritema, edema, aumento del flujo local y liberación de otros mediadores como histamina, Bradiquinina (autacoides) . Que favorecen la inflamación

• Coagulación:– El proceso de coagulación, también se inicia con la degradación del ác.

araquidónico– Tromboxanos, poseen efectos vasoconstrictores y agregantes plaquetarios – Algunas prostaglandinas participan del proceso de coagulación.


AINES• Conocidos como analgésicos menores (diferencia de opio)• Conforman una de las familias más usadas en la práctica médica• A diferencia de los AIES, su estructura química es diversa y no derivan

núcleo esteroideo (ciclopenoperhidrofenantreno)• Presentan acción analgésica, antipirética y antiinflamatoria, por

bloqueo de las enzimas COX 1 y 2• La mayoría presenta mejor efectividad en el manejo del dolor en

eventos asociados a procesos inflamatorios• No presentan gran efectividad en dolor de órganos viscerales, en cuyo

caso la asociación con fármacos relajadores de musculatura lisa es altamente beneficioso

• Afectan eliminación de Ac. Úrico, efecto importante en pacientes con Gota


AINES• Los Aines disminuyen la fiebre por aumento de la perdida de calor (hiperventilación

y vasodilatación cutánea) más que por disminución en la génesis de la misma • Usos:

– Dolores suaves a moderados de diversa etiología y ubicación (mialgías, odontalgías, dismenorrea, traumatismos)

– Fiebre infecciosa, inflamatoria o tumoral– Procesos inflamatorios de diversa naturaleza, como contusiones, artritis,

artrosis, etc• Contraindicaciones:

– Salvo algunas excepciones embarazadas y nodrizas– Pacientes alérgicos, precaución en asmáticos– Hipertensos o pacientes con falla cardiaca– Pacientes con daño hepático y/o renal– Los salicilatos no usar en menores de 2 años (síndrome de reye)


AINES• Efectos adversos:– Los efectos adversos principales al igual que su acción

farmacológica provienen de la inhibición de ciclooxigenasas– El principal son efectos GI los que van desde dispepsias hasta

úlceras– Alteraciones hematológicas, por alteración en síntesis de TXs– Alergias (incluyendo asma)– Alteraciones de la homeostasis renal– Alteraciones neurológicas– Alteraciones hepáticas– Alteraciones oculares y otológicas– Alteraciones cardiovasculares


Efectos de AINES• En sangre:

– Aumentan notablemente el tiempo de sangría especialmente AAS que duplica este tiempo y lo mantiene por 4 a 7 días

– En tratamientos prolongados inducen disminución en síntesis de protrombina y del factor VII en la cascada de la coagulación. (acción antiprotrombina por competencia con vitamina K)

– La inhibición de TX A2, es la causa de esta disfunción plaquetaria

• Aparato digestivo:– Generan irritación local, por naturaleza química y por eliminar barrera

mucosa y disminución de bicarbonato, lo que da como resultado lesión de capilares sub-mucosos generando hemorragia y necrosis

– Esta irritación también desencadena nauseas y vómitos


Efectos de AINES• Hígado:

– En pacientes con pre-existencia y concentraciones plasmáticas elevadas de AINES, se produce aumento de transaminasas y alteraciones hepáticas que obligan a suspender tratamiento

– Síndrome de Reye: se da por AAS en menores de 2 años, y consiste en la destrucción de hepatocitos y neuronas

• Riñon:– Disminuyen el flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular,

especialmente importante en pacientes con Insuf. Cardiaca, cirrosis, hipovolémicos y pacientes con enfermedad renal crónica

– La mezcla de AINES puede producir necrosis papilar y nefritis crónica que en algunos caso deriva en insuf. Renal severa. factores individuales más que farmacológicos


Efectos de AINES• Otros:

– La indometacina, se usa para inducir cierre del ductus arterioso – A pesar de no presentar efectos a nivel de musculatura lisa los AINE son

útiles en dismenorrea primaria, esto por que PG F2, presenta efecto uterotónico

– En pacientes asmáticos, y alérgicos crónicos, los AINE pueden desencadenar reacciones anafilactoides, esto por que al bloquear las COX, el Ac. Araquidónico presenta por vía lipooxigenasa un aumento en síntesis de leucotrienos

– Producen aumento en producción de CO2, esto sumado a la estimulación directa sobre la respiración, genera aumento de frecuencia respiratoria hasta niveles que gatillan la depresión respiratoria

– En intoxicación aguda primero se observa hiperapnea, delirio, alucinaciones, hipertermia, luego depresión respiratoria, coma y muerte


Farmacocinética de AINES• Se absorben preferentemente a nivel gástrico• La distribución se realiza en forma pasiva y rápida, de modo

que la concentración a nivel tisular se logra en un corto tiempo y es bastante similar a la que se alcanza a nivel plasmático

• Se unen a proteínas entre un 50 y un 80%• Presentan cierta dificultad para atravesar la BHE, por lo que

la concentración en el SNC es menor que en otros tejidos• El metabolismo es renal y hepático, siendo el primero más

importante• La excreción renal es más importante que la digestiva


Clasificación de AINESGRUPO FARMACOLÓGICO FÁRMACO PROTOTIPO

ACIDOS

SALICÍLICO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO

ENÓLICO

PIRAZOLONAS METAMIZOL

PIRAZOLIDINDIONAS FENILBUTAZONA

OXICAMS PIROXICAM Y MELOXICAM

ACÉTICO

INDOLACÉTICO INDOMETACINA

PIRROLACÉTICO KETOROLACO

FENILACÉTICO DICLOFENACO

PIRANOINDOLACÉTICO ETODOLACO

PROPIÓNICO NAPROXENO

ANTRANÍLICO ÁCIDO MEFENÁMICO

NICOTÍNICO CLONIXINA

NO ACIDOSSULFOANILIDAS NIMESULIDA

ALCALONAS NABUMETONA

PARAAMINOFENOLES PARACETAMOL (Acetaminofen)


Clasificación de AINES

GRUPO FARMACOLÓGICO FÁRMACO PROTOTIPO

COXIBINHIBIDORES

SELECTIVOS DE LAS COX-2

CELECOXIB

PARECOXIB

LUMIRACOXIB

ETORICOXIB

ROFECOXIB (RETIRADO)

VALDECOXIB (RETIRADO)


Salicilatos• Acido acetil salicilico: (FN)

– Presenta efectos analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios (atraviesa BHE)

– Administración solo oral– Posología:

• 0.5 a 1 gr 3 a 4 veces al día (DM: 4 g al día) como analgésico• 81 a 100 mg al día como antitrombótico

OOCH3

COOH – Es el AINE con mayor efecto antiagregante plaquetario y también uno de los más irritantes GI

– Inhibe en forma irreversible a las COXs, (debe generarse nueva enzima), las plaquetas son especialmente sensibles a esta inhibición, de ahí

importancia como antitrombótico.


Salicilatos• Ácido salicílico:– Muy irritante gástrico, no se usa por vía sistémica – Posee propiedades queratolíticas y bacteriostáticas, útil en

tratamiento de acné, micosis superficiales y como preservante.

• Salicilato de metilo:– Se utiliza como analgésico externo en dolores musculares y

articulares– Estimula el flujo sanguíneo local (rubefaciente) disminuyendo el

dolor y la inflamación– Es altamente tóxico, especial cuidado con los niños por que

presenta un olor agradable y llamativo (tipo mentol)


Pirazolónicos• Metamizol sódico o dipirona: (FN)

– Reacciones adversas a nivel hematológico (retirado en USA), RAM asociadas a sensibilidad genética (anemia aplástica)

– A dosis altas somnolencia e hipotensión, a dosis muy altas convulsiones, coma y paro respiratorio.

– Posología:• Por vía oral 300 mg 4 veces al día (DM 4 g al día)• Parenteral: 500 mg cada 12 horas (vía IM o EV)

N

– Bien absorbidos por vía oral logrando C máx entre 1-2 hrs. permite uso oral, rectal y parenteral

– Poca afinidad a proteínas plasmáticas– analgésico, antipirético con poca acción

antiinflamatoria y sin efectos GI importantes– Se usa asociado con antiACHT en contracciones

del musculo intestinal o vías urinarias

N

C C

CH3

C

NO

CH3

CH3

CH2

SO3Na


Pirazolidinodionas• Fenilbutazona y oxifenilbutazona:

– La oxifenilbutazona es un metabolito activo de la fenilbutazona– Solo uso oral de lenta absorción y alta unión a proteínas (98%)– Muy irritantes GI, producen retención de líquidos y electrolitos (edema)– Se metabolizan lentamente, principalmente la fenilbutazona– Reacciones hematológicas de mayor riesgo que la dipirona– Uso restringido al dolor con componente inflamatorio como artritis, osteoartritis,

y ataque agudo de gota (efecto uricosúrico)– No usar en periodos mayores a 10 días con control periódico de pacientes en

busca de anemia o edema– Los grupos de riesgo son niños, ancianos, alérgicos, hipertensos, insuficiencia

renal o hepática y pacientes ulcerosos– Posología:

• Fenilbutazona: 100 mg cada 6 horas• Oxifenilbutazona: 100 mg cada 8 horas


Oxicanos• Tenoxicam, piroxicam y meloxicam:

– Analgésicos, antipiréticos pero principalmente antiinflamatorios– La analgesia es mayor que salicilatos y fenilbutazona y mejor

tolerados– Se usa por vía oral, parenteral (solo IM) y tópica– Útil en artritis reumatoídea, post operados, dismenorrea y gota– absorción total por vía oral, 99% de unión a proteínas, vida media

prolongada entre 20 a 50 horas, permitiendo administración única– Las respuestas terapéuticas son excelentes cuando alcanzan

concentraciones estables, que ocurren a los 10 días y 15 días– Posología:

• Piroxicam y tenoxicam: 20 hasta 80 mg al día en una o dos dosis (oral o IM)• Meloxicam: 7.5 a 15 mg una o dos veces al día


Indolacéticos• Indometacina:

– Absorbidos por vía oral, unión a proteínas superior al 90%– De vida media corta, pero la degradación conduce a metabolitos

activos lo que prolonga el efecto de la droga– En pacientes sensibles se puede presentar irritación gástrica, nauseas ,

vómitos, agudizan úlceras, hemorragias GI.– Alteran función plaquetaria, aumentando tiempo de sangría– Insomnio, mareos, confusiones y alteraciones psiquiátricas no

asociadas con inhibición de PG, que obligan al termino del TTO– En Neo, se usa por vía EV, para cierre de ductus arterioso– Posee efecto uterolítico importante, útil en parto prematuro– Posología:

• 25 mg 2 a 3 veces al día


Pirrolacéticos• Ketorolaco:

– Es el que presenta la mayor potencia analgésica de los AINES, de potencia comparable a la morfina y petidina

– No produce los efectos adictivos ni depresores respiratorios de los opioides

– Puede producir sedación y somnolencia– En sistema cerrado, su mayor uso en dolor post quirúrgico– De acción rápida, a los 30 minutos se observa su efecto y dura

alrededor de 6 horas– Puede ser usado por vía oral o parenteral– Posología:

• Oral: 10 mg 2 o 3 veces al día• Parenteral 30 mg dos veces al día


Fenilacéticos• Diclofenaco sódico: (FN)

– Se puede usar en artritis reumatoide, osteoartritis, dolores musculo esqueléticos, post-cirugía y fiebre de cualquier índole

– Es uno de los derivados con mayores presentaciones y se usa en lactantes

– Posología:• Adultos: 150 a 200 mg al día en 2 a 4 tomas (oral o parenteral)• niños: 0.5 a 2 mg/kg/día dividido en 2 o 3 tomas

– potente antiinflamatorio y con muy buenas propiedades antipiréticas y analgésicas

– De gran importancia sobre todo en niños– Permite uso oral, rectal, tópico, IM y EV– Por vía rectal es altamente efectivo como

antipirético

NH

Cl

Cl

CH2COONa


Propiónicos• Ibuprofeno (FN), naproxeno, ketoprofeno:

– Tratamientos prolongados pueden producir alteraciones auditivas– Su unión a proteínas es casi de un 100% y puede desplazar a otros

medicamentos, como cumarínicos aumentando toxicidad de estos– Administración oral y tópica, usado como antipirético en niños– Posología (ibuprofeno)

• Adultos: 400 a 800 mg administrados 2 a 3 veces al día (DM 3200 mg/día)• niños: 10 mg /kg/dosis, repetir según respuesta

– De cinética similar a los otros AINE– Menor irritación gástrica y hemorragias

digestivas – También prolongan el tiempo de sangría pero

menos que los salicilatos

CH3

CHCOOH(CH3)2CHCH2


Fenamatos• Ac. Mefenamico, meclofenamico, etofenamato:

– Bien absorbidos por vía oral, alta unión a proteínas, atraviesan BHE– Son excretados mayoritariamente vía renal– No se administran vía parenteral– Son ácidos directos, por lo que la irritación gástrica es mayor– Son buenos analgésicos y antiinflamatorios– Se han descrito efectos teratogénicos en animales, por lo que su uso en

embarazo esta contraindicado– Sus uso prolongado desencadena cuadros diarreicos intensos, su uso no

debe superar los 7 días– Como todos estos derivados, aumentan tiempo de sangría– Posología:

• ác. Mefenamico: 250 a 500 mg cada 6 a 8 hrs.


Nicotinicos, sulfoanilidas yalcalonas

• Clonixinato:– Analgésico y antiinflamatorio, pero carece de acción antipirética– Muy irritante GI (no fraccionar),se han descrito además somnolencia, nauseas y

cefaleas– Posología oral: 125 mg cada 6 horas– Posología parenteral: 100 mg cada 8 a 12 hrs

• Nimesulida:– Usado principalmente como antiinflamatorio, – Inhibe de preferencia COX 2, por lo que efecto GI es menor– Posología oral: 100 a 200 mg al día

• Nabumetona: – Es un derivado no ácido (menor irritación GI), es un pro fármaco– También presenta predilección por COX-2 lo que mejora tolerancia GI– Buena absorción oral, puede presentar cefaleas, mareos y alergias– Posología Oral: 100 mg 1 o 2 veces por día


Paraaminofenoles• Paracetamol o acetaminofeno (FN):

– Buena absorción alcanzando Cmáx a los 30 minutos, baja unión a proteínas, Atraviesan BHE y placenta (lipofílicos)

– Bien tolerado, casi sin efecto GI, ampliamente usado, a pesar que por sobredosis produce daño hepático grave (necrosis) y metahemoglobinemia

– En algunas personas produce bienestar generando adicción y abuso– La hepatotoxicidad se presenta con dosis igual o superior a 8 grs/día– Posología

• Adultos: 500 a 1000 3 a 4 veces al día (DM 4000 mg/día)• niños: 10 a 15 mg /kg/dosis con un máximo de 4 dosis al día

– Buena acción analgésica y antipirética pero nula acción antiinflamatoria

– Tampoco posee efecto sobre las plaquetas, ni influye en la eliminación de ácido úrico

OHCH3CONH


Inhibidores COX-2• Celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib:

– Por su especificidad, solo bloquen COX-2, no presentan grandes alteraciones GI

– Su uso no debe superar los 7 días, disminuyendo su toxicidad– presentan un aumento del riesgo CV, control periódico en pacientes

en tratamiento, algunos se han retirado del mercado– acción analgésica, antiinflamatoria y en menor grado antipirética– Concentraciones plasmáticas estables, lo que asegura una respuesta

optima– Solo se usan FF orales, son inestables por vía parenteral, se usan por

esta vía como pro-farmacos– A pesar que permiten DU, se recomienda fraccionar su

administración

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