Analyse Pharmaceutique

8/17/2019 Analyse Pharmaceutique

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Analyse pharmaceutique

L’assurance qualité des produits pharmaceutiques


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Metrohm ...

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• est le leader mondial en titrage

• est la seule société à proposer une gamme complète d’équipements pour l’analyse des

ions – titrage voltammétrie et chromatographie ionique

• est une société suisse qui fabrique en Suisse exclusivement

• assure une garantie de 3 ans sur le matériel et de 10 ans sur le suppresseur chimique en

chromatographie ionique

• fournit une expertise applicative sans égale• vous donne accès à plus de 1300 applications gratuitement

• assure un service après-vente de haute qualité à travers des représentants et centres

techniques locaux

• n’est pas une société cotée en bourse, mais est la propriété d’une fondation

• fait passer les intérêts des clients et de ses employés avant la recherche du profit maximum.


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Les autorités de réglementation imposent desnormes drastiques

Quant il s’agit de qualité et de sécurité des médicaments,

les autorités mondiales imposent des normes contraignan-

tes pour l’industrie pharmaceutique. Ces normes sont

éditées dans les pharmacopées sous la forme de recueils

officiels de règles pharmaceutiques. En tant qu’ outils

législatifs destinés à la protection du consommateur, elles

garantissent l’utilisation des médicaments en toute sécu-

rité. Des procédures de test et de mesure utilisées dans le

cadre des tests de médicaments valident la mise sur le

marché.

Le respect de ces normes de qualité et de sécurité néces-

site des instruments et des méthodes fiables.

Metrohm – l’analyse personnalisée pour l’industriepharmaceutique

03Comptez sur notre supportEn tant que fabricant d’instruments d’analyse chimiqueleader sur le marché, nous sommes tout à fait conscients

des défis que vous devez relever. C’est pourquoi nous

vous offrons non seulement l’équipement le plus sophis-

tiqué, mais aussi des solutions globales répondant à vos

demandes particulières. Chez Metrohm, vos partenaires

sont des professionnels expérimentés qui développent

des applications personnalisées pour vous et vous épau-

lent dans tous les aspects de la conformité à la réglemen-

tation grâce à notre service expert.

Au travers des prochaines pages, découvrez les solutions

Metrohm pour l’industrie pharmaceutique en général, et

pour vous en particulier. Elle garantissent la qualité et la

sécurité de vos produits. Mettez-nous au défi !


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Histoire de la pharmacie ...La recherche de remèdes est aussi ancienne que l’huma-

nité elle-même. Il existe des preuves de l’utilisation de

médicaments d’origine végétale, minérale et animale à

usage médicinal chez les premières civilisations avancées

(Chine, Indes, Mésopotamie, Egypte). Des descriptions

systématiques de remèdes nous sont parvenues de la

Grèce antique (Hippocrates, Theophrastus) et de l’Empire

Romain (Dioscorides,Galen). Ce savoir a été adopté par

les écoles arabes (par ex Avicenna) et a été encore déve-

loppé. Il a longtemps été le socle de la médecine, et ce

jusqu’au 16ème siècle au cours duquel de nouveaux mo-

dèles ont émergé. Paracelse symbolise bien cette nou-

velle voie avec sa maxime célèbre en 1537 «c’est la dose

qui fait le poison» («dosis sola facit venenum»).

… jusqu’au développement de médicaments de

synthèse organique

Au début du 19ème siècle, l’émergence de la chimie orga-

nique a permis un progrès inestimable. Jusqu’alors, les

traitements médicamentaux étaient essentiellement ba-

sés sur l’utilisation de substances naturelles ou de compo-

sés chimiques inorganiques. A partir de cette période, les

substances isolées dans les plantes médicinales servent àla production de médicaments de synthèse organique.

Cette avancée sans précédent dans la synthèse pharma-

ceutique a très rapidement conduit à la production d’un

grand nombre de principes actifs de synthèse. Dans ce

contexte, les chercheurs sont parvenus à mettre en évi-

dence la relation existant entre l’action des substances et

leur structure chimique.

04 L’analyse chimique dans le domainepharmaceutique

4 Détermination des principes actifs, excipients etimpuretésL’analyse pharmaceutique fournit des informations

concernant l’identité, la pureté, la teneur et la stabilité

des matières premières, des excipients et des principes

actifs pharmaceutiques actifs. Une distinction est faite

entre l’analyse du principe actif utilisé pour soigner, sou-

lager, prévenir ou identifier des maladies (analyse du

principe actif) et l’analyse de la préparation médicinale.

Une préparation médicinale se présente sous différentes

formes (pommade, teinture, comprimé, lotion, supposi-

toire, infusion, gouttes, etc.) et elle contient la substance

pharmaceutique active ainsi qu’au moins un excipient.

Les impuretés sont généralement issues du procédé de

synthèse du principe actif : elles sont contrôlées en accord

avec les recommandations de l’ICH (International Con-

ference on Harmonisation of Technical Requirements for

Registration of Pharmaceuticals for Human Use) et celles

des pharmacopées.

Les pharmacopées pour garantir la sécurité des

médicaments

Selon l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), les

pharmacopées nationales de plus de 38 pays détaillentles spécifications et méthodes test pour les excipients et

principes actifs les plus couramment employés. Les plus

connues sont la Pharmacopée Américaine (USP) et la

Pharmacopée Européenne (Ph.Eur.), harmonisant les ré-

glementations de plusieurs états, ainsi que la Pharma-

copée Japonaise (JP). Les pharmacopées sont un recueil

officiel des exigences légales concernant l’identité, la

teneur, la qualité, la pureté, le conditionnement, le stoc-

kage et l’étiquetage des principes actifs et autres produits

à visée thérapeutique. Elles sont essentielles à connaître

pour ceux qui souhaitent produire, tester ou distribuer

des produits médicinaux.


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Metrohm est le bon interlocuteur pour l’analyse chimique-

pharmaceutique et la validation de méthodes analytiques.

Non seulement les instruments et applications Metrohm

répondent aux exigences des nombreuses réglementa-

tions officielles, mais ils satisfont aux méthodes test de

contrôle-qualité indiquées dans les principales pharma-

copées.

En accord avec la volonté d’harmonisation du Groupe de

Discussion des Pharmacopées (PDG), cette brochure est

principalement liée aux méthodes tests et monographies

de l’USP. Le National Formulary (NF) est le recueil officiel

Méthodes test sélectionnéeset monographies USP-NF

05

de normes concernant les excipients et médicaments à

base de plantes.

Structure del’USP-NF

La section générale de l’USP-NF décrit de nombreuses

méthodes analytiques. La section principale contient des

normes applicables pour les principes actifs (USP) et exci-

pients (NF) sous forme de monographies. Des textes plus

récents (depuis 1997) listent les impuretés possibles (liste

de transparence) pouvant êtes évaluées avec les méthodes

tests décrites.

Paramètre Monographie USP Nombre de citations

Méthode test Page dans les monographies

pH USP

Dans 1328 monographies USP

Mesure de pH 6 Dans 68 monographies NFConductivité USP Eau ultrapure à usage pharmaceutique Mesure de conductivité 6 Différents principes actifs

USP Dans 127 monographies USP

Titrage

7-9

Différents excipients Dans 51 monographies NF

Teneur en eau USP Dans 616 monographies USP

Titrage Karl Fischer 10-11 Method I Dans 98 monographies NFDifférents principes actifs Dans 27 monographies USP

16-17 Différents excipients

USP/USP Dans 3 monographies NF

Chromatographie ionique

Différents principes actifs USP Dans 8 monographiesUSP Polarographie 18-19 Thiomersal USP Détermination d’antimicrobiotiques Polarographie

19

pH, conductivité et para- Spécications mètres déterminables par dépendantes

Variable Analyse de process 20-21

Titrage et voltammétrie du process

Méthodes test référencées dans les monographies USP-NF (USP 32-NF 27)


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Eau à usage pharmaceutique (eau injectable)

pH

Le 867 pH Module fournit tous les élements nécessaires

à la détermination du pH selon l’USP. Avec le

module 900 Touch Control, PC Control ou avec le logiciel

tiamoTM full, des capteurs intelligents et un étalonnage

en cinq points, il satisfait aux exigences de la réglemen-

tation FDA 21 CFR Partie 11. Utilisé avec PC Control et le

900 Touch Control, il permet également de réaliser des

tests d’électrode. La conductivité et le pH peuvent être

mesurés dans le même vase grâce à l’utilisation conjointe

du 856 Conductivity Module et du 867 pH module.

Conductivité

La mesure de la conductivité de l’eau à usage pharma-

ceutique (eau injectable) est réglementée de façon parti-

culièrement stricte dans l’USP. Outre un niveau de

précision très élevé, l’ensemble des exigences de la régle-

mentation américaine FDA 21 CFR Partie 11 doivent être

respectées. Le 856 Conductivity Module associé au 840

Touch Control, PC Control ou tiamoTM full, permet de

répondre à ce niveau d’exigence.

06

Cellule de mesure de conductivité (acier inoxydable)

avec sonde Pt 1000

Cette cellule de conductivité a été conçue spécifique-

ment pour l’analyse d’eaux peu conductrices. Le design

en acier inoxydable, robuste et facile d’entretien, est idé-

alement adpaté aux valeurs de conductivité


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07Un grand nombre d’analyses décrites dans les monogra-phies sont réalisées par des méthodes de titrage, simpleset précises (cf USP). Prenant en compte les con-

naissances méthodologiques les plus récentes, Metrohm

a developpé des centaines de méthodes de titrage avec

les capteurs Metrosensors basées sur la Pharmacopée

Américaine (USP) et sur la Pharmacopée Européenne

(Ph.Eur.).

Certaines anciennes méthodes USP mettent encore en jeu des prises d’essai importantes, générant une consom-

mation de titrant pouvant aller jusqu’à 50 mL. En prenant

appui sur la Ph.Eur., Metrohm a considérablement réduit

les prises d’essai, ce qui permet de consommer seulement

10 mL de titrant.

Toutes les méthodes ont été conçues pour être facile-

ment utilisées comme des méthodes de référence SOP

(Standard Operating Procedures) dans votre laboratoire

de titrage.

Titrages acide-base Titrages avec bases ou acides

Titrages indirectes (titrage en retour)

Titrants alcalins

Dans l’éthanol avec ajout de HCl

Dans la diméthylformamide (DMF)

Dans l’acétone

Dans la pyridine

Dans l’éthanol ou le méthanol

Dans des solvants spéciaux

Titrants acides

Titrages acide-base en milieu non-aqueux Dans l’acide acétique glacial, avec HClO4

Dans l’acide acétique glacial/anhydride acétique,avec HClO4

Dans l’acide acétique glacial et acétate de mercure,

avec HClO4 Dans l’acide acétique glacial/methyl ethyl cétone,

avec HClO4 Dans l’acide formique/acide acétique glacial ou

anhydride acétique, avec HClO4 Dans d’autres solvants ou mélanges de solvants

Iodure/thiosulfate (Iodométrie)

Iodure/arsénite (Iodométrie)

Diazotation avec NaNO2

Titrages redox Cer(IV) (cérimetrie)

KBrO3 (bromatométrie)

KMnO4 (permanganométrie)

KIO3 Sucres réducteurs

Titrages par précipitation AgNO3 (argentimétrie)

Titrage des tensioactifs

Titrages photométriques Titrage photométrique par

(chelatométrie/complexométrie)

Indice d’acide et d’acides gras libres (FFA)

Indice d’hydroxyde

Indices caractéristiques des huiles et graisses Indice d’iode

Indice peroxyde

Indice de saponification

PharmPAC – le savoir-faire applicatif des experts


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08 Grâce à son concept modulaire, le système Titrandos’adapte très facilement à toute application. Il répondparfaitement aux exigences de la réglementation FDA 21

CFR Partie 11, qu’il soit utilisé seul ou conjointement avec

le 900 Touch Control, PC Control ou le logiciel tiamoTM.

Des éléments de dosage intelligents certifiés

Les éléments de dosage Metrohm poussent plus loin en-

core la notion de fiabilité. Une puce discrète contient

toutes les données nécessaires pour que le Titrando réa-

lise sa détermination correctement, c’est-à-dire : numéro

de série, numéro du cylindre, type de réactif, titre, dernière

détermination du titre, données concernant la durée de

vie du titrant, etc... De plus, le Titrando compare les don-

nées obtenues avec celles de la méthode sélectionnée.

Si elles ne se correspondent pas, un message s’affiche

clairement.

Les iTrodes – électrodes intelligentes

Choisir la bonne électrode pour un titrage est primordial,

quelque soit le système de titrage utilisé. Le Titrando avec

iConnect et iTrode assure une traçabilité complète du

résultat d’analyse en lien avec chacun des composants

nécessaires à la mesure. La puce mémoire embarquée surl’électrode permet un stockage des données cruciales

comme la référence et le numéro de série, les données

d’étalonnage, l’historique de l’étalonnage et les inter-

valles d’étalonnage. Toutes les données d’électrode sont

automatiquement lues lorsque l’iTrode est raccordée au

Titrando. Si l’électrode utilisée ne correspond pas à celle

nécessaire pour la méthode, l’utilisateur en est informé.

Titrage STAT avec dosage en tandem

La détermination de l’activité enzymatique (lipase, tryp-

sine, etc.) ou la cinétique de libération de comprimés

anti-acide nécessite un titreur capable d’ajuster rapide-

ment le pH à la valeur souhaitée et de la maintenir à cette

valeur sur une longue période. Le dosage en tandem est

une fonctionnalité permettant d’éviter les interruptions

de dosage lors du remplissage de la burette pendant le

titrage – une seconde burette prend alors immédiate-

ment le relai. De cette façon, les réactions rapides con-

sommant beaucoup de réactif sont contrôlées avec une

précision optimale.

Titrando – le titreur intelligentà la abilité sans faille

Flexibilité – de l’instrument seul au système

totalement automatisé

Les passeurs d’échantillon se révèlent très utiles pour

gérer un grand nombre d’analyses, pour automatiser des

préparations d’échantillon manuelles fastidieuses et pour

permettre un fonctionnement nocturne autonome.

Couplé au 814 USB Sample Processor et au 815 Robotic

USB Sample Processor XL, le Titrando offre un très haut

degré d’automatisation à un coût très accessible. Le 855

Robotic Sample Processor combine des fonctionnalitésrobotiques haut de gamme avec le Titrando et offre un

encombrement très réduit.

La préparation d’échantillon d’un simple clic

Les instruments Metrohm ne s’arrêtent pas à l’analyse,

mais ils peuvent également, à l’instar du 815 Robotic

Soliprep, réaliser les étapes de préparation d’échantillon

les plus courantes :

• Homogénéisation

Le Polytron® PT 1300 D de Kinematica assure une ré-

duction reproductible de la taille de particule et une

homogénéisation de tout type d’échantillon.

• Filtration

Le Robotic Soliprep gère directement les filtres seringue

du commerce à connexion Luer.

• Manipulation de liquide

Depuis des séries de dilution jusqu’au transfert de li-

quide en vials hermétiques, les automatismes Metrohm

permettent preqsue toutes les manipulations de liquide.


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tiamoTM est le logiciel leader pour le contrôle de titreurs

et d’instruments de dosage, ainsi que pour l’automatisa-

tion complète du laboratoire grâce à ses fonctionnalités

client-serveur. D’où son nom : tiamoTM = «titration and

more» (la titrage et plus encore) – en effet, tiamoTM fait

bien plus qu’un simple titrage. tiamoTM est un réseau de

titrage (NTDS = Networked Titration Data System = sys-

tème de données de titrage en réseau).

• tiamoTM garantit la sécurité des données

Peu importe qu’il s’agisse de répondre aux BPM ou

BPL, aux réglementations sur la sécurité des donnéesélectroniques ou aux exigences de traçabilité des résul-

tats selon la FDA 21 CFR Partie 11 – tiamoTM a été

conçu depuis ses toutes premières versions pour satis-

faire toutes ces exigences et ainsi poser de nouveaux

jalons.

• Signatures

Les déterminations peuvent être signées numérique-

ment : tiamoTM offre deux niveaux de signature. Dès

que la signature de niveau 2 est apposée sur une dé-

termination, les données sont protégées de toute mo-

dification ultérieure.

• Gestion des utilisateurs

Gérez les droits d’accès de chaque utilisateur en fonc-

tion de la politique sécurité de votre entreprise. tiamoTM

n’admet aucune limite et vous convaincra par sa flexi-

blité unique,

• Audit Trail Complet

Chacune des actions réalisées par un utilisateur est

stockée automatiquement dans l’audit trail. Editez

l’audit trail d’un simple clic.

• Traçabilité

Vous pouvez être totalement rassuré et placer toute

votre confiance dans le logicel et le matériel Metrohmpour vos titrages. Chaque donnée enregistrée contient

l’ensemble des données brutes nécessaire à la traçabi-

lité.

• Exportation de données

tiamoTM vous offre divers formats d’exportation, y

tiamoTM – titration and more

compris des formats modernes (XML). Vos données

sont accessibles à toutes les applications Office, bases

de données et logiciel d’archivage à long-terme.

• Retraitement des données

Vous vous êtes trompés dans la prise d’essai ? Pas de

problème. La fonction retraitement vous permet une

correction avec documentation complète : tiamoTM

enregistre chaque modification et vous permet d’avoir

un historique complet de toutes les versions pour

chaque détermination.

• Génération de rapports

Le générateur de rapport unique vous permet de con-struire votre rapport analytique à façon. Vous pouvez

alternativement adapter l’un des nombreux modèles

de rapport existant pour qu’il corresponde parfaite-

ment à vos besoins, et ensuite l’envoyer confortable-

ment par e-mail.

• Sécurité des données

tiamoTM vous assiste dans la sauvegarde de vos don-

nées. Activez la fonction de backup automatique :

tiamoTM copiera alors automatiquement l’ensemble

des données et des élements de la configuration.

• Fonctionnalité client-serveur

Dans la configuration la plus simple, vous installez les

bases de données sur votre ordinateur local. tiamoTM

évoluera en fonction de vos besoins. Dès que votre

politique de sécurité des données et la gestion centra-

lisée des données l’exigent, configurez tiamoTM avec

son interface client/serveur.

• Plug and play

Nos équipements modernes à communication USB

garantissent que tous les appareils connectés appa-

raissent dans la fenêtre instruments. Les options de

contrôle s’assurent de l’utilisation des bons modules et

vous avertissent en cas de péremption.• Titrage parallèle

tiamoTM et le Titrando forment une équipe de choc. Si

nécessaire, des titrages parallèles, réalisés par diffé-

rents utilisateurs, permettent de gagner en efficacité.


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10 La qualité, l’efficacité et la durée de vie des produitspharmaceutiques dépend dans une très large mesure deleur teneur en eau. C’est pourquoi une grande impor-

tance est attachée à la détermination de l’eau dans l’in-

dustrie pharmaceutique. Grâce à une réaction spécifique

et sélective avec l’eau, le titrage Karl Fischer (KFT) est

l’une des méthodes de détermination de l’eau les plus

précises et les plus reproductibles.

Il a été prescrit pendant de longues années dans les nom-

breuses pharmacopées comme une méthode de réfé-

rence pour la détermination rapide et automatisable de

l’eau. Si la substance d’essai est complètement soluble

dans le réactif de Karl Fischer et ne provoque pas de ré-

action secondaire avec le solvant, l’échantillon peut être

placé directement dans la cellule de titrage et la teneur

en eau déterminée directement en utilisant une tech-

nique volumétrique ou coulométrique.

Certaines substances ne se dissolvent pas complètement

dans le méthanol. C’est pourtant une condition impor-

tante pour la détermination correcte de la teneur en eau

dans l’échantillon. Quelques techniques pour améliorer

la solubilité des échantillons sont énoncées ci-dessous.Ces techniques peuvent également être combinées les

unes avec les autres.

Solubilisants

Selon la substance testée, des agents solubilisants peu-

vent être ajoutés. Dans le cas des échantillons contenant

de la graisse ou de l’huile, par exemple des onguents ou

crèmes, le réactif KF est utilisé avec le chloroforme, pour

s’assurer que l’échantillon soit complètement dissous.

Homogénéisateurs haute fréquence

Les comprimés doivent être broyés avant tout titrage.

Cela peut être réalisé soit manuellement avec un mortier

ou, plus facilement et surtout de façon plus reproduc-

tible, avec l’aide d’un homogénéisateur haute fréquence

directement dans la cellule de titrage fermée. De cette

façon, la teneur en eau de l’échantillon reste stable au

cours de la préparation. De plus, dans certains cas, cette

technique permet de se passer de l’utilisation d’agents

toxiques.

Une température plus élevée dans le vase de titrage

Le titrage de l’eau à une température plus élevée (p. ex.,à 50 °C) permet également d’améliorer la solubilité de

certains échantillons.

La détermination de l’eau

selon Karl Fischer

901 Titrando avec 900 Touch Control

870 KF Titrino plus

901 Titrando avec 803 Ti Stand et Polytron PT 1300 D

Vase de titrage


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Méthode Karl Fischer avec four

De nombreuses substances ne libèrent leur eau que très

lentement ou seulement à des températures élevées.

Certaines réagissent avec les réactifs KF en formant de

l’eau ou en consommant de l’iode, ce qui fausse la déter-

mination de la teneur en eau. Ces échantillons ne peu-

vent être analysés avec une méthode directe de titrage

Karl Fischer. Pour ces substances, la Pharmacopée améri-

caine et la Pharmacopée européenne proposent la déter-

mination de la perte à la dessication par passage dans

une étuve de séchage ou un dessicateur. Cependant,

cette méthode présente l’inconvénient de déterminer

non seulement la teneur en eau, mais aussi en autres

composants volatils dans l’échantillon.

Dans la méthode KF avec four, la substance testée est

chauffée dans un vial hermétiquement scellé dans un

four. L’eau extraite de l’échantillon est transportée dans

la cellule de titrage à l’aide d’un flux de gaz vecteur sec ;

l’eau y est enfin titrée, habituellement par le biais d’un

titrage coulométrique Karl Fischer. Les réactions secon-

daires et les effets de la matrice sont exclus car l’échan-

tillon reste dans le vial : seule l’eau pénètre dans la cellule

de titrage.

Le 874 USB Oven Sample Processor avec le 852 Titrando

Le 860 KF Thermoprep avec le 756 Coulometer


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Automatisation

au laboratoire

Préparation d’échantillon et analyse entièrement automatisée de

comprimés : après ajout de solvant, l’homogénéisateur haute-fré-

quence Polytron broie les comprimés directement dans le bécher

échantillon. Chaque échantillon est traité exactement de la même

manière.

Une gamme complète de préparation auto-matique d’échantillons chez un seul fournisseur

Habituellement, un pipettage précis et une dilution suf-

fisent pour la mesure des médicaments sous forme li-

quide (teintures, infusions, gouttes, etc.). Metrohm vous

propose une large gamme de produits pour la prépara-

tion entièrement automatisée des échantillons liquides.

Vous gagnez du temps et de la précision.

En revanche, les échantillons solides ou semi-solides

(comprimés, suppositoires, pommades) nécessitent une

préparation d’échantillon beaucoup plus exigeante. En

tant que spécialiste en automatisation de laboratoire,

nous vous offrons également de nombreuses solutions

sur mesure pour la préparation entièrement automatique

des échantillons solides.

Automatisation = économie de temps et une

meilleure précision

Exceptée la titrage directe, les analyses de la pharmaco-

pée se reposent essentiellement sur des techniques chro-

matographiques telles que la chromatographie ionique,

l’HPLC et la GC. Ces techniques nécessitent l’injection

dans la colonne d’un échantilllon mis en solution et pré-alablement filtré. Les étapes de préparation manuelles

telles que

• pulvérisation / homogénéisation

• filtration

• pipetage / dilution

sont fastidieuses et prennent du temps. De plus, toute

préparation manuelle d’échantillon introduit un risque de

contamination. Un exemple classique est celui de l’ana-

lyse d’un grand nombre d’échantillons par différentes

personnes, qui risquent de ne pas réaliser cette étape de

préparation avec la même qualité.

Le 815 Robotic Filtration Soliprep


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Filtration entièrement automatique : Le 815 Robotic Filtration

Soliprep ltre toutes les particules issues de l’homogénéisation

des échantillons. Un ltrat limpide peut alors être injecté directe-

ment sur un autre instrument analytique ou encore dilué.

Robotic Soliprep – la préparation d’échantillonautomatique sur mesure

Avec les instruments de la famille Robotic Soliprep, oub-

liez les résultats variables et les étapes de préparation

manuelles chronophages. Votre échantillon solide est

pesé et placé sur le plateau – tout le reste est automa-

tique. Selon le modèle sélectionné, vous pouvez combi-

ner plusieurs actions – comme par exemple le raccorde-

ment direct à la vanne d’injection d’un chromatographe

ou la titrage de l’échantillon homogénéisé.

Robotic Robotic Robotic Robotic Titration Filtration Flexible Soliprep

Soliprep Soliprep Soliprep for LC

Homogénéisation + + + +

Titrage +

Filtration + + +

Remplissage de+

vials HPLC/GC

Connexion à+

un système LC


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14 Pommades, lotions, cosmétiquesLes huiles et graisses naturelles ont une durée de vie limi- tée car elles sont lentement oxydées par l’oxygène atmos-

phérique. La stabilité à l’oxydation des huiles et graisses

est depuis de nombreuses années un paramètre surveillé

par l’assurance qualité.

Pour déterminer la stabilité à l’oxydation, un f lux d’air est

injecté à travers l’échantillon à très haute température.

Ce flux oxyde les molécules de l’échantillon en composés

organiques volatiles, entre autres. Le flux gazeux trans-

porte ces composés jusqu’à un second réservoir rempli

d’eau distillée, dans lequel la conductivité est mesurée en

ligne. Le temps d’induction ou indice de stabilité des

huiles (OSI) correspond au temps nécessaire à la forma-

tion de ces produits de réaction.

Cette méthode est utilisée pour contrôler les huiles et

graisses naturelles utilisées dans la production de produits

pharmaceutiques contenant des graisses, tels que les

pommades, crèmes et lotions. Dans bien des cas, il est

également possible de définir la stabilité à l’oxydation sur

les produits finis. La principale contrainte est que l’échan-

tillon doit contenir bien plus de graisses que d’eau.

743 Rancimat

Le 743 Rancimat est destiné à déterminer la stabilité à

l’oxydation des huiles et graisses naturelles. Il permet ainsi

la détermination simple et fiable de 8 échantillons maxi-

mum simultanément. L’instrument est contrôlé par PC ;

le logiciel trace les courbes de mesure, les évalue auto-

matiquement et calcule le résultat.

Stabilité à l’oxydation


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Panneau de contrôle du Rancimat : jusqu’à 8 échantillons peuvent être analysés de façon

simultanée


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Chromatographie ionique

La chromatographie ionique (IC) est la méthode de choixpour analyser les principes actifs, les excipients et les

traces d’impuretés et de métabolites dans les produits

pharmaceutiques ou les fluides corporels. Les analytes se

présentent sous la forme d’ions ou de molécules polaires

organiques ou inorganiques. La chromatographie ionique

détermine des substances chimiquement similaires rapi-

dement, en une seule analyse. La concentration des ana-

lytes peut varier de ng/L jusqu’au pourcent. Un autre

avantage est le choix parmi une grande sélection de co-

lonnes de séparation et de systèmes d’élution. Il est pos-

sible de s’affranchir des effets de matrice ou des inter-

férences en utilisant une méthode de préparation d’échan-

tillon inline efficace ou en choisissant la méthode de

détection adaptée :

• détection conductimétrique avec et sans suppression

• détection électrochimique

• détection spectrophotométrique avec et sans dériva-

tion post-colonne (UV-visible)

• couplage de différentes méthodes de détection, par

exemple IC-MS et IC-ICP/MS.

16 Les chromatographes ioniques intelligents, les automateset équipements périphériques sont contrôlés par le logi-ciel intuitif MagIC NetTM. Depuis le suivi et l’enregistre-

ment de l’état de chaque module jusqu’à la traçabilité

des différentes actions effectuées par chaque utilisateur,

la traçabilité des résultats d’analyse est complète. MagIC

NetTM répond parfaitement aux exigences de la régle-

mentation FDA 21 CFR Partie 11 et propose un grand

nombre d’outils de mise en conformité avec les recom-

mandations BPL.

Solutions pharmaceutiques

Le terme «solutions pharmaceutiques» englobe les solu-

tions isotoniques, les solutions d’hémodialyse et les solu-

tions d’infusion. Ces solutions contiennent des anions,

des cations, des sucres et des acides organiques, à des

teneurs qui peuvent varier de plusieurs ordres de gran-

deur selon le cas. Dans le cadre du contrôle de produc-

tion et du contrôle qualité final, ces espèces doivent être

déterminées de façon rapide, simple et très précise. La

chromatographie ionique répond très bien à ce besoin

grâce à son procédé analytique intelligent et à sa gamme

de préparations d’échantillon inline.

Analyse d’une solution de Ringer lactate ; colonne : Metrosep

C4 - 100/4.0 (6.1050.410) ; éluant : 1.7 mmol/L HNO3,

0.7 mmol/L acide dipicolinique, 0.9 mL/min ; volume d’échan-

tillon : 10 L ; 1:20 (v/v) dilution inline

850 Professional IC avec 858 Professional Sample Processor : un

système de chromatographie ionique intelligent pour déterminer en

parallèle les anions et les cations dans des produits pharmaceutiques


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Principe actifs pharmaceutiques

Dans les comprimés, les principes actifs pharmaceutiques

(gentamycine, neomycine, cefadroxil ou chlorure de bé-

thanechol) peuvent être déterminés par chromatogra-

phie ionique en accord avec les spécifications des Phar-macopées Américaine et Européenne. Les exigences de

précision, séparation et rendement de récupération des

analytes sont détaillées dans les pharmacopées.

Echantillon d’Irbesartan dopé avec 5...80 g/L azoture ; colonne :

Metrosep A Supp 10 - 250/4.0 (6.1020.030) ; éluant : 5 mmol/L

Na2CO3, 5 mmol/L NaHCO3, 1.0 mL/min; température de la

colonne : 60 °C ; volume d’échantillon : 1000 L ; élimination

de matrice inline avec 70:30 (v/v) méthanol/eau

Détermination IC de la gentamycine antibiotique grâce à

une détection ampérométrique pulsée avec le 871 Bioscan

Advanced ; colonne : Polymer Laboratories RP-S ; éluant :

60 g/L Na2SO4, 1.75 g/L octane sulfonate de sodium, 1.34 g/L

NaH2PO4, 8 mL/L THF (pH = 3, H3PO4), 1.0 mL/min; tempé-

rature de la colonne : 55 °C ; volume d’échantillon : 20 L ;

ajout post-colonne : 300 mmol/L NaOH (0.4 mL/min)

Précision et rendement de l’azoture

Surface de pic

Valeur moyenne RSD Rendement

[S·s/cm] [%] [%]

Dopage 5 g/L 0.4223 1.96 101.71

Dopage 30 g/L 2.5754 0.14 103.38

n = 3 mesures

Impuretés dans les produits pharmaceutiques

Au-delà des principes actifs, la chromatogaphie ionique

permet également la détermination des impuretés dans

les produits pharmaceutiques. D’infimes concentrations

d’impuretés peuvent générer des effets secondaires con- sidérables. L’azoture utilisé dans la synthèse de l’anti-

hypertensif Irbesartan peut être détecté comme impureté

à l’état de traces dans le produit. La Pharmacopée Amé-

ricaine recommande que l’azoture soit déterminé par

chromatographie ionique après injection directe, selon

l’USP. La détermination de l’azoture est plus sélec-

tive, plus sensible et surtout plus rapide avec l’utilisation

d’élimination de matrice inline, car la matrice pharma-

ceutique interférente peut alors être isolée du composé

cible lors de cette préparation d’échantillon.


18/28

La voltammétrie permet la détermination de substancesélectrochimiquement actives même à l’état de traces.

Dans la plupart des cas, il s’agit de traces de métaux. La

voltammétrie est souvent utilisée en complément pour

valider les méthodes spectroscopiques. Ses atouts sont :

un équipement compact, un investissement et un coût

de fonctionnement faibles, une préparation d’échantillon

simple, des temps d’analyse courts, ainsi qu’une grande

précision et une haute sensibilité.

18

Voltammétrie

De plus, contrairement aux méthodes spectroscopiques,la voltammétrie peut distinguer les différents états d’oxy-

dation des métaux ainsi que les ions métalliques libres et

liés. C’est ce que l’on appelle la spéciation. La voltammé-

trie fournit des informations cruciales quant à la biodispo-

nibilité et la toxicité des métaux lourds.

La voltammétrie permet également la détermination de

composés organiques avec une très haute sensibilité. De

nombreux principes actifs peuvent ainsi être déterminés

selon l’USP.

La voltammétrie convient particulièrement bien lorsqu’il

s’agit de déterminer quelques paramètres avec un débit

d’analyse modéré. Elle est notamment utilisée pour des

applications particulières, lorsque les autres techniques

potentielles nécessitent des manipulations fastidieuses.

797 VA Computrace

Le 797 VA Computrace est un stand de mesure moderne

pour réaliser des déterminations voltammétrique et pola-

rographiques. L’ajout de Dosinos ou d’un passeur d’é-

chantillons permet l’automatisation des analyses.

Limites de détection (1 ppt = 1 ng/kg)

Limite de détection par élément [ppt] Antimoine SbIII /SbV 200

Arsenic AsIII /AsV 100

Bismuth Bi 500

Cadmium Cd 50

Chrome CrIII /CrVI 25

Cobalt Co 50

Cuivre Cu 50

Fer FeII /FeIII 50

Plomb Pb 50

Mercure Hg 100

Limite de détection par élément [ppt] Molybdène MoIV /MoVI 50

Nickel Ni 50

Platine Pt 0.1

Rhodium Rh 0.1

Selenium SeIV /SeVI 300

Thallium Tl 50

Tungstène W 200

Uranium U 25

Zinc Zn 50


19/28

Exemples d’application

Fe(II) dans des solutions injectables de saccha-

rose de fer selon l’USP-NF

La polarographie permet la détection directe et sélective

de la proportion de fer(II) dans la concentration globale

de fer de la préparation. Au préalable, il est nécessaire

d’éviter toute préparation d’échantillon et d’isoler chimi-

quement les différentes formes du fer. Pendant l’analyse,

les complexes de fer(II) et de fer(III) donnent des signaux

mesurés séparément. La quantité de fer(II) dérive directe-

ment du ratio entre les deux signaux.

19

Thimerosal dans les gouttes pour les yeux et le

nez, dans les vaccins et solutions de nettoyage

pour les lentilles de contact selon l’USP-NF

Le thimerosal (ou thiomersal) est utilisé comme conserva-

teur dans les produits pharmaceutiques et cosmétiques

pour les protéger de toute contamination bactérienne.

Le thimerosal contient du mercure. Le thimerosal est uti-

lisé dans les solutions de nettoyage et de stockage des

lentilles de contact, les gouttes pour les yeux ou les

oreilles, les encres de tatouage. Les produits médicinaux

injectables (immunoglobulines, vaccins contre l’hépatite

B ou la grippe) sont parfois stabilisés avec du thimerosal.

La mesure directe de ces produits finis est possible dans

de nombreux cas.

Les métaux lourds présents comme impuretés

dans les produits pharmaceutiques

La voltammétrie permet la détermination des constitu-ants majeurs, mais également des impuretés inorganiques,

particulièrement les métaux lourds. La préparation phar-

maceutique doit être minéralisée avant que les ions mé-

talliques d’intérêt soient déterminés par voltampéromé-

trie inverse.

Autres ingrédients actifs pouvant être mesurés

par polarographie selon l’USP-NF

Les principes actifs électrochimiquement oxydables ou

réductibles (par exemple azathioprine, cefamandole, chlor-

hydrate de cystéine, diclofenamide, iode ou procarbazine)

peuvent être déterminés directement par polarographie

selon l’USP.Détermination polarographique de la teneur en fer(II)


20/28

L’analyse de process atline

20 PAT und QbDLa fabrication de produits pharmaceutiques est régie parde nombreuses recommandations et doit répondre aux

exigences les plus drastiques du point de vue de leur

qualité, leur efficacité et la sécurité d’utilisation. Au cours

de la production des différents ingrédients actifs et exci-

pients, chaque étape du process est contrôlée avec soin.

De plus, l’issue du process est accompagnée d’une bat-

terie d’analyses avant autorisation de mise sur le marché,

ce qui occasionne pour les fabricants un temps passé

bien supérieur à celui de la production elle-même. De

plus, des exigences légales strictes compliquent encore

davantage l’optimisation du processus de fabrication

pharmaceutique. Grâce aux initiatives PAT (Process Ana-

lytical Technology = technologie analytique du process)

et QbD (Quality by Design = qualité par la conception), la

FDA vise une augmentation de l’efficacité dans la pro-

duction en permettant non pas des tests finaux seuls,

mais un contrôle et des analyses de process en temps

réel.

Contrôle de process rapide

ProcessLab, système robuste et intuitif installé à côté du

process, permet à la fois la réalisation des tests finaux etl’analyse des intermédiaires de fabrication. L’échantillon

est apporté au ProcessLab et l’analyse démarre ensuite

en un seul clic. ProcessLab est basé sur l’utilisation con-

jointe des systèmes Titrando éprouvés et du logiciel

tiamoTM, ce qui lui permet de répondre aux exigences de

la réglementation FDA 21 CFR Partie 11.

ProcessLab est basé sur un design modulaire; il est confi-

gurable à façon selon les besoins spécifiques de l’utilisa-

teur et peut s’intégrer au process grâce à ses entrées et

sorties (typiquement 4...20 mA). L’identification des

échantillons peut être encore simplifiée grâce à l’utilisa-

tion d’un lecteur de codes-barres. Seulement quelques

minutes après l’apport d’échantillon, l’information adé-

quate peut être relayée à un LIMS ou affichée sur l’écran

de contrôle.

C’est pourquoi ProcessLab est parfaitement adapté au

contrôle rapide et indépendant du process dans un envi-

ronnement de fabrication. Un système ProcessLab est

constitué d’un panneau de contrôle TFT avec un écran

tactile et un module analytique sur mesure en fonction

de l’application demandée. Dans son boîtier étanche (il

est classé IP54), ProcessLab peut travailler même dansdes environnements particulièrement difficiles.

Système analytique ProcessLab avec écran tactile et module analytique


21/28

Détermination de composés acides et basiques

De nombreux intermédiaires pharmaceutiques et produits

finis contiennent des composants acides ou basiques.

Ces derniers sont déterminés par un titrage acide-base

adéquat. Selon la matrice de l’échantillon, les titrages sont

réalisés en phase aqueuse ou non aqueuse (acide per-

chlorique dans l’acide acétique glacial ou hydroxide de

tetrabutylammonium hydroxide TBAH dans l’acétone par

exemple).

21

Détermination de composés sensibles à

l’oxydation ou à la réduction

Ils sont mesurés par un titrage redox. Les méthodes les plus

classiquement rencontrées sont la iodométrie (I2 /S2O42–),

la cérimetrie (Ce(IV)), la bromatométrie (KBr03) et la per-

manganométrie (KMnO4). La structure modulaire du Pro-

cessLab permet de s’adapter facilement en fonction des

exgiences propres à l’application. Grâce à sa proximité

par rapport au process, les résultats d’analyse sont dispo-

nibles en quelques minutes.


22/28

Sécurisez vos résultats – pour toute la durée de

vie de votre appareil

Les erreurs de mesure peuvent avoir des conséquences

graves, notamment dans l’industrie pharmaceutique. C’est

pourquoi elles doivent être évitées à tout prix. A travers

le monde entier, Metrohm est réputé fournir des appa-

reils pour l’analyse d’ions de très haute qualité, délivrant

des résultats précis. Les grandes sociétés pharmaceutiques

apprécient également Metrohm pour son offre de service

complète, garantissant aux responsables de laboratoire

des résultats fiables pendant toute la durée de vie de

leurs appareils.

Respect des normes

Avec l’offre «Metrohm Compliance Service», Metrohm

garantit le respect des exigences légales pour les sociétés

pharmaceutiques. Cette tâche n’est pas aisée au vu du

grand nombre de laboratoires et d’instruments différents.

Mais Metrohm met a disposition de ses clients son exper-

tise légale en tant que partenaire expérimenté et fiable.

Les instruments du laboratoire doivent respecter les exi-

gences les plus récentes de la règlementation FDA, les

normes de BPL/BPM et les recommandations GAMP. Ce

22

sont les étapes de qualification et de validation du système

qui permettent de parvenir à ce résultat. Metrohm vous

propose des documents de qualification et de validation

ainsi que l’ensemble de ses services qui répondent aux

exigences de la FDA et autres autorités de régulation.

Ce qui inclut:

• Une assistance spécialisée «Design Qualification» (DQ)

• Une installation documentée et une mise en route

rapide et professionnelle de vos nouveaux équipementsgrâce à la qualification d’installation (IQ)

• La Qualification opérationnelle (OQ) garantissant que

les systèmes d’analyse Metrohm sont conformes aux

spécifications. Elle garantit que l’équipement atteint

les performances attendues.

• Tout le travail de qualification et de validation est réalisé

par des professionnels, spécialistes du service Metrohm,

entraînés et certifiés.

• La formation des utilisateurs par des experts

• Des procédés d’audit efficaces

• La requalification et la revalidation spécialisées

Metrohm Quality Service


23/28

tuées par nos experts spécialistes du service. Vous avez le

choix parmi plusieurs contrats. Par exemple, le contrat

Full vous permet de profiter de la performance optimale

de vos équipements Metrohm à chaque instant sans

aucun surcoût, et vous bénéficiez de la vérification de la

conformité de l’ensemble des documentations.

Pourquoi «Metrohm Quality Service» ?L’offre «Metrohm Quality Service» est disponible à travers

le monde entier. La maintenance préventive réalisée ré-

gulièrement allonge la durée de vie de votre appareil en

vous assurant que votre appareil sera toujours en bon

état de marche. Toutes les étapes de maintenance réali-

sées sous le label «Metrohm Quality Service» sont effec-

Un aperçu de l’offre «Metrohm Quality Service»

Nos services Bénéfice pour le Client

Support applicatif grâce à notre vaste sélection de bulle-tins d’application, Notes d’application, monographies, Apport d’une solution rapide et professionnelle à toutes

brochures de validation, posters techniques et articles les questions applicatives et les challenges analytiques

Consultation personnalisée de nos spécialistes par complexes

téléphone ou par e-mail

Sessions de formation

Les utilisateurs compétents contribuent notablement

à fournir des résultats fiables

Etalonnages certifiés, par exemple pour les unités

Mesures précises

interchangeables et unités de dosage

Vérification documentaire de la conformité par rapport

aux réglementations et pour réussir vos audits

Maintenance à distance Résolution très rapide des questions liées à l’utilisation

du logiciel

Support de sauvegarde Données sécurisées

Service en urgence, par exemple réparation expressTemps de réponse court et résolution rapide du problème

Minimisation du temps d’arrêt de l’appareil

Réparations de qualité réalisées rapidement, pour

Pièces détachées d’origine, fabriquées en Suisse et une remise en route de votre appareil

disponibles partout dans le monde Minimisation du temps d’arrêt de l’appareil

Garantie de la disponibilité des pièces détachées pendant Protection de votre investissement à travers la

10 ans après la date de fin de production de l’appareil disponibilité des pièces détachées et accessoires à

long terme

Ateliers de répérations délocalisés à travers le monde Réparations de qualité réalisées rapidement, pour

en plus de l’atelier central situé en Suisse une remise en route de votre appareil

23

Grâce à l’offre «Metrohm Quality Service», vous

pouvez compter sur les résultats donnés par

votre appareil pendant toute sa durée de vie.


24/28

Informations pour toute commande

24 Mesure de pH et de conductivitéMesure du pH2.867.0110 867 pH Module avec Touch Control

2.867.0210 867 pH Module avec tiamoTM light

Mesure de conductivité

2.856.0110 856 Conductivity Module avec Touch Control

2.856.0210 856 Conductivity Module avec tiamoTM light

6.0916.040 Cellule de conductivité c = 0.1 cm–1 avec Pt 1000

Titrage

2.907.1020 Pharm Titrando

2.902.0010 902 Stat Titrando

6.6056.2X2 tiamoTM 2.X full

Détermination de l’eau selon Karl Fischer

Titrage KF Coulométrique

2.756.0010 756 KF Coulometer avec électrode génératrice avec diaphragme

2.756.0110 756 KF Coulometer avec électrode génératrice sans diaphragme

2.831.0010 831 KF Coulometer avec électrode génératrice avec diaphragme

2.831.0110 831 KF Coulometer avec électrode génératrice sans diaphragme

2.851.0010 851 Titrando avec électrode génératrice avec diaphragme

2.851.0110 851 Titrando avec électrode génératrice sans diaphragme2.852.0050 852 Titrando avec électrode génératrice avec diaphragme et vase de titrage volumétrique

2.852.0150 852 Titrando avec électrode génératrice sans diaphragme et vase de titrage volumétrique

Titrage KF Volumétrique

2.890.0110 890 Titrando avec 900 Touch Control

2.890.0210 890 Titrando avec tiamoTM light

2.870.1010 870 KF Titrino plus complet

2.901.0010 901 Titrando incluant un vase de titrage

Préparation d’échantillon pour KF

2.860.0010 860 KF Thermoprep

2.874.0010 874 USB Oven Sample Processor

Automatisation

2.815.1110 815 Robotic Titration Soliprep

2.815.2110 815 Robotic Flexible Soliprep

2.815.3110 815 Robotic Filtration Soliprep

2.815.4110 815 Robotic Soliprep for LC

Stabilité à l’oxydation

2.743.0014 743 Rancimat pour huiles et graisses (230 V) avec logiciel et accessoires

2.743.0015 743 Rancimat pour huiles et graisses (115 V) avec logiciel et accessoires


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Chromatographie Ionique

2.850.3030 850 Professional IC AnCat – MCS pour la détermination des anions et des cations

2.850.2150 850 Professional IC – MCS – Prep 2 pour la détermination des anions après élimination de matrice inline

2.871.0010 871 Advanced Bioscan pour la détection ampérométrique pulsée

2.858.0020 858 Professional Sample Processor pour automatiser les analyses

6.5331.010 Equipement pour cellule Au

6.1050.410 Metrosep C 4 - 100/4.0 pour la détermination des cations

6.1020.030 Metrosep A Supp 10 - 250/4.0 pour la détermination des anions

Voltammétrie

2.797.0010 797 VA Computrace pour l’analyse de traces (analyse manuelle)MVA-2 797 VA Computrace pour l’analyse de traces avec ajout automatique d’étalons

(797 VA Computrace avec deux 800 Dosinos pour l’ajout automatisé de solutions auxiliaires)

MVA-3 797 VA Computrace totalement automatisé pour l’analyse de traces (797 VA Computrace avec

863 Compact VA Autosampler et deux 800 Dosinos for l’ajout automatisé de solutions auxiliaires ;

passeur d’échantillons jusqu’à 18 échantillons)

Analyse de process

2.875.0010 875 Unité de base ProcessLab avec panneau de contrôle TFT, porte à gauche

2.875.0020 875 Unité de base ProcessLab avec panneau de contrôle TFT, porte à droite

2.875.0510 875 Unité de base ProcessLab avec panneau de contrôle tactile TFT, porte à gauche

2.875.0520 875 Unité de base ProcessLab avec panneau de contrôle tactile TFT, porte à droite

2.875.0210 875 Unité de base ProcessLab VA avec panneau de contrôle tactile TFT, porte à gauche

25


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n p a g e s p a r E c k n a u e r + S c h o c h A S W ,

i m p r i m é e n S u i s s e p a r M e t r o h m A G ,

C H - 9 1 0 1 H e r i s

a u

5 0 1 4 F R – 2 0 1 1 - 0 4

pharma.metrohm.com

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Analyse Pharmaceutique

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