Antiagregantes plaquetarios

Antiagregantes plaquetariosR1C Javier Domínguez

Antiagregante plaquetario Actúan en trombogénesis arterial Prevención de IAM y EVC isquémico

transitorio Evitar complicaciones de ICP

Opie LH. Gersh BJ. Opie. Drugs for the Heart. 8va Ed. Elsevier. 2013. Cap. 9. pp . 332-356

Formación de trombo Cuatro pasos según concepto celular

Enfatiza el rol inicial de factor tisular

Ruptura de placa

Daño a endotelio vascular

Tejido subendotelial se expone a sangre

Activación de factores de coagulación •Factor tisular

Trombina

Fibrinógeno – fibrina

Simultáneamente adhesión, activación y agregación plaquetaria

Cambios en conformación y

forma Cambios en receptores

Enlaces cruzados

Estabilizadas por fibrina

Trombo


Formación de trombo

Adhesión, activación y agregación plaquetaria

son procesos superpuestos

Plaquetas liberan

sustancias promotoras

de agregación y vasoconstricc

ión

Enlazes cruzados,

polímero de fibrina,

plaquetas agregadas

Trombo adherido a

vaso dañado


Trombo arterial típico

Coronario Cabeza blanca

Causada por agregación plaquetaria

Coágulo rojo friable distal, continuo al

trombo

Causado por estasis mas allá

de la lesión




Antman EM. Sabatine MS. Cardiovascular Therapeutics. A Companion to Braunwald’s Heart Disease. 4ta Ed. Elsevier Saunders Editores. 2013. Cap. 7. pp 83-121

Receptores de Factor de Von Willebrand y colágeno plaquetarios

Lesiones de superficie de plaquetas activan muchos receptores• Proteínas G• Promueven participación de plaquetaria en

formación de coágulo



Factor de Von Willebrand

Factor de Von Willerbrand presente normalmente en el

plasma• Inactiva en grandes

cantidades

En sitio de lesión

• Se inmoviliza y activa

FvW interactúa con receptor palquetario

GpIba• Unir plaquetas al

sitio de lesión• Liberación de calcio

por SR


Colágeno

Interactúa con receptor plaquetario

GpVI

Induce activación plaquetaria

Mayor liberación de

FvW de gránulos

plaquetarios


Activación y autoamplificación plaquetaria

Involucradas en la formación y propagación del coágulo, secreción de inhibidor de activador de plasminógeno y tromboxano A2.

Trombina es potente activador de plaquetas, • Provoca mayor liberación de trombina de plaquetas • Liberación de ADP y TXA2

Estas sustancias se unen a sus receptores en las plaquetas

Promueven su activación



Cambio de forma

Plaquetas activadas tienen

proteínas contráctiles

Se forman filamentos nuevos

de actina

Cadena ligera de miosina responde a TXA2• Promueve cambio de

forma

Aumento de superficie

plaquetaria

Cambios conformacionales de receptores • Mayor activación

plaquetaria

Cambio de forma induce liberación de ADP, TXA2 y trombina • Mayor activación

plaquetaria



Propagación rápida

Plaquetas adheridas, activadas y agregadas continúan

estimulación de formación de

trombo

Trombina en altas

concentraciones produce fibrina a

nivel local

Formación de trombo

estabilizado


Fármacos inhibidores de plaquetas

Solo se pueden bloquear algunos receptores

Colágeno, factor de Von Willebrand, trombina y TXA2 no bloqueables


Ácido acetilsalicílico

Acetila irrerversiblemente la enzima ciclooxigenasa Actividad no se restaura hasta formación de nuevas plaquetas Célula primitiva• Vida de 8-10 días• No síntesis de nuevas proteínas

Isoforma es la COX-1No inhibe fuertemente COX-2


Aspirina

Interfiere con TXA2

Permite la secreción continua de PGI2 a

bajas dosis

• COX vascular puede ser resintetizada

Efectos no plaquetarios como inhibición de COX en endotelio

vascular.

Efecto mayor es antitrombótico




Efectos adversos

Irritación gástrica STDA Hospitalización en 2 por 1000 pacientes tratados por añoLigero aumento en riesgo de EVC hemorrágico

Prevención secundaria de IAM• 100 veces mayor prevención de eventos cardiovasculares que sangrado • Riesgo de sangrado relacionado con dosis• Doble riesgo al aumentar de menos de 100mg a menos de 200mg



Efectos adicionales Bloquea

agregación solo en respuesta por

TXA2

Puede sobrepasar efecto el

estímulo por trombina

Puede tener efectos en interacción

entre plaquetas-neutrófilos

Puede tener efectos en

inflamación

Se relacionan con la dosis


Resistencia a aspirina

Termino no bien definido

Controversial

Pacientes con trombosis arterial, 5 a 20% tienen evento recurrente a largo plazo a

pesar de dosis terapéutica adecuada

Puede ocurrir en 16% de los pacientes con IAM previo • Se asocia a 4 veces aumento de riesgo de muerte, reinfarto

o rehospitalización en 12 meses


Resistencia a aspirina

• Espectro continuo • La respuesta clínica depende del estímulo

trombogénico No es de todo o nada

• Riesgo de IAM se duplica

Falla de supresión de generación de TXA2

con altas concentraciones de metabolito de TXA2

• Riesgo a largo plazo latente de IAM, EVC y muerte

Se puede definir por pruebas de función

plaquetaria


Mecanismos de resistencia Polimorfismos de proteína G Activación de plaquetas por otras

vías Actividad inflamatoria aumentada Mayor expresión de COX 2


Uso clínico

Prevención secundaria en pacientes con evento cardiovascular previo

Prevención de cáncer y metástasis, principalmente

cáncer gastrointestinal, sobrepasando riesgo de

sangrado

Terapia antiplaquetaria como indicación en

patología cardiovascular

Antiinflamatorio: comparar con PCR, no se ha probado


Bajas dosis

Rango de 75 a 150mg Óptimo de 75 a 100mg 80mg bloquea completamente

agregación inducida por COX


Interacciones

Aumento de riesgo de sangrado con warfarina

Efectos opuestos de IECA, inhibiendo PGs vasodilatadoras


Otros antiplaquetarios

Sitios de acción

ADP se libera de las palquetas

durante la activación

Se externaliza

Interactúa con receptores

acoplados a proteína G (2) –

P2Y1, P2Y12

Señales intracelulares

P2Y1 – cambio de forma y activación

de Gp IIb/IIIa

P2Y12perpetua la activación de Gp

IIb/IIIa, estabiliza la agregación

plaquetaria.



Ticlopidina

Derivado de thienopiridina Primera generación Inhibe irreversiblemente la unión del

ADP al receptor P2Y12


Farmacocinética

Vida media palsmática de 4-5 días.

En dosis constantes.

Metabolismo hepático y posterior excreción renal

4 a 7 días para llegar a la máxima inhibición plaquetaria en conjunto con aspirina

No linear Disminución de eliminación en dosis repetidas


Efectos adversos

Neutropenia En los primeros 3 meses de tratamiento

Afección hepática Púrpura trombótica trombocitopénica


Indicaciones

Prevención de EVC isquémico o EVC isquémico transitorio en pacientes intolerantes o resistentes a aspirina


Clopidogrel Inhibición irreversible de

la unión de ADP al receptor P2Y12,

previniendo transformación y

activación de receptor Gp IIb/IIIa

Thienopiridina de segunda generación


Farmacocinética

Prodroga inactiva

Requiere oxidación in vivo hepática

o intestina

l

CYP 3A4 y 2C19

Inicio de acción a las horas de una

sola dosis oral

Inhbición estable requiere de 3 a 7

días

Dosis de 600mg alcanza máxima inhibición a las 2 horas


Farmacocinética

No linear y variable

Eliminación disminuye con dosis repetidas

Al detener dosis, 5 días

para generación de nuevas

plaquetas y detener

sangrado

No se requiere ajuste de dosis para pacientes adultos

mayores o ERC.



Efectos adversos

Neutropenia 0.02% vs. 2.4% en

ticlopidina

Sangrado de 1% sin

aumento de sangrados

intracraneales.

Contraindicación: sangrado

activo


Clopidogrel y genética

CYP2C19*2 es un alelo con variantes genéticas comunes

Puede verse en pacientes con ancestros de Europa del Oeste,

Asiáticos y descendienets de raza negra.

Pruebas genéticas de 1 horas

Cambio de fármaco


Interacciones

3671 pacientes recibiendo omeprazol y clopidogrel y grupo sin omeprazol

Reducción de sangrado Sin interacción con eventos

cardiovasculares.


Uso

Reducción de eventos

ateroescleróticos • IAM, EVC o

muerte • Pacientes con

EVC o IAM reciente

• Enfermedad arterial periférica

SICA

• ICP • Prevención de

estenosis poststent




Prasugrel

Thienopiridina de nueva

generación

Inhibidor irreversible

y no competitivo de P2Y12

Prodroga

Inhibición plaquetaria de 5 a 9 veces más potente a comparaci

ón de clopidogrel

Inicio de acción en una hora


Prasugrel

Administración oral

Hidrolización intestinal

No detección

en plasma Thiolactona

Metabolismo hepático

CYP3A4, CYP 2B6

Metabolito activo

Vida media de 7 horas,

rango de 2 a 15


TRITON-TIMI

Prasugrel 60mg carga

10mg cada 24 horas

Clopidogrel 600mg carga

75mg cada 24 horas

Seguimiento 6 a 15 meses

Prasugrel redujo muerte cardiovascular, EVC e IAM, así

como trombosis de Stent

Mayor eficacia que riesgo de sangrado



FDA

No superior a clopidogrel

SICA ICP Riesgo de sangrado

grave

Uso de inhibidores

de GP IIb/IIIA

EVC o EIT Edad, 75 años

Menor de 60kg

Uso de accesos

femorales


Ticagrelor

Ciclopentil triazol

pirimidina

Inhibidor no competitivo

, oral, reversible

del receptor P2Y12

Vida media plasmática de 12 horas

No requiere activación hepática

Nivel de inhibición

plaquetaria es

determinada por el

nivel sérico del fármaco


Interacciones

Inhibe CYP3A

Aumenta fármacos que

se metabolizan a través de éste

Amlodipino, simvastatina, atorvastatina

Inhibidores de

CYP3A Aumentan niveles de ticagrelor

Disminuyen velocidad de inactivación

Diltiazem, verapamilo, amlodipino


Estudio PLATO

Pacientes con SICA SEST y CEST

Aleatorizados para recibir clopidogrel carga de 300mg y 75mg cada 24 horas o ticagrelor 180mg y 90mg al día• 12 meses

Reducción de muerte comparada con

clopidogrel (4.5% vs. 5.9%, p. 0.0001)

Reducción significativa de muerte, IAM o EVC en ICP temprana y en

estrategia invasiva planeada.


Efectos adversos

Sangrado• En primer semana de tratamiento más frecuentemente

• Puede persistir durante todo el tratamiento o ser intermitente

Disnea

• 3 segundos o más • No mayores a 5 segundos

Pausas ventriculares Aumento de ácido úrico,

asintomático


Cangrelor

Inhibidor de P2Y12 de acción rápida, reversible,

competitivo

IV logra en 20 minutos 85% de inhibición de agregación

inducida por ADP



Varopaxar

Antagonista competitivo potente de PAR-1

No reduce MACE Aumenta significativamente

sangrado


Atopaxar

Estudios en fase 2 Sin beneficios cardiovasculares Elevación de enzimas hepáticas QT prolongado Disminución de isquemia detectada

por Holter


Antagonistas de receptor de glucoproteína IIb/IIIa

Mecanismo de acción

Inhiben uno de los receptores de adhesión de integrinaBloquean la activación plaquetaria final y enlaces cruzados con fibrinógeno y FvW. • Abciximab • Tirofiban • Eptifibatide


Riesgo de trombocitopenia y sangrado

Trombocitopenia aguda •Rangos desde 0.3% hasta 6%

Riesgo de trombocitopenia retardada •Después de 5 a 11 días.

Probable causante:

anticuerpos

Abciximab•Doble de eventos •Rara vez fatales

Contraindicados en presencia de sangrado o

potencial sangrado y trombocitopenia

Se administran con HBPM o HNF•Se administran IV y por tiempo limitado

Cubrir una intervención


Abciximab

Anticuerpo monoclonal • Contra receptor de Gp IIb/IIIa

Variable murina de porción de fragmento Fab combinado con la

región constante humana.

Inhibición de agregación máxima a las 2 horas después de bolo

Regreso a normalidad después de 12 horas


Abciximab

El anticuerpo se transmite a

plaquetas nuevas

Puede revertirse acción con transfusión plaquetaria

Única autorización en EU sin

pacientes que reciben ICP


Efectos adversos

Trombocitopenia severa

20,000 plaquetas

En las primeras

horas Contraindicad

o readministrar

en trombocitopen

ia severa



Tirofiban

No péptido/péptidomimético Inhibidor de receptor Gp IIb/IIIa Inicio de acción inmediato Vida media de 2 horas


Tirofiban

Solamente autorizado para angina inestable y IAM SEST (EU)Europa • Angina inestable, infarto no Q con episodio de dolor en las

últimas 12 horas y cambios en EKG o elevación de enzimasAlmacenaje fácil Trombocitopena de 50,000


TARGET

Aspirina, clopidogrel, heparina • Tirofiban • Abciximab

ICP por SICA o angina estable Segúimiento de instrucciones de envase Sangrados menores más frecuentes en abciximab Sin diferencia a los 12 meses en EVC, muerte, IAM o revascularización urgente.



Eptifibatide

Heptapéptido cíclico sintético

Diferente sitio de unión al receptor Gp IIb/IIIa

Menor afinidad a receptor

Autorizado para uso de SICA e ICP

Se puede observar trombocitopenia

profunda (PURSUIT)




Date post:	22-Jan-2017
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