Bisfosfonatos y fracturas subtrocantéricas o diasarias del fémur*

$Page 1: Bisfosfonatos y fracturas subtrocantéricas o diasarias del fémur*$
Revista metabolismo óseo y mineral Volumen 8, Núm. 2, marzo-abril, 2010 47

Artículo original

Rev Metab Óseo y Min 2010;8(2):47-59

Bisfosfonatos y fracturas subtrocantéricas o diafisarias del fémur*Dennis M Black, Michael P Kelly, Harry K Genant, Lisa Palermo, Richard Eastell, Christina Bucci-Rechtweg, Jane Cauley, Ping Chung Leung, Steven Boonen, Arthur Santora, Anne de Papp, Douglas C Bauer, para los Comités de Iniciativas del Estudio de Intervención en Fracturas y el Estudio Crítico de Fracturas HORIZON

ReSumeN

antecedentes: algunos reportes de casos y series recientes han identificado un subgrupo de fracturas atípi-cas del eje femoral en relación con la administración de bisfosfonatos. Un estudio con base en la población no apoyó dicha relación. Ésta no se ha evaluado en estudios aleatorios.método: realizamos análisis secundarios con la utilización de los resultados de tres estudios grandes aleato-rios con bisfosfonatos: el Estudio de Intervención en Fracturas (FIT, por sus siglas en inglés), la Extensión a Largo Plazo del estudio FIT (FLEX, por sus siglas en inglés) y el Estudio Crítico de Fracturas de los Resulta-dos en Salud y la Reducción de la Incidencia con Ácido Zoledrónico Una Vez al Año (HORIZON-PFT, por sus siglas en inglés). Revisamos los registros y radiografías (cuando estaban disponibles) de todas las fracturas de cadera y fémur para identificar las del trocánter menor y por encima del destello metafisario (fracturas subtrocantéricas y diafisarias del fémur), también se evaluaron las características atípicas. Calculamos los riesgos relativos para las fracturas subtrocantéricas y diafisarias para cada estudio. Resultados: revisamos 284 registros de fracturas de cadera o fémur en 14,195 mujeres de estos estudios. Se clasificaron 12 fracturas en 10 pacientes como subtrocantéricas o diafisarias femorales, con una tasa combi-nada de 2.3 por 10,000 años paciente. En comparación con placebo, el riesgo relativo fue de 1.03 (intervalo de confianza 95% [IC], 0.06 a 16.46) para la administración de alendronato en el estudio FIT, de 1.50 (IC 95%, 0.25 a 9.00) para la administración de ácido zoledrónico en el HORIZON-PFT y de 1.33 (IC 95%, 0.12 a 14.67) para la administración continua de alendronato en el estudio FLEX. Aunque los aumentos en el riesgo no fueron significativos, los intervalos de confianza fueron amplios. conclusiones: la presentación de fracturas femorales subtrocantéricas o diafisarias fue muy rara, incluso entre las mujeres que habían recibido tratamiento con bisfosfonatos durante al menos 10 años. No hubo un aumento significativo en el riesgo relacionado con la administración de bisfosfonatos, pero el estudio no cuen-ta con el poder suficiente para proporcionar conclusiones definitivas.

aBStRact

Background: A number of recent case reports and series have identified a subgroup of atypical fractures of the femoral shaft associated with bisphosphonate use. A population-based study did not support this associa-tion. Such a relationship has not been examined in randomized trials.methods: We performed secondary analyses using the results of three large, randomized bisphosphonate trials: the Fracture Intervention Trial (FIT), the FIT Long-Term Extension (FLEX) trial, and the Health Out-comes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid Once Yearly (HORIZON) Pivotal Fracture Trial (PFT). We reviewed fracture records and radiographs (when available) from all hip and femur fractures to identify those below the lesser trochanter and above the distal metaphyseal flare (subtrochanteric and diaphyseal femur fractures) and to assess atypical features. We calculated the relative hazards for subtrochanteric and diaphy-seal fractures for each study.

Revista metabolismo óseo y mineral Volumen 8, Núm. 2, marzo-abril, 201048

Black DM y col.

* Traducido de: Black DM, Kelly MP, Genant HK, et al. Bisphosphonates and fractures of the subtrochanteric or diaphyseal femur. www.nejm.org Marzo 24, 2010 (10.1056/NEJMoa1001086).

www.nietoeditores.com.mx

Results: We reviewed 284 records for hip or femur fractures among 14,195 women in these trials. A total of 12 fractures in 10 patients were classified as occurring in the subtrochanteric or diaphyseal femur, a combined rate of 2.3 per 10,000 patient-years. As compared with placebo, the relative hazard was 1.03 (95% confidence interval [CI], 0.06 to 16.46) for alendronate use in the FIT trial, 1.50 (95% CI, 0.25 to 9.00) for zoledronic acid use in the HORIZON-PFT trial, and 1.33 (95% CI, 0.12 to 14.67) for continued alendronate use in the FLEX trial. Although increases in risk were not significant, confidence intervals were wide.conclusions: The occurrence of fracture of the subtrochanteric or diaphyseal femur was very rare, even among women who had been treated with bisphosphonates for as long as 10 years. There was no significant increase in risk associated with bisphosphonate use, but the study was underpowered for definitive conclu-sions.

Diversas series de casos han descrito los casos de fracturas “atípicas” subtrocan-téricas y diafisarias del eje femoral y han sugerido que el riesgo puede aumentar en

las usuarias de bisfosfonatos en el largo plazo.1-13 Las descripciones de las características atípicas relacio-nadas varían, pero se han descrito como una fractura simple transversa u oblicua (<30 grados) con forma de pico en la corteza y engrosamiento cortical difuso.2 Las relaciones clínicas que se han mencionado en algunos reportes comprenden traumatismo de nivel bajo, dolor prodrómico o evidencia de una fractura por estrés previa, cambios contralaterales y la adminis-tración de medicamentos concomitantes específicos (incluidos los corticoesteroides)9,10 medicamentos antirresortivos (como la terapia de reemplazo hor-monal),10 e inhibidores de la bomba de protones.13 Sin embargo, estos reportes de casos y series no han tenido un diseño controlado o prospectivo y no han evaluado sistemáticamente los factores de riesgo.

Recientemente, un registro con base en la po-blación evaluó las fracturas de cadera y del fémur subtrocantéricas y diafisarias14 y comparó su inci-dencia en usuarias de alendronato vs no usuarias. Los tres tipos de fractura fueron más comunes en las usuarias de alendronato. Dada la conocida eficacia

del alendronato en la reducción de la tasa de fractu-ras de cadera, las tasas más altas de los tres tipos de fractura entre las usuarias de alendronato se atribuye-ron al aumento en la administración de alendronato en pacientes de alto riesgo, más que a un aumento en el riesgo relacionado con el medicamento. Este factor de confusión por indicación es un sesgo que se observa a menudo en los estudios no aleatorios.15 Los autores concluyeron que no había evidencia de un aumento en el riesgo de fractura subtrocantérica o diafisaria del fémur con la administración a corto o largo plazo de un bisfosfonato. Sin embargo, los estudios de registro de la población tienen limitacio-nes, como su naturaleza observacional y no aleatoria, una capacidad limitada para el ajuste de covariantes y ser poco detallados respecto a las fracturas (por ejemplo, características morfológicas parecidas y la presencia o ausencia de traumatismo).

Los estudios aleatorios y controlados pueden proporcionar información sin sesgos acerca de las fracturas del eje femoral. Evaluamos los efectos de los bisfosfonatos sobre dichas fracturas al reevaluar las fracturas femorales de tres grandes estudios con-trolados, ciegos y aleatorios de bisfosfonatos con más de 14,000 pacientes y más de 51,000 años paciente de seguimiento durante, incluso, 10 años.

métodoS

diseño del estudio Evaluamos la incidencia de fractura subtrocantérica o diafisaria del fémur en tres estudios grandes con dis-


Bisfosfonatos y fracturas subtrocantéricas o diafisarias del fémur

tribución al azar: dos que estudiaron la administración de alendronato oral (un estudio de fase 3 controlado con placebo y un estudio aleatorio de extensión de 10 años de seguimiento) y un estudio controlado con placebo de ácido zoledrónico (infusión anual). Los estudios utilizaron procedimientos especificados por protocolo similares para la recolección original y la clasificación de las fracturas. Revisamos las fracturas con la utilización de métodos idénticos para los tres estudios, para identificar y describir las fracturas del eje femoral, así como evaluar las características atípicas dentro de lo posible.

evaluación de los tres estudiosEstudio de Intervención en Fracturas (FIT)En este estudio, se reclutaron 6,459 mujeres ma-yores de 65 años de edad con una puntuación T de densidad mineral ósea menor a -1.616 y se asignaron en forma aleatoria para recibir alendronato diaria-mente (a dosis de 5 mg durante dos años y 10 mg posteriormente) o placebo y recibieron seguimien-to durante 3 a 4.5 años.16-18 Los datos relevantes comprendieron las características demográficas, las puntuaciones de densidad mineral ósea, la administración de medicamentos concomitantes, tratamientos previos contra la osteoporosis, even-tos adversos y concentraciones de los marcadores bioquímicos del recambio óseo.

Estudio de Extensión a Largo Plazo de FIT (FLEX)Después de finalizar el estudio FIT, se ofreció a las mujeres alendronato en etiqueta abierta durante un año, después del cual se inició un estudio de extensión aleatorio.19 En total, 1,099 mujeres que se asignaron originalmente para recibir alendronato se sometieron a una segunda asignación aleatoria para recibir alen-dronato a una dosis diaria de 5 mg (en 30% de los sujetos), 10 mg (en 30% de los sujetos) o placebo (en 40% de los sujetos) y recibieron seguimiento durante más de cinco años. Al inicio del estudio FLEX, la media de duración del tratamiento con alendronato fue de cinco años; al final del estudio, la media de

duración fue de 10 años para las mujeres asignadas en el grupo para continuar con alendronato.

Estudio Crítico de Fracturas HORIZONEn el Estudio Crítico de Fracturas de los Resultados en Salud y la Reducción de la Incidencia con Ácido Zoledrónico Una Vez al Año (HORIZON-PFT), 7,736 mujeres se asignaron de forma aleatoria para recibir una infusión anual de 5 mg de ácido zoledrónico o placebo y recibieron seguimiento durante tres años.20 Los criterios de inclusión fueron: edad entre 65 y 85 años y puntuación T de densidad mineral ósea menor a -2.5 o menor a -1.5 en mujeres con una fractura vertebral. Otra información comprendió la administración previa de medicamentos contra la osteoporosis y la administración concomitante de todos los medicamentos de prescripción, la puntua-ción de la densidad mineral ósea y los marcadores bioquímicos del recambio óseo en aproximadamente 20% de las participantes.

Reporte y adjudicación de fracturasLos procedimientos para la adjudicación central de las fracturas clínicas en la Universidad de California, San Francisco (UCSF, por sus siglas en inglés), fue-ron casi idénticos en los tres estudios. Se preguntó específicamente a los sujetos acerca de fracturas en cada visita del estudio. Con los reportes positivos, los investigadores del sitio clínico obtuvieron la documentación de todas las fracturas, incluso las relacionadas con traumatismo. El documento de adjudicación primaria usualmente fue un reporte preoperatorio de radiología o un registro médico quirúrgico. Generalmente no se obtuvieron las ra-diografías originales, a menos que la documentación fuera insuficiente o no concluyente. En los estudios FIT y FLEX, las fracturas de cadera se clasificaron de acuerdo con el daño al cuello femoral, la región intertrocantérica o “cadera mixta”. En el estudio HORIZON-PFT se agregó una quinta categoría de fractura subtrocantérica. La clasificación se basó en la determinación de radiólogos comunitarios, de acuer-do con la interpretación del adjudicador central de


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la UCSF y no se estandarizó en los centros clínicos. Estos procedimientos se desarrollaron para clasificar los tipos de fractura, no para clasificar las fracturas del eje femoral.

Revisión de fracturasProcedimientosEn 2008, después de la publicación de reportes de fracturas atípicas del eje femoral, comenzamos una revisión sistemática de la documentación de fracturas. Utilizamos los reportes radiológicos y qui-rúrgicos disponibles para la revisión de fracturas que se habían clasificado originalmente con presentación en la cadera (con excepción de las que afectaban el cuello femoral) y todas las otras fracturas femorales. Un radiólogo realizó la revisión, quien no estaba al tanto de las asignaciones del grupo de estudio y quien evaluó específicamente la localización y cualquier fractura de características atípicas.

Localización de las fracturasEn nuestro estudio, la región de interés fue una fractura confinada al área por debajo del trocánter menor y por encima del destello metafisario distal (denominadas fracturas femorales subtrocantéricas y diafisarias). Excluimos todas las fracturas periproté-sicas, las fracturas patológicas (las que afectaron el hueso debilitado por otro proceso patológico) y las fracturas relacionadas con un traumatismo de alta energía. Otras categorías de fractura comprendieron las que eran sólo intertrocantéricas, las intertrocanté-ricas a subtrocantéricas y de la metáfisis distal.

Evaluación de la atipiaPara las fracturas que cumplieron con los criterios de localización utilizamos radiografías (las cuales raramente se encontraban disponibles) para la eva-luación morfológica. Las mediciones morfológicas comprendieron los engrosamientos corticales trans-versos u oblicuos contra los espirales o anormales (focal o generalizado), los picos corticales, los enclavamientos mediales y cualquier similitud con-tralateral. Cuando no se disponía de las radiografías,

se registraron las características atípicas en los re-portes de radiología.

descuidos del estudio Los estudios originales fueron diseñados por los comités de iniciativas en colaboración con los pa-trocinadores (Merck para los estudios FIT y FLEX y Novartis para el estudio HORIZON-PFT). Los investigadores de la UCSF eran responsables de la recolección y adjudicación de los datos de fracturas en los tres estudios. El resto de los aspectos de la recolección de información eran responsabilidad de los investigadores de la UCSF para el estudio FIT y de los patrocinadores para los estudios FLEX y HORIZON. En cada estudio, los investigadores de-sarrollaron guías de publicación que especificaron la participación completa de investigadores académicos en conjunto con los patrocinadores, en la publica-ción de los resultados. Los dos autores académicos principales diseñaron el estudio que aquí se reporta y escribieron el borrador inicial del manuscrito con aportaciones sustanciales de los otros autores. Sólo los miembros del grupo de la UCSF realizaron análisis de la información, quienes tuvieron acceso completo a los datos del estudio. Los representantes de los patrocinadores revisaron los borradores finales del manuscrito. Todos los autores respondieron por la integridad y precisión de la información.

análisis estadísticoPara cada estudio calculamos el riesgo por cada 10,000 años persona, de acuerdo con el tratamiento y el riesgo relativo de fractura subtrocantérica o diafisaria femoral para los sujetos que recibieron bis-fosfonatos, en comparación con los sujetos control. También tabulamos características seleccionadas de los sujetos en forma individual, como la edad, el nivel de traumatismo, así como la duración y el apego al tratamiento. Cuando se dispuso de ello, comparamos las concentraciones de los marcadores bioquímicos en los sujetos que recibían tratamiento, pero antes de la presentación de una fractura con los rangos de referencia para mujeres premenopáusicas.21



ReSultadoS

Fracturas subtrocantéricas y diafisariasEn los tres estudios, hubo 283 fracturas de cadera o fémur (figura 1). Se excluyeron de la revisión 135 fracturas subcapitales o del cuello femoral y 13 frac-turas periprotésicas, patológicas o de alta energía y una fractura de cadera con información insuficiente para clasificar la localización. De las 134 fracturas restantes, 12 fueron femorales subtrocantéricas o diafisarias que se presentaron en 10 mujeres (para las cuales sólo se disponía de una radiografía). Con 12 fracturas durante 51,287 años paciente en los tres

estudios, la tasa combinada fue de 2.3 por 10,000 años paciente.

estudio FitEn el estudio FIT revisamos 31 fracturas, de las cuales la mayor parte fueron intertrocantéricas o se extendían de la región intertrocantérica a la subtro-cantérica (figura 1). Sólo dos fracturas cumplieron con los criterios para fractura subtrocantérica o diafisaria del fémur (una en cada grupo de estudio), con una tasa total de 0.8 por 10,000 años persona. El riesgo relativo entre los sujetos que recibieron alendronato, en comparación con quienes recibieron

Figura 1. Proceso para la revisión de fracturas de cadera y del fémur a partir de tres estudios clínicos.

6,459 pacientes reclutadas en FIT

83 fracturas decadera o fémur

47 se excluyeron de la revisión por su locali-zación (cuello femoral o subcapital)

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1,099 pacientes reclutadas en FLEX

7,736 pacientes reclutadas en HORIZON-PFT


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placebo fue de 1.03 (intervalo de confianza 95% [IC], 0.06 a 16.46) [cuadro 1]. En el cuadro 2 se muestran los detalles en relación con los pacientes en forma individual. Ninguna de las dos mujeres reportó haber recibido tratamiento antirresortivo anteriormente. Las concentraciones séricas de los marcadores bioquími-cos para el telopéptido C-terminal de la colágena tipo 1 (CTX) y el N-propéptido de la procolágena tipo 1 (P1NP) para las mujeres que recibieron alendronato se encontraban por debajo del límite inferior del rango para mujeres premenopáusicas, aunque la concentración de fosfatasa alcalina específica del hueso (BSAP) se encontró en el rango para mujeres premenopáusicas. Una mujer tenía 69 años de edad y la otra tenía 75. Ninguna reportó antecedentes o administración actual de corticosteroides o inhibi-dores de la bomba de protones o alguna enfermedad que afectara el metabolismo óseo.

estudio HoRiZoN-PFtPara el estudio HORIZON-PFT revisamos 84 fractu-ras femorales en 82 mujeres. Cinco mujeres tuvieron seis fracturas que cumplieron con los criterios de localización para fractura subtrocantérica o diafisaria del fémur; de estas mujeres, tres recibían ácido zole-drónico (2.8 por 10,000 años persona) y dos recibían placebo (1.9 por 10,000 años paciente) (riesgo relati-vo para ácido zoledrónico, 1.50; IC 95%, 0.25 a 9.00) [cuadro 1]. La media de edad de las cinco mujeres fue 71 años y dos años por debajo de la media de estudio de 73 años. En tres mujeres que recibían ácido zoledrónico, una tuvo fracturas simultáneas de ambos ejes femorales, una tuvo una fractura transversal pero sin separación ni engrosamiento focal o generalizado cortical en la radiografía y una tuvo una fractura en espiral en la radiografía, aunque las características morfológicas no se describieron como “atípicas” en los reportes de casos.

Para estos cinco eventos de fractura, tres eventos en mujeres que recibían ácido zoledrónico se presen-taron después de un traumatismo mínimo (una caída desde la propia altura o menor) y dos eventos en mujeres que recibían placebo se presentaron después

de una caída desde una escalera, escalón o acera. Dos mujeres (una que recibía ácido zoledrónico y una que recibía placebo) reportaron tomar tratamiento antirresortivo concomitante (raloxifeno y calcitonina inyectable, respectivamente) y una mujer (que había tenido dos fracturas simultáneas) reportó haber toma-do previamente un bisfosfonato (más de cuatro años antes del inicio del estudio) y terapia de reemplazo hormonal. Ninguna mujer reportó la administración previa de corticoesteroides. Dos mujeres reportaron dolor de cadera en algún momento antes de la frac-tura y la mujer que presentó fracturas simultáneas había reportado “dolor óseo” en dos visitas anuales previas. No se evaluaron los marcadores bioquímicos en estas pacientes.

estudio FleX En el estudio FLEX revisamos 19 fracturas de ca-dera o fémur y 4 fracturas (que se presentaron en tres mujeres) que cumplieron con los criterios para fractura subtrocantérica o diafisaria del fémur: 2 de 662 mujeres recibían alendronato (6.3 por 10,000 años paciente) y 1 de 437 mujeres recibía placebo (4.7 por 10,000 años paciente; riesgo relativo en el grupo de alendronato, 1.33; IC 95%, 0.12 a 14.67). Todas las mujeres habían tomado alendronato previa-mente en el estudio FIT (media de duración al inicio del estudio FLEX, cinco años).19 Las dos mujeres que recibían alendronato tuvieron fracturas más de 1,000 días después de la distribución al azar, pero habían suspendido el tratamiento tres años antes. Ninguna de las tres mujeres reportó el uso previo de medicamentos antirresortivos o corticoesteroides. Una mujer que recibía alendronato (la participante 8 con dos fracturas) reportó la administración de un inhibidor de la bomba de protones. En las tres mujeres con fracturas en la localización de interés, los marcadores bioquímicos de recambio óseo antes de la fractura se encontraban considerablemente por encima del valor inferior de referencia para mujeres premenopáusicas. El promedio de edad de las mu-jeres (80 años) fue de aproximadamente siete años por encima de la media en el estudio. Tres fracturas


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se presentaron después de una caída desde la propia altura, mientras que la cuarta se debió a traumatismo sin relación con una caída.

diScuSióN

La información de los tres grandes estudios controlados con placebo y aleatorios indica que el riesgo de fractura subtrocantérica o diafisaria del fémur que se relaciona con la administración de bisfosfonatos fue extrema-damente bajo. Aunque las estimaciones puntuales del riesgo relativo con la administración de bisfosfonatos no sugirió una relación, los intervalos de confianza fueron amplios debido al pequeño número de eventos. Además, en el estudio FLEX (el estudio aleatorio de mayor tamaño y duración de la administración de bis-fosfonatos) a pesar de la administración de alendronato en un promedio de 10 años, el riesgo de fractura subtro-cantérica o diafisaria del fémur fue bajo, sin un aumento significativo en las mujeres que siguieron recibiendo alendronato durante 10 años, en comparación con las que suspendieron el medicamento, aunque nuevamen-te, los intervalos de confianza fueron amplios. En los tres estudios no pudieron evaluarse completamente las características atípicas, ya que generalmente no se disponía de las radiografías.

El riesgo bajo de fractura del eje femoral es consis-tente con los resultados recientes de un registro con base en la población danesa.14 Dicho estudio mostró bajas tasas totales y las mujeres que recibían alendro-nato no tuvieron un mayor riesgo del que causó su propia fragilidad osteoporótica subyacente. Un estudio reciente que se basó en los datos nacionales de egreso y reclamos de seguros médicos en Estados Unidos, reportó en forma similar, tasas bajas de fractura del eje femoral,22 lo que representó menos de 10% de todas las fracturas de cadera. En los tres estudios que revisamos, incluso en mujeres con más de 10 años de exposición a bisfosfonatos, el riesgo de fractura subtrocantérica o diafisaria del fémur fue de uno a seis casos por 10,000 años paciente. Si hubiéramos podido evaluar las características atípicas (por ejemplo, engrosamiento cortical y morfología de la fractura) y limitar nuestra

consideración a fracturas atípicas, probablemente hu-biéramos excluido algunos eventos adicionales; esto habría reducido aún más el riesgo. Esta suposición se apoya en un estudio que mostró que sólo un cuarto de las fracturas subtrocantéricas y diafisarias tenían características atípicas23 y otro estudio que mostró que aproximadamente un tercio de las fracturas de baja energía del eje femoral fueron transversas u oblicuas con un ángulo estrecho.24 Aunque podemos concluir con confianza que las tasas absolutas de dichas frac-turas son bajas, los amplios intervalos de confianza impiden desarrollar conclusiones definitivas en rela-ción con el riesgo relativo del tratamiento.

En los estudios que analizamos aquí y en otros estudios, los bisfosfonatos han demostrado disminuir las tasas de fracturas vertebrales y no vertebrales (lo que comprende las de cadera) en mujeres con osteo-porosis.17,18,20,25 Entre las mujeres con osteoporosis en los estudios FIT25 y HORIZON-PFT20, los números estimados de mujeres que necesitarían tratarse serían: 90 para prevenir una fractura de cadera, 35 para pre-venir una fractura no vertebral y 14 para prevenir una fractura vertebral morfométrica (cuadro 3). Así, esti-mamos que tratar a 1,000 mujeres con osteoporosis por tres años prevendría aproximadamente 100 fracturas: 71 fracturas vertebrales y 29 fracturas no vertebrales, lo que comprende 11 fracturas de cadera.

Con base en nuestros estudios, estimamos que el tratamiento con bisfosfonatos causaría una tasa anual de 2.3 fracturas subtrocantéricas o diafisarias por 10,000 años paciente en mujeres no tratadas con osteoporosis. Esta tasa es consistente con el estudio de registro danés14 y un reciente estudio con base en la población.22 De acuerdo con los riesgos relativos hipotéticos, el aumento en el número de dichas frac-turas por 1,000 mujeres que reciben tratamiento por tres años sería de 0.3 eventos si el riesgo relativo fuera 1.5, 0.7 eventos si el riesgo relativo fuera 2.0 y 1.4 eventos si el riesgo relativo fuera 3.0 (cuadro 3). Cuando se sopesa contra la prevención de 100 fracturas, el riesgo hipotético es muy pequeño e incluso sería más pequeño si el riesgo se limitara a las fracturas con características atípicas.



El estudio observacional danés no demostró una relación entre la administración de bisfosfonatos y el riesgo de fractura del eje femoral,14 lo que es con-sistente con nuestros hallazgos. Sin embargo, dichos resultados contrastan con los de algunas series de casos. Por ejemplo, una serie de casos2 identificó a 20 mujeres que tuvieron fracturas con características atípicas (por ejemplo, la morfología transversa, el engrosamiento cortical o un traumatismo de bajo nivel), 19 de las cuales se diagnosticaron en mujeres que recibían bisfosfonatos. La falta de un grupo con-trol (así como una definición inconsistente de atipia a lo largo de los estudios de casos) aumenta el reto de interpretar las discrepancias entre los estudios. Pero los resultados de las series de casos sugieren que las pacientes que tomaban bisfosfonatos y que reportaban dolor persistente del muslo, evidencia

cuadro 3. Comparación de la cantidad de pacientes que necesitarían tratarse durante tres años con bisfosfonatos para prevenir una fractura y el número hipotético relacionado con un aumento de una fractura subtrocantérica o diafisaria

Tipo de fractura y riesgo relativo hipotético

Pacientes que necesitarían tratarse*

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* Los números estimados de pacientes que necesitarían tratarse con ácido zoledrónico o alendronato para prevenir una fractura se derivaron de las tasas de fractura, en comparación con el placebo, en el estudio HORIZON-PFT20 para ácido zoledrónico y el estudio FIT25 (para pacientes con fractura vertebral o una puntuación T de densidad mineral ósea menor a -2.5 en la cadera) para alendronato.† El número de eventos por 1,000 pacientes tratados por tres años se refiere a las fracturas que podrían prevenirse con el tratamiento con bisfosfonatos (bajo el tipo de fractura) y las fracturas relacionadas con el tratamiento con bisfosfonatos (bajo el riesgo relativo hipotético).‡ El riesgo relativo hipotético de fractura subtrocantérica o diafisaria del fémur en mujeres que recibían un bisfosfonato, en comparación con las que recibían placebo. Con base en los resultados de este estudio se estimó que la tasa de fractura subtrocantérica o diafisaria en mujeres no tratadas con osteoporosis sería de 2.3 por 10,000 años paciente; una tasa que fue consistente con la del estudio del registro de población danés y un estudio reciente con base en la población.22

de una fractura por estrés o una fractura del fémur contralateral, deberían evaluarse cuidadosamente con pruebas adicionales y posiblemente intervenciones.

Se ha sugerido que un aumento en el riesgo de fractura atípica del eje femoral relacionada con la administración de bisfosfonatos puede limitarse a un pequeño subgrupo de pacientes.3,9 Esta hipótesis sugiere que los estudios futuros deben intentar identi-ficar los factores de riesgo de fractura subtrocantérica o diafisaria en pacientes que reciben bisfosfonatos. Los reportes de casos han sugerido diversos factores de riesgo, especialmente la administración concomi-tante de corticoesteroides.9,10 Otros factores de riesgo propuestos comprenden la administración conco-mitante de inhibidores de la bomba de protones13 y un recambio óseo marcadamente suprimido, tal vez debido al uso de múltiples medicamentos antirresor-


Black DM y col.

tivos.8,10 En el estudio HORIZON-PFT, una mujer del grupo placebo, que había tenido una fractura del eje femoral también había recibido calcitonina inyec-table; en el grupo de ácido zoledrónico, una mujer también estaba recibiendo raloxifeno y otra había tenido antecedentes relevantes de administración de múltiples medicamentos antirresortivos. En el estu-dio FIT, una mujer en el grupo de alendronato tenía concentraciones bajas de marcadores bioquímicos del recambio óseo, pero en el estudio FLEX, dichas concentraciones se encontraban dentro del rango de referencia para mujeres premenopáusicas. La mayor parte de las series de casos no incluyeron información sobre la administración de medicamentos concomi-tantes.5,23 Otras características que se han sugerido como factores de riesgo incluyen una edad joven en el momento del inicio del bisfosfonato, bajo nivel de recambio óseo previo al tratamiento y una densidad mineral ósea normal.10 Sin embargo, ninguna de las características que se han postulado para aumentar el riesgo de fractura del eje femoral en mujeres que reciben bisfosfonatos se ha estudiado sistemática o prospectivamente.

Nuestros resultados del estudio FLEX no mostraron un aumento significativo en el riesgo de fractura sub-trocantérica o diafisaria del fémur después de 10 años de administración de alendronato, a pesar de que se ha sugerido que una mayor duración puede aumentar el riesgo. Los datos en relación con la duración de los estudios de casos han sido mixtos. La media de dura-ción en los casos reportados por Neviaser y col.2 fue de 7 años, pero la duración del tratamiento ha variado de dos a cuatro años en otros reportes,8,10,12 lo que sugiere que la administración a largo plazo de bisfosfonatos puede no necesariamente aumentar el riesgo. El estu-dio del registro danés no demostró un aumento en el riesgo con la administración a largo plazo (>10 años). Sería importante identificar el efecto de la duración del uso del bisfosfonato para poder sopesarlo contra los beneficios en la toma de decisión clínica en relación con la continuación del tratamiento.

Aunque la mayor parte de las fracturas atípicas del eje femoral en las usuarias de bisfosfonatos han

ocurrido en mujeres que recibían alendronato (el bisfosfonato de prescripción más común), también se han reportado casos de dichas fracturas en usuarias de ibandronato y risedronato.8,10,12 Además, encontramos casos de fractura del eje femoral en pacientes que reci-bían ácido zoledrónico, así como en quienes recibían placebo, así que no existe evidencia definitiva o una razón teórica para creer que cualquier posible aumento en el riesgo se limitaría al alendronato.

Las afecciones raras como las fracturas atípicas del eje femoral son difíciles de estudiar. El estudio ideal sería largo, controlado con placebo y aleatorio, que incluyera decenas de miles de pacientes, un diseño de estudio que no es viable ni ético, dada la conocida eficacia de los bisfosfonatos para reducir el riesgo total de fractura. Serían más viables un mayor número de estudios observacionales rigurosos con el uso de una base de datos de la población con un archivo de radiografías de las fracturas y la información de los medicamentos.

Aunque nuestro estudio se basó en estudios alea-torios, posee importantes limitaciones. Primero, no tuvimos acceso a las radiografías y, por tanto, no pudimos evaluar las características atípicas de estas fracturas. Segundo, aunque los estudios que evalua-mos fueron grandes, no hubo un número suficiente de eventos para desarrollar conclusiones definitivas. Tercero, por diseño, se excluyeron en los tres estudios muchos medicamentos potencialmente confusores, incluidos los corticoesteroides. Se permitió la admi-nistración de otros medicamentos antirresortivos en el estudio HORIZON-PFT, pero se excluyeron en los estudios FIT y FLEX. Finalmente, los dos estudios controlados con placebo sólo duraron 3 a 4.5 años y por tanto, no pudieron evaluar si el riesgo de fractura aumentó con la duración del tratamiento. Aunque el estudio FLEX comprendió mujeres que recibieron tratamiento hasta por 10 años, todas las mujeres habían recibido bisfosfonatos durante al menos tres años; por tanto, el estudio sólo podía enfocarse en la continuación o suspensión de los bisfosfonatos.

Concluimos que el riesgo de fractura subtrocan-térica o diafisaria del fémur que se relaciona con la



administración de bisfosfonatos es muy bajo, incluso en mujeres con osteoporosis que han recibido bisfos-fonatos hasta por 10 años. Dada la limitación de un número pequeño de eventos y amplios intervalos de confianza, estos estudios no mostraron un aumento significativo en el riesgo de fractura subtrocantérica o diafisaria con tres a cuatro años de administración de alendronato o ácido zoledrónico o hasta 10 años de administración de alendronato.

Traducción: Delia Bernal Cerrillo

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Bisfosfonatos y fracturas subtrocantéricas o diasarias del fémur*

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