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UNIVERSITE PARIS VAL-DE-MARNE

FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL

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ANNEE 2008 N°

THESE

POUR LE DIPLOME D’ETAT

DE

DOCTEUR EN MEDECINE

Discipline : Neurologie

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Présentée et soutenue publiquement le 30 septembre 2008

à la Faculté de Médecine Paris Diderot – Paris VII

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Par Céline GUIDOUX

Née le 9 août 1978 à Paris XIIème

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CAUSES DES HEMORRAGIES INTRACEREBRALES:

ETUDE NEUROPATHOLOGIQUE

PRESIDENT DE THESE : LE CONSERVATEUR DE LA Professeur Pierre AMARENCO BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE DIRECTEUR DE THESE : Professeur Jean-Jacques HAUW

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REMERCIEMENTS

J’adresse tous mes remerciements et toute ma reconnaissance à Monsieur le Professeur Pierre Amarenco qui m’a permis de réaliser ce projet et m’offre de poursuivre ma voie dans la Neurologie vasculaire dans un service que j’apprécie tout particulièrement. J’exprime toute ma gratitude à Monsieur le Professeur Jean-Jacques Hauw qui m’a chaleureusement accueillie dans le Laboratoire de Neuropathologie de la Pitié-Salpêtrière et m’a consacré beaucoup de temps à la lecture des lames. Je remercie, avec un profond respect, Madame le Professeur Françoise Gray qui m’a initiée à la Neuropathologie au cours de mon Master avec une grande disponibilité. J’exprime toute ma reconnaissance à Monsieur le Docteur Mikael Mazighi pour son professionnalisme et pour ses grandes qualités humaines. Je remercie sincèrement Monsieur Julien Labreuche pour ses conseils avisés et son aide précieuse pour l’analyse des données. A la mémoire de Monsieur le Professeur Jean-Denis Degos qui m’a enseigné les bases de la Neurologie. Je renouvelle toute mon affection à mes parents qui m’ont guidée et accompagnée toutes ces années pour la force que je puise chaque jour dans leur amour. Je remercie également Eric pour le soutien qu’il m’apporte au quotidien. J’adresse aussi une affectueuse pensée à mes amies avec qui je partage tant de bons souvenirs. Je remercie celles et ceux dont le nom n'apparaît pas, mais qui m’ont épaulée et conseillée tout au long de mon parcours…

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SOMMAIRE

I. Introduction____________________________________________________________6 A. Epidémiologie _____________________________________________________________ 6

B. Données générales __________________________________________________________ 7 1. CLINIQUE________________________________________________________________________ 7 2. MORTALITE ______________________________________________________________________ 8 3. RECIDIVE_______________________________________________________________________ 10 4. IMAGERIE ______________________________________________________________________ 10

C. Causes des hémorragies intracérébrales _______________________________________ 11 1. HYPERTENSION ARTERIELLE ________________________________________________________ 11 2. ANGIOPATHIE AMYLOÏDE __________________________________________________________ 12 3. AUTRES CAUSES _________________________________________________________________ 17

II. Neuropathologie _______________________________________________________21

A. Identification et complications des hématomes intraparenchymateux_______________ 21 B. Caractérisation neuropathologique de l’hypertension artérielle et de l’angiopathie amyloïde _____________________________________________________________________ 24

1. HYPERTENSION ARTERIELLE ________________________________________________________ 24 2. ANGIOPATHIE AMYLOÏDE __________________________________________________________ 27

C. Objectifs _________________________________________________________________ 30

III. Patients et méthodes ____________________________________________________31

A. Population étudiée _________________________________________________________ 31 1. PRELEVEMENTS __________________________________________________________________ 31 2. BASE DE DONNEES MASS __________________________________________________________ 32 3. CARACTERISATION DES HEMATOMES _________________________________________________ 32 4. ETUDE DE L’ANGIOPATHIE AMYLOÏDE _________________________________________________ 32

B. Patients témoins___________________________________________________________ 33 1. PRELEVEMENTS __________________________________________________________________ 33 2. ANALYSE_______________________________________________________________________ 34

C. Analyse statistique_________________________________________________________ 34

IV. Résultats______________________________________________________________35

A. Analyse descriptive ________________________________________________________ 35 1. CARACTERISTIQUES CLINIQUES ______________________________________________________ 35 2. CARACTERISTIQUES ANATOMO-PATHOLOGIQUES ________________________________________ 36 3. TERRITOIRE DE L’HEMATOME _______________________________________________________ 37 4. ANTECEDENT D’HEMORRAGIE _______________________________________________________ 38 5. CAUSE PRESUMEE DE L’HEMORRAGIE_________________________________________________ 39 6. COMPLICATIONS DES HEMORRAGIES INTRACEREBRALES___________________________________ 41 7. CAUSES PRESUMEES DE DECES DES PATIENTS ___________________________________________ 42

B. Rôle de l’angiopathie amyloïde dans l’hémorragie cérébrale ______________________ 43 1. PREVALENCE ET CARACTERISTIQUES DE L’ANGIOPATHIE AMYLOÏDE CHEZ LES CAS ______________ 44 2. LIEN AVEC LES ANTECEDENTS D’HEMORRAGIE __________________________________________ 45 3. CAUSES ASSOCIEES A L’ANGIOPATHIE AMYLOÏDE ________________________________________ 46 4. ANALYSE CAS-TEMOINS. ___________________________________________________________ 47

V. Discussion_____________________________________________________________49

VI. Conclusion et perspectives _______________________________________________54

VII. Bibliographie _________________________________________________________55

VIII. ANNEXES __________________________________________________________62

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TABLE DES ILLUSTRATIONS Tableaux : TABLEAU 1 : PRINCIPALES CAUSES PRIMAIRES ET SECONDAIRES DES HEMORRAGIES CEREBRALES

NON TRAUMATIQUES (SPONTANEES). ............................................................................... 6 TABLEAU 2 : PREVALENCE DE L’AAC EN FONCTION DE L’AGE............................................... 14 TABLEAU 3 : CRITERES DE BOSTON ....................................................................................... 16 TABLEAU 4 : CARACTERISTIQUES CLINIQUES ......................................................................... 35 TABLEAU 5 : CARACTERISTIQUES ANATOMOPATHOLOGIQUES ................................................ 36 TABLEAU 6 : PROPORTION DE PATIENTS AVEC UNE HYPERTENSION ARTERIELLE CONNUE SELON

LA PRESENCE OU NON D’UNE HYPERTROPHIE VENTRICULAIRE GAUCHE ........................... 37 TABLEAU 7 : TERRITOIRES DES ANTECEDENTS D’HEMATOME ................................................. 38 TABLEAU 8 : CARACTERISTIQUES DEMOGRAPHIQUES ET CLINIQUES SELON L’EXISTENCE D’UN

ANTECEDENT D’HEMATOME. ......................................................................................... 39 TABLEAU 9 : CAUSE PRESUMEE DE L’HEMORRAGIE PRIMITIVE................................................ 40 TABLEAU 10 : COMPLICATIONS DES HEMORRAGIES INTRACEREBRALES .................................. 42 TABLEAU 11 : CAUSES ET DELAI DE DECES DES PATIENTS AVEC HEMORRAGIE CEREBRALE. ..... 42 TABLEAU 12 : PREVALENCE DE L’ANGIOPATHIE AMYLOIDE SELON LES TRANCHES D’AGE. ...... 44 TABLEAU 13: NOMBRE DE CAUSES ASSOCIEES A L’AAC ....................................................... 46 TABLEAU 14 : DISTRIBUTION DES CAUSES ASSOCIEES A L’AAC, PUIS A L’HYPERTENSION ....... 46 TABLEAU 15 : DISTRIBUTION DU TERRITOIRE DE L’HEMORRAGIE SELON LA PRESENCE

D’ANGIOPATHIE AMYLOÏDE (PUIS DE L’HYPERTENSION ARTERIELLE) ISOLEE OU ASSOCIEE

.................................................................................................................................... 47 TABLEAU 16 : ANALYSE CAS-TEMOINS .................................................................................. 47 TABLEAU 17 : ASSOCIATION ENTRE L’ANGIOPATHIE AMYLOIDE ET LES HEMORRAGIES

CEREBRALES EN FONCTION DE LA PRESENCE OU NON D’HYPERTENSION ARTERIELLE ....... 48

Figures: FIGURE 1 : COUPE AXIALE DE SCANNER CEREBRAL SANS INJECTION DE PRODUIT DE CONTRASTE :

VOLUMINEUX HEMATOME HEMISPHERIQUE DROIT AVEC EFFET DE MASSE ET INONDATION

VENTRICULAIRE .............................................................................................................. 9 FIGURE 2 : HEMATOME INTRACEREBRAL RECENT, COUPE FRONTALE EN MACROSCOPIE ........... 21 FIGURE 3 : SCHEMA REPRESENTANT LES PRINCIPALES COMPLICATIONS DES HEMORRAGIES

INTRACEREBRALES ....................................................................................................... 22 FIGURE 4 : SEQUELLE D’HEMATOME SUR UNE COUPE FRONTALE EN MACROSCOPIQUE ............ 23 FIGURE 5 : HEMATOME CASPSULO-LENTICULAIRE LIE A L’HTA, COUPE FRONTALE ................. 25 FIGURE 6 : EXAMEN MACROSCOPIQUE D’UN HEMATOME DU TRONC CEREBRAL ....................... 26 FIGURE 7 : EN HAUT, ANGIOPATHIE AMYLOÏDE IDENTIFIEE PAR COLORATION PAR LE ROUGE

CONGO DANS UNE ARTERIOLE CEREBRALE ; EN BAS, BIREFRINGENCE EN LUMIERE

POLARISEE. ................................................................................................................... 27 FIGURE 8 : HEMATOME LOBAIRE, COUPES FRONTALES EN MACROSCOPIE ................................ 29 FIGURE 9 : REPARTITION DES LOCALISATIONS DES HEMATOMES PROFONDS. ........................... 37 FIGURE 10 : REPARTITION DES LOCALISATIONS DES HEMATOMES LOBAIRES ........................... 38 FIGURE 11 : DISTRIBUTION DU NOMBRE DE CAUSES PRESUMEES SELON LA LOCALISATION DE

L’HEMORRAGIE............................................................................................................. 41 FIGURE 12 : PREVALENCE DE L’ANGIOPATHIE AMYLOÏDE SELON LES TERRITOIRES LOBAIRES .. 45 FIGURE 13 : PREVALENCE D’AAC SELON LE NOMBRE HEMATOMES LOBAIRES ........................ 45

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Annexes : FIGURE 1 : HEMORRAGIE INTRAVENTRICULAIRE COMPLIQUANT UNE HEMORRAGIE CEREBRALE,

COUPE FRONTALE EN MACROSCOPIE .............................................................................. 62 FIGURE 2 : HEMORRAGIE DU TRONC CEREBRAL SECONDAIRE A UNE HEMORRAGIE CEREBRALE 63 FIGURE 3 : ANALYSE MACROSCOPIQUE DU CERVEAU AVANT LES COUPES .............................. 64 FIGURE 4 : ANALYSE MACROSCOPIQUE DU CERVEAU APRES REALISATION DE COUPES DANS LE

PLAN FRONTAL ............................................................................................................. 65 TABLEAU 1 : CAUSES DES HEMORRAGIES SELON LE TERRITOIRE PROFOND .............................. 66 TABLEAU 2 : CAUSES DES HEMORRAGIES SELON LE TERRITOIRE LOBAIRE ................................ 66

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I. Introduction

A. Epidémiologie

Les hémorragies intracérébrales (HIC) non traumatiques correspondent à un

saignement cérébral intraparenchymateux spontané. Elles peuvent s’étendre aux ventricules et

plus rarement aux espaces sous-arachnoïdiens. Les hémorragies intraventriculaires ou sous-

arachnoïdiennes isolées ne seront pas abordées.

Les HIC représentent 10 à 15% (80) de l’ensemble des accidents vasculaires cérébraux

(AVC) et sont associées à un pronostic sombre avec seulement 38% de survivants à 1 an (28).

Selon la cause du saignement, les HIC sont classées en HIC primaires et secondaires. Les HIC

primaires, représentant 78 à 88% des cas (33, 80), sont consécutives à la rupture spontanée de

petits vaisseaux causée par l’hypertension artérielle (HTA) ou l’angiopathie amyloïde. Les

HIC secondaires sont liées à une anomalie vasculaire (malformation artério-veineuse,

anévrisme, cavernome et malformation veineuse), des troubles de l’hémostase, une lésion

tumorale ou bien d’autres causes plus rares (tableau 1).

Hémorragies cérébrales non traumatiques (spontanées)

Primaires Secondaires Atteinte artériolaire Malformations

vasculaires Anomalies de la crase sanguine

Autres

-Hypertension

artérielle

-Angiopathie

amyloïde

-Anévrisme

-Malformation

artério-veineuse

-Cavernome

-Angiome veineux

-Moya-Moya

-Rendu-Osler

-Anticoagulants

-Thrombolytiques

-Leucémies

-Purpura

thrombocytopénique

-Polycythémie

-Coagulation

intravasculaire

disséminée

-Tumeur

-Accident ischémique

-Engagement cérébral avec

atteinte du tronc cérébral

-Thrombose veineuse

cérébrale

-Vascularite cérébrale

-Toxiques : cocaïne,

amphétamines

TABLEAU 1 : PRINCIPALES CAUSES PRIMAIRES ET SECONDAIRES DES HEMORRAGIES

CEREBRALES NON TRAUMATIQUES (SPONTANEES).

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L’incidence des HIC est en moyenne de 10 à 20 pour 100 000 habitants (entre 12,7 et

13,7 en France) et elle augmente avec l’âge (18, 38). L’incidence augmente de 11 pour les

populations de moins de 55 ans à 200 pour les individus entre 55 et 64 ans, 700 entre 65 et 74,

1400 entre 75 et 84 ans et 2500 au-delà de 85 ans. Une équipe anglaise s’est intéressée à

l’évolution au cours de ces vingt-cinq dernières années de l’incidence des hématomes

intracérébraux en étudiant deux registres de patients de la région d’Oxford (61). L’objectif

était d’évaluer la progression du taux d’hémorragie dans le temps selon les tranches d’âges

(notamment chez les patients de plus ou de moins de 75 ans) et selon les facteurs de risque et

les traitements associés. L’incidence des hématomes cérébraux diminue chez les patients de

moins de 75 ans entre les deux cohortes alors même que leur nombre global, tous âges

confondus, est identique avec une proportion d’hémorragie chez les sujets de plus de 75 ans

qui tend à augmenter. Malgré les progrès concernant la prise en charge thérapeutique (et

notamment le contrôle de la pression artérielle), le vieillissement de la population pourrait

conduire dans les prochaines années à un accroissement du nombre des hématomes

intracrâniens. Les HIC sont plus fréquentes chez l’homme que chez la femme, notamment

après 55 ans (38), et dans certaines ethnies. Les populations issues d’Afrique Noire sont plus

exposées que les populations d’origine caucasienne. Aux Etats-Unis, après 20 ans d’étude, la

Health and Nutrition Examination Epidemiologic Follow up Survey (79) retrouve une

incidence des HIC chez les Américains d’origine Africaine à 50 pour 100 000, soit deux fois

plus élevée que chez les caucasiens où elle est estimée à 28 pour 100 000. Dans la population

asiatique, l’incidence est également plus élevée que dans la population caucasienne. Pour les

Japonais, l’incidence atteint 55 pour 100 000 habitants, rejoignant celle des populations

africaines. Une incidence élevée a également été observée chez les Finnois (21 pour 100 000)

ou les Maoris de Nouvelle Zélande (25 pour 100 000).

B. Données générales

1. CLINIQUE

Les HIC peuvent avoir une présentation clinique très variable, allant d’une forme

asymptomatique (découverte fortuitement au cours de l’examen neuropathologique) jusqu’au

décès. Une aggravation du tableau neurologique avec apparition de troubles de conscience est

notée chez 25% des patients qui présentent une HIC et ce, dans les 24 premières heures après

le début des symptômes (64, 78). L’importance de l’hématome et la présence d’une

8

hémorragie intraventriculaire augmentent le risque de détérioration neurologique et de décès.

Des études prospectives et rétrospectives ont démontré que l’expansion de l’hématome

survient principalement dans les 6 premières heures après la survenue du saignement (57). La

survenue d’un œdème cérébral rend compte de l’aggravation qui survient dans les 24-48

premières heures. Beaucoup plus rarement, une détérioration tardive peut être liée à la

progression de l’œdème au cours des 2ème et 3ème semaines. Les facteurs de risque

d’augmentation du volume de l’hématome sont un antécédent d’infarctus cérébral, une

pathologie hépatique (principalement une cirrhose post-alcoolique ou virale), une pression

artérielle systolique supérieure à 200 mmHg lors de l’hospitalisation, une glycémie supérieure

à 141 mg/dL et un taux d’HbA1c supérieur à 5,1% (57). Ainsi, il est démontré que les

antécédents de diabète ou bien la présence d’une hyperglycémie chez un patient non

diabétique au décours d’une HIC augmente le taux de mortalité à 30 jours et à 3 mois (73).

2. MORTALITE

La mortalité à six mois d’une HIC est estimée entre 23 et 58%. L’importance de la

taille de l’hématome, les troubles de conscience et la présence d’un saignement

intraventriculaire (figure 1) sur le scanner initial sont considérés comme des facteurs de

mauvais pronostic. Broderick et al. (19) a montré que le taux de mortalité à un mois était

corrélé au volume initial de l’hématome et au score initial de Glasgow. Dans cette étude, pour

les patients dont le score de Glasgow initial était inférieur à 9 et dont l’hématome avait un

volume de plus de 60 mL, la mortalité s’élevait à 90% à 1 mois. En revanche, lorsque le score

de Glasgow était supérieur à 9 et que le volume était de moins de 30 mL, la mortalité était de

17%. Une méthode rapide de calcul du volume de l’hématome sur le scanner a été développée

et validée. Elle consiste en le produit de A, B et C, divisé par 2, où A est le plus grand

diamètre de l’hématome, B est le diamètre perpendiculaire à A, et C est le nombre de coupes

sur lesquelles l’hématome est visualisé (19). Par ailleurs, un score clinique de graduation de la

sévérité de l’HIC (score ICH pour intracerebral hemorrhage) a été validé (48) avec comme

critère principal le taux de mortalité à 30 jours. Il comporte cinq paramètres, à savoir : le

score de Glasgow (3-4 : 2 points, 5-12 : 1, 13-15 : 0), le volume de l’hématome (inférieur à 30

mL : 0, supérieur ou égal à 30 mL : 1), la présence d’une hémorragie intraventriculaire (oui :

1, non : 0), la localisation infratentorielle de l’HIC (oui : 1, non : 0) et l’âge (plus de 80 ans :

1, moins de 80 ans : 0). La mortalité à 30 jours des patients était corrélée au score (de 0 à 6),

sachant qu’aucun patient n’avait dans cette étude un score égal à 6. La mortalité pour les

9

patients ayant un score de 0, 1, 2, 3, 4, 5 était respectivement de 0, 13%, 26%, 72%, 97% et

100%. Ultérieurement, un score modifié (25) a été réalisé avec la substitution du score de

Glasgow par le score NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale). A plus long terme,

la survie après une HIC est estimée entre 20 et 40% deux ans après le saignement initial. Les

facteurs prédictifs de survie à long terme (>6 mois) sont le niveau de conscience initial, la

sévérité du déficit causé par l’hématome, l’âge du patient ainsi que la taille et la localisation

de l’hématome. La survie à 7 ans des patients ayant présenté une HIC a été comparée à une

population contrôle appariée sur l’âge et le sexe (87). Il ressort que la mortalité à 7 ans est

plus importante chez les sujets ayant présenté une HIC par rapport aux témoins (33% versus

19% respectivement). Le risque annuel de décès pour les patients aux antécédents d’HIC est

de 5,6%. En revanche, les patients qui gardent peu de séquelles fonctionnelles trois mois

après une HIC ont une mortalité à long terme similaire à celle des témoins. Il a été noté que

les deux causes les plus fréquentes de décès après une HIC sont la récidive de l’hémorragie et

les complications broncho-pulmonaires. Le tabagisme, le diabète et l’âge augmentent la

mortalité, tant chez ces patients que chez les témoins.

FIGURE 1 : COUPE AXIALE DE SCANNER CEREBRAL SANS INJECTION DE PRODUIT DE

CONTRASTE : VOLUMINEUX HEMATOME HEMISPHERIQUE DROIT AVEC EFFET DE MASSE ET

INONDATION VENTRICULAIRE

10

3. RECIDIVE

D’après une étude prospective de 3 ans et demi sur le devenir de 172 patients ayant

survécu au 30ème jour, le risque de récidive d’HIC après un premier hématome est estimé à

2,4% par an. En cas d’hématome lobaire initial, ce taux est multiplié par 4 (37). Ces valeurs

ont été confirmées par d’autres travaux et il en ressort que le risque de récidive hémorragique

est plus important la première année qui suit l’événement initial. Le taux de récidive varie

entre 6 et 24% au cours des 6 ans suivant une première HIC (72). Le risque de récidive

hémorragique se situe entre 2,4% et 4% par an (12, 50). Il a été montré que les hématomes

lobaires récidivent plus fréquemment dans un territoire lobaire (68) et que les hématomes

profonds récidivent majoritairement dans un territoire profond (39). Cependant, les patients

ayant un antécédent d’HIC présente également un risque d’infarctus cérébral et d’accident

ischémique transitoire. Selon les études, le risque de récidive ischémique apparaît plus ou

moins important que celui de la récidive hémorragique. Certaines études l’estiment jusqu’à

3% par an (50). Dans une série (46) où la population étudiée présente une moyenne d’âge plus

élevée avec notamment 30% de sujets de 80 ans ou plus, le risque de récidive hémorragique

est comparable à celui de la récidive ischémique. Ces considérations pourraient avoir des

conséquences pratiques sur le plan thérapeutique, notamment en ce qui concerne la

prescription d’anti-agrégants plaquettaires.

4. IMAGERIE

Pour distinguer une HIC d’un infarctus cérébral au décours d’un déficit neurologique

brutal, il est nécessaire de réaliser une imagerie cérébrale. Sur le scanner initial, la

localisation, la taille de l’hématome et la présence d’une hémorragie intraventriculaire ou

d’une hydrocéphalie doivent être précisées. Le diagnostic des causes secondaires d’HIC,

notamment les anévrismes, les malformations vasculaires, les vascularites, nécessitent de faire

pratiquer un angioscanner. Des anomalies sur l’angioscanner sont retrouvées chez 49% des

patients (108) qui présentent un hématome lobaire et chez 65% des patients qui ont une

hémorragie intraventriculaire. 48% des patients normotendus, âgés de 45 ans ou moins, ont un

angioscanner anormal alors que les patients hypertendus de plus de 45 ans n’ont pas

d’anomalie. Il est recommandé d’effectuer une angiographie cérébrale chez tous les patients

pour lesquels l’étiologie n’est pas clairement identifiée, principalement chez les sujets jeunes

sans antécédent d’HTA (17). L’IRM peut également identifier les causes d’HIC secondaires

et nous reviendrons sur sa place dans le diagnostic étiologique.

11

C. Causes des hémorragies intracérébrales

1. HYPERTENSION ARTERIELLE

Les causes et les facteurs de risque des HIC sont souvent intriqués. En ce qui concerne

l’HTA, elle représente le principal facteur de risque des HIC spontanées (20), notamment

chez les patients non compliants au traitement anti-hypertenseur, âgé de moins de 55 ans, ou

fumeurs (92). Dans la revue d’Ariesen et al., quatre facteurs de risque d’HIC sont identifiés :

l’âge, le sexe, l’HTA et l’alcool (9). Chez les individus jeunes, l’HTA est retrouvée chez 63%

des patients qui présentent une HIC après 31 ans, chez 31% des individus de 21 à 30 ans et

4% de moins de 20 ans (85). Chez ces jeunes sujets, l’ethnie influe également la survenue des

HIC car l’on retrouve la présence d’HTA chez 55% des individus jeunes (15-44 ans) issus

d’Afrique Noire contre 24% chez les sujets d’origine caucasienne de même âge (77).

Il est établi que l’amélioration du contrôle de l’HTA a engendré une diminution de l’incidence

des HIC (35). Des sujets hypertendus (pression artérielle diastolique supérieure ou égale à 95

mmHg) âgés de 30 à 69 ans ayant reçu un traitement anti-hypertenseur standardisé ont un

risque d’AVC (infarctus cérébral et HIC) de 1,9% contre 2,9% chez les témoins de cette étude

(1). Il a été démontré dans une étude prospective concernant une population de patients

hypertendus (pression artérielle systolique supérieure ou égale 160 mmHg) de plus de 60 ans

que l’incidence de survenue à 5 ans des AVC (incluant les HIC) était de 5,2% chez les

individus qui prenaient un traitement anti-hypertenseur contre 8,2% pour les non traités (2).

L’étude en sous-groupe a confirmé que l’effet du traitement anti-hypertenseur diminuait le

risque d’HIC (75). Selon certains auteurs, jusqu’à 25% des HIC pourraient être prévenues si

l’HTA était traitée (101). En l’absence de traitement anti-hypertenseur efficace, le risque de

récidive de l’HIC est estimé à 2% par an (8). La récidive des HIC est plus fréquente chez les

patients qui présentent une pression artérielle diastolique élevée après l’événement. Une

pression artérielle diastolique supérieure à 90 mmHg serait un facteur prédictif de récidive

hémorragique. Aucune corrélation n’a été retrouvée dans cette étude avec la pression

artérielle systolique (8).

Les HIC secondaires à l’HTA ont une localisation dite « profonde » par atteinte des

artères de petit calibre (cf. Chapitre II). Dans une étude où deux tiers des patients ayant une

HIC sont hypertendus, l’HTA est retrouvée chez 74% des individus avec un hématome

profond versus 43% ayant un hématome lobaire (102). L’HTA serait deux fois plus fréquente

chez les patients qui présentent un hématome profond que ceux qui ont un hématome lobaire

sans cause secondaire (53). Le risque relatif d’un hématome profond du cerveau ou du

12

cervelet est de 3 en cas d’HIC par HTA par rapport au groupe sans HTA (92). Les facteurs de

risque indépendants, significatifs, des hématomes profonds sont l’HTA (risque attribuable, ou

RA, de 54%), un antécédent d’AVC (RA 14%) et un parent au premier degré ayant eu un

AVC (102).

La survenue des HIC serait corrélée pour certains auteurs au rythme circadien et les

HIC seraient notamment plus fréquentes au réveil, par augmentation du tonus sympathique

(74). D’autre part les HIC surviendraient plus fréquemment en hiver, par effet des basses

températures sur la pression artérielle.

La prévalence de l’hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) est estimée à 30% chez

des patients hypertendus de poids normal (27). Dans des séries s’échelonnant de 1977 à 1983,

la prévalence de l’HVG dans des populations hétérogènes d’hypertendus variait de 31 à 62%.

Des données plus récentes confirment la variabilité de l’HVG chez l’hypertendu. Dans un

travail portant sur 2051 patients (dont 1096 hypertendus), il a été montré que des anomalies

de la géométrie du ventricule gauche sont fréquemment retrouvées chez les patients

hypertendus non traités, mais également chez les patients traités (62). Ainsi, chez les

normotendus (n=1096), la prévalence de l’HVG est de 4% alors que chez les patients

hypertendus non traités (n=546), elle est de 14%. Chez les hypertendus traités non contrôlés

(n=314), la prévalence de l’HVG est de 29% et chez les hypertendus traités contrôlés (n=84),

elle est de 19%.

2. ANGIOPATHIE AMYLOÏDE

L’angiopathie amyloïde cérébrale (AAC) est caractérisée par le dépôt de substance

amyloïde dans les artères corticales et piales. La physiopathologie est détaillée dans le

chapitre II. Plusieurs types de protéines amyloïdogènes ont été décrits et l’on distingue les

AAC: à peptide A! ; à cystatine C (ou héréditaire de type islandais) ; à transthyrétine (ou

amyloïdose oculoleptoméningée familiale) ; à gelsodine (ou amyloïdose de type finlandais) ; à

prion ; et les AAC de types britanniques et danois par expression du gène BR12. En ce qui

concerne l’AAC A!, elle a été mise en évidence dans différentes situations cliniques : l’AAC

sporadique, certaines angiopathies amyloïdes héréditaires (type Hollandais, Flamand et

Italien), la maladie d’Alzheimer (MA) et la trisomie 21.

L’AAC sporadique est la forme la plus fréquente, caractérisée par le dépôt de protéine !A4

amyloïde. Elle est le plus souvent asymptomatique mais peut s’accompagner de plusieurs

complications, notamment d’HIC. Les formes d’AAC hémorragiques héréditaires sont, quant

13

à elles, exceptionnelles. Le type islandais (ou HCAAA-1 : Hereditary Cystatine C Amyloid

Angiopathy-Islandic type) correspond à un dépôt de cystatine C, secondaire à une mutation

ponctuelle sur le codon 68 du gène de la cystatine localisé sur le chromosome 20, et touche

les adultes jeunes. La transmission est autosomique dominante et l’évolution est marquée par

la survenue d’hématomes cérébraux récidivants et une altération cognitive. L’espérance de vie

chez ces patients dépasse rarement 50 ans. L’amylose oculoleptoméningée est une variété

d’AAC à transmission autosomique dominante qui se caractérise par un dépôt de

transthyrétine dans les vaisseaux rétiniens et méningés du système nerveux central. La

symptomatologie est dominée par des épisodes de « migraine hémiplégique », une démence,

des crises comitiales et des manifestations oculaires. L’amyloïdose gelsoline (type finlandais)

correspond à une mutation du gène de la gelsoline (codon 654 sur le chromosome 9). Cette

protéine se dépose dans les vaisseaux encéphaliques et médullaires. L’altération cognitive est

au premier plan. Certaines affections héréditaires à prion (maladie de Creutzfeld-Jacob,

maladie de Gerstmann-Straussler-Sheinker) et les angéites isolées du système nerveux central

sont parfois associées à l’AAC. Le type hollandais (ou HCDHWA-D), de transmission

également autosomique dominante, concerne les adultes plus âgés. Il est secondaire à un

dépôt d’un variant de la protéine !A4 amyloïde dont l’anomalie génétique est une mutation

ponctuelle du codon 693 du gène de l’APP, présente sur le chromosome 21.

La prévalence de l’AAC augmente significativement avec l’âge et la fréquence de l’AAC

sporadique varie selon les séries, très hétérogènes en effectif et en âge, de 5 à 75% chez les

sujets de plus de 60 ans (tableau 2).

Les HIC constituent la principale complication de l’AAC. Les HIC surviennent chez environ

2% des sujets porteurs d’AAC (95). La fréquence de l’AAC en cas d’HIC spontanée varie

entre 4 et 20% selon les séries (52, 55, 70) et jusqu’à près de 50% dans les hématomes des

sujets âgés (89). Les études de population retrouvent une incidence annuelle des hémorragies

lobaires entre 30 et 40 pour 100 000 individus après 70 ans et l’AAC est responsable

d’environ 1/3 d’entre elles (16, 88). Le premier épisode hémorragique survient vers la 6ème

ou 7ème décennie (66). Les hémorragies sont récidivantes dans 30 à 40% des cas (66). Le

risque de récidive annuel des HIC en cas d’AAC est estimé à 10,5% par an (69). Elles sont

d’emblée multiples dans 10 à 40% des cas (71) et bilatérales dans 30% des cas (107). Elles se

compliquent plus fréquemment d’hémorragie sous-arachnoïdienne que les hématomes liés à

l’HTA. Les hémorragies intraventriculaires sont quant à elles, beaucoup plus rares. Lors de la

récidive hémorragique, la mortalité atteint 70%. Celle-ci survient dans 1/3 des cas lors de la

première année (21).

14

Auteur, année Nombre de cas/série

Age (années) Prévalence AAC

Tomonaga 1981 (94) 128 60–69 70–79 80–89 90 et +

8 % 23 % 37 % 58 %

Gilbert et Vinters 1983 (96) 84 60–69 70–79 80–89 90 et +

5 % 43 % 46 % 57 %

Stam 1986 (90) 1 400 60–69 70–79 80–89 90 et +

6 % 17 % 23 % 45%

Yamada 1987 (104) 123 60–69 70–79 80–89 90 et +

33 % 53 % 54 % 74 %

Masuda 1988 (63) 400 60–69 70–79 80–89 90 et +

11 % 21 % 37 % 45 %

Greenberg et al. 1997 (44) 784 65-74 75-84 85 et +

7 % 18 % 35 %

Hauw et al. 2002 (47) 12 100 et +

75 %

Xu 2003 (103) 362 60–69 70–79 80–89 90 et +

22,1 % 26,7 % 46,5 % 66,7 %

Love et al. 2003 (60) 152 60–69

70–79 80 et +

14 % 30 % 45 %

Attems et al. 2008 (10) 2060 61-70 71-80 81-90

91-100 100 et +

21 % 42 % 57 % 68 % 60 %

TABLEAU 2 : PREVALENCE DE L’AAC EN FONCTION DE L’AGE.

15

Plusieurs facteurs de risques hémorragiques ont été identifiés dans l’AAC. L’allèle "4

du gène APOE est un facteur de risque de la MA, notamment à l’état homozygote "4/"4 alors

que l’allèle "2 a un effet protecteur dans la MA. Un génotype "2 "4 est retrouvé chez 47% des

individus ayant un HIC : 58% en cas d’hématome lobaire et 41% en cas d’hématome profond

(102). Plusieurs études ont évalué l’influence du génotype de l’APOE sur la présence d’une

AAC et d’hémorragies cérébrales, associées ou non à une MA. Ces études diffèrent à la fois

par les caractéristiques de la population initiale et par les critères de jugement, cliniques ou

anatomo-pathologiques, d’angiopathie. Il n’est pas actuellement établi de lien de causalité.

Les résultats de ces études sont contradictoires et ne permettent pas actuellement de

déterminer clairement l’influence du génotype APOE. La présence de l’allèle "4 n’est pas un

facteur de risque de dépôt de substance amyloïde sur des vaisseaux initialement non atteints

mais un facteur de gravité accélérant la progression de dépôts sur des vaisseaux déjà atteints

(5). La présence de l’allèle "2 augmenterait le risque des micro-hémorragies en favorisant la

rupture des micro-vaisseaux superficiels présentant des dépôts amyloïdes, sans augmenter la

fréquence des hémorragies cérébrales profondes ou sous-arachnoïdiennes (5, 67). Greenberg

(45) souligne l’influence de l’allèle "2 dans la survenue plus précoce des hémorragies.

D’autre part, la présence des allèles "2 et "4 est associée à un risque de récidive hémorragique

en cas d’hématome lobaire (69). A l’heure actuelle, le génotypage de l’apolipoprotéine E ne

semble pas contributif au diagnostic de l’AAC (41).

Chez les patients qui présentent une HIC dans le cadre d’une AAC, il existe une progression

du nombre de foyers de microhémorragies détectés par l’IRM chez approximativement la

moitié d’entre eux. Un nombre initial élevé de foyers de microhémorragie serait associé à un

risque accru de récidive (41, 42). La détection de l’hémosidérine par les séquences T2* de

susceptibilité magnétique d’écho de gradient aurait donc un rôle prédictif de récidive

hémorragique. Les autres facteurs de risque sont représentés par l’HTA, la prise

d’antithrombotiques ou d’anticoagulants (82), les thrombolytiques (65) ou un traumatisme

crânien.

En dehors des HIC, l’AAC semble augmenter le risque d’AVC ischémique par 3,8 dans une

étude où 108 patients hospitalisés pour AVC ischémique ont été comparés à un groupe

contrôle (22). L’AAC est parfois accompagnée d’une altération cognitive avec des troubles

des fonctions exécutives, praxiques et mnésiques. La fréquence de démence préexistante chez

des patients hospitalisés pour une HIC spontanée est estimée à 24%, quelle qu’en soit la cause

(49). La démence préexistante à l’AAC peut répondre aux critères de maladie d’Alzheimer,

16

de démence vasculaire ou mixte. Dans une étude où 211 patients ont été suivis sur une

moyenne de 4 ans avant la survenue du décès (âge moyen : 85 ans), une AAC a été retrouvée

chez 38% des patients non déments et chez 55% des patients déments. A noter que l’AAC et

la maladie d’Alzheimer sont associées dans plus de 80% des cas. D’autres manifestations

cliniques, plus rares, peuvent révéler l’AAC. Elles se caractérisent notamment par des

accidents neurologiques transitoires récidivants et stéréotypés, des hallucinations visuelles ou

une confusion. Il a également été décrit des formes pseudo-tumorales (86) ou inflammatoires

(29).

Chez les patients qui présentaient une HIC, le diagnostic de l’AAC était

principalement autopsique jusqu’à l’avènement de la biopsie lepto-méningée et de l’IRM. Des

critères diagnostiques (The Boston Criteria) ont été validés par Knudsen et al. (58) puis par

Smith et Greenberg (89) en ce qui concerne l’AAC sporadique associée à une HIC. Seules les

formes hémorragiques sont prises en compte. Les critères d’exclusion sont représentés par les

autres causes d’hémorragies cérébrales : coagulopathie, traitement anticoagulant avec INR>3,

antécédent de traumatisme crânien, tumeur cérébrale, AVC ischémique, malformation

vasculaire et vascularite.

Niveau d’AAC Critères diagnostiques

AAC certaine Examen histologique post mortem complet

Hémorragie corticale, lobaire, ou cortico-sous-corticale AAC sévère avec vasculopathie Absence de lésion en faveur d’un autre diagnostic

AAC probable avec preuves anatomo-pathologiques Données cliniques et anatomo-pathologiques (biopsie ou hématome évacué)

Hémorragie corticale, lobaire, ou cortico-sous-corticale Lésion d’AAC quel qu’en soit le degré Absence de lésion en faveur d’un autre diagnostic

AAC probable Données cliniques et données IRM ou TDM

Hémorragies multiples lobaires, corticales ou cortico-sous-corticales Age supérieur ou égal à 55 ans Absence d’autre cause d’hémorragie 1

AAC possible Données cliniques et données IRM ou TDM

Hémorragie unique lobaire, corticale ou cortico-sous-corticale Age supérieur ou égal à 55 ans Absence d’autre cause d’hémorragie 1

1 Traitement anticoagulant avec INR>3, antécédent de traumatisme ou d’accident ischémique cérébral, tumeur, malformation vasculaire, vascularite, coagulopathie

TABLEAU 3 : CRITERES DE BOSTON

17

Il a été distingué quatre niveaux : « AAC certaine avec preuve biopsique », « AAC probable

avec preuve histologique », « AAC probable » et « AAC possible » (tableau 3). D’autre part,

comme nous l’avons vu, la présence de micro-hémorragies en IRM semble être un marqueur

intéressant pour la détection de l’AAC, tant pour la réalisation des études que pour la prise en

charge thérapeutique de ces patients (43). En effet, la distribution de ces HIC en fonction des

lobes est encore débattue. Il a été montré que la répartition de 107 cas d’HIC avec AAC était

la suivante : frontale (35%), pariétale (26%), occipitale (19%), temporale (14%), noyaux gris

centraux (4%), cervelet (2%) (97). Or, pour certains, les hématomes secondaires à l’AAC ont

une localisation préférentielle dans les régions corticales et sous-corticales postérieures du

cerveau et dans le cervelet (104). Ceci a été plus confirmée plus récemment sur les données

de l’IRM avec une prévalence plus élevée dans les lobes temporaux et occipitaux (83).

Contrairement à l’HTA, l’atteinte des espaces sous-arachnoïdiens caractérise les hémorragies

liées à l’AAC (91). Il a été montré que les facteurs de risque indépendants, significatifs, des

hématomes lobaires sont la présence de l’allèle "2 ou "4 (RA 29%), d’un alcoolisme (RA

8%), d’un antécédent d’AVC (RA 9%) et d’un parent au premier degré ayant eu une HIC (RA

5%) (102).

3. AUTRES CAUSES

a) Les malformations vasculaires :

Elles comprennent les malformations artério-veineuses (MAV), les anévrismes

intracrâniens et les cavernomes. Les MAV représentent les premières causes d’HIC chez les

sujets de moins de 30 ans, sans prédominance pour le sexe (84). Les hémorragies secondaires

à une rupture de MAV sont intra-parenchymateuses dans 30 à 82% des cas, mais elles

peuvent être intraventriculaires ou sous-arachnoïdiennes. La localisation lobaire des HIC reste

la plus fréquente. Le risque annuel de récidive serait de 18% et le taux de mortalité de 15%.

Les formes intraventriculaires et sous-arachnoïdiennes seraient de meilleur pronostic. Les

cavernomes représentent la deuxième cause d’HIC du sujet de moins de 30 ans. Le risque de

récidive annuelle est de 4,5%. Les anévrismes peuvent être responsables d’hématomes

intraparenchymateux purs mais sont principalement associés à des hémorragies sous-

arachnoïdiennes, qui peuvent également être isolées. Les malformations veineuses restent une

cause rare d’HIC et leur taux de récidive est évalué à 0,15% par an.

18

b) Anomalie de la crase sanguine :

Il est nécessaire de distinguer les causes médicamenteuses des coagulopathies acquises

ou congénitales. Les traitements anticoagulants, principalement l’héparine et les antivitamines

K, sont responsables de 8% des HIC (23). La prise d’anticoagulants est retrouvée chez 12%

des patients qui ont un HIC (102). Le risque relatif d’HIC est proche de 1% par an chez les

patients anticoagulés au long cours, à des taux thérapeutiques constants. Dans plus de deux-

tiers des cas, l’hématome est intraparenchymateux. Les HIC associées à la prise

d’anticoagulants semblent être plus volumineux et la mortalité apparaît plus élevée que celle

des hématomes dits « spontanés » (26). Le taux des HIC chez les patients traités par

anticoagulants a quintuplé au cours des années 90 (32). Cette décennie correspond en

particulier à l’émergence d’études cliniques sur l’utilisation des anticoagulants pour la

prévention des AVC ischémiques (3, 4). Cette étude évalue l’incidence des HIC survenues

sous anticoagulants. Les auteurs ont voulu estimer l’impact de ces changements de pratique

clinique, notamment la prescription d’anticoagulants, sur la survenue des HIC. Les patients

ont été recrutés au sein d’un même hôpital au cours de trois périodes distinctes (fin des années

80, milieu des années 90 et fin des années 90). Seulement 50% des patients avaient un taux

d’INR supérieur à la zone thérapeutique (supérieur à 3). Les sujets les plus touchés étaient les

personnes âgées de plus de 80 ans (incidence 2,5 en 1988 vs 45,9 en 1999). L’étude des

registres d’Oxford retrouve également une majoration des HIC chez les sujets de plus de 75

ans liée au traitement antithrombotique (anti-agrégant, anticoagulant ou les deux) (61). En ce

qui concerne l’aspirine seule, certaines études montrent qu’elle peut favoriser les HIC mais

aucun lien n’est établi avec certitude.

Les hémorragies secondaires à l’utilisation de traitement fibrinolytique représentent un sous-

groupe spécifique d’HIC. Il a été montré que 0,65% des 41 000 patients thrombolysés pour un

infarctus du myocarde ont présenté une hémorragie, dont 80% était une HIC. Chez les

patients qui ont présenté une HIC, on retrouve dans leurs antécédents : une HTA dans plus de

50% des cas, un tabagisme dans un tiers des cas et un diabète dans 15% des cas (36). Avec

l’essor des thrombolyses intraveineuses en phase aiguë des infarctus cérébraux, les

hémorragies cérébrales secondaires sont devenues plus fréquentes. Ces hémorragies post-

thrombolyse font état d’une littérature riche qui ne sera pas développée. Les coagulopathies

congénitales (hémophilie principalement) ou acquises (incluant la coagulation intravasculaire

disséminée, le purpura thrombocytopénique idiopathique, les thrombopénies

médicamenteuses) restent des causes rares d’HIC. Cependant, les HIC massives sont des

19

causes fréquentes de décès chez les patients qui ont l’une de ces pathologies hématologiques.

L’hémorragie cérébrale est la première manifestation de celle-ci dans un tiers des cas et

s’associe dans 70% à un saignement d’une autre localisation (40). Il a été récemment montré

que dans 45% des cas, il existe des HIC multiples simultanées (40).

c) Toxiques et médicaments :

L’alcool favorise la survenue des HIC (9, 102) et la consommation fréquente (plus de

20 g/j) augmente le risque de survenue des HIC (odds ratio de 2,3 et risque attribuable de 6%

comparativement aux témoins). Les mécanismes évoqués sont une toxicité directe ou plus

vraisemblablement une action sur la coagulation via la toxicité hépatique ou plaquettaire. Les

hématomes liés à l’alcool sont plus souvent corticaux que profonds (102). En ce qui concerne

la cocaïne, il existe peu de données qui permettent d’évaluer l’imputabilité spécifique de cette

drogue dans la survenue des HIC mais il semble qu’elle pourrait favoriser la rupture d’une

malformation vasculaire sous-jacente. En revanche, il est reconnu que la consommation de

cocaïne ou d’amphétamines favorise la survenue d’hémorragies sous-arachnoidiennes. Il n’y a

pas de cas rapporté qui concerne spécifiquement l’héroïne. La phenylpropanolamine, utilisée

comme coupe-faim et antitussif, est associée à un risque accru d’hémorragie cérébrale, en

particulier chez la femme (105).

d) Causes plus rares :

Les tumeurs cérébrales ne seraient responsables que de 1% des HIC. Il peut s’agir de

métastases cérébrales ou de tumeur primitive (principalement les glioblastomes). Les

vascularites cérébrales sont diagnostiquées sur un faisceau d’arguments cliniques, biologiques

et radiologiques ; le siège et l’importance de l’HIC peuvent être variables selon le type de la

vascularite. Pour les thromboses veineuses cérébrales, le risque de récidive d’HIC est estimé à

10% la première année puis à 1% par an sur les données d’une étude rétrospective de 77

patients (76). L’hypocholestérolémie est associée à un risque accru d’HIC lorsqu’il existe une

pression artérielle diastolique supérieure à 90 mmHg (51). Plus particulièrement, l’utilisation

des statines est actuellement débattue en ce qui concerne leur rôle favorisant dans la survenue

des HIC. Certains de leurs mécanismes d’action, comme la diminution de l’agrégation

plaquettaire ou de la thrombogénèse, pourraient en effet majorer le risque d’HIC. Il a été mis

en évidence, pour les patients inclus dans une étude qui évaluait la prise de 80 mg

d’atorvastatine (versus placebo) en prévention secondaire d’un accident ischémique cérébral,

20

qu’il y avait une augmentation des HIC chez ces sujets (6). D’autres études randomisées ne

retrouvaient cependant pas de majoration du risque d’HIC (11). Néanmoins, les posologies de

statines utilisées diffèrent d’une étude à l’autre, ce qui nécessite de rester vigilant quant à

l’interprétation des résultats. Plus récemment, une étude prospective n’a pas mis en évidence

de risque accru de décès après une HIC chez les patients traités antérieurement par statines, ni

par ailleurs du risque de récidive de l’HIC (31).

e) Hémorragies intracérébrales du sujet jeune

Peu d’études se sont intéressées spécifiquement aux causes des HIC chez le sujet jeune

(15, 34, 59, 85, 93). Les étiologies les plus fréquentes sont les malformations vasculaires (11 à

40%) et l’HTA (selon les tranches d’âges étudiées, de 11 à 47%). Les coagulopathies

représentent 4 à 7% des causes, les tumeurs de 0 à 11%. Les autres causes, plus rares,

sont principalement: l’abus de toxiques, les complications de la grossesse et les thromboses

veineuses cérébrales. Dans 4 à 15%, l’étiologie reste indéterminée (15, 34, 59, 85, 93).

21

II. Neuropathologie

A. Identification et complications des hématomes intraparenchymateux

L’aspect des HIC lors de l’examen anatomo-pathologique varie selon le délai écoulé

entre leur survenue et la réalisation de l’autopsie. Initialement, le saignement

intraparenchymateux apparaît comme une collection « sous-tension » réalisant un effet de

masse sur les structures adjacentes et contenant quelques débris parenchymateux (figure 2).

FIGURE 2 : HEMATOME INTRACEREBRAL RECENT, COUPE FRONTALE EN MACROSCOPIE

22

Les contours sont irréguliers, fins et les bordures de l’hématome sont parsemés de

pétéchies hémorragiques. L’hématome peut se rompre dans les ventricules (annexe, figure 1)

et induire, par conséquent, un passage de sang dans les espaces sous-arachnoïdiens. Le

saignement peut être localisé ou bien s’épandre rapidement, conduisant à une hypertension

intracrânienne voire un engagement. Une hémorragie du tronc cérébral (hémorragie de Duret)

peut alors survenir (annexe, figure 2). Plus rarement, l’hématome diffuse directement dans

les méninges à partir de sa localisation parenchymateuse (figure 3).

Au cours du temps, une phagocytose se produit (hématome sub-aigu, 2 à 4 jours). Les

hématomes datant de plusieurs mois ou de plusieurs années se présentent comme une cavité

kystique (correspondant à la lésion cicatricielle après résorption de l’hématome) dont les

bords ont une couleur jaune-orangé (figure 4). L’examen microscopique des contours

retrouve des macrophages riches en hémosidérine et des astrocytes activés.

FIGURE 3 : SCHEMA REPRESENTANT LES PRINCIPALES COMPLICATIONS DES HEMORRAGIES

INTRACEREBRALES

Hémorragie intracérébrale Hémorragie méningée

Hémorragie intraventriculaire

Os

Engagement

23

La localisation et la caractérisation d’anomalies microscopiques spécifiques dépendent

de la cause de l’hématome. Nous allons aborder les deux principales à savoir l’HTA et

l’AAC.

FIGURE 4 : SEQUELLE D’HEMATOME SUR UNE COUPE FRONTALE EN MACROSCOPIQUE

24

B. Caractérisation neuropathologique de l’hypertension artérielle et de l’angiopathie amyloïde

1. HYPERTENSION ARTERIELLE

a) Mécanismes :

Les HIC liées à l’HTA sont dues aux modifications vasculaires cérébrales secondaires

à l’athérosclérose, l’artériolosclérose et la lipohyalinose (figure 4a). Les caractéristiques

histologiques de l’artériolosclérose sont : une hyalinose, une hyperplasie intimale, une

réduction de la lumière vasculaire, un amincissement de la média, une prolifération des

cellules musculaires lisses et la présence de macrophages dans la paroi artérielle

(lipohyalinose). Une nécrose fibrinoïde peut survenir en cas d’HTA sévère. Ces lésions

microvasculaires peuvent conduire à l’occlusion des artérioles ou à la fragilisation des artères

qui peuvent alors se rompre ou devenir moins compliantes. Il en résulte des hémorragies, des

lacunes, ou encore une leucoencéphalopathie. Les HIC sont secondaires à la rupture des

artérioles intracérébrales de 50 à 200 µm de diamètre dont la paroi normale a été remplacée

par du tissu collagène fibreux. Des microanévrismes de Charcot-Bouchard (figures 4b et 4c)

peuvent parfois être mis en évidence sur les artérioles atteintes.

FIGURE 4 : A : HYALINOSCLEROSE D’UNE ARTERIOLE

CEREBRALE, COLORATION HEMATOXYLINE-EOSINE (HE) B : SCHEMA D’UN ANEVRISME DE CHARCOT-BOUCHARD, D’APRES CHARCOT C : ANEVRISME DE CHARCOT-BOUCHARD (HE)

a b

c

25

L’article princeps de ces anévrismes, paru en 1868, est intitulé « Nouvelles recherches

sur la pathogénie de l’hémorragie cérébrale » dans les Archives de Physiologie Normale et

Pathologiques (24). L’extrait suivant est issu de la première section. «[…] nous avons indiqué

une lésion pathogénique nouvelle […]. Cette lésion consiste en une altération du système

artériel du cerveau, avec production d’anévrysmes sur les artérioles intracérébrales. Ces

anévrysmes, qui existent le plus souvent en grand nombre dans le cerveau des individus qui

succombent à l’apoplexie sanguine, qui se développent lentement, successivement, précèdent

l’attaque d’un temps variable, souvent fort long, et enfin, en se rompant sous l’influence de

quelque cause occasionnelle, ils déterminent l’épanchement qui va former le foyer

apoplectique. A ces anévrysmes nous avons donné le nom d’anévrysmes miliaires […]. Ce fut

le 15 mars 1866, qu’étudiant le foyer d’une apoplexie sanguine récente, et l’ayant détergé

avec soin, nous pûmes constater sur les parois deux petites masses globulaires, sphériques,

suspendues chacune à un filament vasculaire. C’étaient deux petits anévrysmes, dont l’un

s’était rompu, et l’on voyait à travers la fissure, le contenu cruorique qui, avant l’isolement

artificiel que nous avions produit, devait être en continuité avec la masse du caillot

apoplectique ». Notons cependant que la description de ces anévrismes a fait l’objet de

nombreuses controverses.

b) Topographie :

Les localisations les plus fréquentes des hématomes consécutifs à l’hypertension sont

le putamen, le thalamus, le cervelet et le tronc cérébral.

FIGURE 5 : HEMATOME CASPSULO-LENTICULAIRE LIE A L’HTA, COUPE FRONTALE

26

Elles correspondent aux territoires des artères perforantes de petit calibre. Ces hématomes dits

« profonds » sont distingués des hématomes lobaires. Environ 80% des hématomes liés à

l’hypertension sont localisés dans les hémisphères cérébraux, notamment dans les noyaux gris

centraux (NGC) (figure 5). Les hématomes de la partie latérale des NGC sont les plus

fréquents et concernent le putamen et la capsule externe. Ils peuvent s’étendre : 1) en haut et

en dedans, dans la capsule interne et le ventricule latéral ; 2) en bas, dans la substance blanche

et le gyrus temporal supérieur ; 3) en arrière, en bas et en dedans, dans le thalamus, le 3ème

ventricule et le mésencéphale. La région médiale des NGC, correspondant au thalamus, est

moins fréquemment atteinte (10 à 20% des hématomes de l’hypertendu). La substance

blanche sous-corticale profonde est parfois touchée.

Les hémorragies intra-cérébelleuses et du tronc cérébral (protubérance) représentent chacune

10% de l’ensemble des hématomes liés à l’HTA (figure 6).

FIGURE 6 : EXAMEN MACROSCOPIQUE D’UN HEMATOME DU TRONC CEREBRAL

27

2. ANGIOPATHIE AMYLOÏDE

a) Mécanisme

L’AAC est plus fréquemment associée à des HIC qu’à des accidents vasculaires

ischémiques. Elle se caractérise par un dépôt amyloïde dans la média et/ou l’adventice des

petits vaisseaux (artères ou veines) leptoméningés et parenchymateux, responsable

d’hématomes lobaires. Les substances amyloïdes ont en commun une structure en feuillets

béta-plissés qui les rend insolubles. Elles sont identifiables par la coloration rouge Congo et

induisent une biréfringence verte en lumière polarisée (figure 7).

FIGURE 7 : EN HAUT, ANGIOPATHIE AMYLOÏDE IDENTIFIEE PAR COLORATION PAR LE ROUGE

CONGO DANS UNE ARTERIOLE CEREBRALE ; EN BAS, BIREFRINGENCE EN LUMIERE POLARISEE.

100 mM

28

Elles sont également fluorescentes en lumière ultra-violette après coloration par la

thioflavine S ou T. La caractérisation biochimique est la base de leur classification. En effet,

la composition biochimique de la substance amyloïde varie et plusieurs formes d’AAC ont été

identifiées, basées sur la nature biochimique de la protéine. Dans l’AAC sporadique, il s’agit

du dépôt d’un peptide de 4,2 kDA, le peptide A!, qui provient du clivage de l’APP (amyloid

precursor protein). L’APP est codée par un gène situé sur le chromosome 21.

b) Pathologie

Toutes les régions du néocortex peuvent être atteintes au cours de l’AAC mais la

distribution dans les lobes cérébraux varie. L’AAC est préférentiellement observée dans le

lobe occipital et également dans le cervelet (104). Les anomalies vasculaires sont rarement

retrouvées dans les noyaux gris centraux, la substance blanche, le tronc cérébral et la moelle

épinière.

L’AAC correspond au dépôt amyloïde dans la paroi des artères de petit et moyen calibre et

des artérioles ainsi que dans les capillaires. On distingue l’angiopathie congophile et

l’angiopathie dyshorique, qui peuvent être associées. Les veines sont également le siège de

dépôts. Histologiquement, la média et l’adventice des vaisseaux sont infiltrées par une

substance éosinophile acellulaire, donnant l’aspect d’une paroi homogène et pâle. L’épaisseur

des vaisseaux varie en fonction de la sévérité de l’AAC avec amincissement de la paroi et

élargissement du calibre dans les cas sévères (106). La sévérité histologique a été classée en

trois stades (98) : légère (dépôts amyloïdes confinés à la média), modérée (dépôts atteignant

la média et l’adventice avec un aspect feuilleté ou radiaire), sévère (aspect en double contour

avec formation de microanévrismes, dépôts d’hémosidérine, et astrogliose périphérique). Les

dépôts amyloïdes induisent une atrophie des cellules musculaires lisses de la média qui

désorganise l’architecture vasculaire. Par ailleurs, d’autres anomalies peuvent être retrouvées

dans les vaisseaux, notamment : une fibrose, des microanévrismes, des thromboses et plus

rarement des calcifications de la paroi.

Sur le plan physiopathologique, il y a donc une accumulation de l’A! insoluble dans la paroi

des artères. La topographie intracérébrale des dépôts A! dans les membranes des capillaires et

des artères semblerait correspondre au territoire de drainage périvasculaire par lequel les

métabolites sont éliminés. Les modèles théoriques ont fait l’hypothèse que la pulsatilité

artérielle représenterait la principale « force » de drainage des métabolites. Comme les artères

se rigidifient avec l’âge, l’amplitude des pulsations est réduite et l’élimination de la protéine

29

A! soluble est moins efficace. Ce mécanisme pourrait induire un ralentissement du drainage

de l’A! qui induirait la formation de la forme insoluble A! dans la paroi artérielle. Par

conséquent, il existerait un défaut d’élimination périvasculaire de l’A! soluble qui

engendrerait un dépôt d’A! insoluble dans la paroi artérielle (100).

c) Topographie

Les hématomes ont une présentation clinico-pathologique particulière liée à la

distribution corticale et méningée de l’atteinte vasculaire. Ils surviennent dans le cortex et la

substance blanche sous-corticale (hématomes lobaires) et diffusent souvent vers les espaces

sous-arachnoïdiens et le ventricule latéral (figure 8).

FIGURE 8 : HEMATOME LOBAIRE, COUPES FRONTALES EN MACROSCOPIE

30

Les hémorragies secondaires à l’AAC se situent préférentiellement dans les lobes

temporaux et occipitaux (83). Ces régions cérébrales sont vascularisées principalement par le

système vertébro-basilaire, pouvant faire suggérer une prédisposition particulière de ce

système artériel dans la physiopathologie de l’AAC (99). Les hématomes peuvent survenir

dans plusieurs lobes des deux hémisphères cérébraux, soit simultanément, soit différés dans le

temps. La plupart des AAC sont silencieuses et de découverte fortuite lors de l’autopsie.

C. Objectifs

Nous avons colligé l’ensemble des données cliniques et anatomo-pathologiques de 93

patients autopsiés qui avaient présenté une HIC. L’AAC a été confirmée sur les prélèvements

neuropathologiques. L’objectif de ce travail a été d’analyser les causes de ces hématomes

ainsi que la localisation de l’hématome en fonction de l’étiologie. Les complications de ces

HIC et les causes de décès de ces patients ont également été étudiées. Une population de

sujets sans antécédent d’hémorragie cérébrale a été sélectionnée et appariée sur l’âge et le

sexe à 59 patients avec une hémorragie cérébrale. Une étude cas-témoins a donc été réalisée,

afin de confirmer le rôle de l’AAC dans la survenue des hémorragies cérébrales et d’explorer

l’interaction avec l’HTA sur le risque d’hémorragie cérébrale.

31

III. Patients et méthodes

A. Population étudiée

Les patients qui ont présenté une maladie neurologique et qui sont décédés à l’hôpital

de la Salpêtrière (Paris) entre novembre 1982 et février 1989 ont été autopsiés et inclus dans

la base de données de la Multiple Atherosclerosis Site in Stroke (MASS). Le taux d’autopsie

au cours de cette période atteignait 73%. Parmi les 886 autopsies, il a été retrouvé: 381

patients avec un accident vasculaire cérébral dont 83 hémorragies intra-crâniennes, 288

patients avec un infarctus cérébral, 10 patients avec l’association d’une hémorragie et d’un

infarctus cérébral et 505 patients avec une autre affection neurologique. L’étiologie a été

déterminée grâce aux données cliniques et anatomo-pathologiques décrites ci-dessous.

1. PRELEVEMENTS

Les autopsies ont été réalisées selon la législation française en vigueur à cette époque

et selon le protocole établi et validé dans le service de Neuropathologie de la Salpêtrière

rapporté précédemment (7, 30, 54), comprenant une analyse du cerveau et des vaisseaux. Les

données médicales pré-mortem ont été recueillies pour chacun des cas. En ce qui concerne les

prélèvements, les vaisseaux (l’aorte, les vaisseaux extra-crâniens et intra-crâniens ainsi que le

polygone de Willis) et le cerveau ont été analysés. Le cerveau a été fixé dans le formol 10%

pendant au minimum deux mois puis des coupes coronales de 1 cm d’épaisseur ont été

effectuées après avoir sectionné le mésencéphale au niveau des corps géniculés. Le

mésencéphale et le cervelet ont été coupés selon un axe perpendiculaire au tronc cérébral. Les

lésions cérébrales observées et les prélèvements effectués au cours de l’analyse

neuropathologique ont été colligés sur un schéma. Pour chacun des cas, ces prélèvements

étaient guidés par les données cliniques et par les constatations faites au cours de l’examen

macroscopique (Annexe, figures 3 et 4). Les ganglions de la base et la substance blanche

frontale ont été prélevés dans la majorité des cas. Les prélèvements ont tous été inclus dans la

paraffine, certains seulement dans la celloïdine. Les lames obtenues à partir des blocs inclus

en paraffine (coupes au microtome) ont été colorées par hématoxyline-éosine, Bodian-Luxol

et coloration de Loyez à la laque d'hématoxyline. Les artères ont été incluses en paraffine et

colorées par hématoxyline-éosine et trichrome de Masson. Une coloration par Rouge Congo a

été réalisée lorsqu’une AAC était suspectée (cliniquement en ante-mortem ou lors de

l’autopsie, notamment en cas d’hématome lobaire).

32

2. BASE DE DONNEES MASS

La base de données réalisée pour les patients autopsiés avait initialement pour but

d’étudier les lésions athéromateuses et cardiaques chez les patients qui présentaient un

accident vasculaire cérébral. Les dossiers cliniques et les rapports anatomo-pathologiques des

93 patients qui présentaient une hémorragie cérébrale (83 patients avec une hémorragie seule

et 10 patients avec une hémorragie et une ischémie) ont tous été revus (Céline Guidoux) afin

de recueillir les données ante-mortem. Les données cliniques incluent : les antécédents, les

facteurs de risque cardio-vasculaires, l’histoire de la maladie avec le délai entre l’AVC et

l’autopsie, les traitements, les résultats biologiques et ceux de l’imagerie cérébrale.

Le rapport global de l’autopsie relatait en particulier le poids du cœur et la cause du décès.

Des photos du cerveau avant et après les coupes ont été réalisées. Les constatations faites au

cours de l’analyse macroscopique ont été détaillées sur un schéma avec la localisation et la

nature des lésions ainsi que leur complication (rupture ventriculaire, hémorragie méningée,

hydrocéphalie, engagement). L’étude microscopique indiquait notamment les infarctus

lacunaires et l’état criblé. Des colorations spécifiques ont été effectuées. La coloration par le

Rouge Congo a permis d’objectiver la présence d’une AAC.

3. CARACTERISATION DES HEMATOMES

Elle a été effectuée au cours de l’examen macroscopique et sur les coupes des

cerveaux. Les lésions identifiées ont été consignées sur un schéma.

4. ETUDE DE L’ANGIOPATHIE AMYLOÏDE

Sur les 93 cerveaux de patients présentant une hémorragie (lobaire ou non), la

recherche microscopique d’AAC par technique de coloration par le rouge Congo avait été

effectuée chez 68 patients. L’évaluation en microscopie optique a été réalisée par deux

observateurs différents (Jean-Jacques Hauw et Céline Guidoux) afin de confirmer ou non la

présence d’AAC. Pour 13 patients, la coloration rouge Congo n’avait pas été effectuée. Les

prélèvements originaux de ces patients (blocs inclus en paraffine) ont été recueillis et

sélectionnés (3 à 5 blocs par patient). Après ré-inclusion en paraffine, des coupes sériées de 4

microns ont été réalisées avec un microtome (Leica®) pour chaque bloc et une coloration par

rouge Congo a été faite. La cotation utilisée était : AAC présente ou absente. Douze cerveaux

n’étaient plus exploitables et la recherche d’AAC n’a pas pu être réalisée.

33

B. Patients témoins

Afin d’étudier l’association entre la présence d’hémorragie cérébrale et la présence

d’AAC, nous avons sélectionné un groupe contrôle parmi cent quatre-vingt dix patients âgés

de 70 ans ou plus admis consécutivement aux Hospices Civils de Strasbourg entre le 25/07/94

et le 14/03/97. Ces patients avaient été admis dans le service des urgences de l’hôpital moins

de 48h avant leur décès ; auparavant ils habitaient tous à domicile. L’analyse initiale de cet

échantillon avait pour but d’étudier deux polymorphismes génétiques (14). 59 sujets ont pu

être appariés sur l’âge et le sexe aux patients avec une hémorragie cérébrale « cas ».

1. PRELEVEMENTS

Les techniques de prélèvement ont été décrites précédemment (13, 14). Un des deux

hémisphères, la moitié du tronc cérébral et du cervelet étaient immédiatement congelés et

conservés à -80°C pour l’extraction de l’ADN et l’analyse en Western Blot. L’autre partie du

cerveau était utilisée pour l’analyse neuropathologique après fixation dans du formol 10%

pendant au minimum deux mois. Des prélèvements du cortex enthorinal, de l’hippocampe, du

gyrus para-hippocampique, du gyrus temporal supérieur, du gyrus lingual (cortex occipital),

de la tête du noyau caudé ainsi que la substance noire et le noyau denté du vermis cérébelleux

ont été effectués. Les échantillons ont été inclus en paraffine et des colorations par

hématoxyline-éosine et Bodian-Luxol ont été réalisées. De plus, une immunohistochimie pour

la protéine tau (anticorps polyclonal, Dako, 1/500) et la protéine Aß (anticorps

monoclonal,6F/3D, Dako, 1/200) a été faite pour l’ensemble des prélèvements.

886 AUTOPSIES CONSECUTIVES

93 HEMORRAGIES INTRACEREBRALES

81 HEMATOMES DOCUMENTES POUR L’ANGIOPATHIE

n=12 : angiopathie amyloïde manquante

34

2. ANALYSE

Les lames immunomarquées pour la protéine Aß de 67 patients, appariés sur l’âge (± 5

ans) et sur le sexe par rapport à notre population, ont été relues (Jean-Jacques Hauw et Céline

Guidoux) afin de confirmer (ou non) la présence d’une AAC. La cotation utilisée était : AAC

présente ou absente.

C. Analyse statistique

Les variables quantitatives ont été exprimées sous forme de moyenne ± 1 écart-type et

les variables qualitatives en pourcentage (effectif).

Les tests usuels de Student et du Chi-Deux (ou le test de Fisher en cas d’effectif attendu

faible) ont été utilisés pour comparer les moyennes et les fréquences entre les différents sous-

groupes (présence vs. absence d’antécédent d’hématome, hématomes profonds vs. lobaires,

présence vs. absence d’AAC).

La prévalence d’AAC a été comparée entre les 59 cas d’hémorragies cérébrales et les 59

témoins appariés sur l’âge et le sexe au moyen du test du chi-deux de Mantel-Haenszel. Le

risque relatif d’hémorragie cérébrale a été estimé par le calcul du rapport de cotes (odds ratio)

de Mantel-Haenszel pour série appariée. L’analyse a été stratifiée selon la localisation de

l’hématome ; dans chaque strate, les cas ont été comparés à leurs témoins appariés.

L’interaction entre l’AAC et l’HTA sur le risque d’hémorragie cérébrale a été étudiée en

comparant la prévalence d’AAC entre les cas et les témoins selon la présence ou non

d’hypertension ; le test exact de Fisher a été utilisé. Au vu de la taille de chaque sous-groupe,

l’interaction entre l’AAC et l’HTA n’a pas été testée.

Tous les tests statistiques ont été effectués avec un risque de première ! espèce de 5%. Les

données ont été analysées à l’aide du logiciel SAS, version 9.1.

35

IV. Résultats

A. Analyse descriptive

1. CARACTERISTIQUES CLINIQUES

Les caractéristiques cliniques des 93 patients étudiés sont présentées dans le tableau

4. Les patients inclus dans cette étude étaient âgés en moyenne de 72 ans (étendue, 25-91 ans)

avec un sexe ratio équilibré. Deux tiers des patients présentaient une HTA. En ce qui

concerne les autres facteurs de risque cardio-vasculaires, environ 10% des patients étaient

tabagiques, 8% avaient une obésité, 6% un diabète et 4% une hypercholestérolémie. Environ

15% des patients avaient un antécédent de fibrillation auriculaire. En ce qui concerne les

traitements, 15% des patients prenaient des anticoagulants. Un patient prenait de l’héroïne.

CARACTERISTIQUES CLINIQUES VALEURS

Démographie

Age, moyenne ± écart type 72 ± 11

Sexe masculin, % (n) 53.8 (50)

Facteurs cliniques, % (n)

Hypertension 66.7 (62)

Tabagisme 9.8 (9)

Obésité 7.6 (7)

Diabète 6.5 (6)

Hypercholestérolémie 4.4 (4)

Fibrillation auriculaire 15.2 (14)

Anticoagulants 15.2 (14)

Prise de toxiques (héroïne) 1.1 (1)

Antécédent d’accident ischémique cérébral (transitoire ou constitué) 5.4 (5)

Antécédent connu d’hématome intracérébral 12.9 (12)

Antécédent cardiovasculaire (infarctus du myocarde, valvulopathie) 12.0 (11)

TABLEAU 4 : CARACTERISTIQUES CLINIQUES

36

Il existait un antécédent d’accident ischémique cérébral ou transitoire pour 5% des patients et

un antécédent d’HIC retrouvé dans l’histoire clinique pour 13% d’entre eux. Des antécédents

cardiovasculaires étaient présents pour 12% d’entre eux.

2. CARACTERISTIQUES ANATOMO-PATHOLOGIQUES

Les données anatomo-pathologiques des 93 patients sont présentées tableau 5. Le

poids moyen du cerveau était de 1342 grammes (étendue, 890 à 1830 g). Le poids moyen du

cœur était de 412 grammes (étendue, 220 à 700 g). Environ la moitié des patients avait une

hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) à l’examen macroscopique. Il a été noté que 31%

des patients avaient des séquelles d’infarctus du myocarde.

Plus d’un tiers des patients avait une lésion ischémique cérébrale notée à l’autopsie.

Pour 16% des sujets, il s’agissait d’une séquelle d’accident ischémique cérébral alors que

pour 28% d’entre eux, il a été identifié une lacune. Un quart des patients avait un antécédent

d’hématome cérébral, avec une localisation lobaire de l’hématome dans 11% des cas et un

hématome profond chez 10% des sujets.

CARACTERISTIQUES ANATOMO-PATHOLOGIQUES VALEURS

Poids du cerveau, moyenne (écart type) 1342 ± 149

Poids du cœur, moyenne (écart type) 412 ± 100

Hypertrophie ventriculaire gauche, % (n) 51.6 (48)

Infarctus du myocarde, % (n) 31.5 (29)

Lésion ischémique cérébrale, % (n) 35.5 (33)

Accident ischémique cérébral 16.1 (15)

Lacune unique ou multiple 28.0 (26)

Antécédent d’hématome, % (n) 21.5 (20)

Profond 9.7 (9)

Lobaire 10.8 (10)

Angiopathie amyloïde, % (n) 24.7 (20)

TABLEAU 5 : CARACTERISTIQUES ANATOMOPATHOLOGIQUES

37

83% des patients avec de l’HVG avaient une hypertension artérielle connue (tableau

6). Deux patients ayant une HVG avaient un rétrécissement aortique confirmé à l’examen

neuropathologique. Pour ces deux sujets, une HTA était également notée. Notons que deux

autres patients avec un rétrécissement aortique ont été identifiés mais ils n’avaient pas

d’HVG.

HVG + (n=48) HVG - (n=45)

HTA + 83.3 (40) 48.9 (22)

TABLEAU 6 : PROPORTION DE PATIENTS AVEC UNE HYPERTENSION ARTERIELLE CONNUE SELON

LA PRESENCE OU NON D’UNE HYPERTROPHIE VENTRICULAIRE GAUCHE

3. TERRITOIRE DE L’HEMATOME

En ce qui concerne la localisation de l’hématome récent identifié au cours de l’analyse

anatomo-pathologique, nous avons distingué les hématomes dont le siège était profond de

ceux dont le siège était lobaire. Les hématomes du tronc cérébral ont été associés aux

hématomes profonds, et les hématomes du cervelet aux hémorragies lobaires. La localisation

des hématomes du tronc cérébral était : pontique (n=5), mésencéphalique (n=1) et ponto-

mésencéphalique (n=1). L’hémorragie cérébrale touchait dans 62% des cas le territoire

profond et dans 38% des cas le territoire lobaire (figure 9). La répartition des hémorragies du

territoire profond était: dans le thalamus (20%), dans la capsule interne (25%), dans la capsule

externe (39%), dans les noyaux gris centraux (35%) et dans le tronc cérébral (7%).

FIGURE 9 : REPARTITION DES LOCALISATIONS DES HEMATOMES PROFONDS.

n=19 n=23

n=36 n=33

n=7

38

Pour les hématomes superficiels (figure 10), il existait une hémorragie du lobe frontal dans

17% des cas, du lobe pariétal dans 21% des cas, du lobe temporal dans 11% des cas, du lobe

occipital dans 9% des cas et du cervelet chez 3% des sujets. L’hémorragie touchait

habituellement plusieurs sites.

FIGURE 10 : REPARTITION DES LOCALISATIONS DES HEMATOMES LOBAIRES

4. ANTECEDENT D’HEMORRAGIE

Chez vingt patients (20/93, soit 21%), un antécédent d’hémorragie a été objectivé au

cours de l’analyse neuropathologique. Dans la majorité des cas (55%), l’antécédent

d’hématome était lobaire. Le siège de ces antécédents d’hématomes lobaires était: frontal

dans 25% des cas, pariétal dans 10% des cas, temporal dans 3% des cas, occipital dans

5% des cas et cérébelleux dans 5% des cas. Dans 45%, l’antécédent d’hématome était

profond, notamment dans le thalamus (25%), les noyaux gris centraux (15%) et la capsule

externe (10%). La plupart des hématomes récents étaient dans le même territoire (lobaire ou

profond) que l’antécédent d’hématome (tableau 7).

HEMATOME RECENT

ANTECEDENT Profond (n=10) Lobaire (n=10)

Profond (n=9) 77.8 (7) 22.2 (2)

Lobaire (n=11) 27.3 (3) 72.7 (8)

TABLEAU 7 : TERRITOIRES DES ANTECEDENTS D’HEMATOME

n=16

n=20

n=10 n=8

n=3

39

Dans 70% des cas, l’antécédent d’hématome était controlatéral à l’hématome récent,

quel que soit le territoire. Chez huit patients (8/20 soit 40%), l’antécédent d’hématome n’a pas

été symptomatique et de découverte fortuite au cours de l’étude neuropathologique. Pour les

12 autres patients (12/20 soit 60%), l’hématome a été symptomatique.

Les principales caractéristiques démographiques et cliniques concernant les

antécédents d’hématomes sont représentées tableau 8. Le seul facteur retrouvé qui était

significativement associé à une récidive de l’hématome était l’existence d’un antécédent

d’accident ischémique cérébral.

ANTECEDENT D’HEMATOME

Non (n=73) Oui (n=20) P

Démographie

Age, moyenne ± écart type 71.2 ± 11.8 74.4 ± 7.8

Sexe masculin, %(n) 53.4 (39) 55.0 (11) 0.90

Facteur clinique, %(n)

Hypertension 65.8 (48) 70.0 (14) 0.72

Diabète 6.9 (5) 5.0 (11) 1.00

Hypercholestérolémie 4.2 (3) 5.0 (1) 1.00

Tabagisme 11.1 (8) 5.0 (1) 0.68

Obésité 8.3 (6) 5.0 (1) 1.00

Fibrillation auriculaire 13.9 (10) 20.0 (4) 0.49

Anticoagulant 12.3 (9) 25.0 (5) 0.17

Prise de toxique 1.4 (1) 0.0 (0) 1.00

Antécédent d’accident ischémique cérébral 1.4 (1) 20.0 (4) 0.007

Antécédent cardiovasculaire 11.1 (8) 15.0 (3) 0.70

TABLEAU 8 : CARACTERISTIQUES DEMOGRAPHIQUES ET CLINIQUES SELON L’EXISTENCE D’UN

ANTECEDENT D’HEMATOME.

5. CAUSE PRESUMEE DE L’HEMORRAGIE

La première cause retrouvée d’HIC, quel que soit le territoire, était l’HTA avec une

prévalence de 67%. La deuxième cause était représentée par l’AAC (tableau 9). Comme nous

l’avons vu, l’AAC a pu être évaluée chez 81 patients et pour les 12 autres patients nous

l’avons considérée par défaut comme absente dans cette analyse globale des 93 patients.

40

Les autres causes retrouvées étaient, par ordre décroissant: la prise d’anticoagulants (15%),

des antécédents d’alcoolisme ou l’identification d’une cirrhose (12%), un anévrisme (7%),

une malformation artério-veineuse (2%), un cavernome (1%), des troubles de l’hémostase

(1%) et la consommation de toxiques (héroïne, 1%).

Les anévrismes, pour les sept patients concernés, concernaient : l’artère communicante

antérieure (n=2), le siphon carotidien (n=2), l’artère cérébrale moyenne (n=2) et le tronc

basilaire (n=1). Dans 13% des cas, aucune cause n’a été retrouvée et il n’a notamment pas été

mis en évidence de thrombose veineuse cérébrale ni de vascularite chez ces sujets. Les

malformations artério-veineuses (n=2) étaient localisées pour l’une dans le lobe occipital et

pour l’autre dans le pulvinar.

Nous avons étudié les causes d’HIC selon le territoire profond et lobaire. Il ressort que l’HTA

était davantage associée au territoire profond qu’au siège lobaire (78% versus 49%), alors que

l’AAC était associée au territoire lobaire (43% versus 9%). Pour les patients sous

anticoagulants, la localisation de l’hématome prédominait en profond (17% versus 11% en

lobaire). Un seul patient présentait un cavernome et la localisation de l’HIC était profond. Il

en est de même pour le patient qui avait une maladie hématologique et pour celui pour lequel

la cause identifiée est une consommation de toxiques (héroïne).

CAUSE PRESUMEE TOUS PROFOND (N=58) LOBAIRE (N=35) P

Inconnue 12.9 (12) 10.3 (6) 17.1 (6) 0.36

Hypertension 66.7 (62) 77.6 (45) 48.6 (17) 0.006

Angiopathie amyloïde 21.5 (20) 8.6 (5) 42.9 (15) <0.001

Anticoagulant 15.1 (14) 17.2 (10) 11.4 (4) 0.48

Cirrhose / alcool 11.8 (11) 15.5 (9) 5.7 (2) 0.20

Anévrisme 7.5 (7) 5.2 (3) 11.4 (4) 0.42

Malformation artério-veineuse 2.2 (2) 1.7 (1) 2.9 (1) 1.00

Cavernome 1.1 (1) 1.7 (1) 0.0 (0) 1.00

Maladie hématologique 1.1 (1) 1.7 (1) 0.0 (0) 1.00

Héroïne 1.1 (1) 1.7 (1) 0.0 (0) 1.00

TABLEAU 9 : CAUSE PRESUMEE DE L’HEMORRAGIE PRIMITIVE

41

Les causes, selon leur localisation dans les territoires profond ou lobaire, sont présentées en

annexe (annexes 3 et 4). Une seule cause d’hémorragie a été identifiée dans 48 cas (52%).

Cependant, plusieurs causes ont été identifiées dans 35% des cas avec deux causes dans 28

cas (30%) et trois causes dans 5 cas (5%).

On ne notait pas de différence significative sur le nombre de causes identifiées entre les

territoires lobaire et profond (figure 11).

FIGURE 11 : DISTRIBUTION DU NOMBRE DE CAUSES PRESUMEES SELON LA LOCALISATION DE

L’HEMORRAGIE

6. COMPLICATIONS DES HEMORRAGIES INTRACEREBRALES Le tableau 10 résume les complications des HIC. Les deux principales étaient la

rupture ventriculaire et l’engagement avec une prévalence de 66% et 54% respectivement.

Les autres complications étaient : une hémorragie de Duret (intéressant le tronc cérébral), un

infarctus par compression de l’artère cérébrale postérieure (ACP), une hémorragie méningée

par rupture de l’hématome et une hydrocéphalie. La principale complication des hématomes

profonds, mais également des hématomes lobaires, était la rupture ventriculaire. Les HIC de

localisation profonde se compliquaient plus fréquemment d’engagement et d’hémorragie de

Duret que les hématomes lobaires. En revanche, les HIC lobaires étaient plus fréquemment

associées à une hémorragie méningée. Il faut noter que les 7 cas d’anévrismes (soit 100% des

cas), dont 4 étaient associés à un hématome lobaire et 3 à un hématome profond, étaient

associés à une hémorragie méningée par rupture anévrismale. Onze autres cas d’hémorragie

méningée secondaire à l’HIC ont été identifiés, 8 dans le cadre d’un HIC lobaire et 3

compliquant un hématome profond. L’hydrocéphalie concernait 3% des patients et

compliquait deux hématomes profonds et un lobaire. Celle-ci était associée dans 100% des

cas à une inondation ventriculaire.

42

COMPLICATIONS TOUS PROFOND (N=58) LOBAIRE (N=35)

Rupture ventriculaire 65.6 (61) 70.7 (41) 57.1 (20)

Engagement 53.8 (50) 55.2 (32) 51.4 (18)

Hémorragie de Duret 25.8 (24) 32.8 (19) 14.3 (5)

Infarctus compressif de l’ACP 6.5 (6) 8.6 (5) 2.9 (1)

Hémorragie méningée 19.3 (18) 10.3 (6) 34.3 (12)

Hydrocéphalie 3.2 (3) 3.5 (2) 2.9 (1)

TABLEAU 10 : COMPLICATIONS DES HEMORRAGIES INTRACEREBRALES

7. CAUSES PRESUMEES DE DECES DES PATIENTS

Les causes présumées de décès des 93 patients sont présentées dans le tableau 11.

50% des patients étaient décédés dans les 9 jours qui ont suivi l’hémorragie cérébrale. Les

causes de décès, notées sur le rapport anatomo-pathologique, ont été scindées en : causes

neurologiques, complications secondaires à la lésion cérébrale (incluant notamment les

pneumopathies de déglutition et les complications de décubitus), causes cardiologiques,

infectieuses et autres.

TOUS (N=93)

DELAI DE SURVIE, médiane (25ième – 75 ième percentile) 9 (2-22)

CAUSE DE DECES

Isolée 78.5 (73)

Neurologique 46

Complications secondaires à la lésion cérébrale 17

Cardiologique 7

Infectieuse 2

Autre 1

Associée 17.2 (16)

Neurologique / complications secondaires 11

Cardiologique / complications secondaires 1

Complications secondaires / infectieuse 2

Complications secondaires / infectieuse ou neurologique / autre 2

Inconnue 4.3 (4)

TABLEAU 11 : CAUSES ET DELAI DE DECES DES PATIENTS AVEC HEMORRAGIE CEREBRALE.

43

Dans 78% des cas, une seule cause a été objectivée. Il s’agissait principalement d’une

étiologie neurologique (n=46) ou des complications liées à l’atteinte cérébrale (n=17). Les

causes cardiologiques de décès (n=7) incluaient des troubles du rythme cardiaque, une

tamponnade, un infarctus du myocarde ou une décompensation cardiaque gauche. Plusieurs

causes possibles ont été retrouvées dans 17% des cas. Dans 11 cas, il s’agissait de la

combinaison d’une cause neurologique associée à une complication secondaire à l’hémorragie

cérébrale. Pour 4 patients, aucune cause n’a pu être identifiée.

B. Rôle de l’angiopathie amyloïde dans l’hémorragie cérébrale Parmi les 93 patients avec hémorragie cérébrale, la confirmation de la présence ou de

l’absence d’AAC a pu être obtenue chez 81 patients.

Un groupe de sujets sans antécédent d’accident vasculaire cérébral (témoin) a pu être

sélectionné et apparié sur l’âge et le sexe à 59 patients avec une hémorragie cérébrale (cas).

n=12, angiopathie amyloïde manquante

93 hémorragies cérébrales

81 hémorragies cérébrales

190 sans hémorragie cérébrale = témoins

59 couples cas / témoins

n=22 sans témoins appariés

44

1. PREVALENCE ET CARACTERISTIQUES DE L’ANGIOPATHIE AMYLOÏDE CHEZ

LES CAS

a) Prévalence de l’angiopathie amyloïde chez les cas.

L’AAC a été identifiée chez 20 patients, soit 24.7% (IC 95%, 15.3 à 34.1) des 81

patients de notre population avec hémorragie cérébrale. La répartition selon les tranches d’âge

est représentée dans le tableau 12. On note une augmentation de la prévalence d’AAC chez

les patients de moins de 60 ans jusqu’à l’âge de 79 ans (10% à 34%) puis une diminution de

celle-ci chez les sujets de plus de 80 ans.

ANGIOPATHIE AMYLOIDE, % (N)

AGE

<60 10.0 (1)

60-69 22.2 (4)

70-79 34.4 (11)

" 80 19.1 (4)

TABLEAU 12 : PREVALENCE DE L’ANGIOPATHIE AMYLOIDE SELON LES TRANCHES D’AGE.

b) Angiopathie amyloïde et territoire des hémorragies

Cinq hématomes étaient profonds et quinze hématomes lobaires chez les patients avec

AAC. Comme nous l’attendions, l’AAC a été plus fréquemment retrouvée lorsque les

hématomes avaient une localisation lobaire (50.0% ; IC 95%, 32.1 à 67.9) comparativement à

ceux qui étaient profonds (9.8% ; IC 95%, 1.6 à 18 ; p<0.001).

c) Localisation lobaire des hématomes au cours de l’angiopathie amyloïde.

La figure 12 montre la prévalence de l’AAC selon le siège de l’hémorragie lobaire : frontal,

pariétal, temporal et occipital. Il s’avère que 67% des hématomes chez ces patients avec une

AAC étaient associés à un territoire pariétal et/ou occipital. Il n’y avait pas de localisation

cérébelleuse chez ces patients avec AAC.

45

FIGURE 12 : PREVALENCE DE L’ANGIOPATHIE AMYLOÏDE SELON LES TERRITOIRES LOBAIRES

2. LIEN AVEC LES ANTECEDENTS D’HEMORRAGIE

En dehors de la localisation lobaire des hématomes, le seul paramètre associé de

manière significative à l’AAC était un antécédent d’hématome lobaire (17.1% vs 72.7%,

p<0.001). Par ailleurs, la prévalence de l’AAC croît avec le nombre d’hématomes lobaires

(anciens ou récents) retrouvés à l’analyse neuropathologique (figure 13). En effet, en

l’absence d’hématome lobaire, la prévalence de l’AAC est de 8% (n=4). Lorsqu’il y a un

hématome lobaire unique, la prévalence de l’AAC est de 36% (n=9) et lorsqu’il y a plusieurs

hématomes lobaires, la prévalence de l’AAC atteint 87% (n=7).

FIGURE 13 : PREVALENCE D’AAC SELON LE NOMBRE HEMATOMES LOBAIRES

n=15

n=18

n=7

n=6

n=4

n=9

n=7

46

3. CAUSES ASSOCIEES A L’ANGIOPATHIE AMYLOÏDE L’AAC était la seule cause identifiée de l’HIC dans 30% des cas. Dans 70%, elle était

associée à au moins une autre cause (tableau 13).

NOMBRE DE CAUSES ASSOCIEES AA (n=20)

0 30.0 (6)

1 60.0 (12)

2 10.0 (2)

TABLEAU 13 : NOMBRE DE CAUSES ASSOCIEES A L’AAC

L’HTA était la première cause associée à l’AAC puisqu’elle était retrouvée dans 93%

des cas (tableau 14). Une seule autre cause était associée à l’AAC, la prise d’anticoagulants,

qui a été retrouvée dans 21% des cas. Chez deux patients avec AAC, l’HTA et la prise

d’anticoagulants étaient associées. L’HTA était la première cause retrouvée dans l’analyse

initiale et, pour comparaison, les causes associées à l’HTA sont également présentées dans le

tableau 14. Il s’agissait, en dehors de l’angiopathie amyloïde, de : la prise d’anticoagulants, la

cirrhose, les anévrismes et les cavernomes.

AA associée (n=14) HTA associée (n=29)

Hypertension 92.9 (13) …

Angiopathie Amyloïde … 44.8 (13)

Anticoagulant 21.4 (3) 37.9 (11)

Cirrhose / alcool 0.0 (0) 17.2 (5)

Anévrisme 0.0 (0) 10.3 (3)

Cavernome 0.0 (0) 3.5 (1)

TABLEAU 14 : DISTRIBUTION DES CAUSES ASSOCIEES A L’AAC, PUIS A L’HYPERTENSION Lorsque l’AAC est la seule cause identifiée, le territoire de l’hématome est lobaire dans 100%

des cas. En revanche, si l’AAC est associée à une autre cause, l’hématome a une localisation

lobaire dans 64% (9/14 patients) des cas et profonde dans 36% des cas (tableau 15). On

retrouve que le siège de l’HIC est principalement profond lorsque l’HTA est isolée.

47

PROFOND LOBAIRE

AA

isolée (n=6) 0 6

associée (n=14) 5 9

HTA

isolée (n=27) 23 4

associée (n=32) 17 12

Tableau 15 : DISTRIBUTION DU TERRITOIRE DE L’HEMORRAGIE SELON LA PRESENCE

D’ANGIOPATHIE AMYLOÏDE (PUIS DE L’HYPERTENSION ARTERIELLE) ISOLEE OU ASSOCIEE

4. ANALYSE CAS-TEMOINS.

L’AAC était deux fois plus fréquente chez les cas que chez les témoins (tableau 16),

avec un odds ratio de 2.80 (IC à 95%, 1.01-7.77, p=0.039). Lorsque l’on différenciait le

territoire de l’hémorragie cérébrale, l’odds ratio associé à la présence d’AAC était de 5.50

(IC à 95%, 1.22-24.8) pour les hématomes lobaires et 1.00 (IC à 95%, 0.20-4.95) pour les

hématomes profonds confirmant le rôle de l’AAC dans le risque des hématomes lobaires.

De même, en comparant la prévalence d’hypertension artérielle entre les cas et les témoins,

on retrouve un effet significatif de l’hypertension sur les hématomes profonds (OR, 4.75 ;

IC à 95%, 1.62-13.96) mais pas sur les hématomes lobaires (OR, 1.61 ; IC à 95%, 0.52-

4.89).

CAS (n=59) TEMOINS (n=59)

Age, médian (min-max) 76 (70-91) 77 (66-91)

Sexe masculin, %(n) 50.9 (30) 50.9 (30)

Angiopathie amyloïde, %(n) 30.5 (18) 15.3 (9)

Hypertension, %(n) 64.4 (38) 33.9 (20)

TABLEAU 16 : ANALYSE CAS-TEMOINS

Comme le montre le tableau 17 la prévalence de l’AAC était identique chez les cas et

les témoins non hypertendus alors que l’on retrouvait une différence significative entre les cas

et les témoins hypertendus ; aucun témoin hypertendu n’avait d’AAC comparativement à 11

cas hypertendus. On retrouvait des résultats similaires avec l’analyse restreinte aux cas

d’hématome lobaire.

48

Tous (n=59) Hématomes lobaires (n=27)

CAS TEMOINS P CAS TEMOINS P

Patients non hypertendus

CCA (-) 66.7 (14) 76.9 (30) 0.541 50.0 (7) 64.7 (11) 0.481

CCA (+) 33.3 (7) 23.1 (9) 50.0 (7) 35.3 (6)

Patients hypertendus

CCA (-) 71.1 (27) 100.0 (20) 0.011 38.5 (5) 100.0 (10) 0.003

CCA (+) 29.0 (11) 0.0 (0) 61.5 (8) 0.0 (0)

TABLEAU 17 : ASSOCIATION ENTRE L’ANGIOPATHIE AMYLOIDE ET LES HEMORRAGIES

CEREBRALES EN FONCTION DE LA PRESENCE OU NON D’HYPERTENSION ARTERIELLE

49

V. Discussion

La population étudiée a été sélectionnée à partir de la série autopsique MASS (Multiple

Atherosclerosis Site in Stroke). Les patients sont décédés consécutivement à l’hôpital de la

Salpêtrière entre novembre 1982 et février 1989. Nous nous sommes intéressés au sous-

groupe des patients qui avait présenté une hémorragie intra-parenchymateuse. L’HIC a été

confirmée pour l’ensemble des patients sur les données anatomo-pathologiques post-mortem.

Les patients étaient âgés en moyenne de 72 ans (25-91 ans) et 54% d’entre eux étaient des

hommes. Le recueil des données de cette étude rétrospective a été facilité par l’accès, pour

chacun des patients, au dossier clinique pré-mortem qui comprenait les antécédents, les

facteurs de risque cardio-vasculaires et l’histoire de la maladie. Une HTA a été retrouvée chez

67% des patients ce qui correspond au taux attendu dans cette population (58). Les comptes-

rendus d’imagerie cérébrale étaient disponibles pour quelques cas (scanner cérébral, l’IRM

n’étant pas réalisable au cours de la période où l’étude été menée). En ce qui concerne les

données anatomo-pathologiques, le rapport détaillé de l’autopsie était disponible pour tous les

patients. Les cerveaux étaient photographiés avant la réalisation des coupes et un schéma

accompagnait le dossier, ce qui nous a permis de déterminer précisément la localisation de

l’hématome. Les antécédents d’accident ischémique cérébral avaient été notés chez 5 patients

et l’analyse neuropathologique a identifié des séquelles d’accident ischémique et/ou de

lacunes chez 33 patients. L’HVG, qui est un marqueur intéressant mais non spécifique de

l’HTA, a été colligée. Nous avons retrouvé que plus de 80% des patients avec une HVG

avaient une HTA connue.

Nous avons étudié les HIC en effectuant deux sous-groupes selon la localisation

(profonde ou lobaire) de l’hématome. La localisation profonde était définie par un hématome

siégeant dans le thalamus, les capsules interne et externe et/ou les noyaux gris centraux. Les

hématomes lobaires se situaient dans le lobe frontal et/ou pariétal, temporal, occipital.

L’hémorragie cérébrale concernait dans 62% des cas le territoire profond et dans 38% des cas

le territoire lobaire. Il faut préciser que l’hémorragie touchait le tronc cérébral dans 7 cas, le

cervelet dans 3 cas et pour un patient, elle touchait à la fois le tronc cérébral et le cervelet.

Dans 6 cas, l’hématome avait diffusé dans un autre territoire que la localisation initiale et

nous avons tenu compte, dans cette situation, du territoire initial de l’hémorragie. En effet,

dans 3 cas, l’hémorragie était initialement profonde et avait diffusé dans un territoire lobaire

alors que pour 3 autres cas, l’hématome lobaire avait diffusé vers les territoires profonds.

50

Parmi les 93 patients, nous avons donc retrouvé un antécédent d’hématome dans 21%

des cas. En effet, 20 patients avaient un antécédent d’hématome confirmé à l’autopsie parmi

lesquels 12 patients avaient été symptomatiques. La localisation de ces anciens hématomes

était majoritairement lobaire (55% versus 45%). Comme nous l’attendions (39, 68), il s’est

avéré que les hématomes lobaires ont très majoritairement récidivé dans un territoire lobaire

(73% des cas) et que les hématomes profonds ont récidivé dans un territoire profond (78% des

cas). L’antécédent d’hématome a été retrouvé dans un site différent de l’hémorragie étudiée

initialement et il était controlatéral à celle-ci dans 70% des cas. Les mécanismes associés à la

récidive des hématomes sont multiples (HTA et AAC notamment) mais la confirmation

anatomo-pathologique d’une AAC est associée de manière statistiquement significative à la

récidive des hématomes dans le territoire lobaire. Le seul facteur clinique associé à la récidive

de l’hématome était la présence d’un antécédent d’accident ischémique cérébral.

Parmi les causes présumées d’HIC, la première cause retrouvée est l’HTA. L’HTA est

davantage associée au territoire profond des hématomes (78% des cas) mais elle est

également associée au territoire lobaire dans 49% des cas. Dans cette étude, l’HTA est donc la

principale cause d’HIC, que celle-ci survienne dans un territoire profond (correspondant à la

localisation « habituelle » des HIC liées à l’HTA) ou lobaire. L’AAC représente la deuxième

cause identifiée d’HIC, associée significativement aux HIC de localisation lobaire. Les autres

causes retrouvées sont : les troubles de l’hémostase (16% des cas, par prise d’anticoagulants

ou coagulopathie), les hépatopathies (12% des cas, cirrhose et/ou alcool), les malformations

artérielles (11% des cas par anévrisme, MAV ou cavernome) et la prise de toxiques (héroïne,

1% des cas). Nous n’avons retrouvé aucun contexte de traumatisme dans l’histoire clinique et

aucun patient ne présentait de fracture. D’autre part, aucune autre cause (notamment une

thrombose veineuse cérébrale ou une vascularite) n’a été diagnostiquée à l’autopsie. Dans

13% des cas, nous n’avons retrouvé aucune cause. Notons que pour ces douze patients, la

recherche d’AAC avait pu être effectuée chez 9 d’entre eux et s’était avérée négative. Pour 3

patients, l’AAC reste non documentée.

Nous avons mis en évidence au cours de ce travail que, dans plus d’un tiers des cas,

plusieurs causes étaient associées, quel que soit le territoire de l’hémorragie. Cela laisse

suggérer que l’association de plusieurs causes n’est pas rare et que l’enquête étiologique doit

être rigoureuse. La confirmation de l’AAC reste anatomo-pathologique, soit par une biopsie

de la lésion cérébrale, soit par un examen post-mortem. Dans la majorité des cas rencontrés en

pratique clinique, l’AAC ne peut donc pas être formellement identifiée. Néanmoins, la forte

suspicion du diagnostic, aidée par les critères de Boston, pourra probablement être renforcée

51

dans un avenir proche par l’avènement de nouvelles techniques d’imagerie comme le PiB

(Pittsburgh Compound B) qui permet d’identifier l’AAC in vivo (56).

Le taux de complications locales neurologiques des HIC s’élève à 74% chez les

patients étudiés. Néanmoins, ces résultats doivent être interprétés avec prudence car il s’agit

d’une population très spécifique de patients autopsiés, décédés suite à un hématome

intracrânien. Si l’on considère l’ensemble des hématomes, les principales complications sont

la rupture de l’hématome dans les ventricules et l’engagement (respectivement 66% et 54%

des cas). L’hémorragie méningée complique principalement les hématomes lobaires et 100%

des anévrismes intra-crâniens (hémorragie cérébro-méningée). L’hydrocéphalie reste une

complication rare (3% des cas) et une inondation ventriculaire est retrouvée dans l’ensemble

des cas. Un infarctus par compression de l’artère cérébrale postérieure est identifié dans 6%

des cas, principalement lorsque l’HIC est profonde. Il est associé à un engagement dans 83%

des cas. Une hémorragie du tronc cérébral (hémorragie de Duret), compliquant l’hématome,

existe chez 26% des patients et dans 96% des cas, elle est associée à un engagement cérébral.

Les données, rétrospectives, concernant les causes présumées de décès des patients

restent descriptives et ne permettent pas d’établir de lien de causalité. Cependant il ressort de

l’analyse descriptive qu’une seule cause de décès a été identifiée dans la majorité des cas. Il

s’agit principalement d’une cause neurologique (liée aux complications locales de

l’hématome) et des complications générales secondaires à la lésion cérébrale. Les autres

causes, plus spécifiques (cardiologiques, infectieuses, digestives), demeurent plus rares. Dans

17% des cas, au moins deux causes sont associées et aucune cause n’a été identifiée dans 4%

des cas.

Nous avons documenté l’AAC chez 81 des 93 patients colligés initialement.

L’identification de l’AAC chez les cas a été réalisée sur des prélèvements colorés au Rouge

Congo (5 prélèvements en moyenne par patient). Seule une évaluation qualitative (présence

ou absence d’AAC) a été effectuée et nous n’avons pas réalisé d’évaluation quantitative de

l’AAC qui nous aurait permis de classer celle-ci en plusieurs stades de sévérité. D’autre part,

nous n’avons pas distingué les différents types d’AAC, à savoir l’AAC dyshorique et

congophile. Ces travaux pourraient faire l’objet d’un travail ultérieur afin de préciser les

lésions d’AAC. Une AAC a été retrouvée chez 20 patients, soit 25% des patients de cette

population avec hémorragie cérébrale. L’évaluation de la prévalence de l’AAC par tranche

d’âge de 10 ans (moins de 60 ans, 60-69 ans, 70-79 ans et plus de 80 ans) est arbitraire mais

elle reste la plus employée. L’analyse de la prévalence selon ces tranches d’âge retrouve des

52

valeurs similaires à celles qui ont été décrites précédemment (tableau 2). On retrouve une

augmentation de la prévalence de l’AAC avec l’âge, en particulier chez les patients de moins

de 60 ans jusqu’à l’âge de 79 ans. En revanche, pour les patients les plus âgés, à savoir de

plus de 80 ans, on note une valeur plus basse que celle attendue. Cette discordance pourrait

s’expliquer, au moins partiellement, par le faible effectif de patients dans ce sous-groupe.

Nous pouvons supposer que la gravité des hématomes étudiés contribue aussi à ce phénomène

et que les patients sont décédés plus jeunes dans notre population. Dans l’analyse de ces 81

patients, nous retrouvons à nouveau que l’AAC est plus fréquemment associée aux

hématomes lobaires. Le siège de l’hémorragie lobaire était principalement dans le lobe

pariétal et/ou occipital alors que les hématomes frontaux ou temporaux étaient plus rares. La

distribution spatiale des hématomes liés à l’AAC reste encore débattue, mais les études

cliniques récentes (83) semblent retrouver une prédilection pour les régions postérieures, en

accord avec ce qui a été décrit dans les séries anatomo-pathologiques. Néanmoins, dans notre

étude, la localisation pariétale est surreprésentée et ce phénomène pourrait s’expliquer par le

fait que ces hématomes se compliquent davantage, et conduisent au décès, comparativement

aux hématomes d’une autre localisation.

En dehors de la localisation de l’hématome, le seul facteur significativement associé à

l’AAC était un antécédent d’hématome lobaire. Il est intéressant de noter que la prévalence de

l’AAC augmente avec le nombre d’hématomes lobaires. En effet, lorsqu’il n’y a qu’un seul

hématome, la prévalence de l’AAC est de 36%. Cependant, en cas d’hématomes multiples, la

prévalence de l’AAC atteint 87%.

L’AAC est associée à au moins une autre cause dans plus de deux tiers des cas. La

première cause associée à l’AAC est l’HTA dans 93% des cas. La prise d’anticoagulants était

par ailleurs la seule autre cause associée à l’AAC, et ce dans 21% des cas. Quand l’AAC est

isolée (absence d’autre cause associée), 100% des hématomes sont lobaires. Si l’AAC est

associée à une autre cause (HTA +/- prise d’anticoagulants), l’hématome est lobaire dans 64%

des cas et profond dans 36% des cas.

L’analyse des cas par rapport à la population témoin en ce qui concerne l’AAC a

montré que l’AAC était deux fois plus fréquente chez les cas que chez les témoins. Il est

important de préciser que l’AAC a été identifiée chez les cas sur des prélèvements colorés au

Rouge Congo alors que la technique utilisée chez les témoins était un immunomarquage A!,

qui est une technique plus sensible pour la détection de l’AAC. Il est donc probable que la

prévalence de l’AAC chez les cas soit sous-estimée par rapport aux témoins. Cependant,

53

malgré ces différences de méthodologie, l’analyse cas-témoin retrouve une différence

statistiquement significative entre ces deux populations (odds ratio à 2,80). Cette analyse

confirme par ailleurs le rôle de l’AAC dans les hématomes lobaires alors que l’on met en

évidence un effet significatif de l’hypertension artérielle sur les hématomes profonds mais pas

sur les hématomes lobaires. Lorsque l’on stratifiait l’analyse selon la présence ou l’absence

d’hypertension artérielle, on retrouvait une différence significative de la prévalence de l’AAC

entre les cas et les témoins uniquement chez le sous-groupe d’hypertendus. Ces résultats sont

retrouvés lorsque l’on restreint l’analyse aux hématomes lobaires. Ces données suggèrent que

l’effet de l’AAC sur le risque d’HIC serait différent selon la présence ou non d’une

hypertension artérielle. L’étude de Ritter et al. (81), restreinte à des patients hypertendus,

suggère que l’AAC est un facteur important et indépendant d’HIC, même si d’autres facteurs

sont présents. Cependant, notre étude est la seule à notre connaissance à comparer la

prévalence de l’AAC entre un groupe de patients avec une HIC à un groupe contrôle selon le

statut hypertendu ou non des sujets. Ce résultat reste cependant exploratoire étant donné la

taille de l’échantillon et les biais inhérents à notre étude.

54

VI. Conclusion et perspectives

Les études neuropathologiques de population, plus rares de nos jours compte-tenu des

progrès de l’imagerie cérébrale et des aspects médico-légaux, permettent de déterminer avec

certitude les causes responsables des HIC, notamment l’AAC. L’émergence de nouvelles

techniques, comme le PiB (Pittsburgh Compound B), pourrait remplacer à terme

l’identification de l’AAC par l’anatomo-pathologie. Les deux principales causes d’HIC sont

représentées par l’HTA et l’AAC. Néanmoins, plusieurs causes peuvent être associées et une

enquête étiologique rigoureuse doit être menée par le clinicien. L’HTA est principalement

associée aux HIC profonds et l’AAC aux hématomes lobaires. L’effet de l’AAC sur le risque

d’HIC serait différent selon la présence ou non d’une HTA. Ces résultats suggèrent une

interaction entre l’AAC et l’HTA sur le risque d’HIC lobaire et nécessitent d’être confirmés

par l’étude d’une population plus importante.

55

VII. Bibliographie

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62

VIII. ANNEXES

FIGURE 1 : HEMORRAGIE INTRAVENTRICULAIRE COMPLIQUANT UNE HEMORRAGIE CEREBRALE, COUPE FRONTALE EN MACROSCOPIE

63

FIGURE 2 : HEMORRAGIE DU TRONC CEREBRAL SECONDAIRE A UNE HEMORRAGIE CEREBRALE.

64

FIGURE 3 : ANALYSE MACROSCOPIQUE DU CERVEAU AVANT LES COUPES ;

A : VUE ANTERIEURE ; B : VUE INFERIEURE ; C : VUE LATERALE

65

FIGURE 4 : ANALYSE MACROSCOPIQUE DU CERVEAU APRES REALISATION DE COUPES DANS LE

PLAN FRONTAL.

66

CAUSE PRESUMEE Thalamique

(n=19)

Capsule

Interne

(n=23)

Capsule

externe

(n=25)

Noyaux Gris

Centraux

(n=33)

Tronc

cérébral

(n=7)

Inconnue 5.3 (1) 8.7 (2) 16.7 (6) 12.1 (4) 0.0 (0)

Hypertension 94.7 (18) 82.6 (19) 69.4 (25) 78.8 (26) 71.4 (5)

Angiopathie Amyloïde 10.5 (2) 13.0 (3) 5.6 (2) 9.1 (2) 28.6 (2)

Anticoagulant 21.1 (4) 17.4 (4) 16.7 (6) 18.2 (6) 28.6 (2)

Cirrhose / alcool 10.5 (2) 17.4 (4) 16.7 (6) 18.2 (6) 14.3 (1)

Anévrisme 0.0 (0) 4.4 (1) 5.6 (2) 3.1 (1) 14.3 (1)

Malformation artérielle veineuse 5.3 (1) 0.0 (0) 0.0 (0) 0.0 (0) 0.0 (0)

Cavernome 0.0 (0) 0.0 (0) 0.0 (0) 0.0 (0) 14.3 (1)

Maladie hématologique 0.0 (0) 0.0 (0) 2.8 (1) 3.0 (1) 0.0 (0)

Héroïne 0.0 (0) 4.4 (1) 2.8 (1) 0.0 (0) 0.0 (0)

TABLEAU 1 : CAUSES DES HEMORRAGIES SELON LE TERRITOIRE PROFOND

CAUSE PRESUMEE Frontal

(n=16)

Pariétal

(n=20)

Temporal

(n=10)

Occipital

(n=10)

Cervelet

(n=3)

Inconnue 12.5 (2) 20.0 (4) 10.0 (1) 12.5 (1) 33.3 (1)

Hypertension 50.0 (8) 50.0 (10) 60.0 (6) 37.5 (3) 33.3 (1)

Angiopathie Amyloïde 43.8 (7) 60.0 (12) 40.0 (4) 50.0 (4) 0.0 (0)

Anticoagulant 18.8 (3) 10.0 (2) 10.0 (1) 12.5 (1) 0.0 (0)

Cirrhose / alcool 0.0 (0) 0.0 (0) 10.0 (1) 0.0 (0) 33.3 (1)

Anévrisme 12.5 (2) 0.0 (0) 20.0 (2) 0.0 (0) 0.0 (0)

Malformation artérielle veineuse 0.0 (0) 0.0 (0) 10.0 (1) 12.5 (1) 0.0 (0)

Cavernome 0.0 (0) 0.0 (0) 0.0 (0) 0.0 (0) 0.0 (0)

Maladie hématologique 0.0 (0) 0.0 (0) 0.0 (0) 0.0 (0) 0.0 (0)

Héroïne 0.0 (0) 0.0 (0) 0.0 (0) 0.0 (0) 0.0 (0)

TABLEAU 2 : CAUSES DES HEMORRAGIES SELON LE TERRITOIRE LOBAIRE

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ANNEE : 2008 NOM ET PRENOM DE L’AUTEUR : Céline GUIDOUX PRESIDENT DE THESE : Professeur Pierre AMARENCO DIRECTEUR DE THESE : Professeur Jean-Jacques HAUW TITRE DE LA THESE : CAUSES DES HEMORRAGIES INTRACEREBRALES : ETUDE NEUROPATHOLOGIQUE.

Les hémorragies intracérébrales (HIC) non traumatiques correspondent à un saignement cérébral intraparenchymateux spontané. Elles représentent 10 à 15% de l’ensemble des accidents vasculaires cérébraux et sont associées à un pronostic sombre. On distingue les HIC primaires causées par l’hypertension artérielle (HTA) ou l’angiopathie amyloïde (AAC) des HIC secondaires (anomalie vasculaire, troubles de l’hémostase, tumeur). L’objectif de ce travail était d’étudier les causes, la localisation et les complications des HIC chez 93 patients autopsiés. Une étude cas-témoins a été réalisée à partir d’une population de sujets sans antécédent d’hémorragie cérébrale, appariée sur l’âge et le sexe à 59 patients avec HIC. Le but était de confirmer le rôle de l’AAC dans la survenue des HIC et d’explorer l’interaction avec l’HTA sur le risque d’hémorragie cérébrale. La première cause d’HIC, quel que soit le territoire, était l’HTA dans 66% des cas. La deuxième cause retrouvée était l’AAC. L’HTA était principalement associée aux HIC profonds et l’AAC aux hématomes lobaires. Dans plus d’un tiers des cas, plusieurs causes étaient associées. Les deux principales complications étaient une rupture ventriculaire et l’engagement. En dehors de la localisation de l’hématome, le seul facteur significativement associé à l’AAC était un antécédent d’hématome lobaire. L’AAC était deux fois plus fréquente chez les cas que chez les témoins (odds ratio à 2,80). La prévalence de l’AAC était identique chez les cas et les témoins non hypertendus alors que l’on retrouvait une différence significative entre les cas et les témoins hypertendus. Dans les HIC, plusieurs causes peuvent être associées et une enquête étiologique rigoureuse doit être menée. L’effet de l’AAC sur le risque d’HIC serait différent selon la présence ou non d’une HTA. Ces résultats suggèrent une interaction entre l’AAC et l’HTA sur le risque d’HIC mais nécessitent d’être confirmés par l’étude d’une population plus importante. MOTS-CLES : - Accident vasculaire cérébral - Système nerveux - Anatomie pathologique - Hémorragie cérébrale - Hypertension artérielle - Angiopathie amyloïde cérébrale ADRESSE DE L’U.F.R : 8 RUE DU GENERAL SARRAIL 94010 CRETEIL