CAROL A. TAMMINGA

1971 Vanderbilt Medical School

1975 University of Chicago

1978 University of Maryland, Baltimore Maryland Pyschiatric Research Center (MPRC)

2003 University of Texas Southwestern M.S

Patogenia y etiología aún desconocidas

Hasta hace poco tiempo lo que se conocía era derivado de la observación clínica

Las neurociencias están avanzando en el estudio permitiendo comprender mejor

la etiología y patofisiología de la enf.

EL FENOTIPO MULTIDIMENSIONAL DE LA ESQUIZOFRENIA

Presenta gran heterogeneidad

clínica

etiología

Desde la descripción de la D.P por Kraepelin los intentos de subdividir la Enf. en categorías o subtipos a fracasado

THE CLASSICAL SUBTYPESDIVISIÓN CATEGORIAL

BLEULER (1911) Paranoide

Hebefrénica

Catatónica

Simple

DSM-IV (1994) Paranoide

Desorganizada

Catatónica

Indiferenciada

Residual

MODELO DIMENSIONAL

Plantea que pueden ser descriptos distintos síndromes en la esquizofrenia y que cada uno puede ser asociado a un proceso patológico específico

Explica la relación entre síntomas y alteraciones de la función cerebral

CROW (1980)

TIPO I (Sínt. Positivos)

Delirio

Alucinaciones

Trastorno formal del pensamiento

Comportamiento bizarro TIPO II (Sínt. Negativos)

Pobreza del discurso

Aplanamiento afectivo

Disminución de actividades voluntarias

Observó que los sínt positivos tienden a ser transitorios mientras que los negativos persistentes

Propuso que los sínt positivos estaban asociados a hiperactividad Dopaminérgica y los negativos asociados a una alteración estructural (aumento del tamaño ventricular)

Consideró que los dos procesos pueden ocurrir en un mismo individuo, representan dimensiones de la misma enfermedad

LIDDLE (1984-1987)

1- Síndr. de Distorsión de la realidad

delirios

alucinaciones

2- Síndr. Desorganización

alteraciones formales del pensamiento

afecto inapropiado

conducta inapropiada

3- Síndr. de Pobreza psicomotriz

Pobreza de discurso

Aplanamiento afectivo

Disminución de actividad voluntaria

PERFORMANCE NEUROPSICOLÓGICA

Y SÍNTOMAS PERSISTENTES

Hipòtesis: relación entre c/u de los síndr y alteración de la función cerebral

Liddle y col. realizaron estudios neuropsicológicos a pacientes con síntomas persistentes

Demostraron que c/u de los síndr. está asociado a un modelo específico de déficit cognitivo

SÍNDR. DE POBREZA PSICOMOTRIZ

Enlentecimiento del procesamiento mental deterioro de las tareas que requieren planificación

Disminución del flujo verbal y de la velocidad de reacción

Similitud con Síndr Pseudodepresivo

Disfunción de las proyecciones prefrontales-estrio-talàmicas, vía dorsal

SÍNDR. DESORGANIZACIÒN

Deterioro de la selección de la actividad mental :Stroop test, Flujo verbal y T.M parteB

Similitud con Síndr Seudopsicopático

Disfunción de la proyección prefronto- estriotalámica, vía ventral

SÍNDR. DISTORSIÓN DE LA REALIDAD

Falla la evaluación y control del contexto de la actividad mental

Similitud con Psicosis asociada a la Epilepsia Temporal

Asociada a disfunción temporo-medial

TRASTORNOS COGNITIVOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Investigaciones electroencefalográficas han señalado disfunciones en regiones subcorticales con fallas en la integración tálamocortical, con impacto en la corteza, sistema límbico y, según Andreasen(1997), el cerebelo

Con impacto en funciones como Working Memory e hipofrontalidad

O` Donnell señala que los síntomas en la esquizofrenia pueden ser la expresión de una alteración funcional en los circuitos que unen las estructuras corticales y subcorticales, en particular aquellos que incluyen el cortex prefrontal y la región límbica del estriado, o sea el núcleo accumbens

Andreasen habla de una “dismetría cognitiva” debida a una desconexión del circuito cortico-cerebelo-tálamo-cortical

Este modelo abarca los sistemas dopaminérgicos y otros sist cerebrales.

El n. accumbens es un centro de integración y recibe aferencias del cortex prefrontal, del hipocampo (información espacial y contextual) y de la amígdala (información emocional)

Los síntomas positivos estarían vinculados a un aumento en la liberación fásica de dopamina en el accumbens con posterior impacto en el hipocampo

La disminución de la liberación tónica de dopamina en el accumbens produciría:

a- Sínt de desorganización, por interferencia con el núcleo talámico reticular

b- Sínt negativos por impulso cortical insuficiente en las n caudado con disminución de la actividad de la corteza prefrontal dorsolateral (CPFDL)

VULNERABILIDAD GENÉTICA

Estudios genéticos sugieren que la región subcortical forma parte de vulnerabilidad para la psicosis

Déficit en los procesos sensorio-perceptivos tempranos han sido postulados como marcadores de vulnerabilidad genética en la esquizofrenia

TRASTORNOS EN LA ATENCION Y PROCESAMIENTO TEMPRANO DE LA INF

Varios aspectos de la función atencional son disfuncionales en la Esquizofrenia:

a) Atención sostenida b) Atención dividida c)Procesamiento temprano de la

información visual

TRASTORNOS DE LA MEMORIA Y APRENDIZAJE

Déficit en la memoria a corto plazoDéficit en la memoria a largo plazo, en la

memoria verbal declarativa episódica (autobiográfica)

Memoria procedural (o implícita) parece no estar muy afectada

MEMORIA DE TRABAJO (WORKING MEMORY)

Es una forma de MCP Algunos estudios en pacientes con esquizofrenia

han encontrado que el déficit de WM puede llegar a estar 4 DS por debajo de la media

Mientras que la MCP estaría 1 DS debajo La WM se encargaría de dar continuidad témporo-

espacial a la experiencia temporal al fallar este sistema el mundo aparece excesivamente dominado por la estimulación inmediata

TRASTORNOS EN LAS FUNCIONES EJECUTIVAS

Los ptes con Esquizofrenia rinden de modo inferior a los controles en una o más variables del WCST, lo cual indica una anomalía del funcionamiento de la CPFDL que se correlaciona con disfunciones ejecutivas y dificultades en la resolución de problemas

La consecuencia clínica sería:

- la escasa habilidad para planificar

-los trastornos de la voluntad

-la tendencia a perseverar las respuestas

-el pobre juicio social

-la falta de flexibilidad cognitiva

Cabe destacar que aproximadamente el 30% de los

ptes con esquizofrenia no expresa ningún trastorno

significativo en su funcionamiento cognitivo o neuropsicológico

LA NEUROIMÁGEN FUNCIONAL EN LA ESQUIZOFRENIA

Permiten estudiar parámetros de actividad cerebral PET (Positron Emission Tomography)

-FSCr

-Metab. Gluc

-Neuroreceptores SPECT (Single Photon Emission Tomography)

-FSCr

-Metab. Gluc.

PET Y SPECT EN ESQUIZOFRENIA

Ingvar y Franzen (1974) Hipofrontalidad, disminución relativa del metabolismo y/o FSCr del cortex prefrontal, s/t CPFDL

Este patrón de hipofrontalidad ha sido principalmente descrito en la E crónica , en tto

Nlp de larga evolución y con predominio de sínts negativos (Tamminga y col 1992)

Este patrón es mas evidente durante la realización de tareas cognitivas que requieren de la actividad prefrontal, como sucede durante el WCST, CPT y Torre de Londres (Andreasen y col 1992)

Las mujeres parecen presentar un mayor FSCr y metab de gluc que los varones (Andreasen 1997)

Otros factores de heterogeneidad: -Duración de la enfermedad (Ag vs Cr) -Tipo de sintomatología (Sínt. +/-/mixtos) -Medicación (nunca med vs washout o med cr) -Condiciones cognitivas (reposo vs pruebas)

Estudios (Andreasen y col 1992) permiten inferir que la hipofrontalidad no es secundaria a la medicación ni a la cronicidad ya que aparece en etapas precoces de la enfermedad

Diversos autores han tratado de actualizar el concepto de hipofrontalidad (Andreasen 1997)

En la E además de la disfunción del cortex prefrontal existiría un grave desajuste de amplios circuitos cerebrales incluyendo tanto regiones corticales como subcorticales (tálamo) y del cerebelo (circuito cortico-cerebelar-talámico-cortical)

La disfunción más significativa se da en la CPFDL

La hipoactividad de la CPFDL ha sido asociada al síndr de pobreza psicomotriz , equivalente al conjunto de sínt negativos

Otros autores invocan una disfunción fronto-temporo-límbica

Los déficit de la WM y FE se ha correlacionado con la hipoactividad de CPFDL

El trastorno atencional aparece menos circunscripto, involucraría las conexiones Tronco encefálico-Tálamo-Lobulos Frontales

PET Y SPECT DE RECEPTORESEN LA ESQUIZOFRENIA

Se ha comprobado diversas anormalidades neuroquímicas

Las investigaciones se han centrado s/t en recept dopaminérgicos y serotoninérgicos; recientemente otros: glutamatérgico y gabércicos

Los pacientes con E presentan mayor densidad de recept dopaminérgicos D2 estriales en comparación con controles

Estos estudios han implicado la acción de los receptores D2 y otros: 5HT2, D1, D4

El trastorno en la Nt glutamatérgica, especialmente el recept NMDA está siendo implicado s/t en la génesis de los síntomas negativos y deterioro cognitivo

BIOLOGÍA MOLECULAR Y MED. ANTIPSICÓTICA

La psicofarmacología está en un período de rápidos cambios caracterizada por la introducción de nuevos medicamentos y mejor comprensión de sus mec de acción

Los avances de la biología moléculas en estos conocimientos ayude a comprender mejor la patofisiología de la E y la predisposición genética a la respuesta a los medicamentos

Con la combinación de los avances de la genética y biología molecular, se podrán desarrollar nuevos fármacos para el tratamiento patofisiológico específico de la enf