Clinical case on reduceddrug regimen with integrase
inhibitorsDr. Federico Pulido
Unidad VIH. Hospital 12 de Octubre. Madrid
Caso Clínico• Varón 40 años• Heterosexual• Fumador (20 cig/día); Bebe 1 litro de cerveza/día. No drogas.• Diagnóstico en Mayo-1999 durante proceso febril autolimitado
• CD4: 843 (22%)• CV: 21.222 cop/mL• HLA-B5701 Negativo
• No se instauró TAR. Se programa cita para revalorar 2 meses después, pero el paciente no acude y se pierde seguimiento.
Caso Clínico
• El 12/1/2006 (7 años después), acude a urgencias con fiebre y disnea.
• Rx Tórax:
12/01/2006
Pregunta:
• La Rx me parece normal• La Rx me parece anormal• Lo que diga el Radiólogo• Lo que diga el Radiólogo
Pregunta: El diagnóstico más probable es:
• Otro
• Tuberculosis• Pneumocystis Jirovecii• Otro
• Pneumocystis Jirovecii
Caso Clínico
• Diagnóstico: Neumonía por P. Jirovecii• CD4: 83 (8%)• CV: 113.600 cop/mL
Pregunta: ¿Cuándo iniciar TAR?
• Tan pronto como se pueda• Cuando se haya curado la neumonía
ACTG A5164: TARV Inmediato vs Diferidoen pacientes con IOs Agudas
Zolopa AR, et al. PLoS One. 2009;4:e5575.
TARV InmediatoInicio en 48 h tras aleatorización y en los 14 días tras iniciar tto de IO(n = 141)
TARV DiferidoInicio entre la semana 4 y 32
(n=141)
Pacientes VIH+ que inician tto para una IO o bacteriana aguda, confirmada o de sospecha*
(N = 282)
Estratificado por CD4+ < o ≥ 50, PCP, Infec. Bact, u otra IO.
48 sem.
48 sem.
•Se excluyen pacientes con TB e IOs sin tratamiento antimicrobiano efectivo.
•Se permiten: PCP, Infec. Bacterianas, criptococosis, MAC, Toxoplasmosis
Endpoint Primario con 3 categorías:– Progresión SIDA/Muerte– No progresión y CV ≥ 50 cop/ml.– No progresión y CV <50 cop/ml.
• 92% Naïve• Mediana basal de CD4+ : 29
cels/mm3; CV 5,07 log10 copias/mL
• Mediana de tiempo desde el inicio del tto de la IO y el TARV:
• TARV Inmediato: 12 días• TARV Diferido: 45 días
• Respuesta medida por el endpoint de 3 categorías similar en ambos grupos en la semana 48
Sin embargo, el endpoint secundario de progresión Sida/Muerte mejora con el tratamiento inmediato.
Prog
resi
ón a
Sid
a/M
uert
e en
se
man
a 48
(%)
100
80
60
40
20
0
14.224.1
Inmediato Diferido
P = 0.035
Zolopa AR, et al. PLoS One. 2009;4:e5575.
ACTG A5164: TARV Inmediato vsDiferido en pacientes con IOs Agudas
Caso Clínico
• Diagnóstico: Neumonía por P. Jirovecii• CD4: 83 (8%)• CV: 113.600 cop/mL
• Se inicia TAR el 31/1/2006
Caso Clínico
• Diagnóstico: Neumonía por P. Jirovecii• CD4: 83 (8%)• CV: 113.600 cop/mL
• Se inicia TAR el 31/1/2006: TDF/FTC/EFV
Pregunta: ¿Con qué iniciar TAR en este paciente en la actualidad?• Con un IP potenciado• Con un inhibidor de la integrasa• Con un no nucleósido• Con un no nucleósido
TAR 2017: ¿Con que pauta empezar?
Guías GESIDA-PNS 2017
La “ausencia de evidencia” no es “evidencia de ausencia”.
"Absence of evidence is not evidence of absence.”(Donald Rumsfeld, US Secretary of Defense 2001-2006)
TASAS DE RESPUESTA EN LOS ENSAYOS FASE III de DTG (snapshot) por subgrupo en análisis combinado
Modificado de Raffi F et al. AIDS 2015, 29:167–174
Favorece a DTGDTG Comparador
CV Basal<100.000
CV Basal>100.000
CD4 <200
CD4 200-350
CD4 >350
Diferencia de porcentaje
262/309 (85) 230/308 (75)
679/758 (90) 659/764 (86)
109/135 (81) 101/136 (74)
334/380 (88) 285/349 (82)
334/380 (90) 503/587 (86)
RECUPERACIÓN INMUNOLÓGICA:Diferencia en el incremento de CD4 con DTG comparado con otros terceros agentes
1. Patel DA et al. PLoS One 2014
Favorece al comparador Favorece a DTG
Media (IC95%) de la diferencia
Ajustado por nucleósidosSin ajustar por nucleósidos
Meta-análisis en red de 31 ensayos clínicos, incluyendo 17.000 pacientes1
“El incremento de CD4 con DTG es significativamente mayor que con:
IPs: ATV/r, DRV/r y LPV/r,
No-Nuc: EFVy RPV”
0100200300400500600700800900100011001200
10
100
1000
10000
100000
1000000
CV CD4
TDF/FTC/EFV RPV/DTG
Carg
a vi
ral (
Cop(
mL)
CD4 (cel/mm
3)
<50
0100200300400500600700800900100011001200
10
100
1000
10000
100000
1000000
CV CD4
TDF/FTC/EFV
Carg
a vi
ral (
Cop(
mL)
CD4 (cel/mm
3)
<50
Caso Clínico
• El 30/11/06 (10 meses tras inicio de TAR): CV 86.151 (Adh: 85%)
• Se solicita nueva CV y estudio de resistencias:
Pregunta: ¿Qué esperamos encontrar en el genotipo? • Mutaciones de resistencia a EFV• Mutaciones de resistencia a Nucleósidos• Mutaciones de resistencia a EFV y a Nucleósidos• Mutaciones de resistencia a EFV y a Nucleósidos
Resistencias tras fracaso con 2 AN + 1NN
Margot et al. Estudio 934, JAIDS 2009
Genotipo 30/11/2006 (Interpretación de la base de datos de Stanford realizada en Mayo-2017)
Caso Clínico
• El 30/11/06 (10 meses tras inicio de TAR): CV 86.151 (Adh: 85%)
• Se solicita nueva CV y estudio de resistencias: 103N (Resistente a EFV)
• Se localiza al paciente y se le propone participar en un ensayo clínico de tto de rescate.
• En el screening, con fecha 12/1/07 se realiza nuevo estudio de resistencias:
Genotipo 12/1/2007 (Interpretación de la base de datos de Stanford realizada en Mayo-2017)
Caso Clínico
• El 30/11/06 (10 meses tras inicio de TAR): CV 86.151 (Adh: 85%)
• Se solicita nueva CV y estudio de resistencias: 103N (Resistente a EFV)
• Se localiza al paciente y se le propone particpar en un ensayo clínico de tto de rescate.
• En el screening, con fecha 12/1/07 se realiza nuevo estudio de resistencias: 103N y 184V (Resistencia a EFV y 3TC/FTC)
Caso Clínico
• Se cambia TAR: TDF+d4T+KAL
0100200300400500600700800900100011001200
10
100
1000
10000
100000
1000000
CV CD4
TDF/FTC/EFV
Carg
a vi
ral (
Cop(
mL)
CD4 (cel/mm
3)
<50
TDF/d4T/LPV/r
Caso Clínico
• Se cambia TAR: TDF+d4T+KAL• CV indetectable el 1/4/07• 9/2007 adherencia por farmacia 82%, pero CV<50• 5/5/2011: CV<50; CD4: 963; pero:
• Hiperlipidemia: TG: 1032, Col:224. • Lipoatrofia facial.• Hiperlactatemia asintomática.
¿Y ahora?
Caso Clínico
• Se cambia TAR: TDF+d4T+KAL• CV indetectable el 1/4/07• 9/2007 adherencia por farmacia 82%, pero CV<50• 5/5/2011: CV<50; CD4: 963; pero:
• Hiperlipidemia: TG: 1032, Col:224. • Lipoatrofia facial.• Hiperlactatemia asintomática.
• 28/5/11 cambio con CV<20 a TDF+ABC+ATV/r y se pauta fenofibrato
0100200300400500600700800900100011001200
10
100
1000
10000
100000
1000000
CV CD4
TDF/FTC/EFV
TDF/d4T/LPV/r
TDF/ABC/ATV/r
RPV/DTG
Carg
a vi
ral (
Cop(
mL)
CD4 (cel/mm
3)
<50
Caso ClínicoEn 10/2014: • La Cr (que basalmente era 0,75 mg/dl) va incrementándose hasta 1,34 mg/dl
(CKD-EPI 61,8). Microalbuminuria confirmada 152 mg/g sin HTA ni DM.
• Se incrementa de nuevo la hiperlipidemia (TG: 832 mg/dl, Col: 279 mg/dl).
• Se cambia fibrato por atorvastatina.
5/2015:
• La Cr se normaliza: 0,87 mg/dL; • Se controla la hipercolesterolemia (Col 174 mg/dl) pero persiste hiperTG (1.008
mg/dl).
• Microalbuminuria 163 mg/g
Caso ClínicoEn 10/2014: • La Cr (que basalmente era 0,75 mg/dl) va incrementándose hasta 1,34 mg/dl
(CKD-EPI 61,8). Microalbuminuria confirmada 152 mg/g sin HTA ni DM.
• Se incrementa de nuevo la hiperlipidemia (TG: 832 mg/dl, Col: 279 mg/dl).
• Se cambia fibrato por atorvastatina.
5/2015:
• La Cr se normaliza: 0,87 mg/dL; • Se controla la hipercolesterolemia (Col 174 mg/dl) pero persiste hiperTG (1.008
mg/dl).
• Microalbuminuria 163 mg/g
Caso Clínico
• El 15/6/15 con CV<20: RPV+DTG.
Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 13-16, 2017; Seattle, WA
Change in Serum Lipids at Week 48Pooled Data Early Switch Phase
185,9 187,6
52,7 53,6
107,1 108,3
133,1 132,0
186,0 188,1
54,2 54,9
108,1 107,3121,3
133,1
0
50
100
150
200M
ean
valu
es, m
g/dL
Llibre et al. CROI 2017; Seattle, WA. Abstract 2421.
Totalcholesterol
HDL cholesterol
LDL cholesterol,calculated
Triglycerides
DTG/RPV CARBaseline Week 48 Baseline Week 48
3,8 3,83,7 3,7
0
1
2
3
4
5
Total cholesterol:HDL ratio
0100200300400500600700800900100011001200
10
100
1000
10000
100000
1000000
CV CD4
TDF/FTC/EFV
TDF/d4T/LPV/r
TDF/ABC/ATV/r
RPV/DTG
Carg
a vi
ral (
Cop(
mL)
CD4 (cel/mm
3)
<50
Caso Clínico
• El 15/6/15 con CV<20: RPV+DTG.
• A 5/3/2017:• CV <20 copias/mL• CD4: 1.111 cel/mm3
• Cr: 0,97 mg/dl • Col t: 190 mg/dl• TG: 230 mg/dl
Conclusión
• RPV+DTG es la primera alternativa con evidencia científica suficiente para utilizar estrategias de simplificación sin nucleósidos (en presencia de resistencia y/o intolerancia) y sin Inhibidores de proteasa.