Sindrome coronarica acuta: terapia antiaggregante e anticoagulante
Quando, come e perché la bivalirudina
Convegno “HeartLine”
Genova, 15 novembre 2013
Gianni CasellaCardiologia, Ospedale Maggiore
Bologna
Mann A, et al. Am Heart J 2004;149:S36-42
Multiple Functions of Thrombin
Tissue RegenerationGrowth factor activity
Chemo-attractant activityPlatelet activationCytokine secretion
Growth factor secretionCell adhesion
Vascular permeabilityAngiogenesis
Tissue RegenerationGrowth factor activity
Chemo-attractant activityPlatelet activationCytokine secretion
Growth factor secretionCell adhesion
Vascular permeabilityAngiogenesis
ThrombinThrombin
Propagation of CoagulationFactor VII activationFactor V activation
Factor VIII activationFibrin clot formationProtein S inactivation
TAFI activation
Propagation of CoagulationFactor VII activationFactor V activation
Factor VIII activationFibrin clot formationProtein S inactivation
TAFI activation
FibrinolysisT-PA secretionU-PA secretion
FibrinolysisT-PA secretionU-PA secretion
AnticoagulationProtein C activation
AnticoagulationProtein C activation
Initiation of CoagulationCellular activationPlatelet activation
Factor VII activationFactor V activation
Factor VIII activationFactor XI activation
Initiation of CoagulationCellular activationPlatelet activation
Factor VII activationFactor V activation
Factor VIII activationFactor XI activation
Anticoagulanti nello STEMIUFH o LMWH vs controllo: reinfarto e morte
Eikelboom JW, et al. Circulation 2005;112:3855-3867
Limitazioni dell’EparinaRisposta anticoagulante imprevedibileStretta finestra terapeuticaLimitata attività in presenza di trombo piastrinicoEffetto procoagulante (attivazione piastrinica indotta dall’eparina)Trombocitopenia indotta dall’eparina (Heparin-PF4 Ab)
Limitazioni dell’EparinaRisposta anticoagulante imprevedibileStretta finestra terapeuticaLimitata attività in presenza di trombo piastrinicoEffetto procoagulante (attivazione piastrinica indotta dall’eparina)Trombocitopenia indotta dall’eparina (Heparin-PF4 Ab)
L’inibizione indiretta con UFH richiede la presenza dell’antitrombina (AT), il reale inibitore della trombina. L’eparina (filamenti gialli) lega l’AT e causa una modifica della sua forma che aumenta la capacità dell’AT di inibire la trombina.
L’inibizione diretta con la bivalirudina inibisce direttamente la trombina con alta affinità e specificità. Non richiede cofattori e non risente della variabilità della concentrazione di cofattori come AT.
Hirsh J, et al. Chest 2001; 119 (1 Suppl): 64S-94S.
Weitz JL, et al. Thromb Res 2002;106: V275-V284
Bivalirudina nelle SCAInibizione indiretta vs diretta della trombina
Il complesso eparina-AT “rimbalza” e non è efficace contro la trombina legata al trombo. Questa riserva di trombina attiva stimola le piastrine e la formazione di nuovo trombo.
La bivalirudina ha alta affinità e si attacca alla trombina, staccandola dalla fibrina. La bivalirudina inibisce sia la trombina circolante che quella legata al trombo.
Bivalirudina nelle SCALa bivalirudina inibisce la trombina legata
Hirsh J, et al. Chest 2001; 119 (1 Suppl): 64S-94S.
Weitz JL, et al. Thromb Res 2002;106: V275-V284
L’Eparina (filamenti gialli) rende le piastrine più sensibili all’attivazione di altri agonisti come l’ADP. L’eparina si lega al recettore piastrinico 2b/3a.
Becker R, et al. J Invasive Cardiol 2003;(suppl): 1-15
Nei pazienti con angina instabile, l’eparina aumenta l’attivazione piastrinica
Xiao Z, et al. Circulation 1998; 97: 253-259Xiao Z, et al. Circulation 1998; 97: 253-259
Bivalirudina nelle SCAL’eparina aumenta l’attivazione piastrinica
Bivalirudina nelle SCAConfronto tra UFH, LMWH e Bivalirudina
Stone GW, et al. N Engl J Med 2008; 358: 2218-2230
Bivalirudina nelle SCAStudio HORIZON-AMI
3602 pz con STEMI <12 ore trattati con PCI primaria
UFH+2b/3a vs Bivalirudina
Mehran R, et al. Lancet 2009; 374: 1149-1159
Bivalirudina nelle SCAStudio HORIZON-AMI 1 anno
3602 pz con STEMI <12 ore trattati con PCI primaria
UFH+2b/3a vs Bivalirudina
Beneficio clinico netto ad 1 anno
Bivalirudina nelle SCABivalirudina nello STEMI ad alto rischio
Parodi G, et al. per lo studio HORIZON-AMI. J Am Coll Cardiol Intv 2010; 3: 796-802
Mortalità ad 1 anno suddivisa per CADILLAC risk score (basso, medio e alto rischio)
CADILLAC Risk Score:FE<40%, ClCr<60 ml/min, Killip 2-3, flusso TIMI post-PCI <3, età>65, anemia, 3VD
Bivalirudina nelle SCALinee guida STEMI 2012
Steg PG, et al. Eur Heart J 2012; 33: 2569-2619
Forte indicazione al trattamento con bivalirudina
Bivalirudina vs UFH nello STEMI Network meta-analysis
Kinnaird T, et al. J Blood Med 2013; 4: 129-140
Network trials
8 RCT’s (8807 pazienti) - Uno studio (HORIZON-AMI) ha confrontato bivalirudina con UFH + inibitori 2b/3a
Bivalirudina vs UFH nello STEMI Network meta-analysis
Kinnaird T, et al. J Blood Med 2013; 4: 129-140
Bivalirudina vs UFH nello STEMI Network meta-analysis
Kinnaird T, et al. J Blood Med 2013; 4: 129-140
Curve di sopravvivenza
Steg PG, et al. N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1311096
Bivalirudina nelle SCATrattamento pre-ospedaliero
2218 pz con STEMI <12 ore trasportati per PCI primaria
UFH/LMWH (+ 70% 2b/3a) vs Bivalirudina (+11,5% 2b/3a)
Popolazione contemporaneaTrattamento pre-ospedaliero50% accesso radiale50% nuovi P2Y1255% DES32% trombectomia
Steg PG, et al. N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1311096
Bivalirudina nelle SCATrattamento pre-ospedaliero
Riduzione del rischio emorragico evidente con le diverse classificazioni
Steg PG, et al. N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1311096
Bivalirudina nelle SCATrattamento pre-ospedaliero
Nei 12 sottogruppi pre-specificati i risultati sono stati consistenti con l’analisi principale per l’obiettivo primario
Bivalirudina nelle SCALinee Guida NSTEMI 2011
Hamm CW, et al. Eur Heart J 2011; 32: 2999-3054
1721 pz con SCA NSTEMI a medio-alto rischioCurve di sopravvivenza per i diversi obiettivi dello studio:
Beneficio clinico netto (A),Obiettivo ischemico combinato (B),Emorragie maggiori (C)
Kastrati A, et al. for the ISAR-REACT 4 Trial.
N Engl J Med 2011; 365: 1980-1989
Bivalirudina nelle SCAStudio ISAR-REACT 4
1.Efficacia e sicurezza della bivalirudina
2.Rischio di trombosi di stent
3.Costo-efficacia de trattamento
Bivalirudina nelle SCAPunti di riflessione
1.Efficacia e sicurezza della bivalirudina
2.Rischio di trombosi di stent
3.Costo-efficacia del trattamento
Bivalirudina nelle SCAPunti di riflessione
Bivalirudina nelle SCAFrequenza emorragie maggiori e mortalità
Mortalità totale nei primi 6 mesi
Emorragie maggiori
Emorragie minori
No emorragie
Log-rank: p<0.0001
Intervallo Emorragia Maggiore-morte (mediana):
6 (1-28) giorni
Casella G, et al. EHJ Acute Cardiovasc Care 2013; 2: 27-34
Emorragie maggiori TIMI STEMI (1.1% PCI primaria, 1.7% TBL, 2.1% no riperfusione: p=0.17)NSTEMI (0.9% coronarografia, 2.0% no coronarografia: p=0.01)
Predittori di emorragie maggiori TIMI in Ospedale
Steg PG, et al. N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1311096
Bivalirudina nelle SCARiduzione delle emorragie nello STEMI
Subgroup analysis of Non-CABG-related major bleeding
Lopes RD et al. for the ACUITY Trial. J Am Coll Cardiol 2009;53:1021-1030
Popolazione globale
Senza sovradosaggio farmaci
PCI
13819 pz con NSTEMI
Bivalirudina nelle SCARelazione età, emorragie e trattamenti
Bivalirudina nelle SCASwitch from UFH to bivalirudin
30-day composite and bleeding outcomes in pre-stratified cohort of patients with prior heparin (UFH) undergoing primary PCI for STEMI
Dangas GD, et al. JACC 2011; 57: 2309-16.
9,2
6,0 5,8
13,6
5,23,6
4,5
8,7
0
5
10
15
20
Major bleeding(non-CABG)
TIMI majorbleed
MACE NACE
Control (n=1,179) Switch to bivalirudin (n=1,178)
p=0.0002
p=0.007
p=0.0002
30-
day
even
t rat
es (%
)
p=0.18
1.Efficacia e sicurezza della bivalirudina
2.Rischio di trombosi di stent
3.Costo-efficacia del trattamento
Bivalirudina nelle SCAPunti di riflessione
Bivalirudina nelle SCATrombosi di stent nell’HORIZON-AMI e nell’Euromax
HORIZON-AMI TrialIntervallo mediano alla trombosi acuta di stent è stato di 3,3 ore dalla PCI nei pazienti trattati con bivalirudina
EUROMAX TrialIntervallo mediano alla trombosi acuta di stent è stato di 2,3 ore (IQR: 1,8-2,8) dalla PCI nei pazienti trattati con bivalirudina
Bivalirudina nelle SCATrombosi acute di stent
Alfonso F, et al. Heart 2004; 90: 1455-1459
…”Most patients experiencing acute stent thrombosis have underexpanded stents, frequently associated with other mechanic abnormalities.”…
12 pz con trombosi di stent <24 ore da PCI per SCA
Bivalirudin: pharmacokinetics of extended infusion
Lincoff AM, et al. JAMA 2003; 289: 853-863.;Robson R. J Invasive Cardiol. 2000;12(suppl F):33F-6.
Average duration of adequate plasma levels with infusion of 1.75 mg /kg/h from 45 min up to 4 hours
up to 4 hours45 min.
bivalirudin plasma level shown to reduce risk of ischaemia in PCI (6.5 µg/mL)
0.75 mg/kg bolus at the start of PCI
minutes
25-Minute Half-life25-MinuteHalf-life
Estim
ated
[Biv
aliru
din]
Mea
n m
cg/m
L
IIb/IIIa inhibitors and stent thrombosis
Rinaldi A, et al. Am Heart J 2008;155:654-60
Cumulative Frequency of ST
0 5 10 15 20 25 30
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Days
No GP IIb/IIIa Pretreatment (n=145)GP IIb/IIIa Pretreatment
P =0.002
ts
Case-matched multi-center analysis of 145 patients with ST after PCIAmong pts with GP IIb/IIIa blockade, the median time to development of ST increased from 2 to 5 days (p =0.002)
Bivalirudina nelle SCASinergie con i nuovi P2Y12
Parodi G, et al. for the RAPID Trial. J Am Coll Cardiol 2013; 61: 1601-1606
50 pazienti con STEMI trattati con PCI primaria e bivalirudina, randomizzati a prasugrel vs ticagrelor. VerifyNow PRU a 2,4,8 e 12 hr dopo carico
1.Efficacia e sicurezza della bivalirudina
2.Rischio di trombosi di stent
3.Costo-efficacia del trattamento
Bivalirudina nelle SCAPunti di riflessione
Main model—probabilistic sensitivity analysis results.
Schwenkglenks M, et al. Heart 2012;98:544-551
Bivalirudina nelle SCACosto-efficacia del trattamento
Amin A P, and Magnuson EA. Heart 2012; 98: 1037-1039
Bivalirudina nelle SCACosto-efficacia del trattamento
La bivalirudina è un anticoagulante efficace, sicuro e costo-efficace nelle SCA, in particolare nello STEMI.
Farmacocinetica lineareRiduzione del rischio emorragico indipendenteMa è associata ad un incremento del rischio di
trombosi acuta di stent
Bivalirudina nelle SCAConclusioni
