- Volumen 72 - Nº 2, 2012 ARTÍCULO ESPECIAL MEDICINA (Buenos Aires) 2012; 72: 158-170 ISSN 0025-7680 GLUCOCORTICOIDES: PARADIGMA DE MEDICINA TRASLACIONAL DE LO MOLECULAR AL USO CLINICO HÉCTOR A. SERRA 1, 2 , JUAN MANUEL ROGANOVICH 1, 3 , LEONARDO F. L. RIZZO 1, 3 1 Dirección Médica, Química Montpellier SA; 2 Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad Católica Argentina; 3 Estudios Metabólicos y Endocrinos, Buenos Aires, Argentina Resumen Los glucocorticoides o corticosteroides son fármacos antiinflamatorios, antialérgicos e inmunosu- presores derivados del cortisol o hidrocortisona, hormona producida por la corteza adrenal. Su uso terapéutico fuera de la endocrinología data de la observación hecha por el reumatólogo Philip Hench quien, suponiendo que los pacientes con artritis reumatoidea tenían un déficit adrenal, inyectó en algunos cortisona, molécula de reciente producción industrial. El resultado obtenido fue tan contundente que se toma como ejemplo de la medicina traslacional. En la actualidad, los glucocorticoides figuran entre las drogas más usadas y, parale- lamente, más temidas. Así, el objetivo de esta revisión es señalar los aspectos destacados de su farmacología para su uso racional en la práctica clínica. Palabras clave: glucocorticoides, antiinflamatorios esteroides, farmacología general, farmacología clínica, usos terapéuticos de fármacos Abstract Glucocorticoids: examples of translational medicine; from molecular aspects to bedside. Glucocorticoids are anti-inflammatory, immunosuppressant and anti-allergic drugs derived from hy- drocortisone. Their widespread use was originated from Hench’s observations in patients with rheumatoid arthritis. These drugs are examples of translational medicine and they can be envisaged as one of the most prescribed and feared drugs. The objective of this review is to highlight their pharmacological properties and thus, allow a more suitable prescription. Key words: glucocorticoids, steroidal anti-inflammatory drugs, clinical pharmacology, therapeutic use of drugs Recibido: 8-VIII-2011 Aceptado: 9-XII-2012 Dirección postal: Dr. Héctor A. Serra, Química Montpellier S.A., Maza 578, 1220 Buenos Aires, Argentina Fax: (54-11) 4127-0137 e-mail: [email protected]Los glucocorticoides son fármacos antiinflamatorios, antialérgicos e inmunosupresores derivados del cortisol o hidrocortisona, hormona producida por la corteza adrenal esencial para la adaptación al estrés físico o emocional 1-3 . En la primera mitad del siglo XX, tres hechos relacionados generaron la revolución esteroide, uno de los más desta- cados ejemplos de la hoy llamada medicina traslacional, que implica aplicar lo obtenido en el laboratorio (work- bench) al enfermo (bedside). Así, la precisión química de Edward Kendall para purificar e identificar los esteroides presentes en los extractos adrenales, la Segunda Guerra Mundial que dirigió la intervención estatal e industrial de EE.UU. en la producción de dichos esteroides para uso bélico, y la hipótesis desacertada del tenaz reumatólogo Philip Hench, produjeron la rápida introducción de los glucocorticoides en la práctica médica más allá de la endocrinología 4-6 . Muy pronto se contó con nuevas y efi- caces herramientas, que tan pronto como se sintetizaban se utilizaban, produciendo una verdadera revolución en el campo de la inflamación y las enfermedades reumáticas 7 . Este trabajo tiene como objetivo reseñar las aplicacio- nes clínicas de los glucocorticoides, usando conceptos emanados de aspectos moleculares de dichas drogas para un mejor empleo de estos fármacos. Asimismo, se agregan otras características que surgieron posteriormen- te y se revisan brevemente nuevas líneas de desarrollo esteroide, que forzosamente han de cumplir con la idea de la medicina traslacional. Farmacología El cortisol y la cortisona son los glucocorticoides huma- nos; pero la última es en realidad una prohormona 8 . La secreción diaria de cortisol está controlada por el eje hipo- tálamo-hipófiso-adrenal (HPA). El HPA presenta un ritmo circadiano, con una actividad máxima hacia las 7.00 h y una mínima a las 22.00 h 2, 9 . Por ello, la concentración plasmática total oscila entre 200 y 20 mg/l y de ésta solo un 5-10% se halla libre, pues circula casi todo unido a la
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HÉCTOR A. SERRA1, 2, JUAN MANUEL ROGANOVICH1, 3, LEONARDO F. L. RIZZO1, 3
1Dirección Médica, Química Montpellier SA; 2Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad Católica Argentina; 3Estudios Metabólicos y Endocrinos, Buenos Aires, Argentina
Resumen Losglucocorticoideso corticosteroidesson fármacosantiinflamatorios, antialérgicose inmunosu- presores derivados del cortisol o hidrocortisona, hormona producida por la corteza adrenal. Su uso terapéutico fuera de la endocrinología data de la observación hecha por el reumatólogoPhilipHench quien,suponiendoque lospacientesconartritis reumatoidea teníanundéficitadrenal, inyectóenalgunoscortisona,moléculaderecienteproducciónindustrial.Elresultadoobtenidofuetancontundentequesetomacomoejemplodelamedicinatraslacional.Enlaactualidad,losglucocorticoidesfiguranentrelasdrogasmásusadasy,parale-lamente,mástemidas.Así,elobjetivodeestarevisiónesseñalarlosaspectosdestacadosdesufarmacologíaparasuusoracionalenlaprácticaclínica.
Abstract Glucocorticoids: examples of translational medicine; from molecular aspects to bedside. Glucocorticoidsareanti-inflammatory,immunosuppressantandanti-allergicdrugsderivedfromhy-drocortisone.TheirwidespreadusewasoriginatedfromHench’sobservationsinpatientswithrheumatoidarthritis.Thesedrugsareexamplesof translationalmedicineandtheycanbeenvisagedasoneofthemostprescribedandfeareddrugs.Theobjectiveofthisreviewistohighlighttheirpharmacologicalpropertiesandthus,allowamoresuitableprescription.
Losglucocorticoidessonfármacosantiinflamatorios,antialérgicoseinmunosupresoresderivadosdelcortisolohidrocortisona, hormona producida por la corteza adrenal esencialparalaadaptaciónalestrésfísicooemocional1-3. EnlaprimeramitaddelsigloXX,treshechosrelacionadosgeneraronlarevoluciónesteroide,unodelosmásdesta-cadosejemplosdelahoyllamadamedicinatraslacional,que implicaaplicar loobtenidoenel laboratorio (work-bench) al enfermo (bedside).Así,laprecisiónquímicadeEdwardKendallparapurificareidentificarlosesteroidespresentes en los extractos adrenales, la Segunda Guerra MundialquedirigiólaintervenciónestataleindustrialdeEE.UU.enlaproduccióndedichosesteroidesparausobélico,ylahipótesisdesacertadadeltenazreumatólogoPhilipHench, produjeron la rápida introducción de losglucocorticoides en la prácticamédicamás allá de laendocrinología4-6.Muyprontosecontóconnuevasyefi-
Estetrabajotienecomoobjetivoreseñarlasaplicacio-nesclínicasdelosglucocorticoides,usandoconceptosemanados de aspectos moleculares de dichas drogas paraunmejorempleodeestosfármacos.Asimismo,seagreganotrascaracterísticasquesurgieronposteriormen-teyserevisanbrevementenuevaslíneasdedesarrolloesteroide,queforzosamentehandecumplirconlaideade la medicina traslacional.
Farmacología
Elcortisolylacortisonasonlosglucocorticoideshuma-nos; pero la última es en realidad una prohormona8. La secrecióndiariadecortisolestácontroladaporelejehipo-tálamo-hipófiso-adrenal(HPA).ElHPApresentaunritmocircadiano,conunaactividadmáximahacialas7.00hyunamínimaalas22.00h2,9.Porello, laconcentraciónplasmáticatotaloscilaentre200y20mg/lydeéstasoloun5-10%sehallalibre,puescirculacasitodounidoala
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permanentes (hipercortisolismo)2, 7. En condiciones de estrés,lasecrecióndecortisolpuedeaumentarhasta10-15 veces (reserva adrenal)2.Loscompuestossintéticos(Fig.1)presentanmayorpotenciaglucocorticoide,pierden
Fig.1.–Primerafila:Estructurabasedelosglucocorticoides;ejemplo,cortisol.Lasletrasseñalanlosanillosconstituyentesdelciclopentano-perhidrofenantreno.Losnúmerosindicanlasposicionesdelosgrupossustituyentesydelosdoblesenlaces(D). Segundafilayposteriores:Modificacionesquímicasquepermitieronlaobtencióndederivadossintéticos(modificadode7,12, 13):a)DeshidrogenaciónentreC1yC2 (D1derivados; todos lossintéticos lapresentan),prednisona-prednisolona.b)Metila-ciónenC6,metilprednisona-metilprednisolona,oenC16,adexametasonaybbetametasona.c)HalogenaciónsimpleenC9 de losmetilados, con flúor, dexametasona y betametasona, o con cloro, beclometasona. dHalogenación simple enC9delosnometiladosconflúor,triamcinolona.e)HalogenacióndobleenC9yC6oenC9yC21conflúor,fluocinolona,diflorasona y flumetasona, con flúor y cloro, clobetasol, halcinonida o con cloro,mometasona. f)Halogenación triple enC6,C9yel isósterodelC21,fluticasona.g)AgregadodeheterociclosalanilloD(acetonidas),budesonida,ciclesonidaydeflazacort. h)EsterificaciónenC17oC21 (todos losésteres sonprodrogas), betametasonadipropionato,mometasonafuroato,ciclesonidaydeflazacort.
Alosglucocorticoidessuelenatribuírselesdosmecanis-mos7 ,8 ,12, 14-16:unogenómico,lento,conlatenciaypersis-tenciadelefectoporhoras-meses,yotronogenómico,rápido, de inicio y persistencia fugaces.El primero sedebeaproteínasmodificadorasdelatranscripcióngénicapertenecientes a la superfamilia de receptores nucleares; elsegundoamoléculasdiferentespococaracterizadas.
Mecanismos genómicos: Los receptores clásicos son el glucocorticoide (GR) y elmineralocorticoide (MR),quemuestrangranhomologíaestructuralperodiferentedistribucióntisularyafinidadporlasdrogas(Tabla1)17, 18.
El cortisol exhibemayor afinidadpor elMRque laaldosterona,porloquecabríaesperarquefueselahor-monahidromineral.Sinembargo,estonoocurreporelmetabolismoprerreceptor(Fig.2,arriba)ejecutadoporlasisoenzimas 11b-hidroxiesteroide deshidrogenasa (11b-HSD)8,19:La isoenzimaI,conaltaactividadenhígado,tejidoadiposo,huesoyotrostejidos,activalosprecurso-res reforzando al cortisol circulante (convierte cortisona a cortisolyactivaprodrogas,prednisonaymetilprednisonaaprednisolonaymetilprednisolonarespectivamente).LaisoenzimaII,presentesoloentejidosqueexpresanMR,produce la inactivación del cortisol permitiendo que laaldosterona actúe.
LaestructuraprimariadeGRyMRmuestratresdomi-nios (Fig. 3)17, 18, 20:elextremoN-terminal(NTD),laregiónintermediaodominiodeuniónalADN(DBD)yelextremoC-terminalodominiodeuniónalligando(LBD).Ambospresentandosisoformasyestánenelcitoplasma(Fig.2,abajo)formandouncomplejooligomérico9Soreceptorchaperonizado16, con alta afinidad por la hormona.Alunirseelcorticoidesedisociandelcomplejo,sehomodi-merizanencomplejos4Sysetranslocanalnúcleo.Unapequeñaproporcióndedímerosymonómerosquedaenelcitoplasmaysonfosforiladosporquinasasdandootrasformasactivas.DebidoalahomologíaentrereceptoresesfactiblelaformacióndeheterodímerosMR-GR;sinem-bargo,porahora,estoesespeculativo.Loshomodímerosen el núcleo siguen varios destinos8, 14, 16, 21-23:
-InduccióndegenescomoanexinaI(olipocortina),proteínasdelcomplejoIkB,enzimasgluconeogenéti-cas (PEP carboxiquinasa), transaminasas, factoresde transcripción, chaperonas,moléculas de adapta-ción,enzimasdesíntesisdesurfactante,receptores,transportadoresycanalesiónicos.EnesteprocesolosGR-GR se unen a elementos de respuesta al glucocor-ticoide (GRE) provocando la apertura de la cromatina ylasíntesisdemARN.
TABLA 1.– Tipos de receptores glucocorticoides (modificado de8, 17 18)
Receptor mineralocorticoide (MR) Receptor glucocorticoide (GR) Proteína984aa,pm107kDa, Proteínade777aa,pm94kDa,2isoformas:MR-AyMR-B(laBtiene15aa 2isoformas:GR-ayGR-b(difierenen enelextremoNterminalpor exón9,lab tiene 15 aa menos en el diferente promotor) extremo C terminal)*
* se supone que GR-b es constitutivo nuclear y actúa como antagonista de GR-a, aunque nuevas evidencias indican que activa también otros genes.
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-Represión de genes comoproopiomelanocortina,prolactina, somatotrofina, osteocalcina, proteínas deritmocircadianoydecontroldelciclocelular.Paraesto,los GR-GR se unen a elementos de respuesta negativa alglucocorticoide(nGRE)queactivaelempaquetadodela cromatina.
– Secuestran otros activadores transcripcionales como AP-1, CREB, STAT o NFkB,ocasionandounarepresiónindirectadeciertosgenesproinflamatorioscomociclooxi-genasa2(COX-2),óxidonítricosintasainducible(iNOS)ymetaloproteasas.
Seestima,quelosglucocorticoidessoncapacesdemodificarlaactividaddemásde2500genesencélulasdeestirpehepáticaylinfocitaria24,perosolo70sonblan-co directo al portar secuencias GRE21yunos100sufrenmodificacióncircadiana25.Coneltiempo,losdímerospierdenespontáneamentesuestructurayellofinalizaelefectoporquedeterminasudisociacióndelADNydelosligandos.Laschaperonasdevuelven al receptor la estructura terciaria funcional, yloreposicionanenelcitoplasmacongastodeATP16.Parecenexistirdiferenciasentrelosefectosinductoresyrepresores.Sumejorconocimientopodríaasegurarfár-macosmejores,pueshastaahoraenloscompuestosdis-poniblesnohayseparacióndeaccionesantiinflamatoriasymetabólicas14, 20, 26.Existenevidenciasquelarepresiónocurreconconcentracionesmásbajasdecorticoidesysupatróntemporaldifiere;comolacapacidadantiinflamato-riaseríadebidaengranpartearepresión,unamoléculapredominantementerepresoraseríaunantiinflamatorio-antialérgicoconmejorperfildeseguridad17, 26, 27.
Mecanismos no genómicos: Los glucocorticoides, como otras hormonas esteroides28, muestran actividad nogenómica12:
-Entejidonerviososehadescriptounaglicoproteínaácidareceptoracitosólicaquemodularíalavelocidaddedescarganeuronal(proteínaG)omodificaríalarecapta-ciónextraneuronaldeneurotransmisores(transportadorde cationes). Estemecanismoexplicaría los cambiosconductuales agudos inducidos por corticoides.
Fig. 3.– Estructura primaria del GR-a, mostrando los tres dominios funcionales: el NTD o dominioN-terminal quecontiene la regióndeactivaciónAF-1;elDBDodominiodeuniónalADNcon los “dedosde zinc” característicosy que contiene las secuencias de dimerización y de lo-calizaciónnuclear(NLS),yelLBDodominiodeuniónalligandoquecontieneelbolsilloqueencierraalcorticoide,otrasecuenciadedimerizacióny la regióndeactivaciónAF-2.Loslímitesdelbolsillodelligandocircunscribenlossitiosdeuniónachaperonasyhsp90.
Fig. 2.– Arriba: Metabolismo prerreceptor y mecanismo de acción corticoide según los tejidos. Las enzimas 11b-HSD activan o inactivan al cortisol (hidrocortisona); de esta forma la isoenzima II evita las acciones mineralocorticoides del cortisol a nivel del túbulo contorneado distal pues el MR es muy afin por la molécula mencionada. Abajo: Un glucocorticoide -GC- (izquierda) se une a su receptor e inicia acciones genómicas al translocarse al núcleo, esto induce o reprime genes de respuesta corticoide, como los vinculados a la inflamación (derecha), produciendo los efectos típicos de estas drogas. AP-1: Dímero c-fos/c-jun; CREB: Proteína de unión al CRE o elemento de respuesta al AMPc; GRE: elemento de respuesta glucocorticoide; IkB: Inhibidor del NFkB; NFkB: Factor nuclear kB; PLA2: Fosfolipasa A2.
caces; son las únicas drogas activas en todas las etapas yentodotipodereacciónalérgica,ysonefectivosinmu-nosupresores.Sinembargo,tambiénfavorecenladise-minacióndeinfeccionesyporellodebenreservarseparaaquelloscasosenqueotrosfármacossonprobadamenteineficacesoestáncontraindicados.Nuevasevidenciasindicanqueloscorticoidessonmásinmunorreguladoresqueinmunosupresorespuesnoanulanlasecrecióndeciertas citokinas (IL-4, factor estimulante de coloniasmacrofágicasy factordecrecimiento transformante-b); aumentanlaexpresióndecorreceptoresparacasitodaslas citokinas (subunidad gp130) y optimizan el cursotemporal de la respuesta de los linfocitos T a la IL-2. EstoseñalalaimportanteinterrelaciónentreelHPAyelsistema inmune; los glucocorticoides son protectores de lasconsecuenciasdeunarespuestainflamatoria indis-criminadasobreelorganismo.
Efectosendocrinosymetabólicos2,7,12,14,19,21: La ma-yoríasontiempo-dependientespuessurgenyaumentansuintensidadanteexposiciónprolongada.Algunossoncolateralesosecundariosyporende,sonprevisiblesomitigables.
- Efectos neuroendocrinos: Como parte de la re-troalimentacióndelHPA,todosinhibenlasecrecióndela hormona liberadora de corticotrofina (CRH) a nivelhipotalámicoy ladeACTHanivelhipofisario.Trassuaplicaciónreprimen,casideinmediato,laexpresióndelgen de proopiomelanocortina e impiden por mecanismos nogenómicoslasecrecióndeACTHpreformada.Si la
-Metabolismoproteico-glucídico:Losglucocorticoidesinhibenlautilizaciónperiféricadeglucosayestimulanlagluconeogénesis.Paraabastecerlaseactivaelcatabolis-moproteico,principalmenteconectivo,cuyaconsecuenciaeslaaparicióndeestríasatróficasenlapiel,retardoenlacicatrizaciónypérdidademasamuscularconadelga-zamientodelosmiembros.Dichocatabolismoexplicalacontraindicacióndeestosfármacosenlamiastenia gravis. La glucosa formada aumenta la glucemia (efecto contrario alainsulina)oseincorporaalglucógeno(efectocomúncon la insulina).Elusocontinuoyprolongadoprovocahiperglucemia,disminucióndelatoleranciaalaglucosa,hiperinsulinemia con insulino-resistencia, y en ciertoscasos,puededesencadenarunadiabeteslatente.
-Metabolismolipídico:Losglucocorticoidesfacilitanelefectolipolíticodelascatecolaminas,conelconsiguienteaumento de los ácidos grasos libres en plasma.Estaacciónexplicaporqué,entratamientosprolongados,seproduceobesidadcentrípetaconacumulaciónadiposaenespalda,abdomenycara(aspectocushingoide). Ello ha sido atribuido a la hiperinsulinemia persistente; sinembargo,hoysesabequelosglucocorticoidespromue-ven directamente el crecimiento adiposo troncal. Esta obesidadparticular,elaumentodeácidosgrasoslibrescirculantesylasdisglucemiasseñaladasseríanrespon-sablesdelaaparicióndesíndromemetabólico.
-Metabolismohidroelectrolítico:Losglucocorticoidespuedenexhibirunefectoaldosterono-símilconpérdidade K+yretencióndeNa+yagua.Estasituaciónaumentala eliminación deH+, así dosis elevadas pueden des-encadenar alcalosis hipokalémica. Lamodificacionesquímicas reducennotablemente la potenciamineralo-
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Efectoshematológicos2, 12, 21, 22: Los glucocorticoides causanmodificacionescaracterísticasdelhemograma:
-Serieroja:Entratamientosprolongadosseobservaaumentodel hematocrito y de la hemoglobinemia, pormenor hemocateresis. En casos más graves, pueden producirsetrastornosporhiperviscosidadsanguínea.
-Serieblanca:Losefectossobrelosleucocitospuedenverseinclusoconunaúnicadosis:laneutrofiliaseprodu-ciríaporaumentodelaliberacióndesdelamédulaóseaydisminuciónde la salida tisularpormenorexpresióndemoléculasdeadhesión;laeosinopeniaporretenciónmedular,ylaslinfopeniaymonocitopeniaporredistribu-ciónyapoptosis.Elmecanismoapoptótico,queafectaalapoblaciónT,justificaríasuusocomoantineoplásicoentumores de origen linfático.
Efectosóseos14,19,30-32: Los glucocorticoides son hipo-calcemiantes,puesdisminuyenlaabsorciónintestinalylareabsorciónrenaldecalcio,antagonizandolosefectosdel calcitriol; como resultado, estimulan indirectamente la resorciónóseamediadaporlaparatohormona(accionesquefundamentansuusoparaeltratamientodelahiper-calcemiagrave).Ademásdelefectocatabólicosobrelamatrizóseacomentado,loscorticoidesinhibenlososteo-blastoseinducensuapoptosis.Porellosuusoprolongadoproduce, según gravedad osteoporosis u osteonecrosis. Asimismo,losglucocorticoidesfavorecenlamaduracióndeloscondrocitosyelcierreprematurodelcartílagodecrecimiento;hechosquecontribuyen,juntoconlainhibi-cióndelasecrecióndesomatotrofina,alretardoponderalenniñosconsumidoresdeestosfármacos.
Efectosautonómicos12, 33: Los corticoides producen po-tenciaciónadrenérgica.Algunos,comolahidrocortisona,lohacenalinhibir,porefectonogenómico,lacaptaciónextraneuronaldecatecolaminas.Encambio todossoncapaces,porefectogenómico,deinducirlasíntesisdeadrenoceptores b2enelmúsculolisobronquial.
EfectossobreSNC2, 8, 34, 35: Estos muestran gran va-riabilidadinterindividual.Generalmentesonestimulantes,provocandoinsomnio,excitación,ymuyraramentecon-fusiónyalucinaciones(psicosiscorticoide).Sinembargo,ciertospacientes respondencondepresión traselusocrónico, sin conocerse con certeza losmecanismosinvolucrados;algunasevidenciasapuntanalaatrofiadezonascerebralescomoelhipocampo.Seaceptaqueloscambioseneladultosonreversiblesalreducirelhiper-cortisolismo,peroquedandudassilaexposiciónprenatalpuedeestablecerlosenformapersistente.
Efectos gastrointestinales2, 7, 12: Puesto que los glu-cocorticoides inhiben la síntesis de prostaglandinas,seesperaríaquemuestrendañodigestivosimilaralosantiinflamatorios no esteroides (AINEs). Los estudiosretrospectivos ymetaanálisis son contradictorios, nopudiendoprobarse lo dicho.Si seasocianaAINEselriesgo de complicaciones serias gastrointestinales (san-grado,perforación,hospitalizaciónomuerte)seduplicaríarespectoalriesgodeusodeAINEs(quedeporsíes2.5vecesmásaltoentrelosconsumidoresquelapoblaciónnormal). De todas formas, como los corticoides atenúan laproduccióndemocogástricoyreducenlacapacidaddecicatrizaciónpodríanfavorecerlaenfermedadúlcero-pépticapordañomecánico.
Los glucocorticoides son activos por cualquier vía deadministración12.Noobstante,paralaaplicaciónnooralsehandesarrolladoésteresquemodificanlaliposolubi-lidad favoreciendooanulandosudepósito.Porello, lafarmacocinéticadependedelavíaydelésterempleado7,
lamayoría.Porvíaoralseabsorbencasicompletamen-te,peroalgunoscomohidrocortisonaytriamcinolonasufrenmetabolismopresistémicovariablequereducesu eficacia. Los tiempos a la concentraciónmáxima(tmax) por vía oral se alcanzan alrededor de los 90min.PorvíaIMoIV,losésteressolubles(fosfato)sehidrolizan rápidamente mediante esterasas tisulares o plasmáticas,liberandoalesteroideconunat½de10min;porvíaIMeltmaxseobtieneentre15y30min.Porelcontrario,losésteresdedepósito(dipropionato)liberandrogaactivaconunapersistenciadeaccióndealrededor de 20 días. La prednisona y lametilpred-nisonason tambiénprodrogasqueseactivanpor la11b-HSD-I;porlafaltadelmetiloenC6laprednisonaesmejorsustrato.Encirculaciónsehallanampliamente
unidosalasproteínasplasmáticas,conexcepcióndelatriamcinolonayeldeflazacort.Lahidrocortisonaseunea laCBG(75-80%),a laalbúmina (10-15%)yaloseritrocitos(5%).Elrestoseunemásalaalbúminaymientrasconservensuésterhidrosolublesehallanlibres.Losglucocorticoidessedistribuyenampliamenteypasanlabarrerahematoencefálicaylaplacenta(ex-ceptolahidrocortisonaylaprednisonaquesonmeta-bolizadasallí).Algunosseexcretanporlechematerna(concentraciónaproximada30%delaplasmática).Susvolúmenesaparentesdedistribución(Vd)oscilanentre0.5y2l/kg.Losglucocorticoidesseeliminanporme-tabolismohepático,porloquelafraccióndeexcreciónurinaria de droga activa es inferior al 20%, excepto para ladexametasona.Lahidrocortisonasiguelavíanaturalparadarloshexahidroderivadosinactivos,cortolycor-tolona.LossintéticossinsustituyentesenC6sufrenlaoxidaciónal6-hidroxiderivadoinactivo.Algunoscomolaprednisolonaolosderivados9-fluoradossontambiéninactivados por la 11b-HSD-II.Todos losmetabolitosresultantesseconjuganconácidoglucurónicooconsulfatoyseeliminanporvíarenalobiliar.Last½sonmenoresquelasrespectivasduracionesdeacción,yaumentanenlainsuficienciahepáticayrenal(Tabla3).
+Entre paréntesis, dosis (mg) tras la que se constata el valor de Cmax; ++de droga activa; * en general la absorción de los corticoides es completa pero el efecto de primer paso hepático determina la variabilidad en la biodisponibilidad; **la prednisona se convierte ampliamente en prednisolona a nivel hepático; por consiguiente, los valores señalados corresponden a la última; apara la hidrocortisona la principal proteína de unión es la transcortina (CBG), para el resto es la albúmina; bel valor menor corresponde a la acetonida que tiene absorción más rápida. Bd: biodisponibilidad absoluta; Cmax: concentración máxima alcanzada; tmax: tiempo a Cmax; t½: vida media de eliminación; Vd: volumen aparente de distribución.
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Estosresultanunacausacomúndeiatrogeniayladosisempleada resulta un fuerte factor de riesgo para su apa-rición.Loscorticoidesafectancasitodoelorganismo,porello las reacciones adversas especialmente tras la terapia sistémicasonmúltiplesyvariadas,desdeaquellasnose-riasperosídisplacenterasaotrasqueponenenpeligrolavida.Muchosdeestosefectossonmanejables7, 12, 14, 34, 41-45.
Agudos:UnareacciónimportanteeslaestimulacióndelSNCqueconduceacuadrospsicóticos.Estefenómenonoestábiencomprendidoypresentaunfuertecomponenteidiosincrático.Otra reacción relevantees la insuficien-cia adrenal aguda por supresión brusca de la terapiacorticoidecrónica,situaciónquepuedesermortalpues
provoca disbalance autonómico.Una forma atenuadadelsíndromededeprivaciónproduceastenia,anorexia,náuseas,mareos, cefaleas,mialgias,artralgias, fiebre,hipotensiónortostática,depresión,intensadescamacióndérmicayeritemanodoso.
Crónicos:Éstosserefierenalhipercortisolismoiatro-génicoquesedesarrollaporlaterapiacrónica,estosereflejaporsupresióndelHPA,elaspectocushingoide con obesidadcentral,hiperglobulia,intoleranciaalaglucosaohiperglucemia e hipercolesterolemia, tendencia a infeccio-nesoportunistasyvirales,osteoporosisuosteonecrosis,pérdidademasamuscularcuyogradoextremoeslamio-patíaesteroidea,depresión,disforia,insomnio,trastornosdigestivosvariados,edemasporretencióndeNa+yagua(conriesgodehipertensióny/oinsuficienciacardíacaenpacientespredispuestos)yalteracionescutáneas(acné,estrías,hirsutismo,equimosis).Estassustanciaspuedenproducirademáshipokalemia, trastornos reproductivos(amenorrea, infertilidad), cataratas, exoftalmos, aumen-to depresión intraocular e hipertensiónendocraneanabenigna.Algunospacientesconenfermedadescrónicas(asma, reumatismo) se hacen dependientes de los corti-coides,dificultandosusustituciónporotrosfármacos.Elconsumo pediátrico prolongado puede producir retardo en la estatura. Los corticoides inhalados presentan efectos adversos locales, disfonía (en casi el 50%de los pacientes) ycandidiasis oral (sintomática en casi el 5% de los pa-cientes);aunquelaspersonasquerecibengrandesdosisdiariaspresentanefectossistémicoscomparablesaloscorticoides orales (especialmente trastornosdelHPA).En niños, las evidencias son contradictorias respectosi estos producen trastornos del crecimiento41, 46, 47. Los corticoides tópicosporusoprolongadogeneranatrofiadérmicayaparicióndeinfeccioneslocales.
Los glucocorticoides fueron consideradas drogas de elevado riesgo fetal. Las evidencias actuales no mues-tranriesgodeteratogenia,perosuusoenelembarazoseindicarásólosielbeneficiosuperaalriesgo,yaqueel tratamiento continuo durante la gravidez suprime el HPAdelreciénnacidoyademássedesconoceelriesgopotencialporexposicióncrónicasobreelSNCfetal34, 48. Si serequiere,seríapreferibleadministraralamujeremba-razadahidrocortisonapuesesampliamentemetabolizadapor la placenta19.
* Se modifica según: zona corporal (antebrazo referencia; cara 7% más; párpados 40% más), vehículo (urea aumenta 4 veces la absorción percutánea; aceites, 10 veces), estado de la piel (si está inflamada o en descamación, aumenta 4 veces) o uso de vendajes oclusivos (aumenta 10 veces).
TABLA 4.– Características farmacocinéticas de los glucocorticoides inhalados
-Antiácidos que contienenaluminio, colestiramina,fibraslaxantes,salvado,reducenlaabsorcióndecorticoi-des. Para evitar este efecto, separar la ingesta de estas sustancias por 2 h.
- Barbitúricos, carbamazepina, difenilhidantoína,hipérico(hierbadeSanJuan)yrifampicina,sonfuertesinductoresCYP3A4;alaumentarelcatabolismo,reducenlos efectos de los glucocorticoides.
-Extractosderegalizyderivados(carbenoxolona):re-ducenelcatabolismodelosglucocorticoidespropiciandoefectosadversos,yademás,porinhibirambas11b-HSDreducen la activación de las prodrogas prednisona ymetilprednisona.
-Gestágenosycontraceptivosorales:laprogesteronareduceelcatabolismodelosglucocorticoidesaumentandoel efecto e incluso promoviendo toxicidad.
- Los glucocorticoides son inductoresCYP3A4porloquepuedenreducirlaeficaciadealgunasdrogasporaumentodesucatabolismo:benzodiazepinas,tretinoína,quetiapina,praziquantel,estatinaso inhibidoresde lastirosínquinasas(imatinib).
Farmacodinámicas12,33,42-44,49:- Agonistas b2 adrenérgicos: los glucocorticoides
inducenlaexpresióndereceptoresb2 en el músculo liso bronquial.Estojustificalaasociacióncorticoide-agonistab2 para el tratamiento del asma.
- AINE: los glucocorticoides aumentan sus efectos an-tiinflamatoriosporacciónaditiva,perotambiénaumentanelriesgodeenfermedadúlcero-péptica.
-AntihistamínicosH1: los glucocorticoides potencian el efecto antialérgico de estos al reducir la activaciónmastocitaria.
- Antileucotrienos: los glucocorticoides potencian el efectode losantileucotrienosyviceversa.Ellopermitereducirladosisdeesteroidesempleadosenelasmayeventualmente suplirlos cuando están contraindicados.
-Ciclosporinayotrosinmunosupresores:losefectosinmunosupresores se potencian permitiendo el uso de menoresdosis.Sinembargo,sefavorecelaaparicióndeinfecciones oportunistas.
- Curares: los corticoides pueden reducir los efectos delosrelajantesnodespolarizantesporunmecanismo
desconocido, o por el contrario, tras el uso prolongado pro-longareltiempoderecuperacióndeparálisispost-cirugía.
Usos endocrinos: Insuficienciaadrenal50-52: Para reemplazo se usa hidro-cortisona(15-25mg/día,oral,divididosen2-3tomasyadministrandoun50-75%deltotalpor lamañanaparaemularlasecrecióncircadiana).Seencuentraneninves-tigaciónpreparacionesdeliberaciónlentaque,trassuad-ministraciónnocturna,brindannivelesquereproducenelpatrónfisiológico.Laefectividadseevalúaconelcortisollibreurinariode24horas,ymediantesignosysíntomasde sobreexposición (aumento de peso, edemas) o desubexposición(fatiga,debilidad,pérdidadepeso).Anteposibleestrésesconvenienteduplicarladosisenuso.Elreemplazo mineralocorticoide solo es necesario en la for-maprimaria,seusafludrocortisona(0.05-0.2mg/día,oralúnicadosis),controlandoperiódicamentepresiónarterial,ionogramayreninemia.Elmanejode lacrisisadrenal,ademásdelsoportevital,consisteenlaadministracióninmediata de hidrocortisona (100-200 mg IV).
Hiperplasiaadrenal congénita53: El tratamiento con-siste en administrar hidrocortisona oral (dosis inicial 15 mg/m2/día, luegotitular ladefinitiva).El reemplazoconfludrocortisonarequieredosismayores(0.15mg/m2/día),yaquevariosesteroidesacumuladosen ladeficienciade 21-hidroxilasa son antagonistas de la aldosterona. Duranteeltratamientocrónicoseevaluarálavelocidad
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Hiperandrogenismo54: Los glucocorticoides orales han sidousadosparanormalizarlosandrógenosséricos,dis-minuirsignoscutáneos,ymejorarlafunciónovulatoria.Puedeutilizarsebetametasona(0.3mg/día),ometilpred-nisolona(4mg/día).
Oftalmopatía tiroidea55-59: En la fase evolutiva, los glucocorticoides son clave; pueden utilizarse prednisona (30-60mg/día,oralporperíodosvariables),metilpredni-solona (6 pulsos semanales IV; inicial 0.5 g; luego 0.25 g), otriamcinolona(4aplicacionesintraorbitariassemanales;20mg/órbita).EnlaneuropatíaópticadistiroideaseutilizametilprednisolonaeninfusiónIV(1g/día,3a5días).Es-tospacientespuedenempeorarsisontratadosconyodo131, para prevenirlo se usa prednisona (oral 0.3-0.5 mg/kg/día,1-3díasdespuésdelaaplicación,disminuyendogradualmente en 1-3 meses).
Tiroiditis60: En la tiroiditis de Riedel la metilprednisolona (15-60mg/día,oral)puededisminuirelagrandamientoyaliviarlacompresión,aunquepuedehaberrecidivaaltérminodeltratamiento.
Crisis tirotóxica61: La crisis tirotóxica es una emer-gencia donde la glándula adrenal tiene limitada su capacidad secretora. Si se sospecha hipoadrenalismo, debeadministrarseinmediatamentehidrocortisonaIV.LaadministraciónagudadeglucocorticoidestambiéninhibelaconversiónperiféricadeT4aT3.
Tirotoxicosis inducida por amiodarona62 tipo 2: Para sutratamientoserecomiendaprednisona(40-80mg/día,oral, 1 a 2 meses).
Coma mixedematoso63:Estaes tambiénunaemer-genciadondeundiagnósticotemprano,larápidaadmi-nistracióndehormonatiroideayelsoporteadecuadosonesenciales. El comienzo del tratamiento con T4 puede acelerarelmetabolismodelcortisoly,debidoalfallodelHPA, desencadenar una insuficiencia adrenal. Por lotanto,eltratamientoconhidrocortisona(200-400mg/día,IV)debeseriniciadocuantoantes.
Usos no endocrinos7, 12, 34, 64, 65: Elobjetivoesaprovecharlosefectosantiinflamatorios,antialérgicos, inmunosupresores y antineoplásicosde estas drogas. Así se indican en: reumatopatías ycolagenopatías (lupus, vasculitis, artritis reumatoidea,dermatomiositis, esclerodermia, espondilitis anquilo-sante, síndrome deSjögren, ataque agudo de gota).Enfermedadesalérgicasypicaduradeinsectos;shock (anafilácticoyséptico);asmabronquial (en lacrisisycomo preventivo) yEPOC; dermatopatías de variadaetiología(eczemas,urticarias,prurigos,dermatitisexfo-liativa, pénfigo, psoriasis); afecciones oculares (iritis,uveítis,corioretinitis,iridociclitis,conjuntivitisalérgica);inmunosupresiónentrasplantes;sarcoidosis;síndromenefrótico;enfermedadesneurológicasconcomponente
autoinmune; hipercalcemia; como antineoplásico en leucemias; tratamiento coadyuvante de infecciones,procesos neoplásicos, traumatismos craneoencefálicos, ACV y edema cerebral; prevención del síndrome dedificultadrespiratorianeonatal(SDRI).
Enmuchoscasossoloexistenfundamentosempíri-cos,yporellonoexistendosificacionesestablecidas.Parael tratamiento de emergencias como crisis asmática o shockanafilácticoseusancorticoidespotentesdeacciónprolongada en una o pocas aplicaciones, dexametasona obetametasona(IVrápida8-36mg/vez).Conestaideasehandiseñado tambiénprotocolosdeadministracióndemetilprednisolona (pulsos IV 1-1.5 g/día, 3 días)para iniciar la terapia inmunosupresora en enfermedad autoinmune, para tratar pacientes que no respondenadecuadamentealtratamientooralcrónico,oprevenirel rechazo agudo de trasplante. Como inmunosupresor ocomoantiinflamatoriocrónicoseprefieremetilpredni-sona(4-40mg/día,oral), luegodehacerunacorrectaevaluacióndel beneficio/riesgodel empleo corticoide.Estas drogas, en forma inhalatoria han demostrado ser absolutamenteefectivasenlaprevencióndelasmabron-quialylarinitisalérgica;lasmásusadassonbudesonida(0.2-0.8mg/día)ofluticasona(0.1-1mg).Respectoalhorario de administración en esquemas crónicos, noestá definido si es ventajoso o nomantener el ritmocircadiano.
Para la prevencióndelSDRI y la hemorragia intra-cerebralenelneonatoseaplicanesquemasempíricosdesdela24a34semanasdegestaciónsisesospechaunpartopre-término.Unesquemaseguidoporcentrosdeobstetriciaimplica2aplicacionesIMdepreparadosdedepósitoseparadasporunasemana:dexametasona(15mgtotales)obetametasona(12mgtotales). Farmacología clínica de los corticoides
La terapia corticoide debe iniciarse solo si existe unbeneficioevidenteosiotrasmedidasfallan;debeadmi-nistrarseentiempoycantidadparaobtenerlarespuestadeseada,ysuspendersesiéstanosealcanzaoaparecealgún efecto adverso7, 64-68.
LasupresióndelejeHPAresultaunpuntocríticodeuso, pues no se conoce exactamente cuál es el tiempo máximo de administración sin riesgo de insuficienciaadrenal.Sesuponequedosismuyaltas,únicasopor1-5días,comolasqueseusanenelshockanafiláctico,novanseguidasdesíndromededeprivación;perotratamientosdemásde10-20días,auncondosisterapéuticasbajas,puedenproducirlosieltratamientosesuspendebrusca-mente.Porellodeberíanconsiderarseestasposibilidades:
TABLA 6.– Etapas de recuperación del HPA luego del tratamiento corticoide (tomado de66)
Etapas Marcador I(1ermes) II(2-5meses) III(5-9meses) IV(>9meses)bioquímicoofuncional Corticoides en ↓ ↓ Normal Normalplasma u orina
RespuestaalaACTH ↓ ↓ ↓ Normal
ACTHenplasma ↓ Normal o ↑ Normal o ↑ Normal
HPA: eje hipotálamo - hipófiso - adrenal
-Silaadministraciónsistémicasemantienedurante15-30 días (una única aplicación IM de corticoide dedepósitoesequivalente),aunsincontraindicacionesesdifícilmensurar la aparición de efectos adversos y esprobablequehayaun trastornomínimoy rápidamentereversibledelHPA.
En conclusión, pormásde60años los corticoideshansidoempleadosparacasitodaslaspatologíasconresultadosdispares.Debidoasusimportantesaccionesantiinflamatorias,suusohaexcedidoelendocrinopuro,yaunqueunadécadadespuésdesuintroducciónyaserecomendabacautelaensuprescripciónporladiversidaddeefectosadversosqueerancapacesdeprovocar7, los corticoidesentraronyseestablecierondefinitivamenteenlaprácticamédica.Peroentodosestosañoselempleo
corticoidehapasadoporuna“ciclotimia”periódicaentre“panacea” y “encarnación delmal”. En la actualidad,graciasalimportanteavalcientíficoyexperienciaclínicaacumulados puede lograrse un correcto uso. Pero para elloesnecesarioconocerlainformaciónqueseñalato-daslasbondadesylimitacionesqueeltratamientoconcorticoidestraeaparejado.
25,conellosepretendelograrmoléculasbasedenuevasfamiliasconrelativautilidadclínica.Labúsquedaactualse centra en los llamados moduladores selectivos de los receptores corticoides26, 27 perotodavíasuconcreciónesbastantelejana.
Esta revisión ha pretendido brindar la dimensiónactualdeestosfármacosenlaterapéuticaproyectandosususosyaplicacionesclínicasdesdelosmecanismosmoleculares,alcanzadoasíelobjetivopropuesto.
Conflictos de interés: Los autores declaran que sonempleadosdeQuímicaMontpellierS.A.,empresaquecomer-cializavarioscorticoidesdeusolocal,sistémicoeinhalatorio.
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3. SchimmerBP,ParkerKL.Adrenocorticotropichormone;adrenocorticalsteroidsandtheirsyntheticanalogs;inhibi-torsofthesynthesisandactionsofadrenocorticalhormo-nes.En:BruntonLL,LazoJS,ParkerKL,eds.Goodman&Gilman´s the pharmacological basis of therapeutics,11thed.NewYork:McGrawHill,2006,p1587-612.
4. IngleDJ.EdwardCKendall.Biogr Mem Natl Acad Sci 1974;47:249-90.
9. Dickmeis T.Glucocorticoids and the circadian clock. J Endocrinol2009;200:3-22.
10. KlieberMA,UnderhillC,HammondGL,MullerYA.Corti-Corti-costeroid-bindingglobulin, a structural basis for steroidtransport and proteinase-triggered release. J Biol Chem 2007;282:29594-603.
12. SerraHA,AntúnezPB,DevotoFM,TesslerJ.Glucocorti-coides. En: Zieher LM, Alvano SA, Iannantuono R, Serra HA, eds.Colección de farmacología: farmacología deldolor y la inflamación, 2da ed. BuenosAires: EditorialUrsino,1998,p61-74.
13. MarkhamA,BrysonHM.Deflazacort.Areviewofitsphar-macological properties and therapeutic efficacy.Drugs 1995;50:317-33.
20. GronemeyerH,GustafssonJA,LaudetV.Principlesformodulationofthenuclearreceptorsuperfamily.Nat Rev Drug Discov2004;3:950-64.
21. Wang J-C,DerynckMK,NonakaDF, et al. Chromatinimmunoprecipitation (ChIP) scanning identifies primaryglucocorticoid receptor target genes. Proc Nat Acad Sci 2004; 101: 15603-8.
22. SamuelssonMKR, Pazirandeh A, Davani B,Okret S.p57Kip2, a glucocorticoid-induced inhibitor of cell cycleprogression in HeLa cells.Mol Endocrinol 1999; 13:1811-22.
25. Oishi K, Amagai N, Shirai H, et al. Genome-wide ex-pressionanalysisreveals100adrenalgland-dependentcircadian genes in the mouse liver. DNA Res 2005; 12: 191-202.
26. DeBosscherK,VandenBergheW,BeckIME,etal.Afullydissociated compound of plant origin for immflamatorygene repression. Proc Nat Acad Sci 2005; 102: 15827-32.
39. DerendorfH,HochhausG,RohatagiS,etal.Pharmacoki-Pharmacoki-netics of triamcinolone acetonide after intravenous, oral, and inhaled administration. J Clin Pharmacol1995;35:302-5.
40. UhrM,HolsboerF,MullerMB.Penetration of endogenous steroid hormones corticosterone, cortisol, aldosterone and progesterone into the brain is enhanced inmicedeficient for bothmdr1a and mdr1b P-glycoproteins. J Neuroendocrinol2002;14:753-9.
41. Ricciardolo FL. The treatment of asthma in children: inhaled corticosteroids. Pulm Pharmacol Ther 2007; 20: 473-82.
43. Corticosteroids-glucocorticoids, inhaled.En:Aronson JK,DukesMNG, eds.Meyler´s side effects of drugs. Theinternationalencyclopaediaofadversedrugreactionsandinteractions,15thed.Amsterdam:Elsevier,2006,p958-77.
44. Corticosteroids-glucocorticoids, topical. En:Aronson JK,DukesMNG, eds.Meyler´s side effects of drugs. Theinternationalencyclopaediaofadversedrugreactionsandinteractions,15thed.Amsterdam:Elsevier,2006,p977-8.
MEDICINA - Volumen 72 - Nº 2, 2012170
45. HopkinsRL,LeinungMC.ExogenousCushing’ssyndromeand glucocorticoid withdrawal. Endocrinol Metab Clin North Am 2004; 34: 371-84.
47. Brand PLP. Inhaled corticosteroids reduce growth. Or do they?Eur Respir J2001;17:287-94.
48. TegethoffM,PryceC,MeinlschmidtG.Effectsof intra-uterine exposure to synthetic glucocorticoids on fetal,newborn and infant hypothalamic-pituitary-adrenal axisfunction in humans: a systematic review.Endocr Rev 2009;30:756-89.
59. EbnerR.OftalmopatiadeGraves:b)diagnóstico,clínicaytratamiento. En: http:/www.tratadodetiroides.com.ar/swf/cap54/Cap54.aspx; consultado el 7/7/2011.
60. RizzoL.Tiroiditisnoautoinmunesyenfermedadesinfiltra-tivas de la tiroides. En: http:/www.tratadodetiroides.com.ar/swf/cap85/Cap85.aspx; consultado el 8/7/2011.
61. NayakB,BurmanK. Thyrotoxicosis and thyroid storm.Endocrinol Metab Clin North Am 2006; 35: 663-86.
62. PadmanabhanH.Amiodaroneandthyroidfunction.South Med J2010;9:922-30.
66. GraberAL,NeyRL,NicholsonWE,IslandDP,LiddleGW.Natural history of pituitary-adrenal recovery followinglong-term suppression with corticosteroids. J Clin Endo-crinol Metab1965;25:11-6.
67. Nieman KL. Pharmacologic use of glucocorticoids. In: UpTo-Date®CD-ROM(ISSN:1090-3496),Wellesley,MA,Windows2011;19.1.
68. Furst DE, Saag KG. Glucocorticoid withdrawal. In: UpTo-Date®CD-ROM(ISSN:1090-3496),Wellesley,MA,Win-dows2011;19.1.
- - - -What is the secret to success in science or anything else? Hard work alone
is not enough. It is being passionate about something, enough to make a whole-hearted commitment of creativity, rigor and determination. ... The promise of a steady job coupled with passion for discoveries and the excitement of viewing new data are more than enough reward for scientists....
