HIDROPS FETAL DE CAUSA INFECCIOSA

Dr. José Antonio Salinas Hospital San Juan de Dios

Clínica Las Condes

Introducción 1

Fisiopatología 2

Etiología 3

Estudio Diagnóstico 4

HOJA DE RUTA

Tratamiento HFNI 5

HFNI de causa infecciosa 6

Conclusiones 7

• Descrito por primera vez por Ballantyne en 1892

• Identificado en 1932 como la etapa final de la eritroblastosis fetal

• 1943 Potter describe por primera vez su presentación no asociada a sensibilización Rh (concepto de Hidrops fetal no inmunológico)

• 1960 introducción de profilaxis con gammaglobulina anti-D contra sensibilización Rh

1 INTRODUCCION

Hidrops fetal inmune

(HFI)

Hidrops fetal no inmune(HFNI)

MurphyJ.NeoReviews Vol.52004DésiletsV.JObstet Gynaecol Can2013

INTRODUCCION

DEFINICIONAcumulación patológica de líquido en 2 o más compartimientos fetales: pleural, peritoneal, pericárdico, celular subcutáneo (edema > 5 mm)

Edema placentario y PHA frecuentemente asociados

No es un diagnóstico en sí mismo, sino más bien un síntoma y etapa final de una serie de trastornos

Randenberg A.NeonatalNetwork2010

INTRODUCCION

I N C I D E N C I A A C T U A L M E N T E

EMBARAZOS

Condiciones étnicas o zonas epidémicas con

mayor incidencia

1/2500 - 1/4000 10 -15% HFI

85 -90% HNFI

50% RNV

80% fetal + neonatal

• Etiología• EG al diagnóstico• Época del año• Zona Geográfica• Raza

M O R T A L I D A D

FISIOPATOLOGÍA

Acumulación de líquido en tejidos y cavidades ocurre

cuando se produce un desbalance entre producción

v/s reabsorción de líquido intersticial

BraceRA.Fetalandneonatalphysiology2004RandembergA.NeonatalNetwork2010

PERMEABILIDAD CAPILAR AUMENTADA

COMPARTIMIENTO INTERSTICIAL ALTAMENTECOMPLACIENTE CONPOCOAUMENTODEPHI

RETORNO LINFÁTICO FUERTEMENTE INFLUENCIADOPOR LAPVC

Condiciones fetales

que favorecen edema:

ALÍQUIDOS YPROTEÍNAS

Distribución anormal de fluidos en HFNI

2

FISIOPATOLOGÍA

Aumento presión hidrostática capilar• Aumento PVC (compresión vena cava, falla

cardíaca)• Obstrucción drenaje venoso• Falla cardíaca congestiva (malf. congénitas,

arritmias fetales, malf. vasculares)

Disminución del flujo linfático• Obstrucción al flujo (malformaciones

linfáticas, compresión externa por masa Tx o extra Tx)

• Aumento de PVC (falla cardíaca)• Flujo linfático reducido por hipomotilidad

Disminución presión oncótica capilar• Falla en producción hepática de

albúmina (infección / congestión)• Pérdidas de albúmina (Sd. Nefrótico,

quilotórax)• Pérdida de indemnidad capilar

Aumento permeabilidad de membrana a líquidos o solutos• Hipoxia (insuficiencia placentaria,

anemia severa)• Infección (Endotoxinas, mediadores

inflamatorios)

HIDROPS

FETAL

3 ETIOLOGÍA

NortonM.AmJObstet Gynecol 2015

MurphyJ.NeoReviews 2004

ETIOLOGÍA

Virus EspiroquetasParvovirus B 19 Treponema pallidum

Citomegalovirus Leptospira

Virus Herpes simplex

Virus coxsackie

RubeolaParásitos Bacterias

Toxoplasma gondii Listeria monocytogenesTrypanosoma

4 ESTUDIO DIAGNÓSTICO HFNI

Raza (alfa-talasemia)

HISTORIA CLÍNICA

Antecedentes familiares (Enf. metabólicas, anomalías congénitas)

Antecedentes personales (DM, hidrops previos, muertes perinatales, ictericia en hijo previo, historia de infecciones, antecedente de exantema, viajes, contacto con niños pequeños)

Hemograma completo, Grupo sanguíneo y Rh, Ac irregulares

LABORATORIO MATERNO

Pruebas hepáticas, ac. úrico y pruebas de coagulación (sospecha “mirror syndrome”)

Serologías: IgG e IgM de parvovirus B19, CMV, toxoplasma, rubéola (ausencia inmunidad previa), sífilis (VDRL o RPR)

Test de Kleihauer-Betke (hemorragia feto-materna)

Casos seleccionados: EF hemoglobina, G6PD, Ac Ro y La, Cariotipo

GCBarcelonaHospitalUniversitari 2013

ESTUDIO DIAGNÓSTICO HFNIESTUDIO FETAL

Ecografía

Ecocardiografía

Estudio de LA

Estudio de sangre Fetal

En casos seleccionados§ Estudio enfermedades metabólicas§ Estudios DNA§ Estudios Hemoglobina

§ QF-PCR y array-CGH§ Hemograma completo§ Grupo sanguíneo§ Test de Coombs directo§ Perfil hepático

§ QF-PCR y array CGH (cariotipo molecular)§ Estudio infecciones PCR-DNA (parvovirus B19, CMV, VHS,

enterovirus, toxoplasma)§ Reserva de LA en Laboratorio

§ Anatomía detallada: malformaciones, marcadores ecográficos de infección.

§ Volumen de LA y grosor placentario§ Estudio Doppler: Vmax de la ACM. § Doppler arterial y venoso § Perfil biofísico. Movimientos fetales

§ Estructural y funcional.

• Transfusión intrauterina en anemia: aplasia adquirida de glóbulos rojos materna, hemorragia feto-materna, hemólisis fetal por déficit G6PD, infección fetal por parvovirus B19, anemia de origen desconocido)

• Aspiración de cavidades o shunt: derrame pleural, ascitis, quistes pulmonares, MAQ/secuestro, linfangectasia pulmonar.

• Tratamiento intravascular o materno de la arritmia fetal: taquiarritmia, bloqueo AV (anti-Ro/La)

• Cirugía fetal: MAQ/secuestro, teratoma sacrocoxígeo, STFF

MurphyJ.NeoReviews Vol.52004GCBarcelonaHospitalUniversitari 2013

TRATAMIENTO

MANEJO INTRAUTERINO

5

MurphyJ.NeoReviews Vol.52004

• Preparación para reanimación avanzada• Intubación + VPP• Paracentesis abdominal, pleural bilateral

• Instalación CVU para reanimación – transfusión GR urgencia• Manejo en UCI – monitoreo invasivo – Ventilación mecánica• Soporte inotrópico para manejo falla cardíaca (evaluación frecuente)

• Surfactante pulmonar según EG y condición clínica• Drenajes pleurales para manejo derrames recurrentes• Balance Hidroelectrolítico (restricción volumen/uso de diuréticos)

• Reposición albúmina en caso de pérdidas aumentadas• Prevención/Tratamiento infección adquirida (invasión, pérdida LF,

gamaglobulinas por drenajes)

• Terapias específicas para etiologías infecciosas, Enf. metabólicas

TRATAMIENTO

MANEJO NEONATAL

ETIOLOGIA INFECCIOSA

Parvovirus B19 es el principal agente infeccioso asociado a HFNI

DesiletsV.JObstet Gynaecol Can.2013

6 HFNI DE CAUSA INFECCIOSA

CMV, Toxoplasmosis, Sífilis, Rubeola y Varicela pueden también asociarse

Infecciones intrauterinas son causa de aproximadamente el 7% de los HFNI (4 – 15%)

Considerar etiología infecciosa cuando HFNI se asocia a hepatomegalia, esplenomegalia, ascitis, lesiones SNC

90-95% madres asintomáticas à 5-10 % malestar general, fatiga, mialgias, cefalea, Sd. tipo mononucleosis, rash(autores reportan hasta 30% sintomáticas)

CofréF.RevChilenaInfectol2016StevenD.Seminars inPerinatology 1995HydeTb.Rev Med Virol2010

INFECCIÓN POR CMVCMV es un virus ADN de la familia Herpesviridae

Virus endémico, de alta prevalencia en la población general (50-85 % adultos en USA y hasta 93% en países en desarrollo)En Chile seroprevalencia materna 90% en embarazadas de NSE bajo y 50% en NSE alto.

Permanece latente de por vida con reactivaciones(inmunosupresión, desnutrición, uso corticoides, embarazo)

Transmisión por contacto directo con fluidos corporales, sexual, transfusiones, trasplantes, vertical, leche materna

RawlinsonWD.Curr Opin Infect Dis.2016KennesonA.RevMedVirol2007Beksac MS.ActaObstet Gynecol Scand.2001

INFECCIÓN POR CMV

• Infección congénita más frecuente (0.2 – 2% de todos NV)• Tasa de transmisión fetal 20 veces mayor con primoinfección que

con infección materna recurrente (30% v/s 1,4 %)• Asociada a 0,3% de mortinatos y 0,5% de muertes neonatales• Infección congénita asintomática en el 90% de los casos• 10% restante à Ictericia, petequias, hepatoesplenomegalia,

discapacidad auditiva, alteraciones neurológicas (microcefalia, compromiso del neurodesarrollo, retardo mental)

• Compromiso neurológico presente en el 54% de los RN sintomáticos (McMullan et al 2014)

• CMV es causa poco frecuente de Hidrops fetal (pero representa el 1 a 2% de todos los HFNI)• Posibles mecanismos: falla cardíaca congestiva, anemia, sepsis, aumento de

permeabilidad capilar

RossSA.JInfect Dis.2014Bialas KM.Clin Perinatol.2015

calcificaciones cerebrales, ventriculomegalia, microcefalia, hepatomegalia, cardiomegalia, ascitis aislada, RCIU, engrosamiento placentario

INFECCIÓN POR CMV

HALLAZGOS ECOGRÁFICOS:

• No hay consenso en screeninguniversal a embarazadas (pocos países).

• Test serológicos no tienen adecuada sensibilidad ni especificidad .

• Utilidad de test de avidez IgG

• Orientación por hallazgos ecográficos

• Cultivo viral o PCR en tiempo real en la embarazada confirman infección materna reciente/primoinfección(igual que baja avidez IgG)

AustralianandNewZealandJournalofObstetricsandGynaecology 2016

INFECCIÓN POR CMV

ESTUDIO MATERNO

• La primera herramienta de sospecha y estudio es la ecografía

• Muestras LA < 21-22 sem EG o antes de 6 a 9 sem desde primoinfección habitualmente no detectan CMV (probablemente por el tiempo en que feto inicia excreción al LA)

• Amniocentesis permite detectar la infección congénita por CMV àPCR alta sensibilidad (92-98%) y especificidad (90-98%) pero dependiente del momento de toma de muestra LA

AustralianandNewZealandJournalofObstetricsandGynaecology 2016

INFECCIÓN POR CMV

ESTUDIO FETAL

MANEJO DE LA MADRE Y EL FETO

Rawlinson W.Curr Opin Infect Dis 2016

INFECCIÓN POR CMV

Estudios fase II y fase III en desarrollo

Tratamiento durante el embarazo:

Efecto beneficioso en pequeños estudios

§ Globulina hiperinmune CMV§ Inmunoglobulina intravenosa§ Antivirales (foscarnet, cidofovir)

Tratamiento del RN:

Buena evidencia, pero efectos adversos significativos

§ Ganciclovir§ Valganciclovir

Tratamiento fetal:

§ Transfusión fetal si es necesario

INFECCIÓN POR PARVOVIRUS B19• Virus DNA de hebra única. Familia Parvoviridae

descrito en 1975• Transmisión por gotitas, hematógena y vertical• Receptor P-antígeno se encuentra en:

• Eritroblastos, megacariocitos (precursores eritroides)• Eritrocitos• Sinoviocitos• Tejido placentario• Miocardio fetal• Células endoteliales

• 50-75% de mujeres en edad fértil han desarrollado inmunidad contra Parvovirus B19

• Incidencia durante gestación 1 – 3 % àTransmisión fetal ocurre en 17 a 33 % de los casos

• Riesgo de muerte fetal +/- 9% (13% antes de las 20 sem / 0,5% después)

Chisaka H.Rev Med Virol2003InsunzaA.Rev chil obstet ginecol 2012LamontRF.BJOG2011

InsunzaA.Rev chil obstet ginecol 2012CraneJ.JOGC2014

INFECCIÓN POR PARVOVIRUS B19

Síntomas fase postvirémica: exantema cutáneo, prurito, poliartropatía (hasta 50% embarazadas)

Viremia ocurre 1 semana post primoinfección (4 a 14 días) : excreción en secreciones respiratorias (mayoría asintomático / fiebre / síntomas prodrómicos)

10 – 12 días desde primoinfección aparece IgM específica : Mayor riesgo de transmisión vertical

1 semana después aparece IgG

Síntomas fase virémica: fiebre, cefalea, mialgias, CEG, prurito, eritema (raro en adultos)

Más frecuente en 1° mitad del embarazo

BrownT.Lancet 1984CraneJ.JOGC2014

INFECCIÓN POR PARVOVIRUS B19Principal agente infeccioso asociado a HFNI

Primer caso reportado en 1984

HF presente en 2,9% embarazadas infectadas

Anemia fetal asociada a corta vida ½ de GR fetales (hematopoiesis hepática)Miocarditis fetal (falla cardíaca)Daño hepático (directo e indirecto)

3 semanas (2 a 6) entre primoinfección y aparición de Hidrops

Mecanismos de producción

AdaptadodeCraneetal.J.JOGC2014

INFECCIÓN POR PARVOVIRUS B19

ESTUDIO MATERNO

• No se recomienda screeningsistemático en embarazadas

• Estudiar status inmunológico en embarazadas expuestas o con síntomas

• IgG e IgM específica.

EndersM.Prenat Diagn 2004CraneJ.JOGC2014Bonvicini F.CurrentOpinioninVirology2017

INFECCIÓN POR PARVOVIRUS B19

• Infección puede detectarse en LA o suero fetal• IgM fetal se produce desde las 22 sem gestación à falsos (-)• PCR altamente específica (nested PCR / RT-PCR) à

partículas virales presentes en fase virémica • Amniocentesis o cordocentesis altamente invasivas (no se

realiza de rutina à Eco doppler Vmax ACM altamente sugerente de anemia severa

à Estudio de otras etiologías

Si se hace cordocentesis evaluar recuento plaquetas (38 a 64% de trombocitopenia severa asociada)

ESTUDIO FETAL

INFECCIÓN POR PARVOVIRUS B19

No hay tratamiento específico (Cidofovir- hidroxiurea in vitro)MANEJO FETAL :

Manejo expectante

(EG < 20 sem)

Fairley CK.Lancet 1995VonKaisenberg CS.Ultrasound Obstet Gynecol.2001

Al-Khan.InfectDisObstetGynecol2003BonviciniF.Antivir Res2015

BonviciniF.Biochem Pharmacol 2017

Transfusiónintrauterina de GR (< 28

sem)

Considerar adelantar

parto, si está cercano al

término

Reportes anecdóticos

de uso de Gamaglobulina intraperitoneal

No hay estudios randomizados de transfusión fetal:• Fairley reporta reducción de riesgo de aborto de 7

veces con transfusión GR v/s manejo expectante• Revisión 14 estudios observacionales (1436 casos)

sobrevida 82% v/s 53% a favor de transfusión GR

INCIDENCIA

0,15/1000 NV en USA (2016)

En Chile 0,24-0,25/1000 NV (2014)

OTRAS INFECCIONES ASOCIADAS A HFNI

INFECCIÓN

CONTACTO

fetal ocurre durante espiroquetemia materna o por contacto con

lesiones genitales al parto

TRANSMISIÓN

Sífilis primaria y secundaria a

cerca del 100% de los fetos

• 50% abortos, mortinatos, muerte neonatal

• 50% sífilis congénita

DIAGNÓSTICO

Estudio embarazada Test no

treponémicoscuantitativos (VDRL)

• Confirmación con pruebas treponémicas

• Seguimiento serológico

SÍFILIS CONGÉNITA (TREPONEMA PALLIDUM)

OTRAS INFECCIONES ASOCIADAS A HFNI

60% de RN asintomático à manifestaciones antes de 2a40% sintomático: multisistémica (grave) u oligosintomática

Hidrops infrecuente (anemia, hipoalbuminemia y sepsis)

• Estudio RN: No existe un prueba Dg que confirme la infección

• Test no treponémico > 2 diluciones a la madre• Estudio en LCR• Control 3-6 meses para evaluar curva

• Tratamiento PNC G sódica

SÍFILIS CONGÉNITA (TREPONEMA PALLIDUM)

Incidencia Infección congénita 1/3.000 a 1/20.000 NV

85% casos contagio periparto / 10% posnatal y 5% intrauterino à primoinfección o recurrencia

Vía de transmisión transplacentaria o ascendente

60 a 80% de la madres asintomáticas al parto y sin historia de herpes genitalManifestaciones clínicas RN:

Diseminada à mayor mortalidad asociada (hepatitis, CID, neumonitis, encefalitis)SNC à mayor morbilidad y secuelas asociadasSEM (skin, eyes, mouth) à mayor presencia de lesiones cutáneas

Hidrops se presenta de manera infrecuente (9% en reporte de 64 casos en 46 años)

Todos los casos de HFNI reportados fallecen

Estudio RN: cultivo viral vesículas, faringe, conjuntivas, recto, orina y sangre. PCR en LCR

Tratamiento: Aciclovir ev Wolfert etal.Journal ofClinical Virology 2011Nazia K.Neoreviews 2018

OTRAS INFECCIONES ASOCIADAS A HFNIVIRUS HERPES SIMPLEX

§ Infección materna subclínica 85%à Dg serológico§ 70 a 90% RN asintomáticos al nacer§ Lesiones coriorretinianas y encefálicas son las más frecuentes y relevantes§ Hidrops es poco frecuente

AptW.RevMedClin Condes2014;CofréF.Rev ChilenaInfectol 2016

OTRAS INFECCIONES ASOCIADAS A HFNITOXOPLASMOSIS

• Zoonosis más frecuente en el mundo. 40% de población adulta en Chile se ha infectado

• Toxoplasmosis congénita Incidencia 0,1 a 1/1000 NV • 85% mujeres en edad fértil susceptibles a infección

aguda à riesgo de transmisión al feto• Riesgo de transmisión fetal 40% à >or riesgo a >or

edad gestacional (hasta 90% al término)• > riesgo de secuelas severas a <EG (50% 1° trimestre

– 25% 2° trimestre – 3% 3° trimestre)

OTRAS INFECCIONES ASOCIADAS A HFNI

• Estudio materno: serología (IgG, IgM, avidez de IgG, IgA)• Estudio fetal: PCR en líquido amniótico o sangre fetal más rápida y sensible que serología,

cultivo o inoculación en ratón)

IgM o IgA en sangre se considera diagnóstico. Si son negativos no descartan : PCR sangre, orina y LCR

Estudio neonatal

Pirimetamina + sulfadiazina + ácido fólicoTratamiento

TOXOPLASMOSIS CONGÉNITA

AptW.RevMedClin Condes2014;CofréF.Rev ChilenaInfectol 2016

CONCLUSIONES

CONCLUSIONESHF es la acumulación patológica de líquido en 2 o más compartimientos fetalesHFNI es el tipo más frecuente desde introducción de gamaglubulina anti D en la 2ª mitad del siglo XX (85%)Incidencia 1/2500 a 1/4000 embarazos

Alta mortalidad (80% sumando muerte fetal y neonatal)Principales causas son cardiológicas, genéticas/cromosómicas, hematológicas e infecciosas (7%)

Considerar origen infeccioso cuando hidropsse asocia a hepatoesplenomegalia, ascitis, lesiones SNCEtiologías infecciosas más frecuentes: Parvovirus B19, CMV, Treponema pallidum, VHS, Toxoplasmosis

Estudio debe considerar: Historia clínica, laboratorio materno, ecografìa fetal, estudio LA y sangre fetalCMV es la infección congénita más frecuente (1%) pero es causa poco habitual de HidropsInfección por Parvovirus B19 es menos frecuente, pero se asocia a mayor incidencia de HFNI (anemia fetal)Treponema pallidum, VHS y Toxoplasma gondiison causas menos frecuentes de HFNIManejo fetal incluye transfusión fetal GR, aspiración de cavidades, procedimientos o Qx

Manejo neonatal debe considerar reanimación avanzada en centro 3º, paracentesis pleural-abdominal, manejo en UCI, soporte hemodinámico, drenajes pleurales, BH estricto y reposición de albúmina y pérdidas

HIDROPS FETAL DE CAUSA INFECCIOSA

Dr. José Antonio Salinas T.Hospital San Juan de Dios

Clínica Las Condes