Ippp sintesis organica de antibioticos nelson asencio huayanay

UNIVERSIDAD NACIONAL “JOSE FAUSTINO SANCHEZ CARRION”

FACULTAD DE INGENIERÍA QUÍMICA, METALURGIA Y AMBIENTAL

ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE INGENIERIA QUIMICA

Informe de Práctica Pre-Profesional para optar el Grado Académico de Bachiller en

Ingeniería Química

PROPUESTA METODOLOGICA:

CALCULO DEL NÚMERO DE ETAPAS DE RELLENO EN UNA COLUMNA DE DESTILACION

BATCH PARA OPTIMIZAR LA RECUPERACION DE SOLVENTES DE LA SINTESIS DE AMOXICILINA

EN LA FARMOQUIMICA SINQUISA S.A.C

SEPTIEMBRE – DICIEMBRE, 2009

PPrreesseennttaaddoo ppoorr::

NNEELLSSOONN AASSEENNCCIIOO HHUUAAYYAANNAAYY

Asesor:

Ing. BENITO LIZARRAGA ZAVALETA

Ingeniero Químico – Registro CIP Nº 57152 Profesor Asociado DE – Código Docente DNU054

Huacho, Diciembre del 2009

Informe de Práctica Pre-Profesional para optar el Grado Académico de Bachiller en Ingeniería Química

Informe de Prácticas Pre-Profesionales - EAP Ing. Química UNJFSC - Asencio Huayanay, Nelson 1

DEDICATORIA

A los lectores de este documento que se

esfuerzan continuamente para crecer en el

bello y maravilloso mundo del saber,

esperando que sea de aporte de alguna u

otra forma.



AGRADECIMIENTO

Deseo hacer constar mi agradecimiento a todas las personas que directa o

indirectamente han contribuido en la elaboración de este informe.

Al Ing. José Luis Castro Vargas, Gerente General; al Ing. Roberto Ayarza Puyo,

Gerente de Producción; al Ing. Antonio Peralta Flores, Jefe de Síntesis/Producción y al

Dr. Hernán Sánchez Merino, Jefe de Control de Calidad de la Farmoquímica

SINQUISA S.A.C, por brindarme sus apoyos, confianzas y sus enseñanzas durante la

realización de mis Prácticas Pre-Profesionales.

A mis padres y hermanos, por su cariño, comprensión y por sus diversas formas de

apoyo incondicional que hicieron posible la culminación y materialización del presente

documento.

A mis maestros y amigos por compartir sus conocimientos y su amistad conmigo, en

especial al Docente de la Escuela Académico Profesional de Ingeniería Química

Ing. Benito Lizárraga Zavaleta, por el asesoramiento para el desarrollo del presente

Informe de Prácticas Pre-Profesionales.



TABLA DE CONTENIDO

RREESSUUMMEENN __________________________________________________________________________________________________ 55

IINNTTRROODDUUCCCCIIOONN ______________________________________________________________________________________ 66

CCAAPPIITTUULLOO II:: ______________________________________________________________________________________________ 77

GGEENNEERRAALLIIDDAADDEESS ____________________________________________________________________________________ 77

1.1. OBJETIVOS: ______________________________________________________ 7 1.1.1. Objetivo General. _________________________________________________________ 7 1.1.2. Objetivos específicos. _____________________________________________________ 7

1.2. IMPORTANCIA: ___________________________________________________ 7

1.3. ALCANCES Y/O LIMITACIONES: ___________________________________ 8 1.3.1. Alcances _______________________________________________________________ 8 1.3.2. Limitaciones ____________________________________________________________ 8

CCAAPPIITTUULLOO IIII:: ____________________________________________________________________________________________ 99

SSIITTUUAACCIIOONN AACCTTUUAALL DDEE LLAA EEMMPPRREESSAA ____________________________________________ 99

2.1. RESEÑA HISTORICA O ANTECEDENTES: ___________________________ 9

2.2. ORGANIZACIÓN DE LA EMPRESA: ________________________________ 10

2.3. ORGANIGRAMA: _________________________________________________ 11

2.4. VISION Y MISION DE LA EMPRESA: _______________________________ 12 2.4.1. Visión. ________________________________________________________________ 12 2.4.2. Misión. ________________________________________________________________ 12

2.5. PRODUCTOS QUE OFRECE LA EMPRESA. _________________________ 13

2.6. PROCESO PRODUCTIVO. _________________________________________ 13 2.6.1. Materia prima e insumos. _________________________________________________ 13 2.6.2. Materiales y Equipos. ____________________________________________________ 23 2.6.3. Servicios y suministros. ___________________________________________________ 26 2.6.4. Descripción del proceso productivo de la síntesis de Amoxicilina. __________________ 26 2.6.5. Diagramas de Flujo y Balance de materia del proceso ___________________________ 34

2.7. CONTROL DE CALIDAD __________________________________________ 37 2.7.1. Análisis en el Control de Calidad. ___________________________________________ 37 2.7.2. Análisis y Control de Calidad durante el Proceso._______________________________ 37 2.7.2.1. Análisis de las materias primas y/o insumos. ________________________________ 37 2.7.2.2. Control durante el Proceso. ______________________________________________ 38 2.7.2.3. Análisis de Calidad del Producto final. _____________________________________ 38

2.8. VOLUMEN DE PRODUCCION DE LA EMPRESA. ____________________ 40

2.9. SITUACION ACTUAL DEL AREA A ESTUDIAR ______________________ 41 2.9.1. Área de Síntesis (Producción) ______________________________________________ 41 2.9.2. Área de Recuperación de Solventes (Área de Destilación) ________________________ 42

2.10. PROBLEMA DE EMPRESA RESPECTO AL AREA DE ESTUDIO _______ 42

CCAAPPIITTUULLOO IIIIII:: ________________________________________________________________________________________ 4433

MMAARRCCOO TTEEOORRIICCOO:: DDEESSTTIILLAACCIIOONN BBAATTCCHH____________________________________ 4433

3.1. DESTILACION. ___________________________________________________ 43



3.2. DATOS DE EQUILIBRIO. __________________________________________ 45 3.2.1. Diagramas de equilibrio. __________________________________________________ 45 3.2.2. Ley de Raoult. __________________________________________________________ 47 3.2.3. Valores K y Volatilidad Relativa. ___________________________________________ 47 3.2.4. Método de McCabe-Thiele. ________________________________________________ 50 3.2.5. Construcción de etapa de equilibrio. _________________________________________ 55 3.2.6. Construcción de una columna total. __________________________________________ 56

3.3. DESTILACION BATCH. ___________________________________________ 57 3.3.1. Destilación batch con Rectificación. _________________________________________ 62 3.3.2. Procedimiento de cálculo aproximado para mezclas binarias. ______________________ 64 3.3.3. Rectificación batch a reflujo constante. _______________________________________ 66 3.3.4. Relación de reflujo variable. _______________________________________________ 67 3.3.5. Columnas de platos. ______________________________________________________ 68 3.3.6. Columnas Empacadas. ____________________________________________________ 69 3.3.7. Secciones de Empaque (“numero de platos”). __________________________________ 71

CCAAPPIITTUULLOO IIVV:: ________________________________________________________________________________________ 7722

MMEETTOODDOOLLOOGGIIAA PPAARRAA SSOOLLUUCCIIOONNAARR EELL PPRROOBBLLEEMMAA ______________ 7722

4.1. FORMULACION DEL PROBLEMA. _________________________________ 72

4.2. OBJETIVOS.______________________________________________________ 72 4.2.1. Objetivo general. ________________________________________________________ 72 4.2.2. Objetivos específicos. ____________________________________________________ 72

4.3. METODOLOGIA UTILIZADA. _____________________________________ 73

4.4. PROCEDIMIENTO. _______________________________________________ 73 4.4.1. Técnicas de recolección de datos. ___________________________________________ 73 4.4.2. Técnicas de análisis de datos. ______________________________________________ 74

4.5. ACTIVIDADES DESARROLLADAS PARA LA EMPRESA. _____________ 74

4.6. DESARROLLO/EJECUCION AL PROBLEMA. _______________________ 75 4.6.1. Funciones principales del Área de Destilación. _________________________________ 76 4.6.2. Características actuales de diseño de la Columna Empacada. ______________________ 76 4.6.3. En Proceso de destilación batch Isopropanol-Agua. _____________________________ 77 4.6.4. Balance de Materia. ______________________________________________________ 78 4.6.5. Datos de Equilibrio Liquido-vapor de Isopropanol-Agua. ________________________ 80 4.6.6. Calculo de secciones de empaque. ___________________________________________ 81 4.6.7. Altura equivalente (HETP). ________________________________________________ 83

4.7. RESULTADOS. ___________________________________________________ 84

CCAAPPIITTUULLOO VV:: __________________________________________________________________________________________ 8855

CCOONNCCLLUUSSIIOONNEESS YY RREECCOOMMEENNDDAACCIIOONNEESS ______________________________________ 8855

5.1. CONCLUSIONES _________________________________________________ 85

5.2. RECOMENDACIONES: ____________________________________________ 86

BBIIBBLLIIOOGGRRAAFFIIAA.. ______________________________________________________________________________________ 8877

6.1. Referencias Consultadas. ____________________________________________ 87

6.2. Referencias Electrónicas. ____________________________________________ 87

AANNEEXXOOSS ____________________________________________________________________________________________________ 8888



RESUMEN

El presente trabajo resume nuestra labor como practicante en el área de

Producción (Síntesis) y de Proyectos de Ampliación que incluye diseño de

planta farmoquimica y de equipos, de las líneas de Síntesis de Antibióticos

(Amoxicilina, Dicloxacilina, Ampicilina, etc.) e Implementación SCADA a las

líneas de producción en la Empresa SINQUISA SAC, haciéndose un énfasis

especial en el Proceso de la recuperación de solventes de la síntesis de

Amoxicilina, en el que se me encargo de verificar las características del diseño

actual de la columna y dar una solución al problema para la nueva capacidad de

destilación, es por ello que en el presente informe se ha elaborado propuestas

metodológicas y operacionales que ponemos a consideración.

Este informe de prácticas Pre Profesionales intitulado “Propuesta

Metodológica: Calculo del numero de etapas de relleno en una Columna de

Destilación Batch para Optimizar la Recuperación de Solventes de la Síntesis

de Amoxicilina en la Farmoquimica Sinquisa S.A.C”, tiene por finalidad

describir, evaluar y hacer un cálculo teórico del numero de etapas de relleno

(secciones de empaque) de la columna de destilación, de tal forma que permita

corregir, optimizar y hacer los cálculos para un futuro diseño final del equipo,

con la finalidad de aportar las nuevas características de la columna y así poder

incrementar la recuperación de solventes en la Síntesis de Amoxicilina.



INTRODUCCION

La industria farmacéutica es un sector que ha venido creciendo muy ligeramente

en este nuevo milenio, a pesar del conocimiento y tecnología disponible para la

fabricación de fármacos. A pesar de haber pocas barreras de entrada para los fármacos,

por ende, los insumos y excipientes, deben ser importados debido a la escasa actividad

en el sector farmacéutico en el país. Sin embargo, este sector implica altas barreras de

salida, debido a la alta inversión que se debe hacer para entrar a este sector.

La baja actividad en el sector de productos fármacos en nuestro país se refleja en

el bajo consumo de medicinas, lo cual deja al descubierto un potencial de demanda

interna falto de desarrollo.

La oferta de productos farmacéuticos en el país incluye una amplia variedad de

formas farmacéuticas y medicamentos genéricos elaborados con información

proporcionada por la DIGEMID. Estas formas incluyen prácticamente todas las

posibilidades de la oferta actual, fabricándose sin embargo en el país los siguientes

grupos de formas farmacéuticas: SÓLIDOS: barras, capsulas, granulados, pastillas,

polvos, supositorios, tabletas; SEMISÓLIDOS: cremas / emulsiones, geles, ungüentos;

LÍQUIDOS: champús, jarabes, lociones, soluciones suspensiones; ESTÉRILES:

ampollas inyectables, viales, soluciones de gran volumen; OTROS: aerosoles.

Las empresas instaladas en el Perú disponen de tecnología de fabricación para

formular y producir las formas farmacéuticas enunciadas. Otras formas farmacéuticas

que requieren de equipamiento y know how sofisticado como los implantes de

liberación prolongada, sistemas terapéuticos, o preparados que requieren del empleo de

tecnología de punta no se formulan y elaboran en el país.

El país no contaba con planta farmoquímica, luego del cierre de la única

existente (SINQUISA) a finales de los 90, que ahora fue reabierta desde el año 2006 por

nuevos inversionistas, produciendo sustancias activas necesarias para la elaboración de

un medicamento.

El presente trabajo resume nuestra labor como practicante en el área de Producción

(Síntesis) y Proyectos de Ampliación de líneas de Síntesis y futura Implementación

SCADA a las líneas de producción en la Empresa SINQUISA SAC, haciéndose un

énfasis especial en la recuperación de solventes de la síntesis de Amoxicilina, para lo

cual se ha elaborado propuestas metodológicas que ponemos a consideración.



CAPITULO I:

GENERALIDADES

1.1. OBJETIVOS:

1.1.1. Objetivo General.

Contrastar los conocimientos teóricos adquiridos en la formación

en ingeniería Química con la experiencia asimilada durante la

realización de las Prácticas Pre-Profesionales en la Farmoquímica

SINTESIS QUIMICA S.A.C (SINQUISA SAC), para entender y describir

un proceso productivo en situaciones reales de trabajo del Ingeniero

Químico.

1.1.2. Objetivos específicos.

Familiarizarse, observando y entendiendo el proceso de la síntesis

orgánica de Antibióticos (Amoxacilina, Dicloxacilina, etc.).

Evaluar y desarrollar un cálculo teórico del número de etapas de relleno

de una columna empacada de destilación batch (por lotes) binaria para

optimizar la recuperación de solventes de la Síntesis de Amoxicilina.

Elaborar el informe de las Prácticas Pre-Profesionales, considerando

las normas de redacción técnica apropiadas, que incluyen las

propuestas necesarias basadas en la experiencia adquirida durante la

estadía.

1.2. IMPORTANCIA:

El nivel de desarrollo de un país se mide, entre otras cosas, por los

indicadores de salud de la población y dentro de estos, la producción de

medicamentos es un parámetro importante para el progreso social.

La industria farmacéutica es una actividad que desarrolla un conjunto de

procesos y operaciones unitarias, empleando tecnología, know how, materias



primas, energía y recursos humanos calificados. La información se constituye

en el elemento más importante del ciclo productivo al establecer las condiciones

de la demanda, la disponibilidad de recursos y optimizar el proceso.

Las principales empresas peruanas tienen la capacidad de desarrollar

formulaciones, procesos de fabricación, adaptar métodos de control de calidad y

realizar otros aspectos relacionados al diseño y elaboración de nuevos

productos farmacéuticos. Esta situación restringe las posibilidades de

lanzamiento de productos genéricos o similares al vencimiento de la patente de

la empresa innovadora.

Debe mencionarse que la industria farmacéutica peruana no es una industria de

ensamblaje, pues por las características del producto, requiere del desarrollo de

know how especializado, manejo de procesos de producción, y el estricto

cumplimiento de normas y procedimientos que garanticen la calidad. Es

pertinente mencionar que desde la década de los 60 se establecieron plantas

farmacéuticas en el país, empleando profesionales peruanos, quienes

desplegaron sus capacidades y obtuvieron importante experiencia.

1.3. ALCANCES Y/O LIMITACIONES:

1.3.1. Alcances

El presente informe contiene conocimientos teóricos y prácticos sobre el

proceso de la Síntesis Orgánica de Antibióticos (Amoxicilina,

Dicloxacilina, etc.); y está dirigido a todos los lectores de este documento,

a los estudiantes y egresados de Ingeniería Química y ramas afines.

1.3.2. Limitaciones

El desarrollo del presente informe se base en la experiencia adquirida

durante la práctica pre-profesional realizada en la farmoquimica

SINQUISA SAC y en algunas investigaciones realizadas para recopilar

informaciones necesarias.



CAPITULO II:

SITUACION ACTUAL DE LA EMPRESA

2.1. RESEÑA HISTORICA O ANTECEDENTES:

La Planta Farmoquimica SINQUISA S.A.C, es una empresa especializada en la

síntesis química para la elaboración de productos intermedios betalactámicos

para la industria farmoquímica y productos betalactámicos en bulk para la

industria farmacéutica. Sinquisa SAC fue fundada en 1975. El prestigio de la

denominación "SINQUISA", ha sido un estándar de calidad en antibióticos, no

sólo en el Perú y América del Sur, sino en los países de sus proveedores de

intermedios de betalactámicos (China y la India), así como en países de Europa

del Este y el Medio Oriente.

Sinquisa es muy apreciada y respetada por ser un fabricante que cumple con

todos los estándares de calidad y normas ISO, GMP y FDA en 37 países de

todo el mundo. Sinquisa dispone de una moderna planta de producción ubicada

en Lima, Perú (Calle 7 Mz. C1 Lote 11-17 Urb. Las Vegas, Puente Piedra) y un

equipo de profesionales y técnicos de la más alta calificación, experiencia y

capacidad.

Como una de sus principales actividades, Sinquisa, fabrica antibióticos semi-

sintéticos derivados de la penicilina cruda, para su utilización posterior en la

elaboración de medicamentos de uso humano y veterinario. Sinquisa vende

directamente a los laboratorios farmacéuticos formuladores, para que éstos a su

vez los distribuyan a hospitales y farmacias.



2.2. ORGANIZACIÓN DE LA EMPRESA:

La farmoquimica SINQUISA S.A.C, tiene la estructura organizacional

siguiente:

a) GERENTE GENERAL: Ing. Industrial, José Luis Castro Vargas.

b) GERENTE DE ADMINISTRACION Y FINANZAS: Lic.

Administración, Renzo Rubianes Avilez.

c) CONTADOR. Lic. William Marzano.

d) GERENTE COMERCIAL: Lic. Nemesio Ramírez Ortigoza.

e) GERENTE DE LOGISTICA: Lic. Franco Baca Quiroz.

f) GERENTE DE PRODUCCION: Ing. Químico, Roberto Ayarza Puyo.

g) GERENTE DE ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD: Química

Farmacéutica, Lily Llauca Flores.

h) JEFE DE ALMACEN: Ing. Guillermo Dávila Vela.

i) JEFE DE SINTESIS/PRODUCCION: Ing. Químico, Antonio Peralta

Flores.

j) JEFE DE SEGURIDAD INDUSTRIAL: Orlando Miñano Ramirez

k) JEFE DE CONTROL DE CALIDAD: Químico Farmacéutico, Hernán

Sánchez Merino.

l) SUBJEFE DE DESTILACION: Raúl Vilela

m) JEFE DE MANTENIMIENTO MECANICO – ELECTRICO: Daniel

Garay Olivero.

n) ALMACENEROS

o) TECNICOS

p) OPERADORES



2.3. ORGANIGRAMA:

Figura 2.3. Organigrama de la Farmoquimica SINQUISA SAC



2.4. VISION Y MISION DE LA EMPRESA:

2.4.1. Visión.

Liderar el mercado regional de América del Sur en la producción de

antibióticos a granel y otros productos farmacéuticos y lograr el

reconocimiento de nuestros productos en el mercado mundial.

La marca SINQUISA es altamente reconocida por la calidad, nuestros

productos se consideran los mejores en la clase. SINQUISA es

actualmente el único centro en América del Sur que produce antibióticos.

Al ampliar y mejorar nuestra capacidad y la capacidad en América del

Sur, tenemos previsto ofrecer una ventaja competitiva a nivel mundial.

2.4.2. Misión.

Para mantener y mejorar nuestra reputación como proveedor de clase

mundial de productos farmacéuticos de los productos químicos que

ofrece innovadoras y potentes ventajas competitivas para nuestros socios.

Elementos de la misión:

Liderazgo de un equipo altamente motivado y comprometido.

Mayor calidad de los productos.

Seguir ofreciendo productos de alta calidad, compromiso en

materia de salud, la seguridad y los elementos del medio

ambiente.

100% de satisfacción.

Entrega de nuevos productos con rapidez y flexibilidad.

La mejora continua, mejorar la relación costo de bienes y

servicios comprometer la calidad.



2.5. PRODUCTOS QUE OFRECE LA EMPRESA.

El grupo de productos que inicialmente oferta la Farmoquimica SINQUISA

S.A.C al mercado farmacéutico son los siguientes:

Dicloxacilina Sódica monohidrato, es un antibiótico betalactámico derivado

de las penicilinas. Se utiliza para tratar infecciones causadas por bacterias gram-

positivas. En particular este antibiótico es activo contra los organismos como el

Staphylococcus aureus.

Amoxicilina Tihidrato, es un antibiótico betalactámico de espectro moderado

utilizado para tratar infecciones bacterianas causadas por microorganismos.

Normalmente es el fármaco de primera elección, de mejor absorción, tras la

administración oral, que otros antibióticos betalactámicos.

Nuestros productos son fabricados por síntesis química orgánica a partir de la

unión del 6-Ácido Aminopenicilánico (6-APA), con las cadenas laterales

químicamente conocido como DCIMC (cloruro de dicloxacilina) y para-

hidroxipenil glicina (PHPG Dane Salt) para obtener dicloxacilina sódica y

amoxicilina tihidrato, respectivamente. Al final de la síntesis, el producto

terminado, se adapta a las especificaciones de cada cliente en términos de

tamaño de las partículas, presentación física (polvo, compactado, micronizado),

formas de embalaje, etc. Nuestro proceso de recuperación de solventes hace que

nuestros productos sean competitivos en términos de costos. Además, nos

permite mantener un adecuado medio ambiente de producción.

Otros de los productos que ofrece la farmoquimica son cefalexina, oxacilina,

ampicilina entre otros.

2.6. PROCESO PRODUCTIVO.

2.6.1. Materia prima e insumos.

a. ACIDO 6- AMINOPENICILANICO (6-APA). es un compuesto

químico que forma el núcleo fundamental de la molécula de los

antibióticos del grupo de las penicilinas y usado en la fabricación de

penicilinas sintéticas. La estructura comprende un anillo betalactámico

unido a un anillo tiazolidínico. La adición de diferentes moléculas sobre

el 6-aminopenicilánico determina la farmacología esencial y las

propiedades antibacterianas de los compuestos así formados.



N

S

O

NH2CH3

CH3

O

OH

Molecular Formula = C8H

12N

2O

3S

Formula Weight = 216.25748

Density = 1.52 ± 0.1 g/cm3

Figura 2.6.1 (a). Estructura molecular de 6-APA

N

S

O

R-NH CH3

CH3

O

O-

Anillo -Lactam Anillo Thiazolidina

Figura 2.6.1 (b). Estructura química del 6-APA, formado por el anillo β-

lactámico, el anillo de tiazolidina y la cadena lateral (R).

El 6-APA que es importado desde India, llega a la planta sinquisa en

unas cajas de 25 Kg.

b. PARAHIDROXIFENILGLICINA SAL DE DANE (PHPG Dane

Sal). es un polvo cristalino blanco intermediario de la cadena lateral de la

penicilina, antibióticos tipo cefalosporina como la amoxicilina, celadroxil

y cefatrizin y otras semi-antibióticos sintéticos. En la síntesis de

antibióticos se utiliza para preparar el anhídrido mixto.



OH

NHCH3

O

O

O

O

CH3

K

Molecular Formula = C13

H14

KNO5


El PHPG Dane Sal es importado de China, que llega a la planta sinquisa

en unas bolsas de 25 Kg.

SAL DE DANE 25 kg

c. ACIDO PIVALICO. es un carboxílico con una fórmula molecular de

(CH3)3CCO2H. La sustancia es una base débil que reacciona

violentamente con oxidantes fuertes. En la síntesis de antibióticos se

utiliza como un medio de solvente de la sal de dane.

OH

OCH3

CH3 CH3


10O

2


Density = 0.965 ± 0.06 g/cm3

d. ÁCIDO ETILENDIAMINOTETRAACÉTICO (EDTA)

Es un acido cristalino, C10H16N2O8, que actúa como un agente quelante

fuerte. La sal sódica del EDTA se utiliza como antídoto para la



intoxicación por metales, un anticoagulante, y un ingrediente en una

variedad de reactivos industriales.

O

OH

N

N

O

OH

O

OH

OH

O


H16

N2O

8


Density = 1.566 ± 0.06 g/cm3

e. UREA.

La urea es un compuesto químico cristalino e incoloro, de fórmula

CO(NH2)2

O

NH2

NH2

Molecular Formula = CH4N

2O


Density = 1.212 ± 0.06 g/cm3

f. AGUA DESIONIZADA.

El agua des ionizada es aquella a la cual se le han quitado los cationes,

como los de sodio, calcio, hierro, cobre, y otros, y aniones como el

carbonato, fluoruro, cloruro, etc. mediante un proceso de intercambio

iónico. Esto significa que al agua se le han quitado todos los iones

excepto el H+, o más rigurosamente H3O

+ y el OH

-, pero puede contener

pequeñas cantidades de impurezas no iónicas como compuestos

orgánicos.

Es parecida al agua destilada en el sentido de su utilidad para

experimentos científicos, por ejemplo en el área de la química analítica

donde se necesitan aguas puras libres de iones interferentes.



El agua desionizada tiene valores típicos de resistividad de 18,2 MΩ·cm-

1, o su inversa, la conductividad, de 0,055 μS·cm

-1.

El agua desionizada puede cambiar su pH con facilidad al ser

almacenada, debido a que absorbe el CO2 atmosférico. Éste, al

disolverse, forma acido carbónico, de ahí el aumento de la acidez, que

puede ser eliminada hirviendo el agua.

El agua desionizada es bastante agresiva con los metales, incluso con el

acero inoxidable, por lo tanto debe utilizarse plástico o vidrio para su

almacenaje y manejo.

g. ACIDO CLORHIDRICO. El acido clorhídrico o hidroclórico o todavía

ocasionalmente llamado, acido muriático (por su extracción a partir de

sal marina en América) o agua fuerte (en España), es una disolución

acuosa del gas cloruro de hidrogeno (HCl). Es muy corrosivo y acido. Se

emplea comúnmente como reactivo químico y se trata de un ácido fuerte

que se disocia completamente en disolución acuosa

h. HIDROXIDO DE AMONIO.

Agua de amoníaco o amoníaco acuoso es una solución de amoniaco en

agua. Técnicamente, el término "hidróxido de amonio" es incorrecto

debido a que dicho compuesto no es aislable. Sin embargo, dicho término

da una fiel descripción de cómo se comporta una solución de amoníaco,

siendo incluso este término usado por científicos e ingenieros. El agua de

amoníaco se encuentra comúnmente en soluciones de limpieza

doméstica; también existen equipos de química que contienen restos de

esta sustancia.

i. CLORURO DE METILENO. es un líquido incoloro de leve aroma

dulce, también conocido como diclorometano. El cloruro de metileno no

se presenta de forma natural en el medio ambiente. Su fórmula es

CH2Cl2. El cloruro de metileno se usa como solvente industrial y para

eliminar pintura.

Punto de ebullición: 39/40 º C

Humedad (K.F.): 0,01 en peso



Densidad: 1,32

Residuo de la evaporación: se evaporan 67 ml en un lote de agua y

residuo seco a 105 ° C durante 1 hora: Peso de residuos no debe ser

superior a 1,0 mg (0,001%).

j. ACETONA. es un compuesto químico de fórmula química CH3(CO)CH3

del grupo de las cetonas que se encuentra naturalmente en el medio

ambiente. A temperatura ambiente se presenta como un líquido incoloro

de olor característico. Se evapora fácilmente, es inflamable y es soluble

en agua. La acetona sintetizada se usa como disolvente de otras

sustancias químicas.

Identificación: incoloro líquido con características olor, Miscible con

agua, etanol, éter.

Densidad: 0.790-0 .793

Teb(760): 56,1 ± 0,5 ° C

Acidez: máx. 1 ml de 0,1 N de hidróxido de sodio puede ser utilizado

para neutralizar una muestra de 40 ml que contiene (correspondiente a

0,002% CH3COOH)

Humedad: max. 0,1% w / w (K.F.)

K2MnO4 la reducción de Sustancias: a una muestra de 10 ml añadir 0,55

ml de solución de permanganato de potasio 0,1 N de. El rosa color debe

ser estable durante 15 minutos.

Acidez: no más del 0,002% en ácido acético

CH3

CH3

O


6O


k. ALCOHOL ISOPROPILICO (IPA).

También llamado penelol, 2-propanol, propan-2-ol, es un alcohol

incoloro, inflamable, con un olor intenso y muy miscible con el agua. Su

http://es.wikipedia.org/wiki/Grupo_metilo

http://es.wikipedia.org/wiki/Grupo_carbonilo

http://es.wikipedia.org/wiki/Grupo_metilo



fórmula química semidesarrollada es H3C-HCOH-CH3 y es el ejemplo

más sencillo de alcohol secundario, donde el carbono del grupo alcohol

está unido a otros dos carbonos. Es un isómero del propanol.

CH3

CH3

OH


8O


Density = 0.791 ± 0.06 g/cm3

l. TRIETILAMINA. Es un compuesto químico de formula N (CH2CH3)3,

a menudo abreviada como Et3N. Se presenta de forma común en la

síntesis orgánica probablemente porque es la amina trisustituída simétrica

(esto es, una amina terciaria) más simple que es líquida a temperatura

ambiente. Presenta un fuerte olor a pescado reminiscente del amoniaco.

La diisopropiletilamina (la base de Hunig, CAS # 7087-68-5) es un

compuesto relacionado con la trietilamina muy utilizado. La trietilamina

también es el olor de la planta del espino, así como el del semen, entre

otros. La trietilamina se emplea frecuentemente en la síntesis orgánica

como base, generalmente en la preparación de esteres y amidas a partir

de cloruros de acilo. Estas reacciones conducen a la producción de

cloruro de hidrogeno, que reacciona con la trietilamina para formar la sal

hidrocloruro de trietilamina, más conocida como cloruro de trietilamonio.

N

CH3

CH3

CH3


15N


m. N,N, DIMETILACETAMIDA

Es un compuesto químico incoloro, miscible en agua, líquido de alto

punto de ebullición se utiliza comúnmente como un polar disolvente en

química orgánica. Es miscible en la mayoría de los disolventes, aunque



es poco soluble en alifáticos hidrocarburos. Es útil como un medio de

bases fuertes tales como hidróxido de sodio. Dimetilacetamida es

comúnmente utilizado como disolvente de fibras o en el adhesivo de la

industria. También se emplea en la producción de productos

farmacéuticos y plastificantes como un medio de reacción.

CH3

N

O

CH3

CH3

N,N-dimethylacetamide


9NO


Density = 0.880 ± 0.06 g/cm3

n. CLORURO DE PIVALOIL. Es un líquido incoloro, se utiliza como

solvente en la producción de la ampicilina, amoxicilina, cefazolina,

cefradina, ceftezole, cefaclor, pivoxilo cefteram y pivoxilo cefetamete en

la industria farmacéutica. Para la producción de Clomazone en la

industria de la agricultura química.

CH3

CH3

O

Cl

CH3


9ClO


o. PIRIDINA

Es un líquido incoloro de olor desagradable, similar al pescado.

Pertenece a la familia de los compuestos aromáticos heterocíclicos, y está

estructuralmente relacionada al benceno, siendo la única diferencia entre

ellos el reemplazo de un grupo CH del anillo bencénico por un atomo de

nitrógeno.



N


5N


Density = 0.956 ± 0.06 g/cm3

p. HIDROXIDO DE SODIO

El hidróxido de sodio o hidróxido sódico, también conocido como sosa

cáustica o soda cáustica, es un hidróxido caustico usado en la industria

(principalmente como una base química) en la fabricación de papel,

tejidos, y detergentes. Además es usado en la Industria Petrolera en la

elaboración de Lodos de Perforación base Agua.

A temperatura ambiente, el hidróxido de sodio es un sólido blanco

cristalino sin olor que absorbe humedad del aire (higroscópico). Es una

sustancia manufacturada. Cuando se disuelve en agua o se neutraliza con

un ácido libera una gran cantidad de calor que puede ser suficiente como

para encender materiales combustibles. El hidróxido de sodio es muy

corrosivo. Generalmente se usa en forma sólida o como una solución de

50%.

q. ACIDO 2-ETILHEXANOICO. Es un compuesto orgánico con la

formula CH3(CH2)3CH(C2H5)CO2H. Este ácido carboxílico es

ampliamente utilizado para la preparación de derivados de metal que son

solubles en disolventes orgánicos no polares.

CH3

CH3 OH

O

2-ethylhexanoic acid


16O

2


Density = 0.926 ± 0.06 g/cm3



r. 2-ETHIL EXANOATO DE SODIO (DENA)

Es un compuesto de color blanco o ligeramente amarillo, color de polvo

altamente higroscópico.

Olor: indeterminado

Solubilidad: Soluble en agua.

Claridad de la solución: 10% w / V solución en el agua es casi

transparente e incoloro.

% Agua por K / F: NMT: 2,0% w / w

pH: Entre: 7,0 a 9,50

% Acidez libre: NMT: 0,50% w / w

% Determinación: NLT: 98,0% w / w en base seca.

CH3

CH3 O

O

Na

sodium 2-ethylhexanoate


15NaO

2


s. NITROGENO LÍQUIDO.

El nitrógeno líquido es nitrógeno puro en estado líquido a una

temperatura igual o menor a su temperatura de ebullición, que es de –

195,8°C a una presión de una atmósfera. El nitrógeno líquido es incoloro

e inodoro. Su densidad en el punto triple es de 0,707 g/ml.



Tanque hermético de 3000 galones de nitrógeno, sinquisa.

t. AMONIACO GAS. El amoníaco o amoniaco es un compuesto químico

cuya molécula consiste en un átomo de nitrógeno (N) y tres átomos de

hidrogeno (H) de acuerdo a la formula NH3. Según la VSEPR, los pares

electrónicos de valencia del nitrógeno en la molécula se orientan hacia

los vértices de un tetraedro, distribución característica cuando existe

hibridación sp³. Existe un par solitario, por lo que la geometría de la

molécula es piramidal trigonal (grupo puntual de simetría C3v). En

disolución acuosa se puede comportar como una base y formarse el ion

amonio, NH4+, con un átomo de hidrógeno en cada vértice de un

tetraedro: El amoníaco, a temperatura ambiente, es un gas incoloro de

olor muy penetrante y nauseabundo. Se produce naturalmente por

descomposición de la materia orgánica y también se fabrica

industrialmente. Se disuelve fácilmente en el agua y se evapora

rápidamente. Generalmente se vende en forma líquida.

2.6.2. Materiales y Equipos.

Los principales materiales y equipos utilizados según el área

correspondiente, son los siguientes:

AREA DE SINTESIS (PRODUCCION):

a) REACTOR. Hay cuatro reactores con agitación, para las reacciones

de acilación, hidrolisis, cristalización, etc. que operan desde una



temperatura de 25ºC hasta -54ºC, con las siguientes capacidades de

4000, 5500, 6000 y 7000 litros, para la línea de síntesis de la

Amoxicilina.

b) FILTRO PRENSA. Son filtros de placas de acero inoxidable a

presión para separar algunos sólidos e impurezas presentes en fase

acuosa de la hidrólisis.

c) CENTRIFUGA. Hay cuatro centrifugas en esta área para separar los

cristales (producto) de los solventes por fuerza centrifuga en función

de su densidad.

d) ENFRIADOR CHILLER. Es un sistema de enfriamiento que utiliza

el monoetilenglicol como refrigerante.

e) BACHINELA (TK). Son tanques de almacenamientos de solventes

y/o reactivos.

AREA FARMACEUTICA

a) SECADOR DE LECHO FLUIDIZADO.

b) COMPACTADOR.

c) SEPARADOR VIBRATORIO.

d) MEZCLADOR

e) GRANULADOR

f) MICRONIZADOR

g) SECADOR A VACIO

h) BALANZA ELECTRICA

i) MALLAS A INOX.

j) PARIHUELAS PLASTICAS

AREA CONTROL DE CALIDAD (FISICOQUIMICO -

MICROBIOLOGICO)

a) HPLC

b) CROMATOGRAFO DE GASES

c) ESPECTROFOTOMETRO INFRARROJO

d) PH METRO DIGITAL

e) MEDIDORES DE HUMEDAD KARL FISCHER (KF)



f) FUSIOMETRO DIGITAL AUTOMATICO

g) MICROSCOPIO

h) BALANZA DIGITAL

i) BALANZA ANALITICA

j) ESTUFAS DE AIRE CALIENTE

k) AUTOCLAVE

l) PLACAS PETRI

m) INCUBADOR

n) ESPECTROFOTOMETRO

o) TAMIZ MECANICO

p) CAMARA DE PRUEBA

AREA PLANTA DE DESTILACION

a) COLUMNAS DE DESTILACIÓN BATCH. Hay tres columnas

empacadas de destilación batch con una capacidad de carga en el

calderin de 6000 litros cada una, para destilar alcohol isopropílico,

cloruro de metileno, acetona, etc.

Una columna empacada consiste de una estructura metalica

cilíndrica, con una altura de empaque comprendida entre dos bridas

en cuyo tramo se ubica el empaque o relleno de acuerdo a un diseño

prestablecido

b) TANQUES DE SEPARACION.

Son equipos que reciben el condensado desde el condesador de tope

de la columna a través de una línea del tipo comunicante o

“cachimba”, la que esta conectada al venteo del condensador a través

de una línea de equilibrio de presiones.

c) CONDENSADOR DE TOPE

Este equipo es un intercambiador de calor de casco y tubos, donde los

vapores del solvente fluyen por los tubos, mientras que por el lado del

casco fluye agua fría de la torre de enfriamineto.



d) TANQUES DE RECEPCION

Son tanques verticales ubicados al pie de cada columna que reciben

los destilados de la primera etapa o etapa extractiva, siendo

denominados “producto de cabeza” y/o producto húmedo.

e) CALDERA.- Es un equipo a presión, generadas a vapor de agua,

mediante un sistema de combustión. Este vapor se aplica básicamente

para transferir energía a los solventes en el calderín de la columna de

destilación.

f) EQUIPO DE OSMOSIS INVERSA.- Es un equipo de marca

Culligan el que posee SINQUISA, este recibe agua ablandada y

filtrada, de tal modo que su función principal es completar el retiro de

dureza y retener los cloruros, quedando así el agua prácticamente

exenta de sales.

2.6.3. Servicios y suministros.

Agua. Se dispone de un abastecimiento suficiente de agua potable

Combustible y vapor. Para la planta de destilación de solventes, se

utiliza el petróleo como combustible de la caldera de vapor.

Sistema de vacío. Se dispone de sistemas de vacío, mediantes bombas de

vacío y las compresoras.

Sistema de enfriamiento. Se dispone de un enfriador chiller para las

chaquetas de los reactores y otro sistema con nitrógeno liquido para bajar

la temperatura a -54ºC.

Electricidad. Se dispone de la energía eléctrica para procesos de la

síntesis e iluminación de planta.

2.6.4. Descripción del proceso productivo de la síntesis de Amoxicilina.

En las tecnologías de síntesis orgánica química de los antibióticos, las

diferentes fases, desde la recepción de los insumos hasta la obtención

del producto final sintetizado y listo para ser comercializado serán

descritas a continuación con cierto detalle.

Los procesos de preparación de anhídrido mixto, disolución de la

cadena lateral, hidrolisis, extracción, filtración, cristalización,

centrifugación, granulación, secado a lecho fluido, compactado,



envasado, etiquetado y almacén, estas etapas son comunes para la

síntesis de otros tipos de antibióticos. En los siguientes puntos

detallaremos las etapas para la síntesis de amoxicilina trihidrato.

a) PREPARACION DE ANHIDRIDO MIXTO.- En el reactor R-1 de

acero inoxidable limpio y anhidrificado, se carga cloruro de metileno

y bajo agitación se le carga para-hidroxi-fenil-glicina metil potásico

Sal de Dane. Se enfría la suspensión a 10±1ºC mediante salmuera en

la chaqueta.

Cargar dimetilacetamida contenido en el tanque de adición, seguido

se adiciona piridina y de una mezcla de acido pivalico en cloruro de

metileno.

Continuar el enfriamiento con salmuera primero y nitrógeno después,

hasta alcanzar los -53±1ºC.

Al alcanzar los -53ºC, agregar pivaloil cloruro en 20 minutos.

Durante la adición la temperatura ascenderá en forma gradual hasta -

35ºC, enviar que supere esta temperatura regulando la adición del

pivaloil cloruro.

Agitar por 90 minutos a -32±1ºC.

Enfriar la solución a -52±1ºC y cargar por la boca del reactor una

mezcla de acido pivalico en cloruro de metileno.

Llene todos los datos en el cuadernillo de elaboración (actual batch

record).

Figura 2.6.4.(a). Reacciones en la preparación de Anhídrido mixto.

OH

NHCH3

O

O

O

CH3 CH3

CH3

O

O

CH3


H23

NO6


OH

NHCH3

O

O

O

O

CH3

K


H14

KNO5


CH3

CH3

O

Cl

CH3


9ClO


Parahidroxifenil glicina sal de dane

+

Cloruro de pivaliol

B: N_Dimetilacetamida

+

A: Cloruro de metileno

C: PiridinaD: Acido pivalico

K Cl

Anhidrido mixto



b) DISOLUCION DE 6-APA.- En el reactor R-2 debidamente limpio

cargar cloruro de metileno.

Enfriar el cloruro de metileno a 0ºC, usando salmuera en la chaqueta.

Bajo agitación, cargar 6-APA a través de la boca del reactor.

Inmediatamente después cargar trietilamina en 10 a 15 minutos. La

temperatura ascenderá a +10/+12ºC.

Cargar agua des ionizada en 15 minutos. La temperatura permanecerá

entre 12 y 15ºC.

Enfriar el contenido con salmuera en la chaqueta y a los 15 minutos

tomar una muestra para chequear visualmente que la solución este

completamente clara. De no ser así, detener el enfriamiento y agitar

hasta disolución total por no más de 15 minutos.

Añadir alcohol isopropilico (KF entre 14% y 16.5%) cuando la

temperatura se encuentra entre 5 a 8ºC.

Continuar el enfriamiento hasta -20ºC, usando primero salmuera y

luego nitrógeno liquido.

Tan pronto como el anhídrido mixto este frio en el R-1, transferir de

manera controlada el contenido del R-3 al R-1, usando presión en el

R-2 (10 psi).

Enjuagar el R-2 con una mezcla de cloruro de metileno y alcohol

isopropilico fresco y transferir al R-1.

Figura 2.6.4. (b). Disolución de 6-APA.


12N

2O

3S


N

CH3

CH3

CH3


15N


6_APA

+

Trietilamina Solucion de 6_APA

A: Cloruro de metileno

B: Agua desionizadaN

S

O

NH2CH3

CH3

O

OH

NH+

CH3

CH3

CH3

N

S

O

NH2CH3

CH3

O

O-


H27

N3O

3S




Solucion de 6_APA

OH

NH CH3

O

O

O

CH3

CH3

CH3

O

O

CH3

+NH

+

CH3

CH3

CH3

N

S

O

NH2CH3

CH3

O

O-

OH

NH

CH3

NH

O

O

O

CH3

N

S

O

CH3

CH3

O

O-

NH+

CH3

CH3

CH3

CH2Cl2


H40

N4O

7S



H23

NO6



H27

N3O

3S


CH3

CH3

O

OH

CH3


10O

2


+

Anhidrido mixto

Figura 2.6.4. (b-2). Reacción de Acilación.

c) HIDRÓLISIS.- En el reactor R-2 perfectamente limpio, cargar lo

siguiente: agua des ionizada, alcohol isopropilico (KF=14.0% -

16.5%), acido clorhídrico al 37% (debe ser cargado 5 minutos antes

del trasvase de la masa condensada).

Mantener la temperatura de la mezcla indicada en +25±2ºC.

Transferir la masa condensada del R-2, mediante nitrógeno gaseoso

en el R-1 y vacio en R-2.

A los 3 minutos de iniciado el trasvase añadir acido clorhídrico al

37%, manteniendo el pH en 1.5±1.

Una vez terminado el trasvase, ajustar el pH a 1.45±0.005 con la

temperatura entre 7 y 10ºC.

Agitar el contenido por 20 minutos a dicho pH y temperatura. Ajustar

el pH si fuera necesario, usando acido clorhídrico al 37%.

Detener la agitación y dejar en reposos por 15 minutos para permitir

la separación de fases.



Descargar la fase orgánica al reactor R-3 y la fase acuosa al reactor

R-4.

Descargar la interfase, si hubiera, a un recipiente vacio y limpio.

Figura 2.6.4 (c). Reacciones en la Hidrólisis.

d) CONDENSACION.

El anhídrido mixto es mantenido a -52ºC.

Añadir el contenido del R-2, usando presión de nitrógeno gaseoso en

el R-2 (10 psi) y controlando el flujo de manera tal que la solución se

transfiera en 45/60 minutos y que la temperatura se mantenga entre -

47±1ºC utilizando nitrógeno liquido para su control.

Agitar la solución por 150 minutos dejando que la temperatura

ascienda gradualmente de -45ºC hasta -30ºC.

Transferir la solución acilada al R-2 a -30+-2ºC. Usar presión de

nitrógeno gaseoso en el R-1 y vacio en el R-2.

Lavar el reactor con 20 lts de cloruro de metileno y trasvasar al R-2.

OH

NH

CH3

NH

O

O

O

CH3

N

S

O

CH3

CH3

O

O-

NH+

CH3

CH3

CH3


H40

N4O

7S


+ ClH + OH2

CH3

O

O

CH3

O

OH

NH2

NH

O

N

S

O

CH3

CH3

O

OH


8O

3


+ +NH

+

CH3

CH3

CH3

Cl-


16ClN


OH2

OH2

OH2


H25

N3O

8S


AMOXICILINA TRIHIDRATO

Urea IPA

O

NH2

NH2

+ + CH3

CH3

OHAguaAc. clorhidrico



e) CRISTALIZACION Y AÑEJAMIENTO.

En el R-4 perfectamente limpio preparar una suspensión contenido:

de alcohol isopropilico de 14 – 16.5 % de KF; de Amoxicilina

trihidrato seca, (añadir momentos antes de cargar la fase acuosa).

Mantener la temperatura ambiente y agitar a alta velocidad.

Iniciar la trasferencia de la fase acuosa al R-4 y simultáneamente

añadir la solución amoniacal (18-20%) del tanque de adiciona TAA-4

manteniendo el pH en 3.7 y la temperatura en 20±2ºC. esta operación

debe llevarse a cabo en 60 minutos por lo que la solución filtrada se

deberá pasar a través del flujometro para su regulación.

Luego de transferir la interfase y el alcohol de lavado al R-4, corregir

el pH a 5.1 – 5.2 con solución Amoniacal, a la temperatura de

20±2ºC.

Poner el agitador del R-4 en baja velocidad e iniciar el enfriamiento

de la suspensión con salmuera.

Transferir al R-4 la fase acuosa de la segunda extracción.

Corregir el pH a 5.1 con la solución amoniacal, contenida en el TA4

Corregir el enfriamiento de la suspensión hasta 0ºC.

f) EXTRACCION DE LA FASE ORGANICA.

Al finalizar la transferencia de fase acuosa, cargar al R-2, agua des

ionizada a 10ºC.

Transferir la fase orgánica hacia el R-3. Agitar.

Corregir el pH a 1.5±0.1 con acido clorhídrico al 37% y agitar por 15

minutos.

Dejar en reposo por 10 minutos a 10±2ºC

Descargar la fase orgánica (R-3) a R-2.

Transferir la fase acuosa al R-4 pasándola a través del filtro prensa F-

1.



g) CRISTALIZACION Y AÑEJAMIENTO DE LA SEGUNDA

EXTRACCION.

Dejar en reposo el R-4 por 5 horas.

Centrifugar la suspensión.

Pasar por el granulador, secar, compactar.

h) CENTRIFUGACION

Los cristales en suspensión del reactor R-4 son descargados en las

cuatro centrifugas.

Filtrar las aguas exhaustas de la centrifuga que se encuentra libre.

i) GRANULACION

La torta de producto húmedo fue trazada y granulada a través del

granulador, siendo recibidas en bolsas plásticas dobles de cada

centrifuga.

Las bolsas de producto húmedo se transportan al área física de

farmacotecnia donde se pesan bolsa por bolsa, controlando peso de

humedad.

j) SECADO A LECHO FLUIDO

El producto granulado se carga a una bachinela del secador, luego el

producto es aireado a, de 20ºC a 25ºC durante 90 minutos (90 min. A

120 min.)

El producto es tratado con vapor 55ºC (50ºC a 65ºC) durante 60

minutos (30 min. A 60 min.)

Al término de este tiempo la bachinela se retira del secador

El producto se lleva al micronizador para ser cernido con malla.

Se inicia con el cernido de la bachinela y se pesa el antibiótico en el

proceso del secado.

Después de controlar el peso del producto, se carga a la bachinela

nuevamente. Se sigue el procedimiento descrito anteriormente para el

secado.



Al término de este, se toma una muestra y se lleva al laboratorio de

control de calidad para verificar el contenido de agua por el método

Karl Fisher y otras variables de control.

Luego se pasa a homogenizar el batch, cargando en una bachinela del

secador.

Se airea por un promedio de 10 a 20 minutos a una temperatura de 20

a 25ºC.

El producto se embolsa en bolsas plásticas etiquetadas con etiquetas

de empaque primario correspondiente.

k) COMPACTADO

De acuerdo a la solicitud del cliente se procede a compactar el

producto en unos compactadores.

l) EMPAQUE / ENVASADO.

Al término de la homogenización de toda la elaboración, esta se

transporta a la sala de empaque, en bolsas dobles de 25 kg.

El antibiótico se muestrea

Las muestras son entregadas al jefe de control de calidad

Las bolsas de 25 kg mas el saldo respectivo identificado como tal, se

pesan nuevamente en la balanza de la sala de empaque y puestos en

cajas debidamente desinfectadas.

Las bolsas contenidas en las cajas son amarradas con alambre

plastificado la primera bolsa y con el precinto de seguridad la

segunda bolsa.

Se registra el número de los precintos de seguridad.

Las cajas son etiquetadas con las etiquetas de identificación temporal

y cuarentena.

Toda la elaboración debidamente empaquetada se entrega al personal

encargado de almacén de producto terminado.



2.6.5. Diagramas de Flujo y Balance de materia del proceso

Diagramas del Proceso.

Fuente: SINQUISA SAC.

Balance de Materia.

Fuente: Elaborado por el autor, con datos de la planta, para la síntesis de Amoxicilina Trihidrato

2.7. CONTROL DE CALIDAD

2.7.1. Análisis en el Control de Calidad.

El seguimiento de la calidad, las buenas prácticas de manufactura (GMP)

de los productos medicinales (ej. Antibióticos) son muy importantes ya

que un producto de mala calidad no solamente ponen en peligro la salud

humana (ya sea conteniendo sustancias toxicas que pudieran haber sido

agregadas no intencionalmente, o bien careciendo del efecto terapéutico

previsto si la cantidad de los ingredientes demandados es diferente que la

debida), sino son una pérdida de dinero para la industria farmacoquímica

y los consumidores individuales. Es por ello que existen normas

rigurosas en cuanto al GMP y al análisis en el control de calidad.

Casi todos los países (excepto nuestro país, Perú) cuentan en su

documentación oficial con un elemento denominado FARMACOPEA o

FORMULARIO NACIONAL. La Farmacopea es el texto oficial que

describe los principios activos, excipientes, productos biológicos y

productos farmacéuticos, y contiene las especificaciones que estos deben

cumplir para demostrar su calidad.

Los parámetros que definen la calidad de un producto, se pueden

clasificar en los siguientes campos:

Calidad Microbiológica

Calidad Físico-Química

Calidad Farmacológica

Calidad Bioquímica

2.7.2. Análisis y Control de Calidad durante el Proceso.

2.7.2.1. Análisis de las materias primas y/o insumos.

a) En el análisis del muestreo del 6-APA, se tienen los siguientes

parámetros que debe cumplir este insumo. El pH debe ser de 3.5 a

3.9, grado de rotación de 270 a 285 grados, la concentración en la

titulación por HPLC 97.5 a 99.5 grados de concentración, el

porcentaje de humedad máxima de 0.5% y un mínimo de 0.1%, la



solubilidad debe ser de 15 g aprox. por 15 minutos y con un índice

de color igual a 10.

b) En el análisis del muestreo de la SAL DE DANE, se tienen los

siguientes parámetros que debe cumplir este insumo. El pH debe

ser 7.5 aprox., la humedad debe ser menor o igual a 0.5%, el grado

de rotación debe ser de -87 a -90, la concentración por título debe

ser de 98.5 a 99.5 y con un índice de color igual a 5.

2.7.2.2. Control durante el Proceso.

Durante el proceso de la síntesis del producto se realizan

diferentes controles de parámetros y la toma de muestras para su

posterior análisis, las etapas en las cuales se realizan los controles

son las siguientes: En la etapa de la preparación del anhídrido

mixto, en la reacción de acilación, en el proceso de la

cristalización y en la centrifugación.

Los siguientes parámetros que deben cumplirse en el proceso de

la síntesis de la Amoxicilina son:

Control de humedad del solvente.

En la etapa de la preparación de Anhídrido mixto: control del

porcentaje de solubilidad de la SAL DE DANE.

En la etapa de Acilación, se controla el pH que debe ser

menor o igual a 2.0 a una temperatura de -54ºC.

En la etapa de Cristalización, se controla el pH que debe ser

de 5 a 5.1.

En la etapa de Centrifugación, se controla la presencia de

puntos negros y la solubilidad en amoniaco y el acido

clorhídrico.

2.7.2.3. Análisis de Calidad del Producto final.

Según la FARMOCOPEA de los Estados Unidos USP 31

(2009), para la AMOXICILINA es:

Identificación. Absorción en el infrarrojo

Cristalinidad: cumple con los requisitos.



pH entre 3.5 y 6.0 en una solución que contiene 2mg por mL.

Agua. entre 11.5% y 14.5 %.

Dimetilanilina. Cumple con el requisito.

Otros requisitos.

Cuando la etiqueta declara que la amoxicilina es estéril, cumple

con los requisitos de esterilidad y endotoxinas bacterianas en

amoxicilina para suspensión inyectable. Cuando la etiqueta indica

que la amoxicilina debe someterse a algún otro proceso durante la

preparación de formas farmacéuticas inyectables cumple con los

requisitos para endotoxinas bacterianas en amoxicilina para

suspensión inyectable. [5]

Valoración.

Diluyente- disolver 13.6 g de fosfato monobásico de potasio en

2000 mL de agua y ajustar con una solución de hidróxido de

potasio al 45% (p/p) a un pH de 5.0±0.1.

Fase móvil- preparar una mezcla filtrada adecuada de diluyente y

acetonitrilo (96:4). Hacer ajustes si fuera necesario (ver aptitud

del sistema en cromatografía <621>). Disminuir la concentración

de acetonitrilo para aumentar el tiempo de retención de la

amoxicilina. [5]

Preparación estándar.- disolver cuantitativamente una cantidad

pesada con exactitud de ER Amoxicilina USP en diluyente para

obtener una solución con una concentración conocida de

aproximadamente 1.2 mg por mL. Usar esta solución dentro de

las 6 horas.

Preparación de valoración.- transferir aproximadamente 240 mg

de Amoxicilina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico

de 200mL. Disolver y diluir a volumen ceon Diluyente y mezclar.

Usar esta solución dentro de las 6 horas. [5]

Sistema cromatografico.- equipar un cromatografo de líquidos

con un detector a 230 nm y una columna de 4 mm x 25 cm

rellena con material L1. La velocidad de flujo es de

aproximadamente 1.5 mL por minuto. Inyectar en el cromatografo

la preparación estándar y registrar el cromatograma según se



indica en el procedimiento: el factor de capacidad, k’, está entre

1.1 y 2.8; la eficiencia de la columna no es menor de 1700 platos

teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 2.5, y la desviación

estándar relativa para inyecciones repetidas no es mas de 2.0%.

Procedimiento.- inyectar por separado en el cromatografo

volúmenes iguales (aproximadamente 10 uL) de la Preparacion

estándar y de la Preparacion de valoración, registrar los

cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los

picos principales. Calcular la cantidad, en ug, de C16H19N3O5

por mg de Amoxicilina tomada, por la formula:

200(CP/W)(ru/rs)

En donde C es la concentración, en mg por mL, en ER

Amoxicilina USP en la preparación estándar, P es el contenido

especificado de amoxicilina, en ug por mg, de ER Amoxiclina

USP; W es la cantidad, en mg de amoxicilina tomada para

preparar la preparación estándar, respectivamente. [5]

2.8. VOLUMEN DE PRODUCCION DE LA EMPRESA.

SINQUISA SAC tiene la planta de producción ubicada en el distrito industrial

de Puente Piedra, Lima. Sus oficinas administrativas y comerciales están

situadas en el céntrico distrito de Miraflores, Lima. La Planta Industrial tiene

un área 12,600 metros cuadrados.

Las instalaciones productivas y de laboratorio de aseguramiento y control de

calidad cuentan con equipos de última generación, así como una torre de

destilación de solventes, que para este rubro se requiere. En virtud de su

configuración actual Sinquisa puede producir aproximadamente 25 a 30

toneladas métricas de producto al mes. Dada las áreas libres con las que se

cuenta, se tiene proyectado hacer expansiones para llegar a producir 90

toneladas métricas de por mes



2.9. SITUACION ACTUAL DEL AREA A ESTUDIAR

La empresa farmacoquimica SINQUISA S.A.C se dedica a la producción de

antibióticos mediante síntesis orgánica química; sinquisa actualmente se

encuentra en la ampliación de su producción (líneas de síntesis), para ello se

están ampliando todas las líneas de producción, área de síntesis, área de

farmacéutica, área de recuperación de solventes (área de destilación) y las áreas

de control de calidad. La empresa también está en proyectos para una buena y

correcta instrumentación, adquisición de datos y control de supervisión

(SCADA) a todo el sistema de producción y las líneas de recuperación.

En el periodo de prácticas pre-profesionales, la situación del área era la

siguiente:

2.9.1. Área de Síntesis (Producción)

No cuenta con un equipamiento adecuado (capacidad adecuada,

equipo adecuado, etc.) para una producción mayor; los equipos y

maquinarias, antiguos y algunos oxidadas en su mayor parte, están

actualmente deteriorados que comprometen así el crecimiento

productivo.

No existe una buena recirculación del enfriador chiller (salmuera)

utilizado en los reactores, produciéndose perdidas hacia el ambiente

de trabajo, debido al desgaste de las chaquetas de los reactores y por

la falta del tamaño y/o capacidad adecuado del enfriador chiller, es

por ello que se emplea nitrógeno liquido en contacto con el producto

para enfriar y éste luego es desfogado al ambiente produciendo

efectos al ambiente y un costo para la farmoquimica.

Requiere implementar con un diseño adecuado de un tanque vidriado

con visores, para la adición de solventes a los reactores y las líneas

correctas para el trasvase de productos.

Los reactores, tanques de adición y las tuberías no cuentan con un

sistema adecuado instrumentación.



2.9.2. Área de Recuperación de Solventes (Área de Destilación)

Las columnas de destilación batch no cuentan con una buena,

completa y correcta instrumentación.

El sistema de control automático de las líneas de vapor y de la caldera

no funciona correctamente, además el sistema de aislamiento de

estas líneas están incompletas.

La columna de destilación batch no tiene las características

adecuadas de diseño (número de secciones de empaque y la altura

equivalente a una sección de empaque) para la nueva capacidad de

producción de la farmoquimica. Lo cual se contrasta con el desarrollo

de la propuesta metodológica.

2.10. PROBLEMA DE EMPRESA RESPECTO AL AREA DE ESTUDIO

Debido a la ampliación de todas sus líneas de producción, incluyendo el área

de destilación (que son las líneas de recuperación de solventes), se requiere de

una columna empacada adecuada en diseño de destilación batch para la nueva

capacidad de producción.

Es por ello que en el presente informe, teniendo en consideración todas

las pautas anteriores y las características actuales de la columna empacada, s e

presenta algunas propuestas metodológicas para ser tomados en cuenta, en

el diseño final y adecuado de una columna de destilación batch con platos

empacados.



CAPITULO III:

MARCO TEORICO: DESTILACION

BATCH

3.1. DESTILACION.

La destilación separa los componentes de una mezcla líquida basándose en las

diferencias de sus puntos de ebullición, es una operación de separación de uno

o varios componentes de una mezcla líquida o gaseosa mediante la acción de

un vapor o líquido generado respectivamente por calefacción o enfriamiento de

la mezcla original. [6]

La destilación es una separación de equilibrio-limitada. El Equilibrio líquido-

vapor (ELV) es el tipo de equilibrio que interviene en las columnas de

destilación, y la presión de vapor es la diferencia de propiedad primaria que

forma la base para la separación. Normalmente, la destilación puede diseñarse

usando solamente propiedades físicas y datos de ELV; el escalamiento es a

menudo muy fiable.

En la Figura 3.1. Se representa una columna de relleno para la destilación con

dos alimentos, uno líquido y otro vapor, y en la que existen tres sectores:

El superior denominado de enriquecimiento que contiene un relleno

estructurado sobre un soporte colocado por encima de un colector de

líquido. En la parte superior del relleno se encuentra el distribuidor de

líquido de reflujo y la salida de vapor al condensador.

El intermedio, comprendido entre los dos alimentos, con un relleno donde

sus elementos se disponen al azar.

El inferior denominado de agotamiento, que contiene un relleno

estructurado sobre un soporte, sobre el que fluye hacia abajo el producto de

fondo y hacia arriba el reflujo de vapor. En una columna batch de relleno,

no existe esta sección de agotamiento, ya que la alimentación se carga en el

calderin.



Figura 3.1. Separación de los dos componentes de una mezcla binaria en una

columna de relleno, con caldera y condensador. [6]

Los principales tipos de destilación son:

- Destilación continúa (por fraccionamiento)

- Destilación extractiva

- Destilación azeotrópica



- Destilación por lotes (Batch)

- Destilación de equilibrio (“flash”)

- Destilación dinámica.

3.2. DATOS DE EQUILIBRIO.

La separación de componentes de una mezcla liquida por destilación requiere

que la composición del vapor producido en la ebullición de la mezcla sea

diferente de la composición del liquido al inicio; por ello, el conocimiento de

las relaciones de equilibrio entre ambas fases son indispensables para el cálculo

y diseño de los aparatos donde se desarrollan las operaciones que implican

transferencia de materia entre ellas, para que el limite entre ambas fases se

alcance las condiciones de equilibrio.

En este tema se profundiza el estudio del equilibrio líquido-vapor, en el caso de

mezclas binarias en los procesos físicos que ocurren durante la destilación.

El diseño de columnas de etapas múltiples se puede realizar por técnicas

graficas, cuando la mezcla de alimentación contiene solo dos componentes. El

diagrama x-y (McCabe y Thiele) utiliza solo las relaciones de equilibrio y

balance de masa y se acerca a lo riguroso solo para los pocos sistemas en los

que los efectos de energía son desdeñados. Este método el diagrama x-y es el

que se escoge aquí para hacer el desarrollo.

3.2.1. Diagramas de equilibrio.

En estos diagramas se representan las composiciones del líquido frente a las

del vapor en equilibrio, a presión total constante.

En la figura 3.2.1 se muestran los tres tipos de curvas de equilibrio binario.

El diagrama x-y, cuando es posible, se traza siempre para el componente

más volátil. La curva A muestra el caso más habitual en el que el

componente 1 permanece más volátil en toda la gama de composiciones. La

curva B es típica de muchos sistemas (por ejemplo, etanol-agua) en los que

el componente que es mas volátil en valores bajos de xi se hace menos

volátil que el otro en valores altos de xi. Las composiciones de vapor y



líquido son idénticas en el punto en que la curva B cruza la diagonal de 45

grados. El termino azeótropo se utiliza para describir esta condición. Si solo

se encuentra presente una fase liquida (como en el caso de la curva B) a la

composición azeotrópica, se dice que el azeótropo es homogéneo. Si

aparece en el azeótropo una segunda fase liquida (dos fases liquidas en

equilibrio con la misma fase de vapor), el azeotropo es heterogéneo y la

curva de equilibrio tiene la misma forma general de la curva C. el sistema

de butanol normal agua es un buen ejemplo de azeotrapo heterogéneo. [1]

Figura 3.2.1. Curva típica de equilibrio binario. Curva A, sistema con

volatilidad normal. Curva B, sistema con azeotropo homogéneo (una fase

liquida). Curva C, sistema con azeotropo heterogéneo (dos fases liquidas en

equilibrio con una fase vapor).

Sin tomar en cuenta si un azeotropo es homogéneo o heterogéneo, su

presencia en un sistema limita la separación que se puede obtener entre los

componentes por destilación simple.

Se debe recordar que la regla de las fases permite solo dos variables

especificadas arbitrariamente en un sistema binario de dos fases, en

equilibrio. En consecuencia las curvas de la figura 3.2.1 se puede trazar ya

sea a temperatura constante o a presión constante; pero no a las dos.



3.2.2. Ley de Raoult.

Cuando se trata de disoluciones ideales se pueden determinar los datos para

la construcción de los diagramas anteriores a partir de las tensiones de vapor

de los componentes puros. Este comportamiento ideal se presenta en

mezclas cuyos constituyentes muestran gran semejanza química, y se

aproximan a este comportamiento las mezclas cuyos componentes tienen

iguales presiones críticas. Estas disoluciones obedecen a la ley de Raoult,

según la cual «la presión de vapor de cada componente es igual al producto

de la fracción molar de dicho componente en la fase líquida por la tensión

de vapor del componente puro a la misma temperatura.

Si la mezcla cumple con la ley de Dalton (p = pA±pH), la presión

necesaria para que la mezcla hierva será

Por otra parte, como la fracción molar en la fase de vapor es la relación

entre la presión parcial y la presión total, tendremos

3.2.3. Valores K y Volatilidad Relativa.

El valor K es una medida de la tendencia del componente i a vaporizarse.

Si el valor K es alto, el componente tiende a concentrarse en el vapor;

si es bajo, tiende a concentrarse en el liquido. Si el valor K es la unidad, el

componente se dividirá igualmente entre el vapor y el liquido.

El valor K es una función de la temperatura, presión y composición.

En el equilibrio, si se fijan dos de estas tres variables, se fija la tercera.



Entonces el valor K puede considerarse como una función de la presión y

composición, o temperatura y composición (o temperatura y presión)

La volatilidad relativa o del componente 1 al 2, para una mezcla

binaria se define como:

Que puede volver a escribirse como (usando y )

Para su uso en el cálculo de puntos para la curva de equilibrio.



Fig. 3.2.3 (a). Concepto de volatilidad relativa. (a) concentración del componente más

volátil en el vapor. (b) efecto de la volatilidad relativa sobre la concentración la

concentración más volátil en el vapor.

Figura 3.2.3 (b). Diagrama esquemático y nomenclatura para una columna de

destilación con una alimentación, un condensador total superior y un re hervidor parcial.



Figura 3.2.3 (c). Columna real de un Proceso de Destilación.

3.2.4. Método de McCabe-Thiele.

El método de McCabe-Thiele se basa en la representación de las ecuaciones

de balance de materiales como las líneas que operan en el diagrama y-x. Por

tanto, la resolución de un problema de separación binaria se convierte en un

ejercicio sencillo de Geometría Analítica, en que las ecuaciones algebraicas

se representan por medio de líneas rectas. [1]

Las líneas se hacen rectas (y se evita la necesidad del balance de energía)

mediante suposición de que hay un derrame molar constante. Se supone que

el flujo de la fase liquida es constante de bandeja en cada sección de la

columna entre el punto de adición (alimentación) y el de retiro (producto).

Si el flujo del líquido es constante, el flujo de vapor tendrá que ser también

constante.

La suposición de balance molar constante: calores molares de vaporización

iguales para los dos componentes; la operación es adiabática (sin fugas de

calor) y no hay efectos de calor de mezcla o de calor sensible

El efecto de las suposiciones sobre el método de cálculo se puede ilustrar

mediante la Figura 3.2.4. (a), que muestra dos envolventes de balance de

materiales que cortan la sección superior (por encima de la alimentación



superior o la corriente lateral) de la columna. Si se supone que Ln+1

identico en índice a Ln-1, se tendrá Vn=Vn-2 y el balance de materiales de

componentes para las dos envolventes 1 y 2 se puede representar por medio

de:

En donde “y” y “x” tienen subíndices de etapa; pero L y V se deben

identificar solo con la sección de la columna a la que se aplican; L/V es la

pendiente y es intersección “y” en x1=0.

Figura 3.2.4. (a) Dos envolventes de balance de materiales en la sección

superior de una columna de destilación. [1]

V=V’, si se retira una corriente lateral liquida y L=L’, si se trata de un

vapor.

Si la corriente lateral en la Figura 3.2.4. (b) fuera una alimentación, el

balance para la sección por debajo de la alimentación seria.



Figura 3.2.4. (b) Envolvente de balance de materiales que contiene dos

corrientes externas, D y S, donde S representa un producto de corriente

lateral que se retira por encima del plato de alimentación.

Para la sección del fondo de la columna, las ecuaciones son similares. Para

la envolvente que se muestra en la Figura 3.2.4. (c).

Donde el subíndice “m” indica el número de la etapa en la sección del

fondo. Esta última ecuación como la primera, cuando son trazadas en el

diagrama x-x, proporciona líneas que se denominan “líneas de operación”.

[1]



Figura 3.2.4. (c) Envolvente de balance de materiales en torno al extremo

inferior de la columna. El rehervidor parcial es la etapa de equilibrio 1.

La pendiente L/V de la línea de operación se denomina razón de reflujo

interno. Esta razón, en la ecuación de línea de operación para la sección

superior de la columna se relaciona con la razón de reflujo externo

por medio de:

La pendiente de la línea de operación cambiara siempre que pase una

alimentación o una corriente lateral. Para calcular este cambio, es

conveniente introducir una cantidad “q” que se define mediante las

ecuaciones que siguen para una corriente de alimentación F.

La “q” es la medida de la condición térmica de la alimentación y representa

los moles de liquido saturado que se forman en la etapa de alimentación por

mol de material alimentado. Toma los siguientes valores para las diversas

condiciones térmicas posibles de la alimentación:

Alimentación de liquido subenfriado: q>1

Alimentación de liquido saturado: q=1

Alimentación parcialmente vaporizada: 1>q>0



Alimentación de vapor saturado: q=0

Alimentación de vapor sobrecalentado: q<0

El valor de q para una alimentación dada se puede estimar a partir de:

La q se puede utilizar para deducir la ecuación de línea q para una

alimentación o una corriente lateral. La línea q es el sitio de intersección de

todos los puntos de las dos líneas de operación que se encuentran en la etapa

de alimentación o corriente lateral. Esta intersección se debe producir a lo

largo de la sección de la línea q entre la curva de equilibrio y la diagonal

x=y. En el punto de intersección el mismo punto x-y debe satisfacer tanto la

ecuación de la línea de operación por encima de la etapa de alimentación (o

corriente lateral) como la que se encuentra por debajo de la etapa de

alimentación o corriente lateral. Al restar una ecuación de la otra se obtiene,

para una etapa de alimentación

La pendiente de la línea q es q/(q-1).

Figura 3.2.4. (d) Intersección típica de las dos líneas de operación en línea

q para una etapa de alimentación. La línea q que se muestra corresponde a

una alimentación parcialmente vaporizada. [1]



3.2.5. Construcción de etapa de equilibrio.

En la Figura 3.2.5 (a) se muestra el uso alternativo de la curva de

equilibrio y la línea de operación para elevar etapas de equilibrio. Las

porciones trazadas de la curva de equilibrio (curvadas) y la línea de

operación (recta) cubren el rango de composiciones que existen en la

sección de la columna que se muestra en la esquina inferior derecha.

Si y representan las composiciones (en función del componente

mas volátil) del vapor y el liquido en equilibrio que salen de la etapa n,

entonces, el punto ( ) en la curva de equilibrio debe representar la

etapa de equilibrio n. la línea de operación es el sitio para las

composiciones de todos los pares posibles de corrientes de paso dentro de

la sección y, por consiguiente una línea horizontal (de guiones) en

debe pasar por el punto ( ) de la línea de operación, puesto que

representan corrientes de paso. De modo similar, una línea

vertical (de guiones) en debe intersecar a la línea operacional en el

punto ( ). Las etapas de equilibrio por encima y por debajo de la

etapa n se pueden localizar mediante una línea vertical a través de

( ) para encontrar ( ) y una línea horizontal a través de

( ) para encontrar ( ). Se puede ver que es factible

trabajar hacia arriba o hacia debajo de la columna, modificando el uso de

la línea de operación y la de equilibrio. [1]



Figura 3.2.5 (a). Ilustración del modo en que se pueden localizar etapas

de equilibrio en el diagrama x-x mediante el uso alternativo de la curva

de equilibrio y la línea de operación.

3.2.6. Construcción de una columna total.

En la Figura 3.2.6. (a) se muestra la construcción grafica de una columna

completa. El proceso trazado gráficamente se representa en la esquina

inferior derecha del diagrama. Se trata de una columna existente con un

número de bandejas reales equivalente a ocho etapas de equilibrio. Se

usan un rehervidor parcial (equivalente a una etapa de equilibrio) y un

condensador total.



Figura 3.2.6. (a) Construcción para una columna con una alimentación de

punto de burbuja, un condensador total y un rehervidor parcial. [1]

3.3. DESTILACION BATCH.

Aunque sin uso amplio ni tan sofisticado como la destilación continua, la

destilación batch (por lotes) juega un rol importante en las industrias de procesos

químicos. Las destilaciones “batch” son típicamente usadas

Cuando las composiciones de los materiales a ser separados varían sobre

amplios rangos

Cuando la separación solamente necesita ser realizada de manera no frecuente

tal como en operaciones de planta piloto

Cuando los materiales a ser separados son producidos en relativamente pequeñas

cantidades, tal como en facilidades comerciales a pequeña escala

Cuando el producto principal contiene relativamente solo pequeñas cantidades

de impurezas ligeras y/o pesadas

La selección de una destilería “batch” usualmente involucra la evaluación del

desempeño de un sistema de destilación existente para determinar si su desempeño es

aceptable. Sin embargo, puede ser necesario diseñar un nuevo sistema para llevar a cabo

la separación especificada.



Con un sistema existente, los siguientes aspectos son de interés

Que composiciones de productos podrían ser obtenidas

a. sin reflujo, o

b. con reflujo, usando

(1) una razón constante de reflujo, o

(2) una razón variable de reflujo

Cuánto tiempo habría exigido obtener alguna composición especifica del

producto a alguna razón de ebullición constante, o que proporción de ebullición

se exigiría para obtener alguna composición especifica del producto dentro de

algún tiempo especificado bajo las condiciones de,

a. razón de reflujo constante,

b. razón de reflujo variable

El diseño de un sistema nuevo para una separación específica involucra

determinar una razón mínima de reflujo y seleccionar un protocolo de control (relación

de reflujo fija o variable) y una cantidad de tiempo permitido para destilar un lote de

algún tamaño dado.

Antes de la discusión del diseño se hará una breve revisión de la nomenclatura usada.

Si V son los moles de vapor, W los de líquidos, “x” la fracción molar del componente

mas volátil en el liquido y “y” la fracción molar del mismo componente en el vapor, un

balance de materiales dará.

Puesto que dV=-dW, la sustitución y la expansión dan

Al reacomodar e integrar se obtiene

En donde el subíndice “i” representa la composición inicial y “f” la final de la olla del

alambique. Se invirtieron los límites de la integración, para obtener una integral

positiva. Si se puede dar por sentado el equilibrio entre el liquido y el vapor de la olla,

se podrá evaluar la ecuación al trazar 1/(y-x) en función de “x” y medir el area bajo la

curva entre los limites xwi y xwf. Si es constante la volatilidad relativa α o si se puede

obtener un valor promedio que sirve para el rango que se toma en consideración, se

podrá sustituir la relación



Para una mezcla multicomponente con valores de α constantes,

. Al integrar, se obtiene:

En donde y son los moles del componente A en la olla, antes y después de

la destilación y y , los del componente B.

Balance total de materiales es

W = D + B

Donde W = carga en el calderín, moles

D = destilado, moles

B = fondos, moles

(en el caso de destilación “batch”, los fondos son generalmente denominados residuo).

Un balance de materiales del componente “ligero” (bajo punto de ebullición) en una

mezcla binaria, o del componente “clave” ligero en una mezcla más compleja es

Wxw = DxD + BxB

donde x es la fracción molar en la fase liquida

Un balance de materiales alrededor de un condensador total da

V = L + D

donde V = vapor desde la columna

L = liquido retornando a la columna (igual a cero en destilación “simple” y en

este caso V = D)

Por definición

L/D = R = relación de reflujo (a veces llamado relación de reflujo externo)

V = D(R + 1)

De la ecuación, V = L + D



pero de la definición de relación de reflujo

La volatilidad relativa, , la cual describe las relaciones de equilibrio entre las

composiciones del vapor y el liquido, se define como

Donde = volatilidad relativa

y = fracción molar del componente ligero o clave en la fase vapor

Esta relación es usualmente dada en la forma

y usada para calcular las composiciones en la fase vapor en equilibrio con una

composición particular de la fase liquida



Figura 3.3 (a). Destilación Batch Convencional (CBD). [2]

Figura 3.3 (b). Columna Batch Nº 1 de SINQUISA



3.3.1. Destilación batch con Rectificación.

La operación de rectificación consiste en hacer circular en

contracorriente el vapor de una mezcla con el condensado procedente del

mismo vapor, en un aparato denominado columna de rectificación.

Las partes esenciales de una columna de rectificación son: la columna

propiamente dicha, que es en donde se verifica el contacto intimo entre el

liquido y el vapor; el calderin, situado en la base de la columna en donde

se hace hervir la mezcla a separar; y el condensador de reflujo situado en

la cúspide de la columna, que se encarga de suministrar el liquido

descendente para su contacto con el vapor.

Para lograr el íntimo contacto entre las fases liquida y vapor al objeto de

establecer el intercambio de materia entre ambas fases, interesa que la

superficie y el tiempo de contacto sean suficientes. En la practica este

contacto se logra con dos dispositivos diferentes: el de los platos de

borboteo que retienen el liquido a través del cual se ve obligado a pasar

el vapor, y el de los cuerpos de relleno, que llenan el interior de la

columna verificándose el contacto entre fases sobre la superficie de estos

cuerpos de relleno.

El progreso de la destilación batch se puede controlar de varios modos

distintos:

El reflujo constante, composición en el domo variable. El reflujo se

ajusta en un valor predeterminado, donde se mantiene para la

operación. Puesto que la composición en el calderin cambia, lo hace

también la del destilado. El progreso se ilustra en la Figura 3.3.1. (a).

las formas de las curvas son funciones de la volatilidad relativa, la

relación de reflujo y el numero de platos teoricos. La destilación

prosigue hasta que la composición promedio del destilado tiene el

valor deseado. A continuación se desvía el producto del domo a otro

acumulador y se retira un corte intermedio, hasta que el líquido que

queda en el calderin satisface la especificación requerida. El corte

intermedio se suele agregar al lote siguiente.

Composición constante en el domo, reflujo variable. Si se desea

mantener una composición constante en el domo, la cantidad de



reflujo que vuelve a la columna debe ir aumentando constantemente,

durante toda la operación. Conforme transcurre el tiempo, rehervidor

se vacía en forma del componente mas ligero. Finalmente, se llega al

punto en que la relación de reflujo alcanza un valor muy alto.

Entonces se cambia los acumuladores, se reduce el reflujo y se toma

un corte intermedio, como antes.

Otros métodos de control. Con frecuencia se usa un procedimiento de

ciclaje para establecer el patrón de funcionamiento de la columna. La

unidad función a reflujo total hasta que es establecida el equilibrio.

Entonces se toma el destilado como producto total durante un espacio

de tiempo breve y después de ello, se hace regresar a la columna al

reflujo total. Este ciclo se repite durante la destilaicon. Otra

posibilidad es la de optimizar la relación de reflujo para lograr la

separación deseada en un tiempo minimo. [1]

Figura 3.3.1. (a). variación típica de las composiciones del destilado y el

re hervidor con la cantidad destilada en destilación batch a una relación

constante de reflujo.



3.3.2. Procedimiento de cálculo aproximado para mezclas binarias.

Puesto que las composiciones cambian constantemente en el interior de

la columna, los métodos rigurosos de cálculo son muy complejos. El

método habitual consiste en utilizar un análisis basado en el método

grafico de McCabe-Thiele. Además de las suposiciones habituales de

columna adiabática, sobre flujo equimolar y calor de mezcla

despreciable, los cálculos por lotes que se presentan a continuación

presuponen una retención despreciable del líquido en la columna.

Como primera etapa de cálculo, se debe determinar la relación mínima

de reflujo. En la figura 3.3.2. (a), el punto D, que representa el destilado,

se encuentra sobre la diagonal, puesto que, se supone, hay un

condensador total y ; el punto F representa la condición en el

calderin del alambique que coordina ( , ). El reflujo interno mínimo

se representa mediante la pendiente de la línea DF.

En donde L es el flujo de líquido y V es flujo de vapor, los dos valores en

moles/h. Puesto que V=L+D (en donde D es el flujo de destilado) y la

relación de reflujo externo R se define como R=L/D, se tiene



Figura 3.3.2. (a). Determinación de la curva de equilibrio normal y

reflujo mínimo. [1]

En la figura 3.3.2. (b). se muestra la condición de reflujo mínimo para

una curva de equilibrio con un punto de inflexión. En este caso, el reflujo

interno mínimo es

Por lo común, la relación de relujo operacional es de 1.5 a10 veces el

mínimo. Al utilizar la curva de equilibrio de etanol-agua de la figura

3.3.2 (b). Extendiéndola a un punto conveniente para facilitar la lectura,

(L/V)min=(0.800-0.695)/(0.800-0.600)=0.52.



Figura 3.3.2. (b). determinación de la curva de equilibrio de reflujo

mínimo con inflexión.

3.3.3. Rectificación batch a reflujo constante.

La destilación batch bajo condiciones de reflujo constante es similar a la

destilación simple ya que las composiciones del destilado y del tanque varían

continuamente con el tiempo. Asimismo, el destilado inicial contiene la más alta

concentración del componente ligero, y la composición del destilado

continuamente se vuelve pesada a medida que procede la destilación. Sin

embargo, debido a la interacción entre el reflujo liquido que cae a lo largo de la

columna y el vapor que asciende, la velocidad de cambio del destilado es mucho

más baja.

La destilación por lotes bajo reflujo constante es analizada

matemáticamente considerando que los moles perdidos por el destilador

representan moles de destilado que van al acumulador. Entonces,

– dW = dD

donde W = moles en el destilador (cargados al calderin)

D = moles de destilado

Haciendo un balance de materiales sobre la base del componente más ligero

– d (xW W) = xD dD

donde xW = fracción molar en el destilador

xD = fracción molar en el acumulador



Diferenciando

– (xW dW + W dxw) = xD dD

y reemplazando

xW dW + W dxW = xD dW

Reacomodando,

(xW – xD) dW = – W dxW

El número de platos teóricos se escalona para determinar la composición de

los productos del fondo en equilibrio. En la figura 3.3.3, la línea de operación L-1,

con la pendiente L/V, trazada a partir del punto D1, donde la composición del

destilado es xD1, tiene una composición del contenido de la obra en equilibrio de

xw1-3, para tres platos teóricos, xD2 tiene una composición de contenido del calderin

en equilibrio de xw2-3, etc.

Figura 3.3.3. Método grafico para operaciones de reflujo constante. [1]

3.3.4. Relación de reflujo variable.



Mediante la variación continúa de la relación de reflujo durante el curso

de la destilación, se puede obtener una concentración esencialmente constante

del producto del tope. La razón de evaporación es constante en este caso, así

mismo, a medida que la relación de reflujo se incrementa, la cantidad de liquido

retornado a la columna se incrementa. Entonces, la relación L/V se incrementa a

medida que procede la destilación.

El caso de reflujo variable es analizado matemáticamente exactamente de

la misma manera que el caso de reflujo constante.

3.3.5. Columnas de platos.

La columna consiste de varios platos o bandejas en los cuales se lleva a

cabo el contacto entre las fases, líquida y vapor. El vapor es generado por

medio de calentamiento del líquido de fondos que se compone

básicamente de la sustancia menos volátil del sistema y por tanto está a la

mayor temperatura de la torre, mientras que el líquido que va

descendiendo a través de la torre desde el primer plato, el cual es más

rico en el componente más volátil y está con la menor temperatura de la

torre, es obtenido del condensado del vapor más ligero. La a1imentación

de la torre puede consistir desde líquido subenfriado hasta vapor

sobrecalentado, lo cual modifica el número de platos necesarios para la

separación deseada. La sección por encima del plato de alimentación se

denomina sección de absorción, enriquecimiento o rectificadora;

mientras que la que se encuentra debajo de éste se denomina como

desorberdora, o de agotamiento. En una columna de destilación batch

solo existe sección de enriquecimiento o rectificadora.

Las ecuaciones involucradas en el diseño de estas columnas de platos

son las mismas que los de columnas empacadas.



Figura 3.3.5. Sección esquemática de una torre de platos perforados

3.3.6. Columnas Empacadas.

Las columnas empacadas en destilación, como en el de los platos se

aplican los mismos métodos de diseño como se mencionó anteriormente.

El contacto liquido – gas en una columna empacada es continua, no

por etapas, como en una columna de platos. El flujo de liquido cae hacia

abajo en la columna sobre el área de empaque y el gas o vapor, asciende

en contracorriente, en la columna. La performance de una columna

empacada depende mucho del mantenimiento de una buena distribución

de líquido y gas a través del lecho empacado, y esto es una consideración

importante en el diseño de columnas empacadas.

Un diagrama esquemático mostrando las principales partes de una

columna empacada es dado en la Figura 3.3.6. Una columna de

destilación con empaque será similar a la columna de platos mostrada en

la Figura 3.3.6 con los platos reemplazados por secciones de empaque.



Figura 3.3.6. Partes principales de una columna empacada.

Elección entre platos o empaques

La elección entre columnas de platos o empaques para una aplicación

particular puede ser hecha solamente en base a los costos para cada

diseño. Sin embargo, esto no siempre será posible, o necesario, y la

elección puede usualmente hacerse, sobre la base de la experiencia

mediante la consideración de las principales ventajas o desventajas de

cada tipo, las cuales son listadas a continuación.

Las columnas de platos pueden ser diseñadas para manipular un

amplio rango de velocidades de flujo de gases y líquidos antes

que las columnas empacadas.

Las columnas empacadas no son convenientes para velocidades

de líquido muy bajas.



3.3.7. Secciones de Empaque (“numero de platos”).

Son las divisiones (equivalente a los números de platos en una torre de

platos) que hacen en las columnas empacadas para un contacto mejor

entre las fases liquidas y vapores.

Figura 3.3.7. (a). Ejemplo de tipos de empaque.



CAPITULO IV:

METODOLOGIA PARA

SOLUCIONAR EL PROBLEMA

4.1. FORMULACION DEL PROBLEMA.

¿Qué conocimientos y métodos serán necesarios para elaborar propuestas

de cálculo de numero de etapas de relleno en una columna de destilación batch?

¿Qué cambios de diseño y de instrumentación deben efectuarse para tener

respuestas óptimas en el proceso de la recuperación de solventes?

¿Será posible incrementar la recuperación de solventes con la implementación

de la metodología propuesta?

¿Cuáles serán los factores que influyen en la inestabilidad del proceso en la

recuperación de solventes?

4.2. OBJETIVOS.

4.2.1. Objetivo general.

Elaborar y promover propuestas para mejorar la recuperación de

solventes a través de un cálculo teórico del número de etapas de relleno

en la columna de destilación batch.

4.2.2. Objetivos específicos.

Identificar los parámetros operacionales, de diseño y otros factores,

para mejorar la recuperación de solventes en la nueva columna de

destilación batch a ser diseñada.

Desarrollar un cálculo teórico del número de etapas de relleno para

que sean tenidas en cuenta en el diseño final de la nueva columna de

destilación batch.



Apoyar con propuestas para el diseño detallado de la columna de

relleno, para que le permita obtener un diseño y dimensionamiento

adecuados para la nueva capacidad de producción de la farmoquimica

Sinquisa SAC.

4.3. METODOLOGIA UTILIZADA.

El presente trabajo es de tipo cuasiexperimental; consiste en efectuar un

análisis detallado del proceso tecnológico utilizado actualmente, conjugando

los principios teórico-práctico, las observaciones y comprobación existente

entre la investigación científica y tecnológica; generando las condiciones

necesarias y suficientes para medir y evaluar los diferentes parámetros

involucrados del proceso en la recuperación de solventes (área de destilación).

Fortaleciendo la capacidad de generación, difusión, articulación, demanda,

y transferencia de conocimientos tecnológicos.

La metodología se basara en el análisis de la información recolectada en

tablas de control de procesos, manual de Perry y del destilado final en días de

producción, comenzaremos el estudio con un análisis comparativo del diagrama

de flujo del proceso de la destilación batch, del sistema de Control de

procesos, de los factores operacionales de una columna batch, comportamiento

del personal involucrado frente al cumplimiento de los planes

operativos, para determinar los factores que influyen en el aspecto productivo.

4.4. PROCEDIMIENTO.

Para elaborar la propuesta metodológica, analizar y adaptar la tecnología

adecuada a la realidad de la farmoquimica, en términos de racionalidad y

optimización de recursos, se aplicaron las técnicas procedimentales siguientes:

4.4.1. Técnicas de recolección de datos.

Se utilizaron los siguientes:

Formulación del problema.

Establecimiento de objetivos y criterios apropiados.



Obtención de la información pública y privada, medios físicos y

virtuales.

Estudio analítico de la información: inducción, deducción y

sintetización.

Contrastación teórico-práctico.

Análisis y evaluación de resultados.

Retroalimentación y formulación de conclusiones.

4.4.2. Técnicas de análisis de datos.

Se efectuaron los siguientes:

Procesos ordenados de clasificación, registro y codificación de

datos.

Técnicas estadísticas para el análisis de datos, que se expresan

en formas de cuadros, tablas y gráficos; necesarios para la

interpretación de resultados.

Técnicas de análisis lógico-matemáticos para la deducción de

modelos matemáticos relevantes.

Análisis de la ingeniería de procesos.

Análisis de la ingeniería de detalle (especificaciones técnicas,

diseño de equipos, detalle de planta, etc.).

Distribución de productos; etc.

4.5. ACTIVIDADES DESARROLLADAS PARA LA EMPRESA.

Las actividades que se realizaron como Practicante Profesional en el Área de

Producción (Áreas de Síntesis y Áreas de Destilación) y de Proyectos de

Ampliación de líneas de Síntesis de Antibióticos e Implementación SCADA a

las líneas de producción en la Empresa SINQUISA SAC, son las siguientes:

Apoyo directo a las áreas de producción y supervisión de producción

Registro de datos, control y seguimiento del inicio al final de todo

proceso de producción, balances de materia y energía de las líneas

producción.



Participar en el desarrollo e implementación de herramientas de mejora

orientadas a incrementar la productividad de los procesos así como el

uso eficiente de la materia prima. Documentar los procesos existentes

que faciliten el análisis de flujo de proceso, uso de mano de obra y de

materia prima. Definir la metodología para la medición de tiempos y de

capacidad de cada proceso y efectuar esta actividad en coordinación con

los jefes de línea.

Cálculos en el diseño de planta, diseño de equipos, líneas de producción

y verificar las capacidades de los equipos, las instrumentaciones de

líneas y otros, para el proyecto de ampliación de la planta e

implementación SCADA a todo el sistema de producción.

En este último punto de las actividades realizadas se me encargo de verificar las

características del diseño actual de la columna y dar una solución al problema

para la nueva capacidad de destilación, es por ello que en el presente informe se

presenta la propuesta metodológica de “Calculo del numero de etapas de

relleno en una Columna de Destilación Batch para Optimizar la

Recuperación de Solventes de la Síntesis de Amoxicilina en la

Farmoquimica Sinquisa S.A.C”.

4.6. DESARROLLO/EJECUCION AL PROBLEMA.

Para desarrollar ésta propuesta de cálculo de número de etapas de relleno en una

columna batch para ser tomadas en cuenta en el diseño final de una nueva

columna batch para la nueva capacidad de producción de la farmoquimica,

usaremos el método habitual sencilla que consiste en el método grafico de

McCabe-Thiele, para esto usaremos las herramientas computacionales

(software) Excel, Chemcad y otros, como ayuda para realizar los cálculos,

graficas, etc.

Comenzaremos el estudio con la toma de datos de la operación de la

columna batch durante la destilación de los solventes extraídos de la síntesis de

Amoxicilina que consiste en una mezcla de alcohol isopropílico (isopropanol)-

agua en mayores porcentajes de concentración, por ello en este trabajo nos

limitaremos a mezclas binarias (isopropanol-agua).



4.6.1. Funciones principales del Área de Destilación.

Recepción del solvente recuperado en síntesis y lavados.

Carga de solvente recuperado a columnas de destilación

Control operativo de procesos en las 3 columnas de destilación

Descarga del solvente destilado en especificación

Tratamiento/ anhidrificacion de solventes húmedos en reactores.

Control operativo de la planta de tratamiento de agua:

o Desmineralizador Rovic

o Equipo de osmosis inversa Culligan

Ablandado

Membranas

Control operativo del sistema de enfriamiento industrial

o Torre Baltimore

o Bombas 60 psi/20 psi.

o Niveles de pozas.

Chequeo operativo del caldero

o Generación y distribución de vapor en planta a 80 psig

o Recuperación de condensado

Preparación de soluciones de acido sulfúrico, soda caustica y

amoniaco.

4.6.2. Características actuales de diseño de la Columna Empacada.

Las características actuales de la columna nº1 para la destilación de

isopropanol, son:

COLUMNA DE RECTIFICACION de 8 m de altura por 30 cm de

diámetro de acero inoxidable AISI 316 de relleno. El relleno es del

tipo convencional, tipo anillos de pall de 15x15 mm.

CALDERIN de 6000 litros de capacidad, de acero inoxidable AISI

316 con serpentín interior de calentamiento de 10 m2

de superficie

(serpentín de 18 vueltas) fabricados en acero inoxidable AISI 316 de

1 pulg de diámetro.

PRECONDENSADOR de 6 m2 de superficie de 2.2 m de longitud y

40 cm de diámetro



DOS TANQUES DE ALMACENAMIENTO DE DESTILADO de

acero inoxidable AISI 316 de 3000 litros de capacidad cada uno.

TUBERIAS DE ACERO INOXIDABLE AISI 316. Interconecta todo

el sistema.

SISTEMA DE CONTROL AUTOMATICO. Incluye termómetros,

relays, etc., marca JULKER, están malogradas, removidas de sus

lugares adecuados e incompletos.

4.6.3. En Proceso de destilación batch Isopropanol-Agua.

Es una operación unitaria que consiste en el suministro de energía (calor)

a una mezcla de solventes, esto servirá para que los componentes se

separen de acuerdo al nivel de temperatura de ebullición que tengan.

Para el caso de la planta de sinquisa, uno de los principales objetivos es

retirar agua del solvente principal, es decir anhidrificar a los niveles

permisibles por control de calidad el solvente principal. Además de la

separación del resto de solventes mezclados con el solvente principal.

A continuación se describe en forma general el proceso de destilación.

Primera etapa.

Una vez cargado el solvente al calderin, se inicia la inyección del vapor

saturado (vapor fácilmente condensable) a través del serpentín interno del

equipo.

En esta etapa, según sea el caso del solvente principal de la mezcla que se

destila, deberá tenerse mucho cuidado en no sobrecargar el calor a toda la

masa del líquido, es decir no sobrepasar la presión de vapor de 18 psi.

El principal problema de suministrar demasiado calor radica en la

incapacidad que podría ocasionársele al sistema de condensación y la

demora en equilibrar el sistema vapor que sube/reflujo liquido que baja,

lo cual sucede en el empaque o relleno.

El relleno cumple la función vital de darle al sistema el área de contacto

superficial para el enriquecimiento del vapor ascendente, ya que así este

se condensara como un solvente liquido de mejor calidad.



Segunda etapa.

Normalmente se usa una posición alta de reflujo (15-14 en la columna

Nº1), esto nos asegura una mínima obtención de destilado hacia los

tanques y mas bien nos maximiza el reflujo hacia la columna.

Tercera etapa.

Cuando comienza a obtenerse condensado (o destilado), se procede a

muestrear analizar el contenido de agua por el método de Karl Fisher (KF

o % de humedad) y otros parámetros que dependerán del solvente, por

ejemplo: pH, densidad, índice de refracción y otros.

Dependiendo de los resultados del control analítico, se procederá a la

descarga del destilado hacia el tanque de recepción que le corresponda.

Es necesario tener en cuenta que una de las principales fuentes de

contaminación para los solventes que destilamos radica en las

condiciones de limpieza en que se encuentren los cilindros de recepción.

En esta área es muy importante el acondicionamiento de los cilindros de

recepción como etapa previa a la descarga, lo cual es de responsabilidad

directa del operador de turno. Para cumplir este objetivo se deberá

utilizar el procedimiento adecuado.

4.6.4. Balance de Materia.

El proceso de la destilación batch a presión atmosférica de los solventes

de la mezcla isopropanol-agua, comienza con la carga en el calderin un

promedio de 6000 litros, conteniendo un 50% de isopropanol como

máximo (aproximado) y está a una temperatura de 18ºC, del cual se

desea obtener un producto de tope con una concentración de isopropanol

del 88% y casi cero de concentración en el fondo. La relación de reflujo

es variable para obtener las concentraciones deseadas, en el presente

informe se empleara un promedio de la relación reflujo externo de 1.5.

Ahora el objetivo es calcular el número de etapas de relleno o secciones

de empaque (numero de platos para relleno) en la columna para destilar a

las concentraciones y la capacidad mencionadas.



Figura 4.6.3. Esquema de una columna de destilación batch desarrollada en Chemcad v6

Balance de materia total en la columna:

W=B+D

Balance de materia por componente en la columna total

Balance de materia en la sección superior (en el tope)

V=D+L

COMPONENTE moles frac. mol

en W

frac. mol

en B

frac. mol

en D

CARGA(W)

(L)

FONDO(B)

(L)

TOPE(D)

(L)

%ISOPROPANOL 39940.1 0.1933 0.0002 0.6373 3000 2.59 2997.41

%AGUA 166666.7 0.8067 0.9998 0.3627 3000 2591.26 408.74

TOTAL 206606.8 1 1 1 6000 2593.86 3406.14



Reemplazando los datos anteriores del destilado y el del líquido que

retorna a la columna se obtiene que el flujo de vapor de salida (V) de la

columna es 8515.36 litros.

4.6.5. Datos de Equilibrio Liquido-vapor de Isopropanol-Agua.

Los datos de equilibrio liquido-vapor para el alcohol isopropílico

(isopropanol o 2-propanol) se obtuvieron en el simulador ChemCAD v6,

utilizando el modelo NRTL (Non-Random-Two-Liquid) para dos

componentes en un rango de temperatura de 1ºC a 100ºC y considerando

un rango de presión máxima de 10 bar.

El modelo NRTL es un método termodinámico, método de coeficiente de

actividad disponible en el simulador ChemCAD para el cálculo de

valores de K (datos de equilibrio).

Figura 4.6.4. Datos de ELV para Isopropanol-Agua

Los valores obtenidos por el modelo NRTL para las fracciones molares

se muestran en la sección de A.5 del anexo.



4.6.6. Calculo de secciones de empaque.

Para calcular las secciones de empaque en la columna batch o su

equivalente “número de platos”, primeros calculemos la ecuación de la

línea de operación para la zona de rectificación (rectifying) o

enriquecimiento, recordemos que no existe la línea de agotamiento

(stripping) o empobrecimiento llamado también despojamiento, debido a

que no hay una línea de alimentación constante.

Según el método de McCabe-Thiele, las líneas de operación se hacen

rectas, suponiendo de hay un derrame molar constante (Lo= L1=

L2=L3=… =Ln y V1 = V2 = V3=… = Vn, entonces, L/V = constante) para

dos componentes y se representa por medio de la siguiente ecuación:

La ecuación de la línea de operación para la sección de rectificación en

función de la razón de reflujo externo es:

En la figura siguiente se muestra la grafica de los valores de ésta

ecuación de la línea de operación desarrollada en Ms. Office Excel 2010,

para diferentes valores de “x”, estos datos los puede ver en la tabla A.5.

(Anexo).



Figura 4.6.5.(a). Sección de Rectificación, columna de destilación bacth, graficada en

la hoja de calculo Ms. Office Excel 2010

Ahora calculemos el número de las secciones de empaque, usando el

método de trazar los escalones a partir del punto (0.6373 ; 0.6373) (el

punto de intersección de la línea de operación con la línea de 45º) entre la

recta superior de operación y la curva de equilibrio, hasta el punto de la

intersección de la curva de equilibrio con la línea de operación. Luego

contamos el número de escalones.

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2

Seccion de Rectificacion

Isopropanol VaporMole Fraction

y=x, 45º

Linea de Operación, Rectificacion



Figura 4.6.5.(b). Calculo del número de secciones de empaque en la hoja de cálculo

Ms. Office Excel 2010 para la columna de destilación bacth

Contabilizando el numero de escalones con la hoja de cálculo, Excel, se

obtiene ocho (8) escalones, por lo tanto el numero de secciones de

empaque en la columna batch de destilación es de ocho secciones de

empaque (Nt=8) o “números de platos” para relleno.

4.6.7. Altura equivalente (HETP).

La altura equivalente a un plato teórico (altura equivalente a una sección

de empaque) se determina de acuerdo a la siguiente ecuación:

Siendo “H” la altura total de empaque y “Nt” numero de secciones de

empaque.

La altura total de empaque de la columna batch nº1 para la destilación de

alcohol isopropílico es de ocho metros (8 m) y el numero de secciones de

empaque es de ocho (8), luego reemplazando estos valores en la ecuación

anterior, se obtiene que el la altura equivalente a una sección de empaque

es de 1 m (39.37 pulg).

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2

RECTIFICACION, SECCIONES DE EMPAQUE

Curva de EVL Isopropanol-Agua

y=x, 45°

Linea de operación, Rectificacion

escalone



4.7. RESULTADOS.

En este capítulo se presentan los resultados obtenidos al aplicar la propuesta

metodológica, para el diseño final de la columna empacada de destilación batch

en la farmoquimica sinquisa sac.

La presentación de los resultados se muestra como sigue.

Composición de la carga en fracciones molares: Alcohol isopropílico (IPA):

0,1933; Agua: 0,8067.

Composición en el destilado en fracciones molares: Alcohol isopropílico

(IPA): 0,6373; Agua: 0,3627.

La recta de operación superior (rectificación) es representada mediante la

ecuación siguiente:

La correlación de los datos de equilibrio líquido-vapor, se ha procedido a la

correlación de los datos de equilibrio generados mediante la ecuación NRTL,

utilizando el simulador ChemCAD v6, para el sistema estudiado. Estos

resultados los puede apreciar en la tabla A-5.

Numero de etapas de relleno (numero de secciones de empaque): 8

Altura equivalente a una sección de empaque (HETP): 39.37 pulg.

La carencia de actividad farmoquimica hace que se importe la totalidad de

sustancias activas, que constituye la fracción más importante del costo de

materia prima de un medicamento.

La nueva columna empacada de destilación batch para un lote de 6000 litros

de solventes (alcohol isopropilico, agua y otros) tendría las siguientes

características: ocho secciones de empaque con una altura equivalente a una

sección de empaque de 100 centímetros (39.37 pulg.) y una altura total de

empaque de 8 metros.



CAPITULO V:

CONCLUSIONES Y

RECOMENDACIONES

5.1. CONCLUSIONES

La práctica pre-profesional permite el contrastar y complementar los

conocimientos teóricos adquiridos en la universidad, consolidando así

una mejor formación profesional.

La industria farmacéutica y/o farmoquimica juega un papel muy

importante dentro del país, debido a que es una fuente de divisas y

generadora de trabajo.

Para obtener las técnicas operatorias para el control de calidad se pueden

emplear procedimientos propios a cada empresa, pero que en razón de

su complejidad se prefiere utilizar las farmacopeas de distintos países,

siendo aceptadas por la autoridad sanitaria prácticamente cualquiera de

las existentes. Las empresas peruanas utilizan principalmente la United

States Pharmacopeia (USP) o Farmacopea de los EE.UU. de América en

sus últimas versiones.

La instrumentación adecuada y completa de todas las líneas de

producción incluyendo las áreas de destilación son muy importantes ya

que esto influye en la calidad del producto final y optimiza el proceso de

producción.

La maquinaria con que cuenta la planta de Sinquisa, tiene varios años

de antigüedad. Esto provoca cuellos de botellas en el proceso de

producción.

Se observa que las nuevas características obtenidas en la propuesta

metodológica de la columna empacada son distintas a las características

actuales que tiene la columna.

El tipo de destilación batch resulta apropiado para mezclas que tienen

comportamiento cercano al de una solución ideal.



Las líneas de producción en la planta de Sinquisa no se encuentran

organizadas siguiendo un flujo ordenado. Además, la planta fabrica

diferentes formas farmacéuticas, en áreas relativamente limitadas

(plantas multiproposito) y las más pequeñas no siempre cumplen los

criterios técnicos necesarios.

5.2. RECOMENDACIONES:

Surge la necesidad de una instrumentación adecuada y completa de

todas las líneas de producción incluyendo las áreas de destilación que

son muy importantes ya que esto influye en la calidad del producto final

y optimiza el proceso de producción.

El método McCabe-Thiele es recomendable usarlo en el caso de

mezclas binarias.

Es recomendable esta propuesta de solución para optimizar o mejorar el

destilado de alguna u otra forma considerando las nuevas características

obtenidas en esta propuesta metodológica para el diseño de una columna

empacada de destilación batch.

La farmoquimica sinquisa debe invertir en capacitación continua para

sus trabajadores, ya que en la estadía de practicas no hubo ninguna, por

lo que aumenta los riesgos de accidentes laborales y malas practicas de

manufactura.

Se recomienda al lector, dar una revisión detallada de algunos de estos

informes acerca de la industria farmoquimica y/o farmacéutica antes de

adentrarse a las prácticas pre-profesionales, ya que cuenta con contenido

muy útil sobre los procesos de la síntesis orgánica de antibióticos.



BIBLIOGRAFIA.

6.1. Referencias Consultadas.

[1] Don W. Green - Robert H. Perry; Perry's Chemical Engineers Handbook –

8th Ed. 2008, section 13.

[2] I. M. Mujtaba - Batch Distillation, Design and Operation. Vol. 3, 2004.

[3] J. Ocon G. y G. Tojo B.; Problemas en Ingeniería Química, Operaciones

Básicas, tomo I, cap. 5.

[4] Robert B. Morin and Marvin Gorman; Chemistry and Biology of β-Lactam

Antibiotics. Vol. 1.

[5] Farmacopea de los Estados Unidos de América: USP 32-2009.

[6] Pedro J. Martínez de la Cuesta y Eloísa Rus Martínez; Operaciones de

Separación en Ingeniería Química, 2004, Cap. 8.

[7] Robert E. Treybal; Operaciones de Transferencia de Masa, 2da. Ed., Cap. 9.

6.2. Referencias Electrónicas.

[8] Legislación sobre Antibióticos en América Latina

http://www.paho.org/Spanish/AD/DPC/CD/amr-legis.pdf

[9] Ley General de la Salud: Cap. III. De los Productos Farmacéuticos

http://medicina.unmsm.edu.pe/investigacion/documentos/8.%20Ley%20gen

eral%20de%20salud.pdf

[10] Dpto. Ing. Química, Universidad de Alicante. Método de Diseño para

Columnas de Rectificación: McCABE-THIELE. http://iq.ua.es/McCabe-

V2/index.htm.

http://www.paho.org/Spanish/AD/DPC/CD/amr-legis.pdf

http://medicina.unmsm.edu.pe/investigacion/documentos/8.%20Ley%20general%20de%20salud.pdf

http://medicina.unmsm.edu.pe/investigacion/documentos/8.%20Ley%20general%20de%20salud.pdf

http://iq.ua.es/McCabe-V2/index.htm

http://iq.ua.es/McCabe-V2/index.htm



ANEXOS

A.1. Glosario de Términos.

2-EHZ (Acido 2-etilhexanoico).- Es un compuesto orgánico, un acido

carboxilico con la formula CH3(CH2)3CH(C2H5)CO2H.

6-APA (acido 6-aminopenicilanico).- es un compuesto químico que forma el

núcleo fundamental de la molécula de los antibióticos del grupo de las

penicilinas y usado en la fabricación de penicilinas sintéticas. La estructura

comprende un anillo betalactámico unido a un anillo tiazolidínico

7-ACA (Acido 7-aminocefalosporanico).- es un compuesto químico (+)-7-

ácido aminocefalosporánico, es la base para la síntesis de cefalosporinas y

productos intermedios; obtenidos por hidrólisis de la cefalosporina C.

Acido pivalico.- es un carboxílico con una fórmula molecular de

(CH3)3CCO2H. La sustancia es una base débil que reacciona violentamente

con oxidantes fuertes. En la síntesis de antibióticos se utiliza como un medio

de solvente de la sal de dane.

Acilación.- es una reacción química orgánica, es el proceso de agregar un

grupo acilo a un compuesto. El compuesto que provee el grupo acilo es

denominado el grupo acilante.

Agua des ionizada.- El agua des ionizada es aquella a la cual se le han

quitado los cationes, como los de sodio, calcio, hierro, cobre, y otros, y

aniones como el carbonato, fluoruro, cloruro, etc. mediante un proceso de

intercambio iónico. Esto significa que al agua se le han quitado todos los

iones excepto el H+, o más rigurosamente H3O

+ y el OH

-, pero puede contener

pequeñas cantidades de impurezas no iónicas como compuestos orgánicos

Amoxicilina.- es un p-hidroxiderivado de la ampicilina, un antibiótico

betalactámico de espectro moderado utilizado para tratar infecciones

bacterianas causadas por microorganismos

Antibiótico.- son sustancias químicas, un antibiótico del betalactamicos, que

tienen capacidad, a bajas concentraciones, de inhibir el desarrollo o destruir

bacterias.

Añejamiento.- es un proceso de reposo en condiciones adecuadas y



estrictamente controladas (temperatura, humedad, etc.) dado a la masa

cristalizada, para lograr su estado óptimo.

Autoclave.- recipiente a presión destinado al tratamiento térmico de los

alimentos envasados en recipientes herméticamente cerrados, bien mediante

vapor saturado o mediante el calentamiento de agua con presión de aire

superpuesta.

BKE: Fenilglicina sal de dane (K, Et.).- es un polvo cristalino blanco

intermediario de la cadena lateral de la penicilina, antibióticos tipo

cefalosporina como la amoxicilina, celadroxil y cefatrizin y otras semi-

antibióticos sintéticos.

Calderin (caldera).- es donde se vaporiza parcialmente el liquido que llega

al fondo de la columna o cargados en el fondo en columna batch, generando

un vapor que asciende por la columna.

Centrifugación.- es un método por el cual se pueden separar sólidos de

líquidos de diferente densidad mediante una centrifugadora, la cual imprime a

la mezcla un movimiento rotatorio con una fuerza mayor que la de la

gravedad, provocando la sedimentación de los sólidos o de las partículas de

mayor densidad. Este es uno de los principios en los que la densidad: Todas

lículas, por posa, sectadas por cualquier y una extensa variedad de técnicas

derivadas de esta. Donde la fuerza es mayor a la gravedad.

ChemCAD.- es un software de simulación de procesos químicos

[industriales], que permite a los especialistas: la investigación de nuevos

procesos mediante la simulación de alternativas para determinar la

factibilidad de cada una de ellas; simulación de procesos existentes para

determinar condiciones optimas, identificar o analizar la sensibilidad para las

modificaciones de las operaciones de los procesos; trabajos rutinarios de

apoyo de ingeniería de procesos.

Chiller.- es un sistema de enfriamiento de los líquidos que emplea el

monoetilenglicol como refrigerante (R-404A) líquido. Caso de Sinquisa.

Cloruro de pivaloil.- Es un líquido incoloro, se utiliza como solvente en la

producción de la ampicilina, amoxicilina, cefazolina, cefradina, ceftezole,

cefaclor, pivoxilo cefteram y pivoxilo cefetamete en la industria farmacéutica

Columna de Rectificación.- es aquélla formada por una caldera, un



condensador total y una alimentación.

Columna Empacada.- es un dispositivo simple en comparación con las

columnas de platos, una columna típica consistente en un envolvente

cilíndrico que contiene un plato de soporte para el material de empaque, un

dispositivo de distribución de liquido, diseñado para proporcionar la

irrigación efectiva del empaque.

Compactador.- es un equipo que se utilizan para comprimir de baja

densidad, materiales de gran volumen, tales como cartón, textiles, plásticos,

latas de aluminio, papel, residuos de alimentos, entre otros.

Condensador de Columna.- el condensador es donde llega el vapor que sale

de la columna, se enfria y se condensa, total o parcialmente.

Cristalización.- La cristalización es el proceso por el cual se forma un sólido

cristalino, ya sea a partir de un gas, un líquido o una disolución, es un proceso

que se emplea en química con bastante frecuencia para purificar una sustancia

sólida de una solución liquida transfiriéndolo a la fase sólida en forma de

cristales que precipitan. Es una operación necesaria para todo producto

químico que se presenta comercialmente en forma de polvos o cristales, ya

sea el azúcar o sacarosa, la sal común o cloruro de sodio, fármacos, etc.

DENA (2-etil hexanoato de sodio).- es un compuesto químico de color

blanco o ligeramente amarillo, color de polvo altamente higroscópico.

Destilación.- es un proceso que consiste en calentar un líquido hasta que sus

componentes más volátiles pasan a la fase de vapor y, a continuación, enfriar

el vapor para recuperar dichos componentes en forma líquida por medio de la

condensación. El objetivo principal de la destilación es separar una mezcla de

varios componentes aprovechando sus distintas volatilidades, o bien separar

los materiales volátiles de los no volátiles.

Destilación Batch.- es una destilación por lotes también llamada destilación

por cargas, una operación que no ocurre en estado estable, debido a que la

composición de la materia prima cargada varía con el tiempo. Las primeras

trazas obtenidas son ricas en el compuesto más volátil, pero a medida que

procede la vaporización el contenido de este compuesto va disminuyendo. Lo

anterior se ve reflejado en el aumento de la temperatura de todo el sistema de

destilación, debido a que en el recipiente se concentran los componentes



menos volátiles.

Destilado.- es el producto obtenido en la cabeza de la columna. Su

composición es rica en los componentes más volátiles y puede recogerse en

forma de vapor, líquido o como una mezcla, dependiente del tipo de

condensador.

Dicloxacilina.- es un antibiótico que pertenece al grupo de las penicilinas,

específicamente a las isoxazolilpenicilinas. Es la más activa de éstas y la que

mejor absorción gástrica tiene.

La dicloxacilina se emplea para tratar infecciones causadas por bacterias. Su

acción bactericida ataca la mayoría de cepas de Staphylococcus y

Streptococcus. Generalmente se utiliza para tratar infecciones de las vías

respiratorias superiores e inferiores, de los huesos, la piel, vías urinarias y

oídos.

EDTA (Acido etilendiaminotetraacetico).- Es un acido cristalino,

C10H16N2O8, que actúa como un agente quelante fuerte. La sal sódica del

EDTA se utiliza como antídoto para la intoxicación por metales, un

anticoagulante, y un ingrediente en una variedad de reactivos industriales.

Empaque.- Los empaques son dispositivos que funcionan como contactores

gas-líquido, lecho o empaques en columnas de absorción, desorción,

destilación y extracción líquido-líquido.

Enfriamiento.- consiste en enfriar o refrigerar los solventes en la síntesis

de los antibióticos hasta una temperatura de 0º hasta -10ºC.

Farmacopea (Pharmacopeia).- La farmacopea se refiere a libros

recopilatorios de recetas de productos con propiedades medicinales reales o

supuestas, en los que se incluyen elementos de su composición y modo de

preparación, editados desde el Renacimiento y, que más tarde, serían de

obligada tenencia en las oficinas de farmacia. Libro oficial que cada país

redacta y que es norma legal para la preparación y dispensación de los

medicamentos, texto oficial que describe los principios activos, excipientes,

productos biológicos y productos farmacéuticos, y contiene las

especificaciones que estos deben cumplir para demostrar su calidad.

HETP.- es el acrónimo de Height Equivalent to the Theoretical Plate (altura

equivalente a un plato teórico), un plato teórico en muchos procesos de



separación es una zona hipotética o etapa en la que dos fases, como líquido y

vapor de una sustancia, establecen un equilibrio unos con otros.

Hidrólisis.- La descomposición de compuestos orgánicos por la interacción

del agua en productos más simples. Proceso por el cual una sustancia

reacciona con el agua, interactuando sus componentes con iones H + y OH -

.procedentes de la disociación del agua

IPA (Alcohol isopropilico).- también llamado penelol, 2-propanol, propan-2-

ol, isopropanol, es un alcohol incoloro, inflamable, con un olor intenso y muy

miscible con el agua. Su fórmula química semidesarrollada es H3C-HCOH-

CH3 y es el ejemplo más sencillo de alcohol secundario, donde el carbono del

grupo alcohol está unido a otros dos carbonos. Es un isómero de propanol.

Micronizador.- es un equipo o aparato usado para dividir un cuerpo en

fragmentos o partículas muy pequeñas:

Modelo NRTL (Non-Random Two Liquid).- es un modelo de coeficiente

de actividad que relaciona los coeficientes de actividad γi de un compuesto i

con sus fracciones molares xi en la fase líquida. Se aplica con frecuencia en el

campo de la ingeniería química para calcular equilibrio de fase.

Piridina.- Es un líquido incoloro de olor desagradable, similar al pescado.

Pertenece a la familia de los compuestos aromáticos heterocíclicos, y está

estructuralmente relacionada al benceno, siendo la única diferencia entre ellos

el reemplazo de un grupo CH del anillo bencénico por un átomo de nitrógeno.

Producto de Fondo (Residuo).- es el residuo o producto obtenido en el

fondo de la columna. Se recoge como liquido y es rico en los componentes

menos volátiles.

Reactor.- Un reactor químico es equipo en cuyo interior tiene lugar una

reacción química, estando éste diseñado para maximizar la conversión y

selectividad de la reacción con el menor coste posible.

Reactor batch.- son aquellos que trabajan por cargas, es decir se introduce

una alimentación, y se espera un tiempo dado, que viene determinado por la

cinética de la reacción, tras el cual se saca el producto.

Reflujo.- es una fracción del líquido condensado que se devuelve a la

columna.

Secciones de empaque.- llamado también número de platos (bandejas) o



lechos de relleno, son las etapas de equilibrio donde se efectúa el intercambio

de líquido con gas.

Sección de Enriquecimiento.- es el sector de la columna, situado por encima

de la zona de introducción del alimento o por encima del calderin en una

columna batch, donde tiene lugar el enriquecimiento de vapor.

Síntesis Quimica.- es el proceso de obtener compuestos químicos a partir de

sustancias más simples, además de producir nuevas sustancias químicas, es el

desarrollo de métodos más económicos y eficientes para sintetizar sustancias

naturales ya conocidas.

Síntesis Orgánica.- La síntesis orgánica es la construcción planificada de

moléculas orgánicas mediante reacciones químicas. A menudo las moléculas

orgánicas pueden tener un mayor grado de complejidad comparadas con los

compuestos puramente inorgánicos.

Solventes.- son los disolventes, es la parte de una solución que está presente

en la mayor cantidad, o el compuesto que es normalmente líquido en estado

puro (como para las soluciones de sólidos o gases en líquidos).

TEA (Trietilamina).- es el compuesto químico con la fórmula N(CH2CH3)3,

comúnmente abreviado Et3N. Es comúnmente encontrado en la síntesis

orgánica, probablemente porque es el más simple simétricamente amino

trisustituido, es decir, una amina terciaria, que es un líquido a temperatura

ambiente. Posee un fuerte olor a pescado que recuerda a amoníaco, es

también el olor de la planta de espino y de semen, entre otros.

Vapor saturado.- el vapor puro en equilibrio con el agua a la misma

temperatura. En estas condiciones, la temperatura del vapor depende

totalmente de su presión



A.2. Manual de Buenas Prácticas de Manufactura de Productos Farmacéuticos

(Valido para laboratorios de fabricación de productos farmacéuticos)

R. M. Nº 055-99-SA/DM

CONSIDERACIONES GENERALES

Los productos farmacéuticos y afines autorizados serán producidos solamente

por las empresas debidamente constituidas y facultadas, conforme a la

regulación correspondiente, sin perjuicio que puedan ser inspeccionadas por las

Autoridades Nacionales de Salud.

El Manual de Buenas Prácticas de Manufactura es un instructivo de carácter

obligatorio que cubre todos los aspectos del ciclo de fabricación. En él se

establecen normas sobre idoneidad y experiencia del personal encargado,

diseño e instalación del área de producción y almacenamiento, mantenimiento

de equipos, verificación de la calidad de las materias primas, supervisión de las

operaciones de fabricación, controles de la calidad, documentación, rotulación

y envasado.

A.3. Reglamento de Establecimientos Farmacéuticos.

(Conceptos básicos para la operación de establecimientos de producción y

comercialización de Productos Farmacéuticos)

(D.S. 021 - 2001 SA)

Artículo 49°.- Droguería es el establecimiento o sección de éste, dedicado a la

importación y/o comercialización al por mayor de cualquiera de los productos

a que se refiere el Artículo 1° del presente Reglamento, dedicados a la

fabricación, importación, distribución, dispensación o expendio de productos

farmacéuticos, galénicos dietético y edulcorantes, recursos terapéuticos

naturales, insumos de uso médico-quirúrgico u odontológico estériles, y

productos sanitarios estériles, así como a la fabricación de productos

cosméticos, se sujeta a las condiciones técnicas y sanitarias que establece el

presente Reglamento.

Artículo 59°.- Entiéndase por laboratorio farmacéutico, el establecimiento

dedicado a la fabricación de productos farmacéuticos, galénicos, dietético y

edulcorantes, recursos terapéuticos naturales, cosméticos, insumos o material

de uso médico-quirúrgico u odontológico estériles y productos sanitarios

estériles, así como al fraccionamiento, empacado y reenvase de los productos

mencionados. Estos establecimientos podrán, igualmente, fabricar materias

primas que se utilicen en la industria químico-farmacéutica.

Artículo 61°.- Los departamentos de producción y de control de calidad de los

laboratorios farmacéuticos deberán funcionar bajo la responsabilidad o jefatura

de profesionales químico-farmacéuticos, quienes no tendrán, el uno respecto

del otro, ningún tipo de relación jerárquica. Ambos responsables desarrollan

sus funciones bajo la autoridad del director técnico.

Artículo 67°.- La planta física de los laboratorios farmacéuticos deberá contar

con las áreas siguientes:



a) De producción;

b) De control de calidad;

c) De almacenamiento;

d) Areas Auxiliares.

Artículo 68°.- El área correspondiente al departamento de producción deberá

contar con secciones diseñadas, estructuradas, acondicionadas y equipadas

según las formas farmacéuticas, cosméticas o de otros grupos de productos que

se elaboran, a fin de evitar la contaminación cruzada y, en general, toda otra

condición que pueda influir negativamente en la calidad de los productos.

Cada una de las secciones del área de producción deberá contar, a su vez, con

áreas físicamente separadas para la realización de las operaciones que

comprende el proceso de elaboración de los productos.

Artículo 69°.- El departamento de control de calidad deberá cumplir con las

Buenas Prácticas de Laboratorio y contar con el personal, las instalaciones y

los equipos necesarios para realizar los ensayos y determinaciones físico-

químicas, biológicas, microbiológicas o farmacológicas, que permitan verificar

el cumplimiento de las especificaciones declaradas y aprobadas al otorgarse el

Registro Sanitario del producto.

Artículo 70°.- Cuando en el departamento de control de calidad del

laboratorio se deba realizar un ensayo especial que requiera de equipo o

instrumental especializado, podrá recurrirse a cualquier laboratorio de control

de calidad de productos farmacéuticos acreditado en el país.

Artículo 72°.- Los almacenes deberán contar con zonas separadas para

almacenar materias primas, material de empaque, productos a granel y

productos terminados. Dentro de cada una de dichas zonas deberán existir

espacios destinados a almacenar materiales y productos aprobados y

rechazados, así como productos en cuarentena. Asimismo, deberá destinarse

un área para almacenar los productos devueltos o retirados del mercado.

Cualquier sistema que se utilice en sustitución de la separación física de los

productos en cuarentena deberá proporcionar una seguridad equivalente.

En los almacenes habrá zonas acondicionadas para la conservación de las

sustancias y productos, de acuerdo con su naturaleza y peligrosidad, teniendo

debidamente separados y conservados los que contengan sustancias peligrosas,

inflamables, explosivas, o que requieran condiciones especiales de temperatura

y humedad, entre otras.

Las materias primas y los productos que contengan estupefacientes y

psicotrópicos deberán almacenarse en espacios separados, dotados de

adecuadas medidas de seguridad.



A.4. Cálculos de Balance de materia.

Balance de materia total en la columna:

W=B+D

Dato: W=6000 L, B+D=6000.

En la carga: 50 % de IPA y 50 % de H2O

En el tope: 88 % de IPA y 12 % de H2O

En el fondo: 99.9 % de H2O y 0.1 % (aprox.) de IPA

Propiedades de Alcohol Isopropílico:

Peso molecular: 60.09 g/mol = 0.06009 Kg/mol.

Densidad: 0.8 Kg/L

Calor latente de condensación: 663.17191 KJ/Kg

Propiedades de Agua:

Peso molecular: 18.0 g/mol

Densidad: 1.0 Kg/L

Calor latente de condensación: 2480.48 KJ/Kg.

EN LA CARGA:

Wy=3000 L de isopropanol, Wx=3000 L de agua.

Reemplazando estos datos en m=ρ*V, para calcular la masa de cada uno de

los componentes en la carga, se obtiene:

mWy=0.8*3000=2400 Kg de isopropanol

mWx=1*3000=3000 Kg de agua.

Calculando los moles en la carga:



Moles totales = nt=206606.8 moles en la carga.

Calculando las fracciones molares de cada componente en la carga:

Figura A.4. Esquema de una columna de destilación batch desarrollada en

Chemcad v6

EN EL TOPE:

Balance de materia por componente en la columna total



Reemplazando B =6000-D en la ecuación ,

siendo “%y” y “%x” concentraciones en volumen.

D=3406.14 L

Dy=0.88*3406.14=2997 L de isopropanol, Dx=0.12*3406.14=408.7 L de

agua.


los componentes en el tope, se obtiene:

mDy=0.8*2997=2398 Kg de isopropanol

mDx=1*408.7=408.7 Kg de agua.

Calculando los moles en el tope:



Moles totales = nt=62613.18 moles en el tope.

Calculando las fracciones molares de cada componente en el tope:

EN EL FONDO:

De la ecuación B+D=6000, para D=3406.14 L

B=6000-3406.14=2593.86 L

B=2593.86 L

By=0.001*2593.86=2.59 L de isopropanol, Bx=0.999*2593.86=2591 L de

agua.


los componentes en el fondo, se obtiene:

mDy=0.8*2.59=2.075 Kg de isopropanol

mDx=1*2591=2591 Kg de agua.

Calculando los moles en el fondo:



Moles totales = nt=143993.6 moles en el fondo.

Calculando las fracciones molares de cada componente en el fondo:

La razón de reflujo externo es:

L=1.5*3406.14=5109.21

L=5109.21 L.

Balance de materia en la sección superior de la columna.

V=D+L

V=3406.14+5109.21=8515.36

V=8515.36 L.



A.5. Calculo de la Línea de Operación.

Método de McCabe-Thiele.

La ecuación de la línea de operación para la sección de rectificación en

función de la razón de reflujo externo es:

Valores calculados anteriormente para:

L=5109.21 L, D=3406.14 L, R=1.5, xD=0.3627

A.6. Valores ELV Isopropanol – Agua y Otros

DATOS DE ELV: ISOPROPANOL – AGUA, OBTENIDAS EN EL

SIMULADOR CHEMCAD V6.0.1

Plot Title: Isopropanol / Water at 101325.39 Pa By NRTL

Set Name: XY Data

Data Points: 51 / 2

Axis Labels: Isopropanol Liquid

Mole Fraction

Isopropanol Vapor

Mole Fraction

Op. Line

y=0,6x+0,25

0 0 0.254933913

0.02 0.25097 0.266933913

0.04 0.3699 0.278933913

0.06 0.434812 0.290933913

0.08 0.473497 0.302933913

0.1 0.49792 0.314933913

0.12 0.513973 0.326933913

0.14 0.52486 0.338933913



0.16 0.532457 0.350933913

0.18 0.537925 0.362933913

0.2 0.542019 0.374933913

0.22 0.545244 0.386933913

0.24 0.547952 0.398933913

0.26 0.550392 0.410933913

0.28 0.552744 0.422933913

0.3 0.555141 0.434933913

0.32 0.557684 0.446933913

0.34 0.56045 0.458933913

0.36 0.563498 0.470933913

0.38 0.566875 0.482933913

0.4 0.57062 0.494933913

0.42 0.574765 0.506933913

0.44 0.579337 0.518933913

0.46 0.58436 0.530933913

0.48 0.589857 0.542933913

0.5 0.595849 0.554933913

0.52 0.602355 0.566933913

0.54 0.609397 0.578933913

0.56 0.616994 0.590933913

0.58 0.625169 0.602933913

0.6 0.633945 0.614933913

0.62 0.643347 0.626933913

0.64 0.653401 0.638933913

0.66 0.664136 0.650933913

0.68 0.675584 0.662933913

0.7 0.687781 0.674933913

0.72 0.700764 0.686933913

0.74 0.714576 0.698933913

0.76 0.729264 0.710933913

0.78 0.744878 0.722933913

0.8 0.761478 0.734933913

0.82 0.779124 0.746933913

0.84 0.79789 0.758933913

0.86 0.817852 0.770933913



0.88 0.839099 0.782933913

0.9 0.861729 0.794933913

0.92 0.885852 0.806933913

0.94 0.911592 0.818933913

0.96 0.939087 0.830933913

0.98 0.968497 0.842933913

1 1 0.854933913

Tabla A.5. Valores de K y línea de operación

Figura A.5 (1). Relación de Temperatura vs fracción molar de isopropanol



Figura A.5 (2). Curva de equilibrio L-V de Isopropanol-Agua



A.7. Formatos Técnicos varios.

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