Joseph L. GoldsteinMichael S. Brown

Concentración de Colesterol en sangre elevada

Herencia autosomico dominante defecto en la regulación de la síntesis

de colesterol

Colesterol Componente esencial de la membrana

plasmatica. Precursor de hormonas y ácidos

biliares. Formacion de la vaina de mielina

Es transportado por 2 lipoproteinas

Herencia autosoma dominante

HOMOCIGOTA HETEROCIGOTA

Mas grave Menos grave

INCIDENCIA 1 en 1 millon 1 de 500 personas

DEFICIENCIA 100% RLDL 50% RLDL

↑ LDL plasma 6 A 10 veces 2 veces

SINTOMATOLOGIA

HOMOCIGOTA HETEROCIGOTA

HIPERCOLESTEROLEMIA

650 a 1000mg/ dl 350 a 550 mg/dl

ARCO CORNEAL Antes de los 10 años

10% Antes de los 30 años50 % despues

XANTOMAS Cutáneos planar amarillo-naranja

Tendon

ECC infancia 4° decada

ATEROSCLEROSIS Temprana temprana

INFARTO DE MIOCARDIO

Antes de los 20 A los 30

MUERTE Antes de los 30 30-40

Metabolismo de colesterol tienen lugar en HIGADO e INTESTINO

Linfoblastos cultivados de raton y celulas L sintetizan colesterol y que esta

sujeta a regulacion por retroalimentacion.

Suero presente en el medio celulas cultivadas producen poco colesterol a partir de acetato radiactivo.

Se retiran las lipoproteinas aumento de sintesis de colesterol.

Se mide la actividad de una unica HMG-CoA reductasa en extracto de fibroblasto

Otro estudio lo desmintió

Colesterol en etanol en lugar de LDLEn presencia de albumina

emulsión cuasi-soluble

Pero, ¿Cómo, las celulas normales extraen el colesterol de LDL?

CLASE

I ALELOS NULOS Falla para producir proteína inmunoprecipitante

II ALELOS CON TRANSPORTE DEFECTUOSO

Proteínas bloqueadas en el transporte intracelular entre el RE y el complejo de Golgi

III UNION DEFECTUOSA ALELOS Proteínas que son transportadas a la superficie celular pero no se unen a LDL

IV INTERNALIZACION DEFECTUOSA DE ALELOS

No pueden agruparse en hoyos revestidos

V RECICLAJE DEFECTUOSO DE ALELOS

No pueden descargar LDL endosoma

¿Dónde se degrada el LDL en la célula y cómo ésto suprime la HMG-CoA reductasa?

Degradación: Lisosoma (confirmación mediante el uso de Cloroquina y cultivo de fibroblastos de pacientes con déficit genético de LAL).

El LDL-Col actúa a varios niveles:o Supresión de la transcripción del gen de HMG-CoA

red.o Aceleración de la degradación de la enzima o Estabiliza el contenido de colesterol en célula

( activación de una enzima ACAT)o A través de la vía SREBP, suprime la transcripción

del gen del receptor LDL.

“A través de estos mecanismos, la célula mantiene el nivel de colesterol no esterificado constante en membranas”

La endocitosis fue demostrada por la utilización de LDL junto a ferritina electrodensa.

La eficacia de la internalización esta condicionada por la agrupación de los receptores a los hoyos revestidos predominantemente por Clatrina.

En los homocigotas para FH, no unen LDL.

En algunos casos como JD, pueden unir pero no internalizar.

Estudios moleculares: la mutación de un cambio de pares de bases resulta en un cambio de Tyr por Cys.

La Tyr es parte de una secuencia tetramerica (NPVY) que dirige los receptores a los hoyos para la internalización.

Una secuencia NPxY que sirve como sitio de unión para proteínas que transmiten señales de regulación.

Los receptores pueden ser reciclados.

“ cada particula de LDL contiene aprox. 1600 moleculas de Col., este rapido reciclaje de los receptores proporciona un mecanismo eficiente para la entrega de col. a las células”

Colesterol

Producción de Receptores de LDL

Producción de HMG-CoA Reductasa

A través de “Elementos reguladores del esterol unido a proteína” (SREBP)

Regulación por retroalimentación:

SREBP

HMG-CoA ReductasaEstatina Colesterol

Receptores de LDLLDL plasmático

Efecto neto:-Cantidad de colesterol en hígado se mantiene a un nivel normal-Nivel de LDL-colesterol en sangre disminuye.-Nivel de HDL no cae

OTROS TRATAMIENTOS PARA FH

EZETIMIBA: reduce la absorción intestinal de colesterol.

RESINAS: secuestradores de acidos biliares.

ACIDO NICOTINICO: aumenta los niveles de HDL y reduce LDL y TG.

ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK C:• Defecto genético en proteína NPC 2• Defecto genético en proteína NPC 1

CARACTERISTICAS•NPC1: 1228 aa. / NPC2: 132 aa.•Ambas unen el colesterol•NPC1 se une a dominio hidrofilo / NPC2 se une a cadena lateral hidrofoba•NPC2 dona colesterol al liposoma / NPC1 dona colesterol a liposoma solo en presencia de NPC2•NPC1 se une y libera el colesterol lentamente / NPC2 se une y libera colesterol rapidamente•Constante de equilibrio para ambas son similares.

Modelo en estudio

Los tres conceptos generales que quisieron resaltarse en estos estudios fueron:-El concepto de clasificación selectiva de las proteínas de membrana plasmática, que constituye la base para el agrupamiento del receptor en hoyos revestidos, necesarios para la endocitosis mediada por receptor.-Los conceptos de endocitosis mediada por receptor y receptor de reciclaje.-El concepto de regulación por retroalimentación de los receptores.

Del Pozo, Romina PaolaGonzález, Melisa EstherMerlo, Yanina Belén