Leflunomida farmacologia clinica

LEFLUNOMIDA

Luisa Fernanda Restrepo Silva M.D Farmacología ClínicaUniversidad de la Sabana

ISOXASOL

N-(4-trifluorometilpentil) 5metilisoxazol – 4 –carboxamina (C12 H9 F3 N202 )

LEFLUNOMIDA

1998 FDA AR

Profármaco

MECANISMO DE ACCIÓN

Clin Pharmacokinet 2005

M1 - Teriflunomida(2-ciano-3-hidroxi- N-[4-(trifluoromethil)fenill] -2-butenamida)

N-(4-trifluorometilpentil) 5metilisoxazol – 4 –carboxamina

GIOH

CYP1A2

INHIBE LA SÍNTESIS DE PIRIMIDINA A NIVEL MITOCONDRIAL - INH. DE ADN Y ARN

ATP + Glutamina

Fosfato de carbamoil

Aspartato de Carbamoil

Dihidroorato

RNA DNA

rCTP rTMP

rUTP dUMP

rUMP

Monofosfato de Orotidina

Sintetasa Carbamil Fosfato II

Monofosfato de uridina

Dihidroorato deshidrogenasa - a b

Dihidroorato ___________________________ Orato

MITOCRONDRIAA771726

Disminución de rUMP en Linfocitos T activos

- Disminución de síntesis ADN y ARN ------ Inhibición de la proliferación celular - Detención del ciclo celular en la fase G1- Interfiere con la adhesión de los linfocitos

activados a las células endoteliales de la sinovial.

- Disminuye la síntesis de citoquinas inmunosupresoras como (TGF-β)

Clin Ther. 2004 Apr;26(4):447-59.

Otros efectos - Inhibe la tirosin quinasa- Inhibe la señalización intracelular- Inhibe el factor nuclear kappa B- Inhibe la expresión de moléculas de adhesión

leucocitaria (ICAM-1 y VCAM-1)- Inhibe la expresión de la IL-1 beta- Inhibe la producción de metaloproteasas (MMPs)- Inhibe la síntesis de dUMP

Clinics of North America 2007; 33(1): 197-217.

FARMACOCINÉTICA

Clin Pharmacokinet 2005

• Leflunomida • Metabolito activo - A771726 (Hep y GI)• Biodisponibilidad

80%• Conc. plasmática Max

6-12 h• Unión a proteínas A771726

99%

Metabolismo A771726

Orina - Bilis 43% 48% (96h)

Glucurónidos de Hidroxi-metil A771726

Ácido trifluorometilanina – N - Oxanilico

CYP1A22C193A4

RECIRCULACIÓN

• Volumen de distribución0,13L/kg

• Vida media14 a 18 días.

• Aclaramiento20 – 30ml/h

• DetectableMeses o años

USOS - REUMATOLOGÍA

• Artritis Reumatoidea

• Artritis Psoriásica

American College of Rheumatology Guidelines2002

PRECAUCIONES CON EL TRATAMIENTO

• Niveles de ALT Y AST • Hemograma con recuento diferencial de

leucocitos y un recuento de plaquetas.- Antes de iniciar el tratamiento- Cada dos semanas durante los primeros seis

meses de tratamiento- Cada ocho semanas

DOSIS

• Carga 100mg vía oral cada día por 3 días

• Mantenimiento10 a 20mg vía oral cada día

• Efecto terapeútico4 – 6 semanasMejora hasta los 4 - 6 meses

lin Ther. 2004 Apr;26(4):447-59

PRESENTACIÓN

• TABLETAS 10mg20mg100mg

DOSIS EN POBLACIÓN ESPECIAL

Leflunomide treatment in elderly patients with rheumatoid or psoriatic arthritis: retrospective analysis of safety and adherence to treatment

• Estudio retrospectivo• Objetivo

Evaluar seguridad y adherencia al tratamiento con leflunomida en ancianos con RA o con artritis psoriásica en comparación con los pacientes más jóvenes

• Métodos90 pacientes (80 AR y 10 con A. Psoriásica) (Italianos)24 meses de seguimiento Dos grupos: <65 años (50) > 65 (40)Toxicidad, DAS 28, Evaluación global del médico.

Drugs Aging. 2009;26(5):395-402.

Leflunomide treatment in elderly patients with rheumatoid or psoriatic arthritis: retrospective analysis of safety and adherence to treatment

• Resultados 30 pac (33,3%) interrumpieron LEF 17 pac < 65 a 13 > 65 a10 Discontinuaron por falta de eficacia 21 discontinuaron por eventos adversos No diferencias entre eficacia o EA

• ConclusionesLeflunomida útil y bn tolerado en pacientes ancianos

Drugs Aging. 2009;26(5):395-402.

Leflunomide for inflammatory arthritis in end-stage renal disease on peritoneal dialysis: a

pharmacokinetic and pharmacogenetic study.

• Reporte de caso • Paciente de 78 + enfermedad renal terminal

en dialisis + Artritis Psoriásica• LEF 10mg/día a los 3 meses 20mg/día• Teriflunomida (met. activo) – 5,2 y 23,2mg/L• Fracción libre 0,36 a 0,71%

Ann Pharmacother. 2013 Mar;47(3):e15.

Leflunomide for inflammatory arthritis in end-stage renal disease on peritoneal dialysis: a

pharmacokinetic and pharmacogenetic study.

• Eficacia confirmadaDisminución de dosis de prednisolona de 20mg a 6mgActividad de enfermedad DAS28 5,46 y disminuyó a 4.03Mejoría de la discapacidad Eventos adversos no relacionados con leflunomida

Eficaz y seguro en falla renal en dialisis, no requiere ajuste

Ann Pharmacother. 2013 Mar;47(3):e15

Leflunomide in dialysis patients with rheumatoid arthritis--a pharmacokinetic study

• Eliminación dialítica del metabolito activo de la leflunomida, teriflunomida (A77-1726), es insignificante.

• La leflunomida se puede utilizar en pacientes con AR en diálisis sin ninguna modificación de dosis

Clin Rheumatol. 2013 Feb;32(2):267-70

INTERACCIONES

• Acenocumarol – Warfarina Aumenta el efecto anticoagulante

• Bleomicina – Clorambucil - CorticotropinaAumenta toxicidad hematológica

• Rifampicina Aumenta el efecto de la leflunomida

• Vincristina Aumenta el riesgo de toxicidad

Toxicol. 2007 Nov-Dec;24(3-4):310-6. Epub 2007 May 18

INTERACCIONES

• Adalimumab, Etanercept, Golimumab• Anakinra, tocilizumab.• Azatioprina• Vacunas vivas (BCG, antrax, DPT, Hep. A y B, Papiloma

virus)• Ciclosporina • Metotrexate• Micofenolato• Tacrolimus

Toxicol. 2007 Nov-Dec;24(3-4):310-6. Epub 2007 May 18

EVENTOS ADVERSOS

HEPÁTICOS

• Hepatotoxicidad• Dosis dependiente • Por A771726• Elevación de enzimas hepáticas 2 U/L al

año.• Elevación > 3v el valor normal (1,5 – 4,4%)• + Metotrexate aumenta riesgo 50%

Rheumatic Diseases Clinics of North America 2004; 30(2): 237-55

HEPÁTICOS

• 2001 EMEA alerta potencial daño hepático severo Defensa al consumidor: LEF 150 eventos hepáticos severos, 56 Hx y 22 muertes

• FDA revisó casos de toxicidad y comparó con DMARs Sin evidencia en el exceso de riesgo comparado con otros DMARs

Clinics of North America 2007; 33(1): 197-217

HEPÁTICOS

• Si ALT (SGPT) 2 o 3 v, LS del RNDisminuir la dosis de 20 mg a 10 mg Realizar control de la función hepática semanal.

• Persistencia del aumento de los niveles de ALT (SGPT) de más de 2v veces LS o elevaciones de más de 3v LSSuspender leflunomida e iniciar período de lavado.Monitorización de enzimas hepáticas hasta normalizaciónColestiramina 8g por 11 díasNiveles plasma < 0,02mg/L a los 14 días

Toxicol. 2007 Nov-Dec;24(3-4):310-6

TOXICIDAD GI

• Diarrea 17 – 32%• Nauseas 10%• Anorexia 7%• Estomatitis aftosa• Dolor GI 5%• Vómitos 2%• Colitis ulcerosa – enf. de Crohn < %

Toxicol. 2007 Nov-Dec;24(3-4):310-6

DERMATOLÓGICA

• Alopecia reversible 8 - 16%• Rash 10%• Prurito 5%• Dermatitis exfoliativa 3%• Sindrome de Stevens

Johnson, parapsoriasis y necrosis epidermica tóxica o eritema multiforme.

Toxicol. 2007 Nov-Dec;24(3-4):310-6

HEMATOLÓGICOS

• Supresión de médula ósea en casos severos.

• Leucopenia, neutropenia, agranulocitosis y trombocitopenia

• Pancitopenia < %.

Toxicol. 2007 Nov-Dec;24(3-4):310-6

RESPIRATORIOS

• Neumonitis intersticial

• Infecciones del tracto respiratorio superior

Toxicol. 2007 Nov-Dec;24(3-4):310-6

OTROS

• Pérdida de peso

• Hipertensión 2 - 18%

Toxicol. 2007 Nov-Dec;24(3-4):310-6

EMBARAZO

• Teratogénico

CONTRAINDICACIONES• Insuficiencia hepática• Inmunodeficiencia grave (SIDA)• Afectación de médula ósea• Infecciones graves• Hipoproteinemia severa• Lactancia o plan de embarazo

Rev Esp Reumatol 2002;29(3):102-104

POLIMORFISMOS

POLIMORFISMOS

• CYP1A2

• CYP2C19

• CYP2C9

DRUG METABOLISM AND DISPOSITION 37:2061–2068, 2009

Genetic polymorphism of CYP1A2 and the toxicityof leflunomide treatment in rheumatoid arthritis

patients• Objetivo

Investigar si polimorfismos genéticos de CYP1A2 , CYP2C19 y CYP2C9 influyen en la toxicidad leflunomida

• Metodología105 pacientes con AR.Determinación de alelos CYP1A2*1F, CYP2C19*2, CYP2C19*17, CYP2C9*2 y CYP2C9*3

Eur J Clin Pharmacol (2008) 64:871–876.

Genetic polymorphism of CYP1A2 and the toxicityof leflunomide treatment in rheumatoid arthritis

patients• Resultados

Pacientes con CYP1A2*1F genotipo CC tenían un riesgo 9,7 v > para toxicidad por leflunomida que pacientes CYP1A2*1F alelo A (P = 0,002, OR = 9.708 , IC 95% = 2,276 a 41,403)No asociación significativa entre genotipos CYP2C19 y 2C9

• ConclusiónEl alelo CYP1A2*1F esta asociado con mayor toxicidad de leflunomida en pac. con AR

Eur J Clin Pharmacol (2008) 64:871–876.

Investigation of the Influence of CYP1A2 and CYP2C19 Genetic Polymorphism on 2-Cyano-3-hydroxy-N-[4

(trifluoromethyl)phenyl]-2-butenamide (A77 1726)Pharmacokinetics in Leflunomide-Treated Patients

with Rheumatoid Arthritis

• CYP1A2 y CYP2C19 involucrados en la transformación de la leflunomida a metabolito activo A77 1726

• Objetivo Investigar si PMF en CYP1A2 y CYP2C19 influyen en la farmacocinética de la leflunomida, la respuesta al tratamiento y la aparición de reacciones adversas a medicamentos





• 67 pacientes con AR, 4 con poliartritis y psoriasis tratados con leflunomida

• Aclaramiento de A77 1726 fue 71 % > en los portadores del alelo CYP2C19 * 2

• No modifica toxicidad, pero si rta al tratamiento





• Pacientes con

PCR >8,5mg/L, tuvieron concentración plasmática 49,7 - 39,0 mg/LPCR <8,5mg/L, concentración plasmática 24,8 – 13,7 mg/L (p:0,015)


Polymorphisms in cytochrome P450 2C19 enzyme and cessation of leflunomide in patients with

rheumatoid arthritis

• Estudio de cohorte retrospectivo• Polimorfismos: CYP2C19*2 (rs4244285),

CYP2C19*17 (rs12248560), ABCG2 421C > A(rs2231142), CYP1A2*1F (rs762551) y DHODH 19C > A ( rs3213422 )

Arthritis Research & Therapy 2012, 14:R163

Polymorphisms in cytochrome P450 2C19 enzyme and cessation of leflunomide in patients with

rheumatoid arthritis

• ABCG2 genotipo se asocia con la diarrea .• Fenotipo CYP2C19 se asocia con la

toxicidad • CYP2C19 intermedia y metabolizadores

lentos tienen concentraciones teriflunomida inferiores = Bajo beneficio


Association of DHODH haplotype variants and response to leflunomide treatment in rheumatoid

arthritis

• Determinar si variaciones en el gen que codifica DHODH, podrían ser biomarcadores que podrían utilizarse para racionalizar el suministro de este fármaco.

• 6 haplotipos en DHODH en 56 pacientes con AR + LFM

• Rta clínica


Association of DHODH haplotype variants and response to leflunomide treatment in rheumatoid

arthritis

• Un haplotipo DHODH seis se asoció con una respuesta terapéutica reducida (p = 0,008).

• Una variante funcional puede predisponer a la reducción de la eficacia de leflunomida.


ESTUDIOS EVENTOS ADVERSOS

Liver toxicity is rare in rheumatoid arthritis patients using combination therapy with leflunomide and

methotrexate.

Rev Bras Reumatol 2011;51(2):138-144

• Objetivo Evaluar la incidencia de toxicidad hepática en pacientes con AR activa utilizando LEF + MTX, comparado con MTX en monoterapia

• Métodos: Febrero – septiembre / 200997 pacientes en Hx BrasílHepatotoxicidad: aumento de al menos 2v el límite superior normal de las enzimas hepáticas

Liver toxicity is rare in rheumatoid arthritis patients using combination therapy with leflunomide and

methotrexate.

Rev Bras Reumatol 2011;51(2):138-144

• Resultados Incluyeron 71 pacientes 36,6% = 20-25mg/sem MTX63,4 = 20-25 mg/sem MTX + 20 mg/día de LEFMTX + LEF: 11,1% niveles alterados de enzimas hepáticasMTX: 11,5% niveles alterados de enz. Hepáticas

• Conclusión: MTX + LEF generalmente seguro

Anxiety, depression and suicidal ideation in patients with rheumatoid arthritis in use of methotrexate,

hydroxychloroquine, leflunomide and biological drugs.

Compr Psychiatry. 2013 Nov;54(8):1185-9.

• ObjetivosPrevalencia de ansiedad, depresión e ideación suicida en pacientes con AR y fármacos de la monoterapia y de la seguridad del tratamiento combinado.

• Métodos 105 pacientes con AR y T/to (MTX, LEF, HCQ, Biolog.)Entrevista neuropsiquiátrica internacional Escala de Beck para ideación suicidaEscala de ansiedad y depresión

Anxiety, depression and suicidal ideation in patients with rheumatoid arthritis in use of methotrexate,

hydroxychloroquine, leflunomide and biological drugs.

Compr Psychiatry. 2013 Nov;54(8):1185-9.

• ResultadosLeflunomida y metotrexate puntuaciones mas bajas de ideación suicidaLeflunomida menos deterioro mental que otros gruposBiológicos mayor puntuación en todas las escalas

Pregnancy Outcome in Women Exposed to Leflunomide Before or During Pregnancy

American College of Rheumatology Vol. 64, No. 7, July 2012, pp 2085–2094

• 45 mujeres embarazadas entre 1999 y 200916 expuestas durante el 1er trimestre29 expuestas antes de la concepción

• 2 RN con malformaciones de las madres que estuvieron expuestas durante el embarazo

Pregnancy Outcome in Women Exposed to Leflunomide Before or During Pregnancy

American College of Rheumatology Vol. 64, No. 7, July 2012, pp 2085–2094

ESTUDIOS EFICACIA Y COMPARATIVOS

Leflunomide in monotherapy of rheumatoidarthritis: meta analysis of randomized trials‑

POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2012; 122

• Objetivos Evaluar la eficacia y seguridad de la leflunomida en comparación con placebo, el MTX y SFZ en monoterapia de AR AR.

• 7 ECC-A2.861 pacientes 1.432 leflunomida312 placebo133 SFZ922 MTX

• No diferencias significativas entre los efectos del tratamiento con leflunomida y metotrexato.

• Monoterapia leflunomida más eficaz que el placebo

Efficacy and Safety of Leflunomide in the Treatment of Psoriatic Arthritis and Psoriasis

American College of Rheumatology Vol. 50, No. 6, June 2004,1939–1950

• ECC aleatorizado, doble ciego • Objetivos

Evaluar la eficacia y seguridad de la leflunomida en paciente con A. Psoriásica activa y psoriasis.

• Métodos 190 pacientes 100mg por 3 días carga – 20mg/ día oral por 24 sem (LFM vs Plac)Criterios de rta a la A. Psoriásica, eficacia y seguridad

• Resultados – semana 2456/95 pac con LFM respondedores27/91 pac con Placebo responedores

Efficacy and Safety of Leflunomide in the Treatment of Psoriatic Arthritis and Psoriasis

American College of Rheumatology Vol. 50, No. 6, June 2004,1939–1950

• ResultadosLeflunomida mejora criterios ACR y severidad de psoriasisEA: diarrea, aumento de ALT

• ConclusiónLFM eficaz en el t/to de A. Psoriásica Alternativa segura

Rheumatoid arthritis Evaluation of Leflunomide further Insights into its Efficacy

RELIEF

J Rheumatol 2001;28(Suppl 63):105.


RELIEF


• Objetivos • Valoración tasa de respuesta DAS28, en la

seguridad de la monoterapia y de la seguridad del tratamiento combinado.

• Resultados después de un año de tratamiento71% de los pacientes iniciales mantuvieron el tratamiento25% presentó actividad baja de la enfermedad - DAS28 menor de 3,2.13% presentaba criterios de remisión de la AR (DAS28 < 2,6)


RELIEF


• Los efectos adversosNo diferentes a los descritos en la literatura

• Proporción de pacientes que permanecieron con el tratamiento:Mayor que la observada en los estudios previos con metotrexato y sulfasalazina. Las alteraciones de la función hepática fueron disminuyendo a lo largo del estudio, y no se observaron efectos secundarios graves ni hematológicos ni cutáneos

Pharmacokinetics, safety, and efficacy of combination treatment with methotrexate and leflunomide in

patients with active rheumatoid arthritis

Arthritis Rheum 2003 ;42:1322-8.

Pharmacokinetics, safety, and efficacy of combination treatment with methotrexate and leflunomide in

patients with active rheumatoid arthritis

• Duración del estudio 24 meses

• Resultados Lelunomida y metotrexato fue bien tolerado durante las 48 semanas del estudio. La ausencia de una dosis de carga parece reduce incidencia de diarreas, náuseas y elevaciones de enzimas hepáticas.

• LEF + MTX eficaz en pacientes con AR activa a pesar del tratamiento con metotrexato en monoterapia.

• 6 meses del estudio: Disminución de la elevación de enzimas hepáticas, comparado con los primeros 6 meses, en los pacientes que se mantuvieron con el tratamiento combinado10 .

Arthritis Rheum 2003;42:1322-8.

Benefit-risk assessment of leflunomide: an appraisal of leflunomide in rheumatoid arthritis

10 years after licensing

• Revisión sistemática • Leflunomida es comparable al metotrexato ,

pero mejor que la sulfasalazina a los 24 meses en un solo estudio

• Tolerancia más alta que la tasa de retiros esperados debido a la toxicidad y la falta de eficacia en comparación con metotrexato.

Drug Saf. 2009;32(12):1123-34

Benefit-risk assessment of leflunomide: an appraisal of leflunomide in rheumatoid arthritis

10 years after licensing

• Eventos adversos reportadosMalestar GI, hipertensión, dolor de cabeza, hepatotoxicidad, pérdida de cabello, predisposición a la infección y la neuropatía periférica.

• Incidencia de EA GI para leflunomida es similar a la sulfasalazina, pero superior a los observados con metotrexato.

• La leflunomida en combinación con metotrexato o sulfasalazina es un régimen eficaz

• El metabolito activo de la leflunomida es teratogénica en estudios en animales.

Drug Saf. 2009;32(12):1123-34

The SMILE study -- safety of methotrexate in combination with leflunomide in rheumatoid

arthritis.

• Estudio multicéntrico, transversal, restrospectivo.

• 25 reumatólogos • Análisis comparativo para LFN, MTX, LFN +

MTX, no LFN ni MTX.

J Rheumatol. 2013 Mar;40(3):228-35 .


arthritis.

• Resultados2.975 pacientes, 74 % M , 26 % V , Edad media 62 aMTX en monoterapia - 52,2 %LEF monoterapia 7,3% MTX más LEF 13.9 % No MTX ni LEF 26.6 %. Enfermedad hepática: 8.1 % de los pacientes MTX en monoterapia – 12%LEF monoterapia – 16%MTX más LEF – 19%No MTX ni LEF 14%

J Rheumatol. 2013 Mar;40(3):228-35 .


arthritis.

• ResultadosNeutropeniaMTX en monoterapia – 2,3%LEF monoterapia – 5,5%MTX más LEF – 3,9%No MTX ni LEF 4,2%

• Conclusión:MTX + LFN bien tolerado, EA similares a monoterapia o T/to con otro grupo de DMARs

J Rheumatol. 2013 Mar;40(3):228-35 .

Leflunomide or Methotrexate for Juvenile Rheumatoid Arthritis

• ECC aleatorizado • Eficacia y seguridad del MTX y LFM en AR juvenil • Pacientes 3 – 17 años

T/to MTX (0,5mg/kg max 25mg) o LFM 10mg/día 16semSeguido de 32 semanas

EvaluaciónACR pedíatrico + % del índice de mejoría cada 4 sem (16s) cada 8 semanas (32s)

N Engl J Med 2005;352:1655-66.

Leflunomide or Methotrexate for Juvenile Rheumatoid Arthritis

• 94 pacientes 86 completaron 16 semanas70 pac. 32 sem

• 16 semanas – 48 semanas89 vs 68% - MTX vs LFM (ACR pedi)52,8 vs 44,4 % (% de índice de mejoría)

• EA: Síntomas GI, cefalea, nasofaríngeos. Aumento de transaminasas > en MTX

• > mejoría clínica con MTX.

N Engl J Med 2005;352:1655-66.

GRACIAS

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Leflunomida farmacologia clinica

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