PROSPECTIVE EVALUATION OF CARCINOEMBRYONIC ANTIGEN (CEA) AND CARBOHYDRATE ANTIGEN 15.3 (CA 15.3) IN PATIENTS WITH PRIMARY LOCOREGIONAL BREAST CANCER • Rafael Molina, 1* Jose M. Auge, 1 Blanca Farrus, 2 Gabriel Zanón, 3 Jaume Pahisa, 3 Montserrat Muñoz, 4 Aureli Torne, 2 Xavier Filella, 1 Jose M. Escudero, 1 Pedro Fernandez, 5 and Martin Velasco 6 EVALUARE PROSPECTIVĂ A ANTIGENULUI CARCINOEMBRIONIC (CEA) ŞI A ANTIGENULUI CARBOHIDRAT 15.3 (CA 15.3) LA PACIENłII CU CANCER MAMAR LOCOREGIONAL PRIMAR Notă: Acest articol a fost tradus de Dr.Fiz.Princ.Lorena Ivona Ştefan cu acordul AsociaŃiei Americane de Chimie Clinică (AACC). AACC nu este răspunzătoare de claritatea traducerii. Punctele de vedere aparŃin autorilor şi nu neapărat Jurnalului sau AACC. Preluare din Clinical Chemistry 2010; 56: 7; 1148-1157 cu permisia editorului. Drept de autor AsociaŃia Americană de Chimie Clinică (AACC), Inc (2010). Atunci când este citat acest articol, vă rugăm să faceŃi referire la articolul original din Clinical Chemistry Journal. Introducere: Nu este clarificată utilitatea determinărilor antigenului carcinoembrionic (CEA) şi a antigenului carbohidrat (CA 15.3) ca factori de prognostic în cancerul mamar locoregional primar. Metode: Am studiat CEA şi CA 15.3 la un lot de 2062 pacienŃi cu cancer mamar locoregional primar diagnosticaŃi între 1984-2008. Rezultate: Au fost determinate concentraŃii serice crescute de CEA (>5 μg/L) şi CA 15.3 (>30 kU/L) la 12.7 %, respectiv 19.6 % din cazuri, iar unul sau ambii markeri tumorali au înregistrat valori crescute la 28 % dintre pacienŃi (570 din 2062 cazuri). Creşterea valorilor markerilor tumorali s-a corelat cu gradul de extindere a tumorii şi afectarea ganglionară. Dimensiunea tumorii, receptorii estrogenici (ER) şi CEA sunt factori de prognostic independenŃi rezultaŃi în urma analizei statistice multivariate în grupul total de pacienŃi [prin determinarea ratei de supravieŃuire a pacienŃilor vindecaŃi şi a ratei globale de supravieŃuire], dar şi la pacienŃii ce au prezentat ganglioni negativi sau ganglioni pozitivi. Gradul histologic şi afectarea ganglionară au fost factori de prognostic independenŃi în grupul total de pacienŃi, dar şi în cazurile pacienŃilor cu ganglioni pozitivi. Tratamentul adjuvant şi CA 15.3 au fost factori de prognostic independenŃi numai la pacienŃii cu ganglioni negativi (vezi rata de supravieŃuire a pacienŃilor vindecaŃi şi rata globală de supravieŃuire). ToŃi pacienŃii cu valori ale CEA •1 Laboratory of Clinical Biochemistry (Unit of Cancer Research), 2 Department of Radiotherapy, 3 Department of Obstetrics and Gynecology, 4 Oncology Unit, 5 Pathology Department, and 6 Radiology Department, Hospital Clinic, Medical School, Barcelona, Spain. *Address correspondence to this author at: Laboratory of Clinical Biochemistry (Unit of Cancer Research), Hospital Clinic, Villarroel 170, Barcelona 08036, Spain. E-mail: [email protected].
Transcript
PROSPECTIVE EVALUATION OF CARCINOEMBRYONIC ANTIGEN (CEA) AND
CARBOHYDRATE ANTIGEN 15.3 (CA 15.3) IN PATIENTS WITH PRIMARY
LOCOREGIONAL BREAST CANCER
•Rafael Molina,1* Jose M. Auge,1 Blanca Farrus,2 Gabriel Zanón,3 Jaume Pahisa,3 Montserrat Muñoz,4
Aureli Torne,2 Xavier Filella,1 Jose M. Escudero,1 Pedro Fernandez,5 and Martin Velasco6
EVALUARE PROSPECTIVĂ A ANTIGENULUI CARCINOEMBRIONIC (CEA) ŞI A
ANTIGENULUI CARBOHIDRAT 15.3 (CA 15.3) LA PACIENłII CU CANCER MAMAR
LOCOREGIONAL PRIMAR
Notă: Acest articol a fost tradus de Dr.Fiz.Princ.Lorena Ivona Ştefan cu acordul AsociaŃiei Americane de Chimie Clinică (AACC). AACC nu este răspunzătoare de claritatea traducerii. Punctele de vedere aparŃin autorilor şi nu neapărat Jurnalului sau AACC. Preluare din Clinical Chemistry 2010; 56: 7; 1148-1157 cu permisia editorului. Drept de autor AsociaŃia Americană de Chimie Clinică (AACC), Inc (2010). Atunci când este citat acest articol, vă rugăm să faceŃi referire la articolul original din Clinical Chemistry Journal.
Introducere: Nu este clarificată utilitatea determinărilor antigenului carcinoembrionic (CEA) şi a antigenului carbohidrat (CA 15.3) ca factori de prognostic în cancerul mamar locoregional primar. Metode: Am studiat CEA şi CA 15.3 la un lot de 2062 pacienŃi cu cancer mamar locoregional primar diagnosticaŃi între 1984-2008. Rezultate: Au fost determinate concentraŃii serice crescute de CEA (>5 µg/L) şi CA 15.3 (>30 kU/L) la 12.7 %, respectiv 19.6 % din cazuri, iar unul sau ambii markeri tumorali au înregistrat valori crescute la 28 % dintre pacienŃi (570 din 2062 cazuri). Creşterea valorilor markerilor tumorali s-a corelat cu gradul de extindere a tumorii şi afectarea ganglionară. Dimensiunea tumorii, receptorii estrogenici (ER) şi CEA sunt factori de prognostic independenŃi rezultaŃi în urma analizei statistice multivariate în grupul total de pacienŃi [prin determinarea ratei de supravieŃuire a pacienŃilor vindecaŃi şi a ratei globale de supravieŃuire], dar şi la pacienŃii ce au prezentat ganglioni negativi sau ganglioni pozitivi. Gradul histologic şi afectarea ganglionară au fost factori de prognostic independenŃi în grupul total de pacienŃi, dar şi în cazurile pacienŃilor cu ganglioni pozitivi. Tratamentul adjuvant şi CA 15.3 au fost factori de prognostic independenŃi numai la pacienŃii cu ganglioni negativi (vezi rata de supravieŃuire a pacienŃilor vindecaŃi şi rata globală de supravieŃuire). ToŃi pacienŃii cu valori ale CEA
•1Laboratory of Clinical Biochemistry (Unit of Cancer Research), 2Department of Radiotherapy, 3Department of Obstetrics and Gynecology, 4Oncology Unit, 5Pathology Department, and 6Radiology Department, Hospital Clinic, Medical School, Barcelona, Spain. *Address correspondence to this author at: Laboratory of Clinical Biochemistry (Unit of Cancer Research), Hospital Clinic, Villarroel 170, Barcelona 08036, Spain. E-mail: [email protected].
>7.5 µg/L au prezentat recurenŃe în timpul monitorizării evoluŃiei bolii. Utilizarea celor 2 markeri permite deosebirea de grupurile de risc astfel, 56.3 % dintre cazurile ce au prezentat recidive au fost observate când valorile concentraŃiilor unuia sau celor doi markeri cresc, în timp ce numai 9.4 % dintre cazurile ce au prezentat recurenŃe nu au înregistrat concentraŃii crescute a CEA sau CA 15.3. Concluzii: CEA şi CA 15.3 sunt factori de prognostic la pacienŃii cu cancer mamar cu sau fără afectare ganglionară. CEA>7.5 µg/L este asociat cu o mare probabilitate ca pacientul să dezvolte metastaze subclinice. Deşi măsurătorile markerilor tumorali în cancerul de mamar au fost studiate de aproape 20 de ani, rămâne neclară utilitatea acestor tipuri de determinări. La pacienŃii cu carcinom mamar cu metastaze, markerii tumorali îşi dovedesc utilitatea pe perioada monitorizării bolii, fiind raportat un grad de pozitivitate cuprins între 50%-80% (1-8). De asemenea, gradul de pozitivitate în cancerul mamar primar variază de la 4 % la 51 % (1, 2, 5, 6, 9-11). Câteva grupuri de cercetare au prezentat relaŃia între pozitivitatea antigenului carcioembrionic (CEA)7 şi/sau antigenului carbohidrat 15.3 (CA 15.3) şi dimensiunea tumorii sau afectarea ganglionară, în timp ce alte studii nu au confirmat această relaŃie (1, 2, 12-23). Sunt necesare studii pentru aprecierea valorii de prognostic a markerilor tumorali. Pentru a clarifica utilitatea măsurătorilor markerilor tumorali în cancerul mamar, este necesară o mai bună înŃelegere a mecanismelor ce influenŃează concentraŃiile serice ale CEA şi/sau CA 15.3. Numai identificând factorii ce influenŃează concentraŃia serică a acestor markeri, vom putea să obŃinem o mai bună interpretare a rezultatelor. Sunt necesare studii pentru cercetarea factorilor cu valoare de prognostic în cancerul mamar locoreginal primar în vederea stabilirii impactului în clinică. Obiectivul acestui studiu a fost de a determina valoarea de prognostic a markerilor tumorali CEA şi CA 15.3 şi a factorilor asociaŃi cu pozitivitatea serică a acestora, într-o cohortă de pacienŃi cu cancer mamar locoregional primar. Material şi Metode Au fost studiate valorile serice ale CEA şi CA 15.3 la 2062 de pacienŃi (2044 femei şi 18 bărbaŃi) începând cu iulie 1984 până în august 2008, trataŃi şi monitorizaŃi la Barcelona Clinical Hospital. Clasificarea dimensiunii tumorii, în acord cu Uniunea InternaŃională de Studiu a Cancerului, a fost Tis la 31 de pacienŃi (1.5%), T1 la 730 (35.4%), T2 la 839 (40.7%), T3 la 176 (8.5%), respectiv T4 la 289 de pacienŃi (13.9%). 904 (43.8 %) dintre pacienŃi au avut afectare ganglionară axilară, iar 1158 (56.2%) cazuri nu au prezentat afectare ganglionară. Tipul histologic a fost carcinom ductal infiltrativ (CDI) în 1617 cazuri (78.4%), carcinom lobular la 141 pacienŃi (6.8%), 22 (1.1%) de cazuri au prezentat celularitate mixtă, iar 282 (13.7%) de pacienŃi au prezentat altă histopatologie. ToŃi pacienŃi au fost trataŃi fie prin masectomie radicală modificată sau lumpectomie şi excizie ganglionară axilară cu radioterapie locală sau, dacă este indicat prin terapie adjuvantă sistemică. 355 (17.2%) de pacienŃi au primit tratament neoadjuvant (tratament administrat înainte de intervenŃia chirurgicală). 404 pacienŃi ce au fost trataŃi chirurgical nu au primit tratament adjuvant, aici fiind incluşi şi 17 pacienŃi ce au primit tratament neoadjuvant. Tratamentul adjuvant a fost administrat la 1658 de pacienŃi astfel: chimioterapie în 515 (25%) cazuri, hormonoterapie la 554 (26.9%) de pacienŃi, respectiv terapie combinată, chimioterapie şi mai târziu hormonoterapie, la 589 (28.6%) de pacienŃi. 864 de pacienŃi (95.6%) din totul de 904 cazuri ce au prezentat afectare ganglionară au fost trataŃi chirurgical şi le-a fost administrat tratament adjuvant (chimioterapie pentru 330 (36.4%); hormonoterapie pentru 171
(18.9 %) pacienŃi, respectiv terapie combinată pentru 363 (40.25) de cazuri). Tratamentul adjuvant a fost administrat în 68.6% din numărul de 1158 de pacienŃi fără afectare ganglionară (chimioterapie pentru 185 (15.9%) cazuri, hormonoterapie pentru 383 (33.1%) de pacienŃi, respectiv terapia combinată la 226 (19.5%) cazuri). Pentru a fi documentaŃi asupra evoluŃiei bolii, am înregistrat istoricul de boală, rezultatele examinărilor fizice şi testelor de laborator, inclusiv determinările CEA şi CA 15.3, de asemenea rezultatele examenelor obŃinute în urma mamografiei, radiografiei toracice, ultrasonografiei, scintigrafiei, CT sau de rezonanŃă magnetică nucleară. Perioada de urmărire a 1586 de pacienŃi a fost exprimată ca media (DS) de 87.9 (60.6) luni (mediana 75 de luni) şi 76.7 (57) luni (mediana 57 de luni) pentru 476 de pacienŃi. 466 de pacienŃi au prezentat recurenŃe pe perioada monitorizării, 81 recidive locoregionale, iar 395 au avut metastaze. 360 au decedat din cauza cancerului mamar pe perioada monitorizării, iar 60 de pacienŃi au decedat din alte cauze. Au fost măsurate concentraŃiile serice ale CEA şi CA 15.3 utilizând un sistem automat (ES 700, Roche Diagnostics) ce se bazează pe principiul testului ELISA, până în ianuarie 1992. Punctul de diferenŃiere între valorile normale şi patologice au fost de 5µg/L, respectiv 30 kU/L. Am măsurat receptorii pentru steroizi, receptorii estrogenici (ER), receptorii progesteronici (PgG) utilizând o metodă de determinare în care am folosit pentru separare characoal-dextran. Valoarea la care au fost consideraŃi prezenŃi receptorii estrogenici a fost de peste 10 fmoli/mg proteină citosolică, iar pentru valori de peste 15 fmoli/mg proteină au fost consideraŃi pozitivi receptorii progesteronici. Ulterior, am determinat receptorii pentru steroizi prin imunohistochimie. Receptorii estrogenici au fost consideraŃi pozitivi în 1390 de cazuri, negativi pentru 568 de pacienŃi, respectiv receptorii progesteronici au fost prezenŃi în 1068 cazuri şi negativi la 820 de pacienŃi. Pentru analiza statistică am utilizat testul Kolmogorov, testul χ2 şi Kruskal-Wallis pentru rezultatele calitative, respectiv testul Mann-Whitney pentru date cantitative. Am calculat rata de supravieŃuire a pacienŃilor vindecaŃi [disease-free survival (DSF)] şi rata globală de supravieŃuire [overall survival (OS)] folosind metoda Kaplan-Meier şi testul Mantel-Cox pentru calcule statistice (cu prag de semnificaŃie statistică 0.05). Analiza multivariată a fost realizată cu modelul Cox. ToŃi parametrii obŃinuŃi cu semnificaŃie statistică în urma analizei univariate au fost introduşi în analiza multivariată prin regresie Cox şi excluşi dacă valoarea pentru P>0.1. De asemenea, am inclus în analiză şi variabilele dependente de timp. Rezultate Valori patologice ale CEA (>5µg/) sau CA 15. 3 (>30 kU/L) au fost înregistrate în 12.7%, respectiv 19.6 % dintre cazuri. Unul sau ambii markeri au prezentat valori patologice în 27.6 % dintre cazuri (570 de pacienŃi din totalul de 2062). RelaŃia dintre markerii tumorali şi cei mai importanŃi factori de prognostic la pacienŃii cu cancer mamar locoregional primar este prezentată în Tabelul 1. ConcentraŃiile serice ale CEA şi CA 15.3 sunt asociate cu dimensiunea tumorii şi afectarea ganglionară, cu valori semnificativ crescute la pacienŃii ce au prezentat dimensiunea cea mai mare a tumorii şi afectare ganglionară. ConcentraŃii semnificativ crescute de CEA şi CA 15.3 am găsit în stadiul T2 comparativ cu T1 (P<0.027, respectiv P<0.0001) şi stadiul T3 comparativ cu T2 (P<0.013, respectiv P<0.008). De asemenea, am obŃinut valori crescute pentru markeri în stadiul T4 comparativ cu T3, dar fără semnificaŃie statistică. Rezultate similare am obŃinut în urma clasificării pacienŃilor în funcŃie de afectarea ganglionară, cu o relaŃie foarte clară între aceasta şi dimensiunea tumorii (Tabelul 2). De asemenea, concentraŃiile serice ale CA 15.3 sunt corelate cu gradul histologic al tumorii, dar nu
şi cu afectarea ganglionară (Tabelul 1 şi Tabelul 2). Numai pentru pacienŃii ce au prezentat ganglioni pozitivi am obŃinut concentraŃii semnificativ crescute pentru CEA în gradul III comparativ cu gradul II (Tabelul 2).
Tabel 1: ConcentraŃia serică a CEA şi CA 15.3 la pacienŃii cu cancer mamar locoregional primar.a
Valori ConcentraŃii CEA Valori ConcentraŃii CEA 15.3 n >5µg/L,
I 219 21 (9.6) 1.9 (0.2) 20 (9.1) 17 (1) II 437 37 (8.5) 2 (0.6) 67 (15.3) 18 (1.1) III 244 28 (11.5) 1.6 (0.1) 38 (15.6) 17 (2.2)
Neîncadrat 258 23 (8.9) 1.8 (0.3) 45 (17.4) 18 (1.3) a pentru analiza statistică a fost utilizate testele Mann-Whitney şi Kruskal-Wallis b NS, nesemnificativ
Rezultatele obŃinute în urma analizei statistice univariate şi multivariate pentru cei mai importanŃi factori de prognostic în grupul total de 2062 pacienŃi cu cancer de mamar locoregional şi cazurile tratate chirurgical sunt prezentate în Tabelul 3.
Tabel 3: Analiza statistică univariată şi multivariată pentru factorii de prognostic la 2062 de pacienŃi cu cancer mamar
locoregional primar.
Rata de supravieŃuire a pacienŃilor vindecaŃi Rata globală de supravieŃuire n Analiza
>60 KU/L 71 0.047 1.45 1.01-2.09 aNS, nesemnificativ
Tratamentul neoadjuvant, tratamentul adjuvant, statusul receptorilor progesteronici, gradul histologic au fost factori de pronostic în urma analizei univariate, dar nu şi a analizei statistice multivariate, pentru rata de supravieŃuire a pacienŃilor vindecaŃi şi pentru rata globală de supravieŃuire. Dimensiunea tumorii, afectarea ganglionară, gradul histologic, statusul receptorilor estrogenici şi valorile CEA au fost factori de prognostic independenŃi pentru rata de supravieŃuire a pacienŃilor vindecaŃi şi rata globală de supravietuire. Este interesant de punctat că valorile CA 15.3 considerate separat au fost semnificative în aprecierea ratei de supravieŃuire a pacienŃilor vindecaŃi, dar nu în estimarea ratei globale de supravieŃuire. Dacă excludem CEA, CA 15.3 este un factor de prognostic independent pentru rata de supravieŃuire a pacienŃilor vindecaŃi (P=0.033). În Tabelul 4 sunt indicate date ale analizei univariate şi multivariate pentru factorii de prognostic în funcŃie de tipul de afectare ganglionară. Prin analiza statistică multivariată, dimensiunea tumorii, statusul receptorilor estrogenici şi concentraŃiile serice ale CEA sunt factori de prognostic independenŃi în cazurile pacienŃilor cu ganglioni pozitivi şi ganglioni negativi. Afectarea ganglionară şi gradul histologic au fost factori de prognostic independenŃi în grupul total de pacienŃi, ca şi în cazul pacienŃilor cu ganglioni pozitivi. Tratamentul adjuvant şi valorile CA 15.3 au fost factori de prognostic independenŃi numai la pacienŃii cu ganglioni negativi. Figura 1 indică rata de supravieŃuire a pacienŃilor vindecaŃi şi rata globală de supravieŃuire, apreciate în funcŃie de concentraŃiile serice ale CEA determinate anterior tratamentului. CEA a fost un factor de prognostic, aşa cum indică datele înregistrate în urma analizei statistice multivariate. Interesant este faptul că toŃi pacienŃii cu valori serice ale CEA>7.5 µg/L au prezentat recivide în urma monitorizării bolii şi desfăşurării studiului. În figura 2 rata de supravieŃuire a pacienŃilor vindecaŃi şi rata globală de supravieŃuire la pacienŃii cu ganglioni negativi stadiul T1, în funcŃie de CEA şi CA 15.3. ConcentraŃiile crescute pentru unul sau ambii markeri indică în mod evident un prognostic slab.
Tabel 4: Analiza statistică univariată şi multivariată pentru factorii de prognostic în acord cu statusul afectării ganglionare
n Rata de SupravieŃuire la pacienŃii VindecaŃi Rata globală de supravieŃuire Analiza
Fig 1 :Rata de supravietuire a pacientilor vindecati si rata globala de supravietuire la pacientii cu cancer mamar primar in acord cu valorile serie ale CEA determinate anterior tratamentului
DiscuŃii Una dintre cele mai esenŃiale decizii în managementul cancerului mamar implică monitorizarea evoluŃiei bolii. Cei mai utilizaŃi factori de prognostic în cancerul mamar sunt numărul ganglionilor limfatici, dimensiunea tumorii, invazia vasculară şi limfatică, receptorii steroizi şi tipul histologic al tumorii. AlŃi factori de prognostic, frecvent utilizaŃi, sunt gradul histologic şi gradul nuclear celular, deşi prezintă variaŃii considerabile. CâŃiva parametrii biologici, ca oncogenele celulare (p53, c-erbB-2), proteina (pS2) sau enzimele (urokinaza, catepsina D) au fost evaluate ca factori de prognostic, dar cu rezultate discordante (1, 2, 6, 7, 28-32). ConcentraŃiile serice ale CEA şi CA 15.3 sau mucinei 1 (MUC-1) sunt asociate cu extinderea tumorii, cu valori semnificativ crescute la pacienŃii în stadiu avansat comparativ cu pacienŃi cu cancer mamar locoregional primar (1-8). La pacienŃii cu cancer mamar locoregional primar, am obŃinut relaŃie similară între valorile patologice ale markerilor tumorali şi gradul de extindere al tumorii, cu valori semnificativ crescute la pacienŃii cu dimensiunea cea mai mare a tumorii sau invazie ganglionară. Aceste rezultate sunt comparabile cu date publicate anterior (1, 2, 6, 12, 14-17, 23), dar neconcordante cu (1, 2, 6, 20-22). RelaŃia dintre markerii tumorali şi dimensiunea tumorii sau afectarea ganglionară pare a fi logică dacă considerăm că markerii tumorali reflectă numărul celulelor maligne şi modul de circulaŃie al acestora. DiscrepanŃele dintre studii pot fi datorate valorii de cutoff, pentru CEA este de 5 µg/L, concentraŃia acestui marker fiind în primul rând utilizată pentru monitorizarea pacienŃilor cu cancer gastrointestinal (1, 16-18, 21, 33-35). Aceasta este o observaŃie importantă, dacă
Fig 2: Rata de supravietuire a pacientilor vindecati si rata globala de supravietuire la pacientii cu cancer mamar primar cu ganglioni negativi stadiul T1 in acord cu valorile serice ale markerilor
determinate anterior tratamentului
luăm în considerare faptul că, valorile serice crescute ale CEA au fost înregistrate şi la fumători. În orice caz, diferite studii indică clar că valorile CEA>5 µg/L sunt înregistrate numai într-o proporŃie mică la fumători (5%-7%) (33, 34). Este importantă menŃiunea că, valoarea de cutoff pentru CEA indicată mai sus este cea folosită în Spitalul nostru. În protocolul utilizat de noi, concentraŃiile serice ale CEA sunt măsurate înainte de intervenŃia chirurgicală şi la 2 luni după aceasta, pe perioada monitorizării bolii. Numai 9 pacineŃii au prezentat concentraŃii serice ale CEA similare, înainte şi după intervenŃia chirurgicală, pe perioada celor 2 luni de monitorizare, fapt ce conduce la concluzia că aceste valori ale CEA sunt normale pentru aceşti pacienŃi, iar cele peste pragul de cutoff sunt asociate cu fumatul, afectarea hepatică sau renală. Aceşti pacienŃi au fost excluşi din studiul nostru. Rezultatele prezentate în acest studiu arată în mod evident că ambii markeri tumorali, în special CEA sunt factori de prognostic în urma analizei statistice univariate. Datele înregistrate sunt în concordanŃă cu studiile publicate anterior de către grupul nostru în care am folosit grupuri restrânse de pacienŃi şi durate scurte pentru monitorizarea bolii (16, 18, 26, 27). Rata de supravieŃuire a pacienŃilor vindecaŃi şi rata globală de supravieŃuire pentru cazurile cu valori crescute ale markerilor tumorali sunt scăzute, în timp ce alte rapoarte indică rezultate contradictorii (1, 2, 6, 9, 10, 12-27). Motivele pentru aceste discrepanŃe sunt greu de explicat, dar sunt posibil asociate numărului de pacienŃi şi perioadei de monitorizare. În acest studiu, am evaluat markerii tumorali într-un grup mare de pacienŃi pentru o perioadă lungă de timp. Este de remarcat că cei mai importanŃi şi acceptaŃi factori de prognostic ca sistemul independent de evaluare al tumorii, ganglionilor şi metastazelor, dimensiunea tumorii, gradul histologic, statusul receptorilor estrogenici şi progesteronici, sunt de asemenea factori independenŃi de prognostic în studiul nostru. Aceşti factori, ca şi caracteristicile studiului şi relaŃia dintre markerii tumorali şi alŃi factori de prognostic, suportă ipoteza că markerii tumorali sunt parametrii indicaŃi pentru monitorizarea evoluŃiei bolii. O problemă majoră pentru estimarea factorilor clinici de risc este datorată posibilelor interacŃii dintre aceştia, deoarece cele mai multe dintre studiile publicate prezintă doar unul dintre factorii de risc. Evaluarea acestora în cancerul mamar este dificilă datorită faptului că tipul de tratament s-a schimbat în ultimii 20 de ani şi, pentru că există diferite tipuri de tratamente adjuvante. De asemenea, tipul de tratament poate conduce la modificări ale valorilor de prognostic pentru diferiŃi factori biologici. În majoritatea publicaŃiilor sunt apreciate valorile de prognostic prin analiză statistică univariată, aplicarea statisticii multivariate fiind aplicată doar în ultimii 10 ani. Rezultatele noastre indică clar faptul că markerii tumorali, în particular CEA, sunt factori de prognostic independenŃi pentru aprecierea ratei de supravieŃuire a pacienŃilor vindecaŃi şi rata globală de supravieŃuire. Rezultate similare au fost raportate de către alŃi autori numai pe baza CA 15.3 (9, 15, 19, 36) sau CA 15.3 şi CEA (10, 17). Din contră, alŃi autori au obŃinut valoarea de prognostic a CEA şi CA 15.3 numai pe baza analizei univariate (13) sau au înregistrat absenŃa valorii de prognostic (23). De asemenea, Ebeling et al. (17) a obŃinut că valoarea de prognostic a CEA este mai ridicată decât cea a CA 15.3. Este de interes faptul că CEA în primul rând are valoare de prognostic la pacienŃii cu ganglioni pozitivi, în principal în relaŃie cu rata globală de supravieŃuire. Motivele pentru înregistrarea acestor rezultate sunt necunsocute, dar este posibil ca este să fie asociate cu localizarea metastazelor şi valorile de cutoff ale markerilor tumorali. De asemenea, în acest studiu am evaluat factorii de risc prin media modelării hazardelor Cox dependente pentru rata de supravieŃuire a pacienŃilor vindecaŃi şi rata globală de supravieŃuire folosind alte valori de cutoff pentru CEA şi CA 15.3, fără să obŃinem diferenŃe semnificative (date ce nu sunt prezentate în acest studiu). În alte studii este necesară a fi evaluată posibila relaŃie dintre CEA şi răspunsul anti-tumoral. Valoare de prognostic ridicată am obŃinut pentru CA 15.3 la pacienŃii fără afectare ganglionară. Tratamentul adjuvant a fost început mai întâi la cazurile cu afectare ganglionară, dar a fost aplicat şi la
pacienŃii fără afectare ganglionară pe măsură ce numărul acestora a crescut. De obicei sunt trataŃi pacienŃii cu ganglioni negativi cu dimensiune a tumorii > 2 cm. De asemenea, tratamentul adjuvant a fost propus pentru pacienŃii cu ganglioni negativi cu o dimensiune a tumorii cuprinsă între 1-2 cm. Un factor de prognostic poate indica pacienŃii cu risc crescut de a dezvolta recidive, dar poate indirect sugera acei pacienŃi unde tratamentul adjuvant nu este necesar. Rezultatele noastre indică faptul că pacienŃii cu valori serice ale markerilor tumorali peste pragul de cutoff prezintă risc crescut de recidive, aspect ce nu a fost raportat în studiile anterioare. În orice caz, pentru pacienŃii cu ganglioni negativi şi tumoare tip T1 există un risc scăzut de apariŃie a recidivelor, iar tratamentul adjuvant poate să nu fie necesar. Un alt aspect important în cancerul mamar este prevenirea toxicităŃii şi efectele secundare ale chimioterapiei. Alte studii sunt necesare pentru confirmarea acestui aspect. Valorile concentraŃilor markerilor tumorali sunt în general reduse la rezultat pozitiv sau negativ atunci când sunt utilizate pentru evaluarea pacientului. Rezultatele noastre demonstrează faptul că valorile CEA >7.5µg/L conduc la prognostic rău, pacienŃii cu valori ale CEA peste acest prag dezvoltând recidive în următoarea perioadă. Aceste rezultate par a avea logică, deoarece concentraŃiile serice ale CEA reflectă dimensiunea tumorii şi gradul de extindere al acesteia. Valorile crescute ale CEA, înregistrate înainte tratamentului chirurgical, pot fi utilizate şi pentru identificarea unui subset de pacienŃi cu metastaze, aşa cum este situaŃia, melanomului malign unde valorile lactat dehidrogenazei (LDH) sunt crescute. În concluzie, determinările de CA 15.3 şi CEA la pacienŃii cu cancer mamar locoregional primar sunt caracteristice dimensiunii tumorii şi afectării ganglionare, aceşti markeri fiind folosiŃi (în special CEA) ca factori de prognostic în urma analizei statistice univariate şi multivariate. ConcentraŃiile crescute ale CEA înregistrate înaintea tratamentului pot identifica subgrupuri de pacienŃi cu metastaze subclinice. De asemenea, valorile pozitive ale CEA şi CA 15.3 sunt indicate pentru identificarea pacienŃilor fără afectare ganglionară în stadiul T1 şi care prezintă risc crescut de apariŃie a recidivelor. Bibliografie
1. Molina R, Barak V, van Dalen A, Duffy MJ, Einarsson R, Gion M, et al. Tumor markers in breast cancer. European Group on Tumor Markers Recommendations. Tumor Biol 2005; 26: 281-93.
2. Sturgeon CM, Duffy MJ, Stenman UH, Lilja H, Brőnner N, Chan DW, et al. National Academy of Clinical Biochemistry laboratory medicine practice guidelines for use of tumor markers in testicular, prostate, colorectal, breast and ovarian cancers. Clin Chem 2008; 54: e11-79.
3. Molina R, Zanon G, Filella X, Moreno F, Jo J, Daniels M, et al. Use of serial carcioembryonic antigen and CA 15.3 assays in detectig relapses in breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 1995; 36: 41-8.
4. Cheung KL, Graves CR, Robertson JF. Tumor marker measurements in the diagnosis and monitoring of breast cancer. Cancer Treat Rev 2000; 26: 91-102.
5. Duffy MJ. Serum tumor markers in breast cancer: are they of clinical value? Clin Chem 2006; 52: 345-51.
6. Harris L, Fritsche H, Mennel R, Norton L, Ravdin P, Taube S et al. American Society of Clinical Oncology 2007 update of recommandations for the use of tumor markers in breast cancer. J Clin Oncol 2007; 27: 5287-312.
7. Hayes DF, Bast RC, Desch CE, Fritsche H Jr, Kemeny NE, Jessup JM et al. Tumor marker utility grading system: a framework to evaluate clinical utility of tumor markers. J Natl Cancer Inst 1996; 88: 1456-66.
8. Stieber P, Molina R, Chan DW, Fritche, Beyrau R, Bonfrer JM et al. Clinical evaluation of the Elesys CA 15.3 test in breast cancer patients. Clin Lab 2003; 49: 15-24.
9. O’Hanlon DM, Kerin MJ, Koent P, Maher D, Grimes H, Given HF. An evaluation of preoperative CA 15.3 measurement in primary breast cancer. Br J Cancer 1995; 71: 1288-91.
10. Martinez-Trufero J, de Lobera AR, Lao J, Puertolas T, Artal-Cortes A, Zorrilla M et al. Serum markers and prognosis in locally advanced breast cancer. Tumori 2005; 91: 522-30.
11. Fehm T, Maimonis P, Weitz S, Teramoto Y, Katalinic A, Jager W. Influence of circulating c-erbB-2 serum protein on response to adjuvant chemotherapy in node-positive breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 1997; 43: 87-95.
12. Gion M, Mione R, Nascimben O, Valsecchi M, Gatti C, Leon A, Bruscagnin G. The tumour associated antigen CA 15.3 in primary breast cancer: evaluation of 667 cases. Br J cancer 1991; 63: 809-13.
13. McLauglin R, McGrath J, Grimes H, Given HF. The pronostic value of the tumor marker CA 15.3 at initial diagnosis of patients with breast cancer. Int J Biol Markers 2000; 15: 340-2.
14. Ebeling FC, Schmitt UM, Untch M, Nagel D, Fateh-Moghadam A, Stieber P, Seidel D. Tumour markers CEA and CA 15 3 as pronostic factors in breast cancer: univariate and multivariate analysis. Anticancer Res 1999; 19: 2545-50.
15. Gion m, Borachhi P, Dittadi R, Biganzoli E, Peloso L, Mione R et al. Pronostic role of serum CA 15.3 in 362 node-negative breast cancers. An old player for a new game. Eur J Cancer 2002; 38: 1181-8.
16. Molina R, Jo J, Filella X, Zanon G, Pahisa J, Muñoz M, et al. C-erbB-2 oncoprotein, CEA and CA 15.3 in patients with breast cancer: pronostic value. Breast Cancer Res Treat 1998; 51: 109-19.
17. Ebeling FG, Stieber P, Untch M, Nagel D, Konecny GE, Schmitt UM, et al. Serum CA and CA 15-3 as pronostic factor in primary breast cancer. Br J Cancer 2002; 86: 1217-22.
18. Molina R, Jo J, Filella X, Zanon G, Pahisa J, Muñoz M, et al. C-erbB-2 oncoprotein in the sera and tissue of patients with breast cancer: utility in prognosis. Anticancer Res 1996; 16: 2295-300.
19. Duffy MJ, Duggan C, Keane R, Hill AD, McDermott E, Crown J, O’Higgins N. High preoperative CA 15-3 concentrations predict adverse outcome in node-negative and node-positive breast cancer: study of 600 patients with histologically confirmed breast cancer. Clin Chem 2004; 50: 559-63.
20. Heinze T, Schurenkamper P, Minguillon C, Lichtenegger W. Mammary serum antigen (MSA), CA 549, CA 15-3 and CEA in breast cancer preoperative sensitivity and correlation to pronostic factors. Anticancer Res 1997; 17: 2953-4.
21. Guadagni F, Ferroni P, Carlini S, Mariotti S, Spila A, Aloe S, et al. A re-evaluation of carcioembryonic antigen (CEA) as a serum marker for breast cancer: a prospective longitudinal study. Clin Cancer Res 2001; 7: 2357-62.
22. Canizares F, Sola J, Perez M, Tovar I, De Las Heras M, Salinas J, et al. Preoperative values of CA 15-3 and CEA as pronostic factors in breast cancer: a multivariate analysis. Tumour Biol 2001; 22: 273-81.
23. Lumachi F, Ermani M, Brandes AA, Basso S, Basso U, Boccagni P. Predictive value of different prognostic factors in breast cancer recurrences: multivariate analysis using a logistic regression model. Anticancer Res 2001; 21: 4105-8.
24. Park BW, Oh JW, Kim JH, Park SH, Kim KS, Kim JH, Lee KS. Preoperative CA 15-3 and CEA serum levels for breast cancer outcome. Ann Oncol 2008; 19: 675-81.
25. Uehara M, Kinoshita T, Hojo T, Akashi-Tanaka S, Iwamoto E, Fukutomi T. Long-term pronostic study of carcioembryonic antigen (CEA) and carbohydrate antigen 15-3 (CA 15-3) in breast cancer. Int J Clin Oncol 2008; 13: 447-51.
26. Molina R, Filella X, Zanon G, Pahisa J, Alicante J, Munoz M, et al. (2003). Prospective evaluation of tumor markers (c-erbB-2 oncoprotein, CEA and CA 15.3) in patients with loco-regional breast cancer. Anticancer Res 2003; 23: 1043-50.
27. Molina R, Filella X, Alicarte J, Zanon G, Pahisa J, Munoz M, et. al. Prospective evaluation of CEA and CA 15. 3 in patients with locoregional breast cancer. Anticancer Res 2003; 23: 1035-41.
28. Piccart MJ, Di Leo A, Hamilton A HER2: a predictive factor ready to use in the daily management of breast cancer patients?. Eur J Cancer 2000; 36; 1755-61.
29. Harbeck N, Kates RE, Look MP, Meijer-Van Gelder ME, Klijn JG, Krüger A, et al. Enhanced benefit from adjuvant chemotherapy in breast cancer patients classified high-risk according to urokinase-type plasminogen activator (uPA) and plasminogen activator inhibitor type 1 (n=3424). Cancer Res 2002; 62: 4617-22.
30. Soussi T, Beroud C. Assessing TP53 status in human tumours to evaluate clinical outcome. Nat Rev Cancer 2001; 1:233-40.
31. Look MP, van Putten WL, Duffy MJ, Harbeck N, Christensen IJ, Thomssen C et. al. Pooled analysis of pronostic impact of urokinase-type plasminogen activator and its inhibitor PAI-1 in 8377 breast cancer patients. Br. J Cancer Inst 2002; 94: 116-28.
32. Foekens JA, Look MP, Bolt-de Vries J, Meijer-van Gelder ME, van Putten WL, Klijn JG. Cathepsin-D in primary breast cancer: prognostic evaluation involving 2810 patients. Br J Cancer 1999; 79: 300-7.
33. Molina R, Auge JM, Escudero JM, Marrades R, Viñolas N, Carcereny E, et al. Mucins CA 125, CA 199, CA 15.3, and TAG 72.3 as tumor markers in patients with lung cancer: comparison with CY-FRA 21-1, CEA, SCC and NSE. Tumour Biol 2008; 29:371-80.
34. Molina R, Augé JM, Bosch X, Escudero JM, Marrades R, Viñolas N, Marrades R, et. al. Usefulness of serum tumor markers, including progastrin-releasing peptide in patients with lung cancer: correlation with histology. Tumor Biol 2009; 30: 121-9.
35. Giovanella L, Ceriani L, Giardina G, Bardelli D, Tanzi F, Garancini S. Serum cytokeration fragment 21.1.(CYFRA 21.1) as tumour marker for breast cancer: comparison with carbohydrate antigen 15.3 (CA 15.3) and carcioembryonic antigen (CEA). Clin Chem Lab Med 2002; 40: 298-303.
36. Kumpulainen EJ, Keskikuru RJ, Johansson RT. Serum tumor marker CA 15.3 and stage are the two most powerful predictors of survival in primary breast cancer. Breast Cancer Treat 2002; 76: 95-102.
37. Balch ChM, Buzaid AC, Soong SJ, Thompson JF, Atkins MB, Byrd DR, et. al. Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol 2009; 27: 6199-206.
