UNIVERSITE PARIS-EST CRETEIL - FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL ANNEE 2010 N° THESE POUR LE DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE Discipline : Médecine Générale ********* Présentée et soutenue publiquement le 16 décembre 2010 à Créteil par Sébastien TROUILLAS Né le 1 er Novembre 1980 à Lyon ********* Éradication d’Helicobacter Pylori : évaluation d’un traitement non conventionnel. Comparaison de l’association Métronidazole-Amoxicilline à forte dose versus l’association recommandée Clarithromycine- Amoxicilline à dose modérée. DIRECTEUR DE THESE Dr Georges BARJONET LE CONSERVATEUR DE LA BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE M Cachet de la bibliothèque universitaire
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UNIVERSITE PARIS-EST CRETEIL - FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL
ANNEE 2010 N°
THESE
POUR LE DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE Discipline : Médecine Générale
*********
Présentée et soutenue publiquement le
16 décembre 2010
à Créteil par
Sébastien TROUILLAS
Né le 1er Novembre 1980 à Lyon
*********
Éradication d’Helicobacter Pylori : évaluation d’un traitement non
conventionnel. Comparaison de l’association Métronidazole-Amoxicilline à
forte dose versus l’association recommandée Clarithromycine-Amoxicilline à dose modérée.
DIRECTEUR DE THESE
Dr Georges BARJONET
LE CONSERVATEUR DE LA BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE
M Cachet de la bibliothèque universitaire
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UNIVERSITE PARIS-EST CRETEIL - FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL
ANNEE 2010 N°
THESE
POUR LE DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE Discipline : Médecine Générale
*********
Présentée et soutenue publiquement le
16 décembre 2010
à Créteil par
Sébastien TROUILLAS
Né le 1er Novembre 1980 à Lyon
*********
Éradication d’Helicobacter Pylori : évaluation d’un traitement non
conventionnel. Comparaison de l’association Métronidazole-Amoxicilline à
forte dose versus l’association recommandée Clarithromycine-Amoxicilline à dose modérée.
DIRECTEUR DE THESE
Dr Georges BARJONET
LE CONSERVATEUR DE LA BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE
M Cachet de la bibliothèque universitaire
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Remerciements
Au Dr Georges BARJONET, Gastro-entérologue, Chef du pôle Médecine de l’hôpital René
Arbeltier de Coulommiers et Directeur de cette thèse. Votre intuition médicale et votre
humanité sont pour moi des exemples. Je vous remercie vivement de m’avoir confié ce sujet
de thèse passionnant et de m'avoir accompagné tout au long de ce projet.
Au Pr. Jean-Charles DELCHIER, Chef du service d’Hépato-gastro-entérologie de l’hôpital
Henri Mondor à Créteil. Vous êtes un des spécialistes d’Helicobacter Pylori en France. Je
vous remercie pour vos précieux conseils.
Au Dr Lionel DEFORGES, Maître de Conférence Universitaire et Praticien Hospitalier au
laboratoire de Bactériologie-Virologie-Hygiène de l’hôpital Henri Mondor à Créteil. Vous
m’avez permis de voir pour la première fois une culture d’Helicobacter Pylori, avec peut-être
la même surprise que ses découvreurs ! Merci pour vos conseils éclairés.
À toute l’équipe médicale, paramédicale et aux secrétaires du service de Médecine B de
l’hôpital de Coulommiers, pour votre accueil très chaleureux et votre aide pour cette étude.
Vous m’avez fait prendre conscience de la valeur incomparable d’un hôpital de proximité.
À Me Pascale CHEVALLIER, pour avoir relu cette thèse.
À mes Maîtres de stage en cabinet de Médecine Générale :
Dr Gilles NOUSSENBAUM, Médecin Généraliste à Paris, pour votre soutien. Votre
empathie médicale m’a profondément marqué.
Dr Christiane MASSICOT, Médecin Généraliste à Champlan (Essonne), pour ton accueil, ton
approche authentique de la médecine générale et ton apport pharmacologique à ce travail.
Dr Michel MEDIONI, Médecin Généraliste à St Maur-des-Fossés (Val-de-Marne) pour votre
enseignement et votre confiance.
Aux enseignants du Département de Médecine Générale de la Faculté de Médecine de Créteil,
pour votre enseignement et votre investissement à l'égard des internes.
À l’ensemble de mes pairs Médecins et Chirurgiens, pour votre enseignement tout au long de
mes études.
À mes camarades externes et internes, pour votre amitié, votre solidarité, et ces grands
moments d'humour carabin !
Aux infirmières et aides-soignantes, pour votre compréhension et votre dévouement aux
patients.
Aux secrétaires et agents de service hospitalier. Votre sympathie a rendu ces longues années
d’études plus légères.
3
À mes parents, Pr. Jacqueline TROUILLAS et Pr. Paul TROUILLAS, pour votre soutien, et
pour m’avoir donné le goût de la Médecine et de la Science. Je veux vous dire toute mon
affection et ma reconnaissance en vous dédiant cette Thèse.
À ma compagne, Lucile MERIGUET, pour ses encouragements et son implication toute
particulière dans ce projet ! Avec tout mon Amour.
À mes chers frères, Christophe TROUILLAS et Alexis TROUILLAS. Que votre talent et
votre goût pour l’aventure humaine vous conduisent encore plus loin que vous ne l’imaginez !
À mon ami, le Dr Marc BRUEL, qui a fait de mon arrivée à Paris une fête. Ton engagement
auprès des malades et des plus défavorisés est admirable. Sois assuré de ma plus profonde
amitié.
À mon ami, le Dr Philippe GREINER, pour ton amitié, ton soutien et ta joie communicative.
À ma famille et mes amis, pour votre confiance et vos encouragements. Avec toute mon
I. INTRODUCTION................................................................................................................................................7
1.3.2.1. Résistance à l’acidité gastrique...........................................................................................................10 1.3.2.2. Vie dans le mucus gastrique ...............................................................................................................10
4.3.1. Traitement séquentiel [14] ...........................................................................................................................16 4.3.2. Métronidazole et amoxicilline en première intention...................................................................................16
4.3.2.1. L’étude MACH 1................................................................................................................................16 4.3.2.2. L’étude HOMER ................................................................................................................................16 4.3.2.3. Métronidazole et amoxicilline à forte dose .........................................................................................17
II. MATERIEL ET METHODES .........................................................................................................................18
1. Les patients ..................................................................................................................................................18 2. Critères d’inclusion et d’exclusion...............................................................................................................18 3. Méthodologie ...............................................................................................................................................18 4. Recueil des données .....................................................................................................................................18 5. Modalités de la fibroscopie ..........................................................................................................................19
5.1. Indications de la fibroscopie................................................................................................................19 5.2. Endoscopiste........................................................................................................................................19 5.3. Fibroscope et biopsies .........................................................................................................................19 5.4. Analyse histologique ...........................................................................................................................19
7. Contrôle d’éradication..................................................................................................................................21 7.1. Test respiratoire à l’urée marquée .......................................................................................................21 7.2. Fibroscopie gastrique et biopsie de contrôle........................................................................................21
8. Analyse statistique des données ...................................................................................................................21 9. Coût des différents protocoles de l’étude.....................................................................................................22
III. RESULTATS...................................................................................................................................................23
1. Chiffres relatifs à la cohorte .........................................................................................................................23 1.1. Nombre de patients, âge, sexe .............................................................................................................23 1.2. Proportion de la cohorte traitée par les différents protocoles ..............................................................23 1.3. Proportion de la cohorte traitée par les différents médecins ................................................................23 1.4. Protocoles prescrits par les 3 principaux prescripteurs........................................................................24
2. Contrôle d’éradication..................................................................................................................................25 2.1. Modalités du contrôle d’éradication ....................................................................................................25 2.2. Délai après le traitement d’éradication ................................................................................................25
3. Taux de succès des différents protocoles .....................................................................................................26 3.1. Résultats bruts .....................................................................................................................................26 3.2. Tests du Khi 2 et rapports de cotes (Odds Ratio)...............................................................................27
3.2.1. Tests du Khi 2 ..............................................................................................................................................28 3.2.2. Rapports de cotes (Odds ratio).....................................................................................................................28
4. Analyse statistique des paramètres sexe et âge ............................................................................................29 4.1. Sexe .....................................................................................................................................................29 4.2. Age ......................................................................................................................................................30
5. Test de Wald ................................................................................................................................................31 6. Calcul du nombre de patients nécessaire à la significativité ........................................................................31 7. Effets secondaires des différents protocoles.................................................................................................31 8. Coût des différents protocoles......................................................................................................................31 9. Proportion des dossiers étudiés inexploitables dans cette étude...................................................................32
IV. DISCUSSION..................................................................................................................................................34
1. Chiffres relatifs à la cohorte .........................................................................................................................34 1.1. Nombre de patients, age, sexe .............................................................................................................34 1.2. Proportion de la cohorte traitée par les différents protocoles et par les différents médecins...............34
2. Contrôle d’éradication..................................................................................................................................35 2.1. Modalités du contrôle d’éradication ....................................................................................................35 2.2. Délai après le traitement d’éradication ................................................................................................35
3. Taux de succès des différents protocoles .....................................................................................................36 3.1. Doses de l’amoxicilline .......................................................................................................................37 3.2. Mode d’action du métronidazole .........................................................................................................38 3.3. Importance de la galénique des antibiotiques ......................................................................................39
4. Analyse statistique des paramètres du sexe et de l’âge ................................................................................40
6
4.1. Sexe .....................................................................................................................................................40 4.2. Age ......................................................................................................................................................40
5. Calcul du nombre de patients nécessaires à la significativité.......................................................................41 5.1. Comparaison GB-RECO .....................................................................................................................41 5.2. Comparaison CNJ-RECO....................................................................................................................41
6. Effets secondaires des différents protocoles.................................................................................................41 7. Coût des différents traitements de cette étude..............................................................................................42 8. Evaluation des pratiques professionnelles....................................................................................................43
8.1. Pratiques thérapeutiques ......................................................................................................................43 8.2. Pratiques organisationnelles : gestion de la découverte d’HP dans une biopsie ..................................43
8.2.1. Courrier au médecin traitant.........................................................................................................................43 8.2.2. Courrier au patient .......................................................................................................................................44
9.1. Intervenant unique ...............................................................................................................................46 9.2. « Protocole H. Pylori » ........................................................................................................................48 9.3. « Référent H. Pylori »..........................................................................................................................48
V. CONCLUSION.................................................................................................................................................49
Liste des abréviations.......................................................................................................................................55 Tableaux...........................................................................................................................................................56 Illustrations.......................................................................................................................................................59
L’infestation gastrique par HP est responsable de diverses gastropathies, souvent
cliniquement silencieuses pendant de nombreuses années [12].
Certaines de ces gastropathies se succèdent dans le temps : le début de l’infection par HP
provoque une gastrite aiguë, évoluant en gastrite chronique, puis en ulcère gastrique voire en
cancer gastrique (adénocarcinome) [9] [17] [26]. L’infection par HP peut être responsable
d’un autre type de cancer gastrique : le lymphome gastrique de MALT (Mucosa Associated
Lymphoid Tissue).
Enfin, l’infection par HP peut se manifester cliniquement par une dyspepsie non-ulcéreuse [7]
[15].
Ces gastropathies régressent le plus souvent après éradication d’HP, y compris le lymphome
de MALT dans certains cas. L’adénocarcinome gastrique, lui, ne régresse jamais après
éradication.
3. Méthodes diagnostiques d’HP [24] [25] [27]
3.1. Les méthodes invasives
Elles consistent à réaliser plusieurs biopsies de muqueuse gastrique au cours d’une
endoscopie et y rechercher HP :
• par analyse histologique/anatomopathologique : on recherche HP par examen direct au
microscope après coloration (cf. Annexes, Illustrations, Photo 3) ; • par mise en culture des biopsies (± antibiogramme, à la recherche d’une résistance
bactérienne) ; • par test rapide à l’urée (CLOtest®) : on dépose un fragment gastrique sur un milieu
spécifique dont l’aspect se modifie en présence d’HP ; • par PCR (Polymerase Chain Reaction) : − PCR « en temps réel » sur biopsie : cela consiste à rechercher de l’ADN d’HP dans les
fragments biopsiques [25]. − test HelicoDR [4] : ce test permet, en plus du diagnostic de la présence d’HP, de
rechercher dans le génome de la bactérie les gènes de résistance à la clarithromycine
et/ou à la lévofloxacine, et ainsi de guider le traitement d’éradication.
3.2. Les méthodes non-invasives
Elles comprennent :
• le test respiratoire à l’urée marquée (Helikit®, Infai®) : il consiste à faire ingérer au patient
de l’urée marquée au carbone 13. Si HP est présent dans l’estomac du patient, du carbone
13 est détectable dans l’air expiré par le patient (cf. paragraphe 3.2.1. suivant) ;
13
• la sérologie HP : à la recherche d’anticorps anti-HP dans le sang du patient ;
• le test antigénique dans les selles : il recherche des antigènes d’HP dans les selles [24] ;
• la PCR en temps réel dans les selles : elle permet de détecter la présence d’ADN d’HP
dans les selles [27].
• la recherche d’anticorps anti-HP dans les urines ou la salive.
3.2.1. Test respiratoire à l’urée marquée (TRU)
Ce test est celui que nous avons utilisé dans notre étude pour contrôler l’éradication d’HP
chez les patients après traitement d’éradication. Nous développons donc ici son indication et
son principe.
3.2.1.1. Indication
Il s’agit du test le plus communément utilisé pour le contrôle de l’éradication d’HP après
traitement.
Il bénéficie aussi de l’AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) pour le diagnostic primaire
in vivo d’HP [2]. Le médecin généraliste peut donc le prescrire à ses patients, à la recherche
d’une infection par HP.
3.2.1.2. Principe [2]
Avant le test, on recueille tout d’abord dans un tube étanche l’air expiré par le patient, afin
qu’il serve de tube-témoin (cf. Annexes, Illustrations, Photo 4).
On fait ensuite ingérer au patient de l’urée marquée au carbone 13 (cf. Figure 3). Si HP est
présente au niveau de l’estomac du patient, l’uréase bactérienne va hydrolyser l’urée marquée
en bicarbonate marqué et ammonium. Sous l’influence de l’acidité gastrique, le bicarbonate
marqué se transforme en gaz carbonique marqué. Absorbé par les tissus gastriques, il est
transporté dans le sang jusqu’aux poumons puis expiré par le patient.
Figure 3 : Principe du test respiratoire à l'urée marquée : la formule chimique de l’urée est
HN-*C-NH2, avec *C représentant le carbone 13.
14
Trente minutes après l’ingestion de l’urée marquée, on recueille à nouveau dans un tube
étanche l’air expiré par le patient (tube-test).
On compare ensuite la quantité de gaz carbonique marqué présent dans les tubes tests et
témoin. Si la quantité de CO2 marqué est supérieure dans le tube-test, le patient est porteur de
la bactérie.
3.2.1.3. Précautions d’emploi
Le test respiratoire doit être réalisé un mois après la fin du traitement d’éradication et au
moins deux semaines après l’arrêt de tout IPP, afin d’éviter tout faux négatif.
En effet, on constate qu’un test respiratoire peut être négatif immédiatement après la fin du
traitement d’éradication (absence d’HP dans l’estomac) et devenir positif un mois après
(présence d’HP dans l’estomac). Cela peut provenir soit d’une réinfestation du patient (par
son conjoint par exemple), soit d’un faux négatif du premier test. Les cas de faux négatifs se
rencontrent chez les patients ayant mal observé leur traitement. Si un patient a écourté son
traitement d’éradication par exemple, il pourra avoir éliminé la majorité mais pas la totalité
des HP présents dans son estomac. Le premier test respiratoire immédiatement après
traitement d’éradication sera alors négatif, car les HP restants sont trop peu nombreux pour
être détectables. Un mois après, les HP restants auront eu le temps de se multiplier et seront
alors en nombre suffisant pour être détectables au second test respiratoire. D’où la nécessité
de contrôler l’éradication par TRU un mois après la fin du traitement d’éradication.
Par ailleurs, il est important de respecter en plus un arrêt d’au moins deux semaines des IPP
avant le test respiratoire. Les IPP sont en effet bactériostatiques. Si, comme cela a été évoqué
plus haut, une population d’HP a été incomplètement éliminée par le traitement d’éradication,
sa prolifération sera inhibée par les IPP. Même si le test est réalisé un mois après la fin du
traitement d’éradication, la population bactérienne inhibée restera indétectable au test
respiratoire (faux négatif).
4. Traitements d’éradication d’HP [1] [5]
Trente ans bientôt après la découverte d’HP, la question du meilleur traitement d’éradication
de la bactérie est toujours posée. Les recommandations médicales officielles de très nombreux
pays préconisent une trithérapie associant deux antibiotiques et un IPP.
4.1. Sensibilité aux antibiotiques [20] [23]
HP peut développer une résistance à tous les antibiotiques utilisés pour son traitement.
Son mécanisme de résistance est rare et identique à celui de Mycobacterium Tuberculosis : il
repose sur des mutations génétiques.
15
On distingue les antibiotiques pour lesquels la résistance d’HP est fréquente (macrolides,
fluoroquinolones, nitro-imidazolés) et les antibiotiques pour lesquels cette résistance est rare
En France, la résistance d’HP aux macrolides, en particulier à la clarithromycine, est la plus
notable du fait de sa forte prévalence, compromettant l’éradication d’HP. En effet, le taux
d’éradication d’HP par la trithérapie clarithromycine-amoxicilline-IPP passe de 87% quand la
souche est sensible à 17% quand elle est résistante [23].
La prévalence de cette résistance à la clarithromycine en France n’est pas connue avec
précision ; des études ponctuelles l’évaluent à plus de 20% des souches d’HP [20]. La
conséquence est un taux d’échec de 30% de la recommandation française utilisant la
clarithromycine [20] (cf. ci-dessous).
La prévalence de la résistance au métronidazole est de 44% en France, supérieure donc à celle
de la clarithromycine. Cependant, contrairement à la clarithromycine, la résistance d’HP au
métronidazole retrouvée in vitro grève peu l’efficacité de cet antibiotique in vivo. Le taux de
succès des traitements utilisant le métronidazole passe en effet de 90% quand la souche d’HP
est sensible, à 65% quand elle est résistante [20].
L’origine de cette discordance in vitro/in vivo n’est pas clairement établie : elle provient
probablement d’une moindre standardisation du test de résistance d’HP au métronidazole par
rapport au test de résistance à la clarithromycine.
4.2. Recommandation française [1]
La recommandation actuelle de l’AFSSAPS concernant l’éradication probabiliste d’HP est
ancienne : elle date de 1999, avec une mise au point en 2005. Elle est fondée sur l’étude
suédoise MACH 1 de 1996 [18].
Elle préconise en première intention une trithérapie de 7 à 14 jours associant clarithromycine
(500 mg 2 fois par jour), amoxicilline (1 g 2 fois par jour), et un IPP à double dose [1].
En cas de contre-indication aux bêtalactamines, l’amoxicilline peut être remplacée par du
métronidazole (500 mg 2 fois par jour).
Un contrôle de l’éradication doit être réalisé 1 mois après la fin du traitement (et au moins
deux semaines après l’arrêt de tout IPP) le plus souvent par un test respiratoire à l’urée
marquée (cf. paragraphe 3.2.1 précédent « Test respiratoire à l'urée marquée »). Ce contrôle
peut être réalisé par une biopsie gastrique lorsqu’un contrôle endoscopique s’impose, en cas
de lésion gastrique évolutive type ulcère, ou de lésion gastrique suspecte.
En cas d’échec du traitement de première intention (30% des patients) [20], le traitement
probabiliste de seconde intention repose sur une trithérapie de 14 jours, associant amoxicilline
(1g deux fois par jour) et métronidazole (500 mg deux fois par jour) et IPP à double dose.
16
Un deuxième contrôle d’éradication est réalisé selon les mêmes modalités.
En cas d’échec du traitement de seconde intention (10% des patients), un antibiogramme
d’HP est nécessaire afin d’adapter la troisième ligne d’antibiothérapie.
Cet antibiogramme est réalisé à partir d’une biopsie gastrique : les HP résistants sont mis en
culture et soumis à différents antibiotiques.
4.3. Alternatives thérapeutiques
Pour contourner la résistance primaire croissante d’HP à la clarithromycine, des alternatives
thérapeutiques sont recherchées. Notre étude s’inscrit dans cette démarche.
4.3.1. Traitement séquentiel [14]
Il s’agit d’un traitement en 2 phases séquentielles : durant les 5 premiers jours, bithérapie par
amoxicilline et IPP ; puis les 5 jours suivants, trithérapie associant clarithromycine,
métronidazole et IPP.
L’avantage de ce protocole est de rester efficace malgré une résistance documentée à la
clarithromycine (en cas de résistance documentée, 11% d’échecs pour le traitement séquentiel
versus 71% pour la recommandation).
4.3.2. Métronidazole et amoxicilline en première intention
C’est la voie qu’explore notre étude.
4.3.2.1. L’étude MACH 1
Dans l’étude MACH 1 [18], à l’origine de la recommandation française actuelle, la trithérapie
associant métronidazole-amoxicilline-IPP (400 mg x 2/j, 1 g x 2/j, oméprazole 20 mg x 2/j)
est moins efficace pour éradiquer HP que la trithérapie aujourd’hui classique clarithromycine-
amoxicilline-IPP (500 mg x 2/j, 1 g x 2/j, oméprazole 20 mg x 2/j).
4.3.2.2. L’étude HOMER
L’étude anglaise HOMER de 2000 [3] a comparé deux trithérapies métronidazole-
amoxicilline-IPP, l’une aux mêmes doses que l’étude MACH 1, l’autre où la dose de
métronidazole a été doublée (800 mg x 2/j), la dose d’amoxicilline et d’IPP restant inchangée
(1 g x 2/j, oméprazole 20 mg x 2/j).
Cette étude n’a pas montré de différence significative d’efficacité entre les deux trithérapies.
Ces deux études utilisent soit des doses faibles de métronidazole (400 mg x 2/j pour l’étude
Mach 1), soit des doses fortes de métronidazole associées à des doses faibles d’amoxicilline.
17
4.3.2.3. Métronidazole et amoxicilline à forte dose
Un protocole associant de fortes doses de métronidazole ET d’amoxicilline n’a jamais été
expérimenté dans la littérature. C’est cette voie qu’a souhaité explorer le Dr G.B. à l’hôpital
de Coulommiers en imaginant le protocole GB.
Ce protocole consiste en une trithérapie de 7 jours associant métronidazole à forte dose (500
mg trois fois par jour), amoxicilline à forte dose (1 g trois fois par jour) et un IPP à double
dose. Il est comparé à la recommandation française.
L’origine de ce protocole est simple : en 1998, le Dr G.B. ayant constaté les nombreux échecs
d’éradication des protocoles utilisant l’association clarithromycine-amoxicilline à dose
modérée (1g x 2/j), il adopte une autre stratégie thérapeutique. HP développant déjà à
l’époque une résistance croissante à la clarithromycine, il remplace la clarithromycine par du
métronidazole. Le métronidazole est en effet actif sur HP, conserve une efficacité sur HP in
vivo malgré une résistance documentée in vitro (cf. paragraphe 4.1. précédent « Sensibilité
aux antibiotiques ») et est moins cher que la clarithromycine.
Le Dr G.B. a par ailleurs augmenté dans son protocole les doses d’amoxicilline à 1g x 3/j,
postulant que la dose de 1g x 2/j utilisée dans la recommandation était trop faible pour
éradiquer HP. En effet, la dose d’amoxicilline utilisée dans le traitement d’infections
« banales », bronchiques ou urinaires, est de 1g x 3/j (en association ou non avec l’acide
clavulanique). Pourquoi utiliser une posologie d’amoxicilline plus faible pour éradiquer HP
(1g x 2/j), alors que l’infection est difficilement combattue par l’organisme et que la bactérie
dans l’estomac est difficile d’accès pour les antibiotiques ? Dans le protocole GB, la durée du
traitement et la dose des IPP sont par ailleurs identiques à la recommandation française.
C’est ce raisonnement qu’à en partie adopté le Dr C.NJ., en modulant la recommandation
française dans le protocole CNJ : seule la posologie d’amoxicilline a été portée à 1g x3/j,
tandis que le dosage de la clarithromycine et des IPP, ainsi que la durée du traitement n’ont
pas été modifiés. Cette augmentation de la dose d’amoxicilline dans la recommandation a de
même peu été étudiée dans la littérature.
Dans cette étude, les deux protocoles GB et CNJ ont été comparés entre eux et à la
recommandation.
18
II. Matériel et Méthodes
1. Les patients
Il s’agit d’une étude rétrospective, portant sur 93 patients de l’hôpital René Arbeltier de
Coulommiers (Seine et Marne).
Les patients sont soit des consultants externes en Gastro-entérologie, soit des patients
hospitalisés à l’hôpital de Coulommiers.
L’hôpital de Coulommiers est un hôpital de 250 lits dans une ville de 13000 habitants. Situé
en zone semi-rurale, il draine un bassin de population estimée à 100000 habitants.
2. Critères d’inclusion et d’exclusion
Les critères d’inclusion sont :
• un sexe féminin ou masculin ; • un âge compris entre 15 et 87 ans ; • une fibroscopie œsogastroduodénale avec biopsie réalisée entre 1998 et 2009 ; • la présence d’HP retrouvée dans les fragments biopsiques.
Les critères d’exclusion sont l’administration d’un traitement d’éradication autre que ceux
cités ci-après, l’absence de contrôle d’éradication après traitement d’éradication de la
bactérie.
3. Méthodologie
La distribution des patients dans les différents groupes thérapeutiques de l'étude (cf. infra) n'a
pas été effectuée par randomisation. Cependant, l'attribution à chaque patient de son protocole
thérapeutique s'est faite de manière aléatoire.
4. Recueil des données
Les données sont issues des dossiers de fibroscopie des patients, disponibles au secrétariat du
Service des Endoscopies de l’hôpital, ainsi que des dossiers d’hospitalisation des patients,
disponibles aux archives de l’hôpital.
19
5. Modalités de la fibroscopie
5.1. Indications de la fibroscopie La fibroscopie a été réalisée suite à une plainte du patient ou devant un tableau clinique
particulier. À titre d’exemple : épigastralgies, dyspepsie, méléna-rectorragies, altération de
l’état général, etc…
5.2. Endoscopiste
La fibroscopie a été réalisée dans le service des endoscopies de l’hôpital de Coulommiers, par
un des trois Gastro-entérologues de l’équipe : Dr G.B., Dr C.NJ., Dr N.S.
5.3. Fibroscope et biopsies
Les fibroscopes, majoritairement de la marque Fujinon®, permettent la réalisation de biopsies
gastriques au moyen d’une pince à biopsie.
Le nombre de biopsies gastriques est fonction de l’indication. En recherche primaire d’HP,
deux biopsies sont réalisées au niveau de l’antre. En contrôle d’éradication, quatre biopsies
sont réalisées : deux biopsies antrales et deux biopsies fundiques. Le nombre de biopsies est
plus important en contrôle d’éradication qu’en diagnostic primaire afin de diminuer le risque
de faux négatif : dans l’hypothèse où le traitement d’éradication n’aurait pas totalement
éliminé l’infection bactérienne, le plus grand nombre de biopsie augmente la probabilité de
tomber en zone encore infestée. En pratique, le nombre de biopsies est à l’appréciation de
l’opérateur, en fonction de la tolérance de l’examen (augmenter le nombre de biopsies
rallonge le temps d’examen) et du risque hémorragique.
Les fragments biopsiques sont ensuite plongés dans du formol, sauf en cas d’antibiogramme,
où ils sont déposés sur milieu Portagerm®. Dans ce dernier cas, ils sont alors envoyés le jour
même au laboratoire pour mise en culture puis antibiogramme.
5.4. Analyse histologique
Deux laboratoires d’anatomo-pathologie distincts ont été sollicités pour l’analyse des
biopsies : le laboratoire de l’hôpital de Lagny (Seine-et-Marne) pour les patients hospitalisés,
et le laboratoire Cerba de Pontoise (Val d’Oise) pour les patients ambulatoires. C’est dans ce
dernier laboratoire que sont également envoyés les prélèvements pour mise en culture et
antibiogramme.
Chaque laboratoire a réalisé une analyse histologique du fragment biopsique, et recherché la
présence d’HP par examen direct après coloration. Une mise en culture avec antibiogramme a
été réalisée à la demande du gastroentérologue dans certains cas (cf. Introduction,
20
paragraphe 4 « Traitement d’éradication d'HP »). La bactérie est alors mise en culture sur
milieu micro-aérophile.
6. Traitement d’éradication
6.1. Différents protocoles
Lorsqu’HP a été identifié dans les biopsies, un des trois protocoles d’éradication suivants a
été prescrit au patient :
• le protocole RECO, conforme à la recommandation française actuelle : clarithromycine
500 mg deux fois par jour, amoxicilline 1g deux fois par jour, IPPDD pendant 7 jours ;
• le protocole GB (des initiales du médecin qui le propose, le Dr G.B.), associant
métronidazole 500 mg trois fois par jour, amoxicilline 1 g trois fois par jour, IPPDD pendant
7 jours ;
• le protocole CNJ (des initiales du Dr C.NJ.), variante de la recommandation française
actuelle : clarithromycine 500 mg deux fois par jour, amoxicilline 1 g trois fois par jour,
IPPDD pendant 7 jours.
6.2. Prescripteurs
Les patients ont essentiellement été traités par l’équipe des gastro-entérologues de l’hôpital de
Coulommiers (Dr G.B., Dr C.NJ., Dr N.S.).
Quelques patients ont été traités par les praticiens de l’hôpital de jour de Coulommiers.
Quelques patients ont enfin été traités par leur médecin traitant, en collaboration avec l'équipe
des gastro-entérologues.
6.3. Modalités de prescription
Lorsqu’HP était découverte chez un patient hospitalisé, le patient était immédiatement traité
par les médecins hospitaliers.
Lorsque la bactérie était découverte chez un patient ambulatoire, les médecins de l’hôpital de
Coulommiers ont différentes méthodes :
• le Dr G.B. envoie un courrier au patient, comprenant une lettre explicative au sujet d’HP,
une ordonnance de traitement d’éradication et une ordonnance de contrôle d’éradication par
test respiratoire (sauf lorsqu’un contrôle endoscopique est nécessaire) ;
• les autres médecins envoient plutôt un courrier au médecin traitant du patient, l’informant
de l’existence de la bactérie chez son patient, le conseillant généralement sur le traitement
d’éradication, lui rappelant enfin la nécessité d’un contrôle d’éradication et ses modalités.
21
7. Contrôle d’éradication
Conformément à la recommandation française, un contrôle de l’éradication d’HP a été réalisé
après traitement d’éradication.
7.1. Test respiratoire à l’urée marquée
Ce contrôle a le plus souvent été réalisé au moyen d’un test respiratoire à l’urée marquée.
Il a été réalisé au moins 1 mois après la fin du traitement d’éradication et au moins deux
semaines après l’arrêt de tout IPP (cf. Introduction, paragraphe 3.2.1.3 « Test respiratoire à
l'urée marquée, précautions d'emploi »).
7.2. Fibroscopie gastrique et biopsie de contrôle
Le contrôle d’éradication a plus rarement été réalisé par biopsie gastrique, lorsqu’un contrôle
endoscopique de l’estomac s’imposait (lésion gastrique évolutive de type ulcéreux, lésion
gastrique suspecte).
La biopsie a été envoyée dans un des deux laboratoires d’anatomo-pathologie sus-cités, se
prononçant sur la persistance ou non d’HP dans les biopsies et l’évolution histologique des
tissus prélevés.
8. Analyse statistique des données
L’analyse statistique des données de l’étude a été réalisée grâce au logiciel statistique SAS
9.1.
Ont été calculés :
• le taux de succès d’éradication :
− de chacun des 3 protocoles
− des femmes versus les hommes
− des moins de 50 ans versus les plus de 50 ans
• le Khi2 et les rapports de cotes (Odds Ratio) :
− entre les trois protocoles
− entre les protocoles deux à deux
− entre l’appariement RECO + CNJ versus GB (cf. ci-dessous)
− entre l’appariement GB + CNJ versus RECO (cf. ci-dessous)
• le test de Student, comparant les moyennes d’âge des succès et échecs d’éradication
• le test de Wald, analysant l’indépendance des différents paramètres statistiques entre eux
• le nombre de patients nécessaires à la significativité.
22
Nous avons réalisé 2 appariements statistiques dans cette étude :
• l’appariement des groupes RECO et CNJ, comparé au groupe GB, à la recherche d’un effet
statistique global de la clarithromycine versus métronidazole. RECO et CNJ ont en effet en
commun la clarithromycine.
• l’appariement des groupes GB et CNJ, comparé au groupe RECO, à la recherche d’un effet
statistique global de la forte dose d’amoxicilline. GB et CNJ ont en effet en commun une
forte dose d'amoxicilline (1g x 3/j).
9. Coût des différents protocoles de l’étude
Le calcul du coût des différents protocoles de l’étude a été réalisé à partir des prix mentionnés
dans le Vidal 2010. À chaque fois que cela a été possible, les prix indiqués sont ceux des
génériques.
En France, l’amoxicilline et la clarithromycine sont des molécules génériquées dans leur
forme per os, tandis que le métronidazole ne l’est pas (il n’est génériqué qu’en forme
injectable). Le métronidazole per os n’est disponible que sous sa forme princeps Flagyl®.
Nous avons calculé le prix d’un traitement par le protocole RECO pendant 7 et 14 jours (cf.
Introduction, paragraphe 4.2. « Recommandation française »).
Nous avons calculé le prix des protocole GB et CNJ pendant 7 jours.
L’IPP choisi pour le calcul du prix des 3 protocoles est le lansoprazole (génériqué), car il fait
partie des IPP ayant fait la preuve de leur efficacité dans l’éradication d’HP [5]. Cependant,
un autre IPP aurait pu être choisi sans que cela change les rapports de prix entre les différents
protocoles : en effet, les trois protocoles, RECO, GB et CNJ utilisent les mêmes posologies
d’IPP.
Les prix ont été calculés en choisissant à chaque fois le conditionnement le moins coûteux :
pour l’amoxicilline du protocole GB par exemple (1cp de 1 gramme, 3 fois par jour pendant 7
jours, soit 21 cp au total), nous avons retenu le prix d’une boîte de 14 cp et 2 boîtes de 6 cp (1
x 5.28€ + 2 x 2.62€ = 10.52€), et non 2 boîtes de 14 (2 x 5.28€ = 10.56€). Cf. Annexes,
Tableau 6.
23
III. Résultats
1. Chiffres relatifs à la cohorte
1.1. Nombre de patients, âge, sexe
Cette étude a rassemblé 93 patients, 46 femmes et 47 hommes, de 15 à 87 ans.
L’âge des patients a été calculé à la date de prescription du traitement d’éradication.
Dans notre cohorte, l’âge moyen est de 52,4 ans et l’âge médian de 54 ans.
Il y a eu 98 traitements réalisés au total, 5 patients ayant reçu un traitement de deuxième ligne
après l’échec du traitement de première intention.
1.2. Proportion de la cohorte traitée par les différents protocoles
Sur les 98 traitements prescrits, on compte :
• 49 traitements par le protocole GB (soit 50% du nombre total de traitements prescrits) Cf.
Graphique 1, et Annexes, Tableau 1 ;
• 33 traitements par le protocole RECO (34%) ;
• 16 traitements par le protocole CNJ (16%).
Graphique 1 : Proportion de la cohorte traitée par les différents protocoles.
1.3. Proportion de la cohorte traitée par les différents médecins
Sur l’ensemble des traitements, 47 traitements (49% du nombre total de traitements) ont été
prescrits par le Dr G.B., 20 traitements (20%) par le Dr C.NJ., 19 (19%) par le Dr N.S., 6
(6%) par les médecins traitants en ville, 4 (4%) par les praticiens de l’hôpital de jour de
Coulommiers, 2 (2%) par un autre praticien (cf. Graphique 2 et Annexes, Tableau 2).
24
Graphique 2 : Proportion de la cohorte traitée par les différents médecins.
1.4. Protocoles prescrits par les 3 principaux prescripteurs
Les trois principaux prescripteurs de cette étude sont l’équipe des gastro-entérologues de
l’hôpital de Coulommiers : le Dr G.B., le Dr C.NJ. et le Dr N.S. Chacun de ces médecins a
ses propres habitudes de prescription vis-à-vis des 3 trois protocoles comparés (cf. Graphique
3 et Annexes, Tableau 3).
Graphique 3 : Protocoles prescrits par les 3 principaux prescripteurs.
Dans notre cohorte, le Dr G.B. prescrit majoritairement le protocole GB qu’il a imaginé (92%
de ses prescriptions).
Le Dr C.NJ. prescrit majoritairement le protocole CNJ (65% de ses prescriptions).
Le Dr N.S. a prescrit exclusivement la recommandation française (RECO).
25
2. Contrôle d’éradication
2.1. Modalités du contrôle d’éradication
Sur l’ensemble de la cohorte, l’éradication d’HP a été contrôlée par test respiratoire chez 73
patients (74% de la cohorte) et par fibroscopie chez 24 patients (25%). Le mode de contrôle
d’éradication n’est pas précisé pour un dossier (1%).
Graphique 4 : Répartition des différents modes de contrôle d’éradication dans la cohorte.
2.2. Délai après le traitement d’éradication
Le délai entre la fin du traitement d’éradication et le contrôle d’éradication par test
respiratoire à l’urée marquée et fibroscopie confondus est connu avec précision pour 55 cas
seulement (56% du total des traitements). Sa valeur moyenne est de 112 jours
(approximativement 4 mois) et sa médiane est de 50 jours (approximativement un 1,5 mois).
Cf. Graphique 5.
Le délai entre la fin du traitement d’éradication et le contrôle d’éradication par test
respiratoire à l’urée marquée (TRU) uniquement est connu avec précision pour 39 cas
seulement (53% des 73 traitements contrôlés par test respiratoire). Sa valeur moyenne est de
72 jours (approximativement 2,5 mois) et sa médiane de 49 jours (approximativement 1,5
mois). Parmi ces 39 cas, 5 cas seulement (13% des contrôles par TRU) comportent un délai
inférieur au délai minimal théorique de 30 jours.
Le délai entre la fin du traitement d’éradication et le contrôle d’éradication par fibroscopie
uniquement est connu avec précision pour 16 cas (67% des 24 traitements contrôlés par
fibroscopie). Sa valeur moyenne est de 208 jours (approximativement 7 mois) et sa médiane
de 59 jours (approximativement 2 mois).
26
Graphique 5 : Délai moyen et médian (en jours)
entre la fin du traitement d’éradication et le contrôle d’éradication.
3. Taux de succès des différents protocoles
3.1. Résultats bruts
Protocole reçu
Éradication GB (%) CNJ (%) RECO (%)
Total (%)
Succès 38 (77,6) 12 (75) 23 (69,7) 73 (74,5)
Echec 11 4 10 25
Total 49 (50) 16 (16) 33 (34) 98 (100)
Tableau 4 : Succès et échec des différents protocoles.
Sur les 98 traitements, on compte 73 succès d’éradication (74,5% de succès d’éradication sur
l’ensemble de la cohorte). Cf. Tableau 4.
Sur les 49 patients ayant reçu le protocole GB, HP a été éradiquée avec succès chez 38 d’entre
eux (77,6% de succès d’éradication). Cf. Tableau 4, et Graphiques 6 et 7.
Sur les 33 patients traités par le protocole RECO (recommandation française), l’éradication
d’HP a été un succès chez 23 d’entre eux (69, 7% de succès).
Sur les 16 patients ayant reçu le protocole CNJ, HP a été éradiqué avec succès chez 12 d’entre
eux (75% de succès).
27
Graphique 6 : Nombre de succès et d’échecs d’éradication pour les différents protocoles.
Graphique 7 : Pourcentage de succès d’éradication des différents protocoles.
3.2. Tests du Khi 2 et rapports de cotes (Odds Ratio)
ddl Khi² p OR [IC 95%] GB-RECO-CNJ 2 0.6 0.7 -
GB vs RECO 1 0.6 0.45 1.50 [0.55 - 4.09] GB vs CNJ 1 0.04 0.99 1.10 [0.30 - 4.35]
CNJ vs RECO 1 0.15 0.75 1.30 [0.34 - 5.05] GB vs RECO + CNJ 1 0.5 0.6 1.38 [0.55 - 3.45] GB + CNJ vs RECO 1 0.6 0.5 1.45 [0.57 - 3.71] Femmes vs Hommes 1 0.3 0.6 1.31 [0.53 - 3.26] <50 ans vs > 50 ans 1 0.08 0.8 1.16 [0.41 - 3.30]
Tableau 5 : Khi2, p, Odds Ratio
(ddl : degré de liberté, OR : Odds Ratio, IC : Intervalle de confiance)
28
3.2.1. Tests du Khi 2
La comparaison des trois protocoles entre eux (GB, RECO et CNJ) par le test du Khi 2 ne
montre pas de différence significative de succès d'éradication (p = 0.7). Cf. Tableau 5.
La comparaison du protocole GB vs RECO explore l'effet du métronidazole et d'une dose
forte d'amoxicilline sur l'éradication d'HP. Le test du Khi2 ne montre pas de différence
significative de succès d'éradication entre ces deux protocoles (p = 0.45).
La comparaison du protocole GB vs CNJ explore spécifiquement l’effet du métronidazole
versus la clarithromycine, la dose d’amoxicilline associée dans les 2 protocoles étant
identique (1gx 3/j). La différence de succès d'éradication entre ces deux protocoles n’est pas
significative du tout, puisque la valeur de p (0.99) est très proche de 1.
La comparaison du protocole CNJ vs RECO explore spécifiquement l’effet de la dose
d’amoxicilline (3g/j versus 2g/j), la dose de clarithromycine associée dans les 2 protocoles
étant identique (500mg x2/j). Le test du Khi 2 ne montre pas de différence significative de
succès d'éradication entre ces deux protocoles (p = 0.75).
Nous avons ensuite réalisé 2 appariements statistiques :
• l’appariement des groupes RECO et CNJ, comparé au groupe GB, à la recherche d’un effet
statistique global de la clarithromycine versus métronidazole. RECO et CNJ ont en effet en
commun la clarithromycine. La comparaison de GB versus cet appariement RECO + CNJ ne
montre pas de différence significative par le test du Khi 2 (p = 0.6). Cf. Tableau 5.
• l’appariement des groupes GB et CNJ, comparé au groupe RECO, à la recherche d’un effet
statistique global de la forte dose d’amoxicilline. GB et CNJ ont en effet en commun une forte
dose d'amoxicilline (1g x 3/j). La comparaison de cet appariement GB + CNJ versus RECO
ne montre pas de différence significative par le test du Khi 2 (p =0.5).
3.2.2. Rapports de cotes (Odds ratio)
L’ estimation des rapports de cotes (Odds ratio) a été calculée avec un intervalle de confiance
(IC) de 95%. L’effet recherché au cours du test est le succès d’éradication.
La comparaison du groupe GB versus RECO est en faveur d’un plus grand nombre de succès
d’éradication dans le groupe GB (OR = 1.50, IC [0.55 - 4.09]). Cf. Tableau 5.
La comparaison du groupe GB versus CNJ est en faveur d’un plus grand nombre de succès
d’éradication dans le groupe GB (OR = 1.10 [0.30 - 4.35]).
La comparaison du groupe CNJ versus RECO est en faveur d’un plus grand nombre de succès
d’éradication dans le groupe CNJ (OR = 1.30 [0.34 - 5.05]).
Appariement GB versus RECO+CNJ : la comparaison est en faveur d’un plus grand nombre
de succès d’éradication dans le groupe GB (OR = 1.38 [0.55 - 3.45]). Cf. Annexes, Tableau 5.
29
Appariement GB+CNJ versus RECO : la comparaison est en faveur plus grand nombre de
succès d’éradication dans le groupe GB+CNJ (OR = 1.45 [0.57 - 3.71]).
4. Analyse statistique des paramètres sexe et âge
4.1. Sexe
Sur un total de 93 patients, notre cohorte comporte 46 femmes (49% des patients) pour 47
hommes (51% des patients).
Sur les 98 traitements d’éradication, 48 ont concerné des femmes (49% du nombre total de
traitements), 50 des hommes (51% du nombre total de traitements).
Chez les femmes, tous protocoles confondus, l’éradication a été un succès dans 37 cas (77%
de succès) et un échec dans 11 cas (cf. Graphiques 8 et 9).
Chez les hommes, tous protocoles confondus, l’éradication a été un succès dans 36 cas (72%
de succès) et un échec dans 14 cas.
Graphique 8 : Succès et échecs d’éradication chez les femmes et les hommes.
30
Graphique 9 : Pourcentages de succès d’éradication chez les femmes et les hommes.
Le teste du Khi2 ne montre pas de différence significative de succès d’éradication entre
femmes et hommes (p = 0.6). Cf. Tableau 5.
Cependant, l’estimation des rapports de cotes (Odds ratio) entre femmes et hommes (effet
recherché : succès d’éradication, intervalle de confiance de 95%) est en faveur d’un nombre
de succès d'éradication supérieur chez les femmes que chez les hommes (OR= 1.31 [0.53-
3.26]).
4.2. Age
L’âge moyen des patients au moment de la prescription du traitement d’éradication est de
52,4 ans dans cette cohorte. 35 patients ont moins de 50 ans, 63 ont plus de 50 ans.
Le test du Khi2 ne montre pas de différence significative entre les succès d’éradication chez
les patients de moins de 50 ans et ceux de plus de 50 ans (p = 0.8). Cf. Tableau 5.
La moyenne d’âge des succès d’éradication est de 52.9 ans, femmes et hommes confondues.
La moyenne d’âge des échecs est de 50.7 ans.
Le test de Student, comparant les moyennes d’âge des succès et des échecs d’éradication, ne
montre pas de différence significative.
L’estimation des rapports de cotes (Odds ratio) entre patients de moins de 50 ans et de plus de
50 ans (effet recherché : succès d’éradication, intervalle de confiance de 95%) est en faveur
d’un plus grand nombre de succès d'éradication chez les moins de 50 ans que chez les plus de
50 ans (OR= 1.16 [0.41 - 3.30]).
31
5. Test de Wald
Le test de Wald est un test statistique permettant de déterminer si des paramètres statistiques
sont bien indépendants les uns des autres.
Dans le cas de notre étude, la comparaison du protocole reçu, du sexe des patients et de leur
âge au moment de l’éradication ne montre pas de lien statistique (la probabilité pour chaque
groupe est inférieure à 1). Ces trois paramètres sont donc indépendants les uns des autres.
6. Calcul du nombre de patients nécessaire à la significativité
Ce calcul a été réalisé avec un risque α (risque de premier ordre) de 5% et une puissance de
90%.
Le nombre de patients nécessaire pour montrer une différence significative entre les groupes
GB et RECO serait supérieur à 500 patients par groupe. Entre les groupes CNJ et RECO, ce
nombre serait supérieur à 1000 patients par groupe.
7. Effets secondaires des différents protocoles
Nous ne disposons pas de données complètes concernant les effets secondaires de chaque
protocole, ce paramètre n’ayant pas systématiquement été renseigné dans les dossiers de la
cohorte.
Un effet secondaire a été signalé chez seulement deux patientes, toutes deux traitées par le
protocole RECO : une patiente s’est plainte d’épigastralgies intenses quelques heures après la
première prise de clarithromycine. L’autre patiente, a eu « une intolérance gastrique », sans
plus de précision dans le dossier.
Chez ces deux patientes, la clarithromycine a été remplacée par du métronidazole, le reste du
traitement d’éradication n’ayant pas été modifié (une patiente a reçu le métronidazole à forte
dose pendant 7 jours dans le cadre du protocole GB, l’autre le métronidazole à la dose de 500
mg x 2/j pendant 2 jours). Les symptômes d’intolérance ont disparu chez les deux patientes, et
aucun autre effet secondaire n’a été rapporté.
8. Coût des différents protocoles
Le coût total d’un traitement d’éradication par le protocole RECO est de 28.66 € pour un
traitement de 7 jours (Coût du Traitement Journalier/CTJ = 4.09 €) et de 55.69 € pour un
traitement de 14 jours (CTJ = 3.98 €). Cf. Annexes, Tableau 7.
Le coût total d’un traitement d’éradication par le protocole GB (7j) est de 27.83 €
(CTJ=3.98€).
Le coût total d’un traitement d’éradication par le protocole CNJ (7j) est de 33.9 €
(CTJ=4.84€).
32
Sur une durée de 7 jours, le protocole GB est le moins cher des 3 protocoles à 28.66€ (cf.
Annexes, Tableau 7) ; la répartition des protocoles en fonction de leur coût est
GB<RECO<CNJ.
Logiquement, le coût du protocole RECO sur 14j est presque le double de son coût sur 7j
(55.69€ vs 28.66€). À 3 centimes d’euros près, le coût de RECO 14j est le double de GB 7j.
9. Proportion des dossiers étudiés inexploitables dans cette étude
Sur les 246 dossiers de patients consultés pour cette étude (patients diagnostiqués HP positifs
suite à la réalisation d’une FOGD avec biopsie), seuls 93 dossiers (38% des dossiers
consultés) ont été effectivement inclus. Les autres dossiers n’ont pas été inclus car
incomplets.
Les causes de perte d’informations sont multiples (cf. graphique 10).
N.B : dans le Graphique 10 ci-dessous, la somme des différentes causes de perte
d’information est supérieure à 100% car certains dossiers se trouvent dans plusieurs
catégories.
Graphique 10 : Différentes causes de dossiers incomplets.
Les causes de perte d’informations dans les dossiers médicaux des patients HP positifs sont :
• l’absence de contrôle d’éradication dans le dossier (66% des dossiers incomplets) ;
• l’imprécision du traitement donné (45%) :
− les molécules du traitement d’éradication sont connues, mais les posologies ne sont pas
précisées. Cette notion a de l’importance pour différencier les traitements proches comme
RECO et CNJ, qui ne se distinguent que par la posologie d’amoxicilline ;
33
− au cours de l’histoire clinique du patient, un médecin (le plus souvent le médecin
traitant) a prescrit un traitement d’éradication au patient, mais sa nature exacte n’est pas
précisée dans le dossier hospitalier (absence de courrier).
• le traitement d’éradication donné au patient est différent des 3 protocoles d’éradication de
l’étude (21%) ;
• l’absence de traitement d’éradication dans le dossier (12%) ;
• le résultat du contrôle d’éradication par test respiratoire est intermédiaire (2%). Il n’y a pas
eu de deuxième contrôle d’éradication, soit par la même méthode, soit par fibroscopie.
34
IV. Discussion
1. Chiffres relatifs à la cohorte
1.1. Nombre de patients, age, sexe
La répartition femmes-hommes est équilibrée avec 46 femmes pour 47 hommes. L’infection
par HP touche indifféremment les deux sexes, ce que confirme notre cohorte.
L’âge moyen et l’âge médian de la cohorte sont proches (52,4 ans et 54 ans). Cela montre que
l’essentiel de la cohorte a un âge proche de 54 ans. Cet âge médian illustre le diagnostic tardif
de l’infection à HP. La bactérie a en effet été découverte suite à une plainte douloureuse du
patient ou une complication (hémorragie digestive par exemple). Avant cela, l’infection est
restée latente, n’engendrant pas ou peu de symptômes chez le patient.
Les patients de notre cohorte sont âgés de 15 à 87 ans. Cette amplitude d’âge reflète bien la
prévalence d’HP à tous les âges de la vie. Le recrutement de notre étude débute à 15 ans, car
les gastro-entérologues ne réalisent pas de fibroscopie chez les patients de moins de 15 ans. Seuls deux patients de la cohorte ont moins de 18 ans (2% de la cohorte). Ces chiffres
confirment l’existence de l’infection dans la population pédiatrique, mais de prévalence
moindre que dans la population adulte. Le patient le plus âgé de notre cohorte a 87 ans. Dans cette étude, les deux fibroscopies
réalisées chez des patients de plus de 85 ans ont été motivées par un tableau clinique grave
(amaigrissement massif, anémie profonde).
1.2. Proportion de la cohorte traitée par les différents protocoles et par les différents médecins
Les trois groupes GB, RECO et CNJ ne sont pas équilibrés en termes de nombre de patients :
respectivement 50%, 34% et 16% de la cohorte (cf. Annexes, Tableau 1).
Ce déséquilibre provient du fait que chacun des protocoles est prescrit préférentiellement par
un médecin et que chaque médecin a des volumes de prescription différents.
Ainsi le Dr G.B. est-il l’auteur de 49% des prescriptions d’éradication de l’étude et prescrit
quasi exclusivement le protocole GB (92% de ses prescriptions).
Le Dr C.NJ. est l’auteur de 20% des prescriptions d’éradication de l’étude et prescrit
majoritairement le protocole CNJ (65% de ses prescriptions).
Le groupe RECO (34% des prescriptions d’éradications) est lui la somme des prescriptions du
Dr N.S. (19% des prescriptions totales de l’étude) et des autres médecins de l’étude (médecins
traitants, Dr C.NJ., autres praticiens hospitaliers…).
35
2. Contrôle d’éradication
2.1. Modalités du contrôle d’éradication
Le contrôle d’éradication est majoritairement réalisé par test respiratoire à l’urée marquée
(TRU) avec 74% des contrôles, versus 25% par fibroscopie (cf. Graphique 4 p 25).
Cela s’explique par le fait que le TRU un test non invasif, bien accepté par les patients,
accessible au médecin traitant et facile à mettre à œuvre en laboratoire.
25% des contrôles d’éradication sont réalisés par fibroscopie. Les indications de contrôle
d’éradication par fibroscopie sont limitées : il s’agit de patients chez qui a été découvert lors
de la première fibroscopie un ulcère gastrique ou duodénal, et des HP dans le fragment
biopsique. Un contrôle fibroscopique permet alors de s’assurer de la cicatrisation des lésions,
même si une amélioration clinique est constatée chez le patient. Cette situation clinique
concerne 19 patients sur notre cohorte de 98 cas (approximativement 19% des cas).
Il y a donc plus de contrôle d’éradication par fibroscopie que nécessaire (25% vs 19%).
Cette différence provient d’une absence de contrôle de l’éradication par TRU, « rattrapée »
par une fibroscopie intercurrente avec biopsie (motivée par une récidive des symptômes par
exemple).
2.2. Délai après le traitement d’éradication
Le délai entre la fin du traitement d’éradication et le contrôle d’éradication par test
respiratoire à l’urée marquée et fibroscopie confondus n’est connu avec précision que dans
56% des cas de notre cohorte. Cette perte d’information provient du fait que dans 44% des
cas, soit la date de prescription de l’éradication, soit la date du contrôle d’éradication n’est pas
renseignée précisément (en jj/mm/aaaa).
Le délai moyen calculé entre la fin du traitement d’éradication et le contrôle de l’éradication
par test respiratoire à l’urée est de 72 jours pour une médiane à 42 jours, soit
approximativement 1,5 mois.
Le délai classique d’un mois entre la fin du traitement d’éradication et le contrôle par test
respiratoire à l’urée marquée est donc en moyenne respecté dans notre étude.
Seuls 5 cas (13% des contrôles par TRU) comportent un délai de contrôle inférieur à 1 mois,
augmentant le risque de faux négatifs (cf. Introduction, paragraphe 3.2.1. « Test respiratoire
à l'urée marquée »). Cette proportion de contrôles trop précoces est faible sur l’ensemble de
la cohorte (5%) et son influence sur les résultats est probablement négligeable.
La différence entre délai médian et moyen de contrôle par TRU provient du fait que certains
TRU ont été réalisés très tardivement après le traitement d’éradication. Ce délai provient soit
d’un retard du patient, qui n’a pas réalisé le TRU selon le délai préconisé par son médecin ;
36
soit d’un retard du médecin, qui a contrôlé l’éradication plus d’un mois après la fin du
traitement d’éradication.
Le délai entre la fin du traitement d’éradication et le contrôle d’éradication par fibroscopie
uniquement est de 208 jours en moyenne (approximativement 7 mois) avec une médiane à 59
jours (approximativement 2 mois).
Cette discordance entre moyenne et médiane provient du fait que certaines fibroscopies ont
été réalisées très longtemps (plusieurs années parfois) après le traitement d’éradication. Dans
ces cas-là, le contrôle d’éradication avait été oublié et cette seconde fibroscopie a été réalisée
pour une tout autre raison, comme à une nouvelle plainte clinique du patient par exemple.
Comme nous l’avons évoqué dans le paragraphe précédent, le contrôle de l’éradication par
fibroscopie n’est nécessaire que dans les cas d’ulcère gastrique ou duodénal. Le délai médian
de contrôle par FOGD de 2 mois reflète donc bien le rythme de contrôle de la cicatrisation
d’un ulcère en pratique.
3. Taux de succès des différents protocoles
Le test du Khi 2 ne montre pas de différence significative d’efficacité entre les différents
protocoles de notre étude (cf. Annexes, Tableau 5).
Cette absence de différence statistique peut provenir soit d’une égale efficacité des 3
protocoles dans la réalité, soit d’une trop faible puissance de notre étude (échantillon trop
limité). Notre hypothèse est celle d’un échantillon trop limité.
Malgré cette absence de significativité, une tendance semble toutefois apparaître : le protocole
d’éradication d’HP le plus efficace est le protocole GB (77,6% de succès), suivi du protocole
CNJ (75% de succès), avec en dernière position la recommandation française (69,7% de
succès). Cf. Annexes, Tableau 4.
Le taux de succès de la recommandation française dans notre étude (69.7%) est conforme aux
résultats d’autres études, notamment l’étude MACH 1 [18].
L’estimation des rapports de cotes (Odds ratio) confirme cette tendance : GB > CNJ > RECO
(cf. Annexes, Tableau 5). L’association du métronidazole et de l’amoxicilline à fortes doses
pourrait donc être plus efficace que l’association de l’amoxicilline à forte dose avec la
clarithromycine ; elle-même plus efficace que l’association de l’amoxicilline à dose modérée
avec la clarithromycine.
Comment expliquer ces différences d’efficacité ?
L’explication réside probablement dans l’augmentation de la dose d’amoxicilline utilisée dans
les protocoles CNJ et GB d’une part, et d’autre part dans le mode d’action particulier du
métronidazole employé dans le protocole GB.
37
3.1. Doses de l’amoxicilline
On constate dans notre étude que le protocole CNJ a un taux de succès d’éradication plus
élevé que RECO (75% vs 69,7%), bien que cette différence ne soit pas significative. De
même, le calcul de l’odds ratio donne le protocole CNJ plus efficace que le protocole RECO,
avec un intervalle de confiance large (OR = 1.30 [0.34 - 5.05]) Cf. Annexes, Tableau 5.
Or le protocole CNJ est une variante de RECO n’en différant que par la dose d’amoxicilline
utilisée (3g/j pour CNJ versus 2g/j pour RECO). On peut donc faire l’hypothèse que la plus
grande efficacité de CNJ par rapport à RECO provient de la dose plus élevée d’amoxicilline
utilisée.
De plus, le calcul de l’odds ratio donne l’appariement des groupes GB et CNJ supérieur au
groupe RECO (Cf. Annexes, Tableau 5). Cela montrerait que l’amoxicilline à forte dose (que
GB et CNJ ont en commun) a un effet statistique global supérieur à celui de l’amoxicilline à
dose modérée.
Pourquoi une dose supérieure d’amoxicilline augmenterait-elle l’efficacité de l’association
amoxicilline-clarithromycine sur HP ?
L’explication réside peut-être dans la biodisponibilité des antibiotiques dans le mucus
gastrique et dans les couches superficielles de l’épithélium gastrique, site de l’infection par
HP.
En effet, la biodisponibilité de l’amoxicilline et de la clarithromycine est probablement plus
faible dans le mucus gastrique que dans le reste de l’organisme du fait du caractère non-
vascularisé de cette zone.
De plus, l’épithélium gastrique est probablement assez étanche à la diffusion des antibiotiques
du secteur vasculaire vers la surface de l’épithélium. Cet épithélium est en effet constitué de
cellules jointives par des jonctions serrées. Les molécules antibiotiques ne peuvent donc pas
diffuser librement dans l’espace intercellulaire à travers ces jonctions. Elles sont obligées de
passer par le métabolisme cellulaire pour gagner les couches superficielles de l’épithélium
gastrique, ce qui pourrait progressivement diminuer leur concentration jusqu’à la surface de
l’épithélium, et dans le mucus gastrique. L’augmentation des doses d’antibiotiques ingérées
augmente donc probablement leur biodisponibilité au niveau du site de l’infection.
L’amoxicilline étant un antibiotique bactéricide, l’augmentation de sa concentration dans le
site de l’infection augmente donc probablement sa bactéricidie sur HP. D’où la plus grande
efficacité du protocole CNJ, plus dosé en amoxicilline, par rapport au protocole RECO.
La revue de la littérature n’a pas montré d’étude comparant la recommandation française avec
une association amoxicilline-clarithromycine à forte dose. En effet, la dose de clarithromycine
38
pourrait, elle aussi, être augmentée de 500 mg x 2 /j à 500 mg x 3/j, comme c’est la cas dans
le traitement des infections à Mycobacterium Avium chez le patient VIH+.
Une telle étude nous semblerait intéressante afin de confirmer la pertinence d’une
augmentation des doses d’antibiotiques pour éradiquer plus efficacement HP.
3.2. Mode d’action du métronidazole
Dans notre étude, le protocole GB a un taux de succès d’éradication supérieur au protocole
CNJ, lui-même supérieur au protocole RECO (différences non significatives). Le calcul de
l’odds ratio confirme cette tendance .
L’odds ratio du protocole GB versus la recommandation est très en faveur du protocole GB
(OR=1.50), ce qui signifie que GB permettrait 50% de succès d’éradication en plus par
rapport à la recommandation. Ce résultat est cependant à nuancer avec la largeur de
l’intervalle de confiance pour cet odds ratio [0.55 - 4.09].
De plus, le calcul de l’odds ratio donne le groupe GB supérieur à l’appariement des groupes
RECO et CNJ (OR = 1.38 [0.55 - 3.45]). Cela montrerait que le métronidazole a un effet
statistique plus fort que l’effet statistique global de la clarithromycine, que RECO et CNJ ont
en commun (avec un intervalle de confiance cependant large). Le protocole GB se distingue
en effet des groupes RECO et CNJ par l’emploi du métronidazole au lieu de la
clarithromycine.
Pourquoi l’association du métronidazole avec l’amoxicilline se révèlerait-t-elle plus efficace
que l’association de la clarithromycine avec l’amoxicilline ?
L’explication réside peut-être dans le mode d’action de ces trois antibiotiques.
Le métronidazole et l’amoxicilline sont deux antibiotiques bactéricides. Le métronidazole
(nitro-imidazolé) inhibe la synthèse des acides ribonucléiques (ARN), provoquant ainsi la
mort de la bactérie. L’amoxicilline (pénicilline) inhibe la synthèse de la paroi bactérienne, ce
qui tue également la bactérie.
La clarithromycine, quant à elle, est un antibiotique bactériostatique. Ce macrolide se fixe de
manière irréversible sur les ribosomes d’HP. Cela empêche la synthèse protéique de la
bactérie donc sa reproduction, mais sans la tuer.
CNJ et RECO associent l’amoxicilline à la clarithromycine. C’est donc l’association d’un
antibiotique bactéricide avec un antibiotique bactériostatique. On peut donc supposer que
l’association de deux antibiotiques bactéricides dans le protocole GB (amoxicilline et
métronidazole) a un effet synergique sur l’éradication d’HP, supérieur à l’association d’un
antibiotique bactéricide avec un antibiotique bactériostatique, comme dans RECO et CNJ
(amoxicilline et clarithromycine).
39
De plus, l’efficacité d’un antibiotique bactériostatique repose sur sa capacité à inhiber la
multiplication bactérienne, et ainsi de permettre aux défenses immunitaires de mieux
contrôler l’infection. Or HP est très peu accessible aux cellules du système immunitaire :
lorsque la bactérie se trouve dans le suc gastrique, l’acidité du suc gastrique détruit leucocytes
et anticorps. Lorsque la bactérie pénètre la muqueuse gastrique, la réponse immunitaire à cette
intrusion est forte, mais inefficace (cf. Introduction, paragraphe 2.1 « Physiopathologie
d’HP »). Donc, même si la reproduction d’HP est inhibée par la clarithromycine, les défenses
immunitaires ont probablement des difficultés à éliminer complètement l’infection.
Cela explique peut-être la supériorité du protocole GB utilisant deux antibiotiques
bactéricides, sur les protocoles RECO et CNJ ayant recours à la clarithromycine
bactériostatique.
3.3. Importance de la galénique des antibiotiques
Lorsqu'ils agissent par voie générale, le problème de la biodisponibilité de ces antibiotiques
au site d'infection d'HP nous amène à formuler la question suivante: pourrait-on gagner en
efficacité avec des antibiotiques à action locale puis générale?
L'amoxicilline et le métronidazole existent en effet tous deux en solution buvable.
Concernant le métronidazole en solution buvable, la molécule initiale est le benzoate de
métronidazole [30]. Cette molécule est progressivement hydrolysée dans le tube digestif pour
se transformer en métronidazole, absorbé au niveau de l'intestin.
A concentration égale, le benzoate de métronidazole et le métronidazole ont une efficacité
thérapeutique proche. Le benzoate de métronidazole devrait donc avoir une action bactéricide
directe sur HP dans le mucus gastrique et les couches superficielles de la muqueuse gastrique.
A cette action locale s'ajoutera l'action systémique du métronidazole absorbé.
On pourrait donc s'attendre à une plus grande efficacité des antibiotiques en solution buvable
par leur action locale par rapport aux antibiotiques agissant par voie générale. Cela permettrait
peut-être d'augmenter les taux de succès d'éradication, et de diminuer les posologies et les
durées de traitement, limitant ainsi les effets secondaires.
Une étude prospective randomisée en double-aveugle comparant le protocole GB en
suspension buvable et en comprimés gastrorésistants pourrait être intéressante, afin de
déterminer si les antibiotiques à action locale puis générale sont plus efficaces pour éradiquer
HP.
40
4. Analyse statistique des paramètres sexe et âge
4.1. Sexe
Le test du Khi2 ne montre pas de différence significative de succès d’éradication entre
femmes et hommes.
Cependant, l’estimation des rapports de cotes est en faveur d’un plus grand nombre de succès
d'éradication chez les femmes que chez les hommes, avec un intervalle de confiance large
(OR= 1.31 [0.53 - 3.26]). L'hypothèse pouvant expliquer cette différence de succès
d’éradication se fonde à nouveau sur la biodisponibilité des antibiotiques : les femmes ayant
en moyenne un gabarit plus petit que les hommes, le volume de distribution des antibiotiques
dans l’organisme est plus faible chez les femmes. À concentration d’antibiotique ingérée
égale, la concentration tissulaire en antibiotique est donc probablement supérieure chez les
femmes. Les antibiotiques sont alors probablement plus concentrés dans le mucus gastrique et
les couches superficielles de la muqueuse gastrique chez les femmes que chez les hommes,
donc plus efficaces sur HP.
Une étude plus puissante avec une cohorte plus importante, répartie en différentes catégories
d’IMC (Indice de Masse Corporelle), permettrait de confirmer ou d’infirmer cette tendance
statistique.
4.2. Age
Les tests de Khi2 et de Student ne montrent pas de différence significative de succès
d’éradication entre les différentes classes d’âge.
Le calcul de l’odds ratio est lui est en faveur d’un plus grand nombre de succès d’éradication
chez les moins de 50 ans, tous protocoles confondus (OR= 1.16 [0.41 - 3.30]). Cependant, la
valeur de l'Odds ratio de 1.16 est très proche de 1 (absence de différence significative) et
l'intervalle de confiance est très large. Compte tenu de la faible taille de notre cohorte,
conférant peu de puissance à notre étude, cette différence est probablement négligeable : on
peut probablement conclure à une absence de différence de succès d'éradication entre les
moins et les plus de 50 ans.
Si l'on considère cependant cette différence de succès d’éradication comme non négligeable,
le plus grand nombre de succès d'éradication chez les moins de 50 ans pourrait s’expliquer par
une moindre résistance bactérienne. En effet, plus les patients sont âgés, plus ils ont
statistiquement reçu d’antibiotiques dans leur vie, toutes classes confondues. Plus cette
exposition aux antibiotiques est importante, plus le risque de sélectionner des bactéries
résistantes aux antibiotiques est grande. Cela pourrait alors expliquer que l’on rencontre plus
41
d’échec d’éradication chez les patients plus âgés, porteurs d’HP résistants aux antibiotiques
utilisés dans notre étude (clarithromycine et métronidazole).
A nouveau, une étude plus puissante avec une cohorte plus importante permettrait de
confirmer ou d’infirmer cette tendance statistique.
5. Calcul du nombre de patients nécessaires à la significativité
5.1. Comparaison GB-RECO
Le nombre de patients nécessaire afin de montrer une différence significative de succès entre
les groupes GB et RECO serait supérieur à 500 patients par groupe.
Ce nombre important montre que la différence d’efficacité entre GB et RECO est faible
statistiquement. Cependant, peut-être existe-t-il un biais statistique, ces 2 groupes étant de
taille modeste et non homogènes (49 cas pour le groupe GB et 33 pour le groupe RECO).
De nouveau, une étude plus puissante, avec des groupes plus importants et plus équilibrés
(par exemple 100 patients par groupe), permettrait peut-être de s’approcher de la
significativité.
5.2. Comparaison CNJ-RECO
Il faudrait plus de 1000 patients par groupe pour trouver une différence significative de succès
d'éradication entre CNJ et RECO.
Cela confirme que la différence d’efficacité entre CNJ et RECO est plus faible encore
qu’entre GB et RECO.
Cette faible différence n’est pas surprenante compte tenu de la ressemblance des protocoles
CNJ et RECO : seule la dose d’amoxicilline les différencie, les molécules d’antibiotiques
étant les mêmes par ailleurs.
Bien que non significative, on constate cependant une plus grande efficacité de CNJ sur
RECO (75% de succès vs 69,7%), alors que le groupe CNJ est deux fois plus petit que le
groupe RECO (16 patients vs 33 patients). Cela nous encouragerait là encore à augmenter et
équilibrer le recrutement des groupes CNJ et RECO à la recherche d’une confirmation
significative de ces tendances statistiques.
6. Effets secondaires des différents protocoles
Nous ne disposons pas de données complètes concernant les effets secondaires de chaque
protocole, ce paramètre n’ayant pas systématiquement été renseigné dans les dossiers de la
cohorte.
Seules deux patientes ont rapporté une intolérance gastrique alors qu’elles étaient toutes deux
traitées par le protocole RECO. L’effet secondaire a disparu après l’arrêt de la
42
clarithromycine et son remplacement par du métronidazole, le reste du traitement restant par
ailleurs inchangé. De plus, aucun effet secondaire n’a été rapporté avec le protocole GB.
L’intolérance gastrique est un effet secondaire connu de la clarithromycine. Ces deux effets
indésirables rapportés sont donc probablement deux intolérances à la clarithromycine.
La petite taille de l’échantillon et l’absence de recueil systématique des effets indésirables ne
nous permettent pas de tirer de conclusions sur la meilleure tolérance d’un antibiotique par
rapport à l’autre. Cependant, on constate que les seuls effets indésirables rapportés dans cette
étude semblent liés à l’usage de la clarithromycine, moins bien tolérée.
7. Coût des différents traitements de cette étude
Sur une durée de 7 jours, le protocole GB est le plus économique des 3 protocoles à 28.66€
(cf. Annexes, Tableau 7) ; la répartition des protocoles en fonction de leur coût est
GB<RECO<CNJ.
Cette répartition tient au fait que la clarithromycine génériquée reste plus chère que le
métronidazole princeps. Ce dernier est même moins cher que l’amoxicilline génériquée aux
posologies des protocoles GB et CNJ (cf. Annexes, Tableau 7). Sur un durée de 7j, le coût
journalier par comprimé est de 0.49€ pour le métronidazole, 0.50€ pour l’amoxicilline
(protocoles GB et CNJ) et 1.16€ pour la clarithromycine. Le coût journalier par comprimé de
la clarithromycine est donc 2.3 fois supérieur à celui du métronidazole. Le coût total du
protocole RECO 7j (28.66€) est cependant proche de celui du protocole GB (27.83€) car les
posologies de métronidazole et d’amoxicilline sont élevées dans GB.
Cependant, le coût global de la prise en charge des patients HP positifs traités par le protocole
RECO dans cette étude est supérieur au protocole GB. En effet, RECO a connu 8% d’échecs
d’éradication en plus que GB (respectivement 30,3% vs 22.4% d’échecs d’éradication) : cela
implique une seconde ligne de traitement puis un second contrôle d’éradication (par test
respiratoire ou fibroscopie) plus fréquents pour le protocole RECO que pour le protocole GB.
Cette prise en charge de seconde intention est coûteuse.
Par ailleurs, la recommandation française propose d’éradiquer HP par le protocole RECO
pendant une durée de 7 à 14 jours en première intention [1]. Le coût du protocole RECO sur
une durée de 14j est logiquement le double de son coût sur 7j (à 1.6€ près). Le coût de RECO
14j est par ailleurs le double du protocole GB sur 7 jours (à 3 centimes d’euros près). Cf.
Annexes, Tableau 7.
La recommandation de l’AFSSAPS n’indique pas clairement selon quels critères choisir en
première intention le traitement de 14 jours plutôt que celui de 7 jours. Par ailleurs, un
traitement plus long peut engendrer une moindre observance et plus d’effets secondaires chez
43
les patients. On s’interroge donc sur ce point de la recommandation, ce traitement long étant
deux fois plus cher, pour un bénéfice non clairement défini.
8. Évaluation des pratiques professionnelles
8.1. Pratiques thérapeutiques Cette étude montre que la recommandation concernant l’éradication d’HP n’est pas
systématiquement appliquée par deux gastro-entérologues sur trois à l’hôpital de
Coulommiers. Elle ne représente que 34% des prescriptions de traitement d’éradication dans
cette étude. Cela n’est pas le fruit d’une méconnaissance de la recommandation par les
médecins hospitaliers, mais plutôt d’une remise en cause de cette recommandation par rapport
à la pratique quotidienne. Tout d’abord, la recommandation est imprécise : en première
intention, elle préconise une trithérapie de 7 à 14 jours « en raison d’un taux d’échec de 30%
avec le traitement de 7 jours » [1]. La prolongation du traitement à 14j est difficile en termes
d’observance et de tolérance, et représente un surcoût non négligeable par rapport au
traitement de 7j (cf. paragraphe 7. précédent). Ensuite, ce traitement n’est pas parfaitement
satisfaisant puisqu’il connaît 30% d’échecs. Il est donc légitime que certains médecins tentent
d’explorer d’autres voies thérapeutiques, afin d’améliorer la prise en charge de leurs patients
et réduire les coûts de santé.
Il n’existe pas d’étude dans la littérature évaluant les pratiques d’éradication d’HP par les
médecins généralistes, en France ou dans tout autre pays. Une telle étude serait cependant
intéressante, afin de déterminer quelle part des praticiens applique la recommandation, les
éventuelles raisons du non-respect de la recommandation, et quelles alternatives
thérapeutiques ils peuvent avoir mis en place.
8.2. Pratiques organisationnelles : gestion de la découverte d’HP dans une biopsie
8.2.1. Courrier au médecin traitant C’est la méthode la plus couramment utilisée par les médecins de l’hôpital.
Lorsqu’HP est découvert dans une biopsie gastrique, le laboratoire d’anatomopathologie
adresse le résultat au gastro-entérologue qui a réalisé le prélèvement lors de la fibroscopie. La
fibroscopie étant le plus souvent réalisée en ambulatoire, le gastro-entérologue adresse alors
un courrier au médecin traitant du patient. Ce courrier informe le médecin traitant de la
découverte de la bactérie, le conseille généralement sur le traitement d’éradication à
envisager et lui rappelle la nécessité d’un contrôle d’éradication.
Le problème de cette méthode est qu’elle génère une perte d’information importante dans le
dossier hospitalier concernant le traitement et le suivi de l’infection. En l’absence de retour de
44
courrier de la part du médecin traitant, on ignore la nature exacte du traitement d’éradication
prescrit et le résultat du contrôle d’éradication. Lorsqu’on contacte le médecin traitant afin de
connaître le traitement donné, soit ce dernier ne l’as pas noté, soit partiellement (les
posologies ou durée du traitement manquent). L’informatisation croissante des cabinets de
ville a cependant tendance à faire diminuer ces pertes d’information (ordonnances
enregistrées).
Sans mettre en doute la qualité de la prise en charge de l’infection par le médecin traitant,
cette perte d’information est dommageable pour le suivi des patients reconsultant à l’hôpital
dans les suites de cette infection (persistance des symptômes, complications) : on ignore alors
quel a été le traitement d’éradication et s’il a été efficace. Accessoirement, cette perte
d’information n’a pas permis d’exploiter pleinement les dossiers des patients pour cette étude.
8.2.2. Courrier au patient
Un seul médecin de l’équipe médicale de l’hôpital de Coulommiers (Dr G.B.) envoie un
courrier au patient à son domicile lorsqu’HP est découvert dans sa biopsie gastrique. Ce
courrier comporte une lettre explicative sur HP et trois ordonnances : la première de
traitement d’éradication (mentionnant que cette ordonnance doit être validée par le médecin
traitant, afin d’éliminer toute allergie ou contre-indication), la seconde d’achat du test
respiratoire en pharmacie, la troisième enfin de réalisation du test respiratoire de contrôle en
laboratoire.
Par cette méthode, la perte d’information est moindre. Lorsque le test respiratoire est réalisé
par le patient, son résultat est en effet directement adressé au prescripteur (Dr G.B.) et donc
archivé dans le dossier.
Il persiste cependant une perte d’information. On ne peut savoir si le patient a véritablement
pris le traitement prescrit : le patient peut en effet avoir une allergie ou contre-indication à
l’un des antibiotiques prescrits ; le médecin traitant aura alors prescrit un autre traitement
d’éradication. Cette substitution ne sera pas mentionnée dans le dossier hospitalier en
l’absence de courrier de la part du médecin traitant.
De même, si le patient rencontre un effet indésirable avec le traitement d’éradication prescrit,
il consultera naturellement son médecin traitant. Celui-ci modifiera alors le traitement
d’éradication, sans que cela soit mentionné dans le dossier hospitalier (en l’absence de
courrier).
8.3. Dossiers incomplets : différentes causes
Sur les 246 dossiers de patients consultés pour cette étude (patients diagnostiqués HP positifs
suite à la réalisation d’une FOGD avec biopsie), seuls 93 dossiers (38% des dossiers
45
consultés) ont été effectivement inclus. Les autres dossiers n’ont pas été inclus car incomplets
(cf. graphique 10 p 32).
Les causes de perte d’informations dans les dossiers sont :
• l’absence de contrôle d’éradication dans le dossier (66% des dossiers incomplets) car :
− le médecin hospitalier a omis de prescrire le contrôle de l’éradication après avoir traité
le patient (hospitalisé ou en ambulatoire). On rappelle que la recommandation française
concernant HP [1] préconise que toute éradication d’HP soit contrôlée, soit par test
respiratoire, soit par fibroscopie ;
− le médecin hospitalier a confié l’éradication et son contrôle au médecin traitant. En
l’absence de courrier du médecin traitant en retour, on ne dispose pas du résultat du
contrôle d’éradication dans le dossier hospitalier (Cf. paragraphe 8.2.1. précédent) ;
− le patient n’a pas réalisé le contrôle d’éradication. Les modalités de réalisation de ce test
sont en effet complexes pour le patient. Il faut d’abord que le patient achète le test
respiratoire en pharmacie en même temps que son traitement d’éradication. Il lui faut
ensuite respecter deux délais avant le test : le délai d’un mois après le traitement
d’éradication ; et le délai de deux semaines d’arrêt des IPP. Il doit enfin se rendre au
laboratoire pour réaliser le test. Ces différentes étapes peuvent ne pas avoir été bien
comprises par le patient et aboutir à l’inobservance de ce contrôle d’éradication.
• l’imprécision du traitement donné (45%) :
− le médecin hospitalier a mentionné les molécules du traitement dans le dossier, mais
sans préciser leur posologie, ou la durée du traitement. Cette notion a de l’importance
notamment pour différencier les traitements proches comme RECO et CNJ, qui ne se
distinguent que par la posologie d’amoxicilline ;
− au cours de l’histoire clinique du patient, le médecin traitant est amené à lui prescrire un
traitement d’éradication, mais sa nature exacte n’est pas précisée dans le dossier
hospitalier (en l’absence de courrier de la part du médecin traitant à l’attention du
gastro-entérologue).
• le traitement d’éradication donné au patient est différent des 3 protocoles d’éradication de
l’étude (21%). De tels traitements se retrouvent dans les cas d’allergie, de contre-indication
ou de résistance d’HP aux antibiotiques utilisés dans cette étude. D’autres antibiotiques
sont alors employés.
46
• l’absence de traitement d’éradication dans le dossier (12%) :
− le résultat de la biopsie montrant la présence d’HP est adressé à l’endoscopiste, qui le
fait suivre par un courrier au médecin traitant pour éradication et contrôle d’éradication
(cf. paragraphe ci-dessus « Absence de contrôle d’éradication »).
Le traitement d’éradication (et le résultat de son contrôle) ne figurent donc pas dans le
dossier hospitalier, sauf si un courrier à été adressé par le médecin traitant au gastro-
entérologue.
− après le retour d’un résultat d’HP positif dans le fragment biopsique, on ne retrouve
dans le dossier ni éradication prescrite par le médecin hospitalier, ni double d’un
courrier adressé au médecin traitant. Le patient n’a donc pas été traité malgré la
découverte de la bactérie dans son estomac. Il s’agit là d’une véritable perte de chance
pour le patient. Ce manquement peut être lié à un oubli de la part du médecin
hospitalier : il a omis d’envoyer un courrier au médecin traitant ou au patient après
réception du résultat HP positif. Cela peut aussi être la conséquence d’un archivage trop
rapide de ce résultat dans le dossier du patient, sans que le médecin en ait pris
connaissance.
• le résultat du contrôle d’éradication est intermédiaire au test respiratoire, donc
ininterprétable (2%). Il n’y a pas eu de deuxième contrôle, soit par un deuxième test
respiratoire, soit par fibroscopie.
Ce résultat douteux peut être la conséquence d’un non-respect par le patient des deux
semaines d’arrêt des IPP avant la réalisation du test respiratoire (cf. Introduction,
paragraphe 3.2.1 « Test respiratoire à l’urée marquée »).
9. Propositions d’amélioration des pratiques
Les résultats de cette étude ont semble-t-il suscité une réflexion de l’équipe autour de ses
pratiques et de leur amélioration. Nous formulons ci-dessous quelques propositions
complémentaires d’amélioration des pratiques.
9.1. Intervenant unique
Pour améliorer le suivi des patients diagnostiqués HP positifs, il nous apparaît essentiel qu’un
seul médecin ou une équipe médicale prenne en charge l’éradication et son contrôle.
• Si c’est le médecin traitant qui a découvert HP chez son patient suite à la prescription d’un
test respiratoire, il lui revient naturellement d’éradiquer la bactérie et de contrôler son
élimination.
47
• Si cette bactérie est découverte chez un patient au cours d’une fibroscopie à l’hôpital :
− soit le patient est hospitalisé : il sera alors traité par l’équipe hospitalière, qui se
chargera aussi du contrôle d’éradication afin que de minimiser les risques d’oubli du
contrôle (cf. paragraphes précédents). Ces informations seront bien sûr précisément
mentionnées dans le compte-rendu d’hospitalisation, adressé au médecin traitant et
conservé dans le dossier hospitalier ;
− soit la fibroscopie a été réalisée en ambulatoire :
le traitement du patient et son suivi seront confiés au médecin traitant par un
courrier. Il faudra alors insister dans ce courrier sur l’importance que le médecin
traitant note précisément le traitement donné au patient (molécules, posologies,
durée) ainsi que le résultat du contrôle d’éradication. On lui demandera de plus de
bien vouloir communiquer ces données au gastro-entérologue par retour de courrier.
En cas d’échec de l’éradication ou de reconsultation spontanée du patient à l’hôpital
dans les suites de l’infection, le médecin traitant et le gastro-entérologue disposeront
alors de tous les éléments pour une prise en charge optimale.
le patient sera pris en charge intégralement à l’hôpital par un seul médecin, ou une
seule équipe médicale, de la prescription du traitement d’éradication au contrôle de
l’éradication. Cette équipe nous semble naturellement être celle des gastro-
entérologues. Cette prise en charge centralisée à l'hôpital permettrait de mener à bien
l’éradication d’HP et son suivi parfois complexes, et accessoirement de rassembler
les données dans le seul dossier hospitalier. Le médecin traitant sera bien entendu
informé des différentes étapes de cette prise en charge par courrier.
Cela implique soit de reconvoquer le patient en consultation à l’hôpital lors de la
réception d’un résultat de biopsie positif à HP, soit de lui envoyer un courrier détaillé
(cf. paragraphe 8.2.2. précédent).
− Si le gastro-entérologue choisit de reconvoquer le patient, il pourra posément lui
expliquer ce qu’est HP, lui indiquer les modalités du traitement et rechercher toute
allergie ou contre-indication à ce traitement. Dans ce même temps, le médecin
rédigera les différentes prescriptions tout en les expliquant au patient (traitement
d’éradication, contrôle d’éradication). Enfin, le gastro-entérologue demandera au
patient de reprendre rendez-vous auprès de lui-même ou de l’équipe en cas d’effet
indésirable au cours du traitement.
48
− Le gastro-entérologue peut choisir la méthode plus rapide du courrier au patient.
Comme nous l’avons vu plus haut (cf. paragraphe 8.2.2.), cette méthode présente
cependant quelques risques de perte d’information. Pour augmenter son efficacité,
nous proposons :
un interrogatoire complet du patient (antécédents, allergies, traitements) le jour
de la fibroscopie. Ces données permettront de minimiser le risque que le
traitement d’éradication envoyé par courrier au patient soit contre-indiqué chez
lui, ou qu’un IPP lui soit prescrit au cours du traitement d’éradication alors
qu’il en a déjà un. la création d’ordonnances et lettres « type » informatisées, dont on conservera
un double dans le dossier. Ces documents « types » permettraient au médecin
hospitalier de ne pas omettre le contrôle d’éradication, ou de préciser au patient
certains points importants : l’éviction de la consommation d’alcool avec le
métronidazole (effet antabuse), ou encore l’arrêt des IPP au moins deux
semaines avant le test respiratoire.
9.2. « Protocole H. Pylori »
Une autre proposition serait de rédiger un « protocole H. Pylori » au sein de l’hôpital, afin que
les médecins de l'hôpital de Coulommiers puissent s'y référer lorsqu'ils sont confrontés à un
résultat de biopsie ou de test respiratoire positif à HP.
Ce protocole mettrait en avant :
• les traitements recommandés et la stratégie à adopter en cas d'échec d’éradication ;
• la conduite à tenir en cas de test respiratoire de contrôle intermédiaire ;
• l’importance d'un intervenant unique (cf. paragraphe précédent) ;
• la nécessité de noter précisément dans le dossier hospitalier :
− les traitements d’éradication mis en œuvre : molécules, doses, durées ; − le contrôle d'éradication prévu : test respiratoire prescrit, fibroscopie programmée.
9.3. « Référent H. Pylori »
Enfin nous proposons la désignation d’un « référent H. Pylori » au sein de l’hôpital de
Coulommiers. Il aurait principalement deux rôles : rédiger et actualiser le « protocole H.
Pylori » précédent ; conseiller les confrères hospitaliers ou libéraux au sujet d’H. Pylori,
notamment pour les cas d’éradication complexes (allergie, échecs d’éradication).
49
V. Conclusion HP est un parasite bactérien à la physiologie remarquable : il peut évoluer en milieu hostile
dans la lumière de l’estomac humain et infecter silencieusement son hôte durant toute sa vie,
en échappant à son immunité.
L'adaptation d'HP à l'estomac humain est telle, que sa répartition est ubiquitaire sur le globe,
présente dans l’estomac de la majorité de l’humanité de plus de 50 ans.
Cette pandémie est un problème de santé publique majeur, à l’origine de très nombreux
cancers gastriques, deuxième cancer au monde en termes de fréquence, et d’ulcères gastriques
et duodénaux se compliquant parfois. Le coût humain et médical de cette infection est
énorme.
Le dépistage d’HP est pourtant aisé. La bactérie peut être identifiée par différents moyens,
certains très simples et accessibles à la médecine de soins primaires comme le test respiratoire
à l’urée marquée.
Son éradication est en revanche plus complexe, nécessitant le recours à une trithérapie d’au
moins une semaine. La recommandation française actuelle préconise en première intention
une trithérapie de 7 à 14 jours comprenant de la clarithromycine. Le problème est que cette
recommandation est imprécise (7 à 14 jours de traitement) et connaît un fort taux d’échec
(30% en France). Une explication de ces échecs est la résistance croissante d’HP à la
clarithromycine.
Deux médecin de l’hôpital de Coulommiers ont expérimenté deux trithérapies originales : la
première (protocole GB) associe le métronidazole et l’amoxicilline à forte dose, avec un
IPPDD, pendant 7 jours. La seconde trithérapie (protocole CNJ) associe l’amoxicilline à forte
dose et la clarithromycine, avec un IPPDD, pendant 7 jours. Ces deux trithérapies ont été
comparées à la recommandation française (protocole RECO dans cette étude), associant
amoxicilline à dose modérée et clarithromycine, avec un IPPDD, pendant 7j.
En termes de succès d’éradication, les résultats de notre étude montrent une supériorité non
significative des protocoles expérimentaux GB et CNJ sur la recommandation, et une
supériorité du protocole GB sur le protocole CNJ. Le calcul de l’odds ratio, avec des
intervalles de confiance larges, confirme cette répartition de l’efficacité des protocoles : GB >
CNJ > RECO.
Nous expliquons cette supériorité potentielle du protocole GB par la nature même du
métronidazole utilisé, bactéricide et peu sujet à résistance in vivo, ainsi qu'à son association
probablement synergique avec l'amoxicilline, elle aussi bactéricide. De plus, les dosages
50
élevés des antibiotiques (métronidazole et amoxicilline) utilisés dans les protocoles
expérimentaux GB et CNJ expliquent peut-être leur plus grande efficacité sur la
recommandation.
Par ailleurs, comparé à la recommandation, le traitement expérimental GB a engendré moins
d’effets secondaires dans notre étude, et est moins cher.
Une seconde étude, prospective, randomisée en double-aveugle, et sur un échantillon plus
important serait souhaitable, afin de confirmer cette tendance à la supériorité du protocole
expérimental GB sur la recommandation.
Il nous semblerait par ailleurs intéressant d’évaluer l'effet de la galénique des antibiotiques
(sirop versus comprimé gastrorésistant) sur l'efficacité des traitements d'éradication. Les
antibiotiques sous forme buvable pourraient se révéler plus efficaces sur HP, agissant d'abord
localement puis par voie systémique.
Cette étude a aussi permis une évaluation des pratiques concernant la prise en charge des
patients diagnostiqués HP positifs à l'hôpital de Coulommiers. La gestion de l’infection à HP
peut être à la fois hospitalière (fibroscopie diagnostique, hospitalisation en cas de
complication) et libérale (traitement d’éradication et contrôle d’éradication par le médecin
traitant). Cette double gestion, associée à une communication aléatoire entre les intervenants,
est à l’origine de certaines difficultés dans la prise en charge hospitalière de cette infection.
Aussi formulons-nous trois propositions pour l’amélioration des pratiques : une prise en
charge du patient par un intervenant unique, libéral ou hospitalier, de l’éradication au contrôle
d’éradication ; la désignation d’un « référent H. Pylori » au sein de l’hôpital de
Coulommiers ; et la rédaction d’un « protocole H. Pylori » à l’usage des médecins de l’hôpital
de Coulommiers.
Enfin, nous suggérons qu’H. Pylori, encore peu connue des médecins généralistes, fasse
l’objet d’une campagne de sensibilisation auprès d’eux.
51
Bibliographie [1] AFSSAPS 16/09/05
Prise en charge thérapeutique de l’éradication d’HP chez l’adulte et l’enfant.
Graphique 6 : Nombre de succès et d’échecs d’éradication pour les différents protocoles...p 27
Graphique 7 : Pourcentage de succès d’éradication des différents protocoles......................p 27
Graphique 8 : Succès et échecs d’éradication chez les femmes et les hommes.....................p 29
Graphique 9 : Pourcentage de succès d’éradication chez les femmes et les hommes...........p 30
Graphique 10 : Différentes causes de dossiers incomplets....................................................p 32
61
ANNEE : 2010 NOM ET PRENOM DE L’AUTEUR : TROUILLAS SEBASTIEN COORDONNEES DE L’AUTEUR : [email protected] DIRECTEUR DE THESE : Dr Georges BARJONET TITRE DE LA THESE : Eradication d’Helicobacter Pylori : évaluation d’un traitement non conventionnel. Comparaison de l’association Métronidazole-Amoxicilline à forte dose versus l’association recommandée Clarithromycine-Amoxicilline à dose modérée. RESUME DE LA THESE : L’éradication d’Helicobacter Pylori (HP) fait l’objet d’une recommandation française de l’AFSSAPS datant de 2005, préconisant en première intention une trithérapie de 7 à 14 jours associant clarithromycine (1g/j), amoxicilline (2g/j, dose modérée) et un inhibiteur de la pompe à proton à double dose (IPPDD). Outre sa durée imprécise (7 à 14 jours), cette recommandation rencontre 30% d’échecs en France, du fait d’une résistance croissante d’HP à la clarithromycine. En alternative à cette recommandation, deux trithérapies originales de 7 jours ont été expérimentés dans cette étude : le protocole CNJ, identique à la recommandation hormis l’utilisation d’amoxicilline à forte dose (3g/j) ; le protocole GB, associant métronidazole à forte dose (1.5g/j) en remplacement de la clarithromycine, amoxicilline à forte dose (3g/j) et IPPDD. Les dossiers de 93 patients HP positifs de l’hôpital de Coulommiers, traités par le protocole CNJ, le protocole GB ou la recommandation, ont été analysés rétrospectivement. Les résultats de notre étude ne sont pas significatifs, mais montrent la tendance suivante : le traitement le plus efficace pour éradiquer HP est le protocole GB (77.6% de succès d’éradication), suivi du protocole CNJ (75%) puis de la recommandation (69.7%). Ces résultats tendraient à démontrer que, pour éradiquer HP, le métronidazole à forte dose est plus efficace que la clarithromycine, et que l’amoxicilline est plus efficace à forte dose qu’à dose modérée. Par ailleurs, cette étude a permis une analyse des pratiques concernant la prise en charge des patients diagnostiqués HP positifs à l’hôpital de Coulommiers. Des propositions d’amélioration ont été formulées. MOTS CLES : − Helicobacter pylori - Etudes rétrospectives − Résistance bactérienne aux médicaments − Antibactériens - Études comparatives − Evaluation des pratiques médicales par des pairs ADRESSE DE l’UFR : Faculté de Médecine de Créteil 8, rue du Général SARRAIL, 94010 CRETEIL CEDEX
![Conclusionaura.u-pec.fr/msme-biomecanique//grimal/these_qg_5.pdf · Journal of the Acoustical Society of America, 103:114–124, 1998. [7] S. N. Bhattacharya. ((Earth-flattening](https://static.documents.pub/doc/80x56/5f711c137ae33353771e8c6b/conclusionaurau-pecfrmsme-biomecaniquegrimaltheseqg5pdf-journal-of-the.jpg)
